DD269145A5 - Verfahren zur herstellung von alphahalogenierten dicarbonsaeure sowie deren verwendung - Google Patents

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Jacob Bar-Tana
Yoelit Migron
Jochanan Blum
Bruno Dreckmann
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Abstract

Erfindungsgemäß werden alpha-halogenierte Dicarbonsäure der Formel (I) hergestellt, wobei in der allgemeinen Formel (I) Hal Fluor, Chlor und Brom, R Wasserstoff und Hal und m eine Zahl zwischen 4 und 16 bedeuten. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m eine Zahl zwischen 8 und 16 bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Amide werden verwendet zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Adepositas, Hyperlipidaemie und Diabetes.{Anwendung als Arzneimittel, Behandlung von Adipositas, Hyperlipidaemie, Diabetes}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Dio Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstollung von alphahalogonierten Dicarbonsäuren mit wortvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Aizneimittel für die Behandlung von Adipositas, Hyperlipidaemio oder Diabetes.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Einige alpha-, alphc -Dihalogen-dicurbonsäuren und alpha-, alpha-, alpha'-, alpha'-Tetrahalogen-dicarbonsäuren sowie deren Derivate, die formal unter die allgemeine Formel I fallen, sind schon seit längerer Zeit literaturbekannt, insbosondore die kurzkettigen Derivate mit m < 8, jedoch ist für diese Verbindungen keine pharmakologische Wirksamkeit beschrieben worden. Die im Disclaimer genannten Verbindungen sind bereits bekannt, je· .och fehlt auch in diosen Fällen die Anijdbe einer pharmakologischen Wirksamkeit:
2,1 i-Dichlor-dodecan-i.^-disaeure wurde beschrieben in J. Org. Chem. 23,1322-132G (1958); 2,11-Dibrom-dodecan-1,12-disa^ljre-diethylester in J. Org. Chem. 31,3890-3897 (1966); 2,2,15,15-Totrabrom-hexadecan-1,16-disaeure-dimethylester und N,N'-Dimethyl-2,2,15,15-tetrabrom-hexadecandijmid in Chem. Bor. 93, 2198-2208 (1960).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von Adipositas, Hyperlipidaemie oder Diabetes geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt dia Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eignnsrhaftnn und Verfahren zu ihrer Herstallung aufzufinden.
Eriindungsgemäß werden alpha-halogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I
H R
HOOG-G-( GH2 )m-G-GüüH (i)#
Hai Hai
hergestellt, wobei in der allgemeinen Formel I
Hai Fluor, Chlor und Brom
R Wasserstoff und Hai und
m eine Zahl zwischen 4 und 16 bedeuten.
Erfindungsgemäß werden weiterhin die in vivo hydrolysierbaren Derivate dieser Carbonsäuren zur Verfugung gestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden verwendet als Arzneimittel bei der Behandlung von Adipositas, Hyperlipidaemie oder Diabetes.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Fornel I sowie deren in vivo hydrolysierbaren Derivate eine ausgeprägte lipidsenkende und antidiabetische Wirkung aufweisen. Sie sind in der Lage, sowohl den Triglycerid- als auch den Serumcholesterinspiegel zu senken und sind geeignet als Mittel zur Prophylaxe bzw. Heilung von ateriosklerotischer Erkrankungen. Sie bewirken bei Übergewichtigen eine Reduktion des Körpergewichts und bei Typ-Il Diabetikern eine Verbess^ring des Glukosestoffwechsels.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue langkettige alphahalogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel Γ
R R
HOOC-G-(GH0) -C-GOOH (Π
t <- II ι /
Hai Hai
in der
Hai Fluor, C ilor und Brom R Wasserstoff und Hai und η eine Zahl zwischen 8 und 16
darstellen, sowie deren in vivo hydrolysierbaren Cürbonsäure-Derivate, mit Ausnahme der Verbindungen 2,11 -Dichlor-dodecan-1,12-disäure, 2,11-Dibrom-dodecan-i.^-disäure-diethylester, 2,2,15,1 B-Tetrabrom-hexandecan-i.ie-disaure-dimeth lester und N,N'-Dimethyl-2,2,15,15-tetrabromhexadecandiamicl.
In vivo hydiolysiorbaro Derivato der Vorbindungen der Formel I bzw. Γ sind ζ. B. Salze mit pharmakologisch vortraglichr-n Alkali-, Erdalkali-oder Ammonium-Basen; Ester, insbesondere niedere λ '''.ylester mit 1-6 C-Atomen, wio z.B. Methyl-, Ethyl-und Isopropylester; Amide, deren Stickstoffatom gegebonenfalls ein- c 'ή zweifach durch Alkylgruppon mit 1-6 C-Atom ji substituiert sein kann, wie z. B N-Methylamid und Ν,Ν-Dimothylamicl
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man
a) für den Fall, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, eine Dicnrbonsäuro der allgemeinen Formel II, in welcher m eine Zahl zwischen 4 und 16 badoutet, oder ein Derivat einer solchen Dicarbonsäure
HOOC-CHr-(CH2L-CH2-COOH (II),
mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu don entsprechenden alpha-, alphd'-Dihalogen-dicarbonsäuron umsetzt, oder
b) für den Fall, daß R Halogen bedeutet,
b1) eine alpha-, omega-Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff und m eine Zahl zwischen Ί und Ki bedeuten, mit einer Base umsetzt und anschließend mit einem Halogeniorungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formol I, in e'er R Halogen ist, überführt, oder
b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Hai die oben angegebene Bedeutung hat,
HaI2CH-CGOH (IM)
oder ein Derivat davon unter I asischen Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Y-(CH2)m-Y (IV),
in der η die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt, sowie erhaltene Ester, Amide oder Salze in freie Säure oder freie Säuren in Salze, Ester oder Amide überführt.
Der im folgenden verwendete Begriff „Säure" bei Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Γ, Il und III soll stellvortretend auch die entsprechenden Säurehalogenide, Ester und Amido mit umfassen.
Als Halogenierungsmittel eignen sich die üblichen in der Literatur beschriebenen VerL; -.düngen, insbesondere solche,die ein positiv polarisiertes Halogenatom besitzen, wie z. B. N-Chlor-succinimid, N-Chlor-4-toluolsulfonsäureamid-Natrium, N-Bromsucr.inimid, N-Bromacetamid, Dibromdimethylhydantoin, Xenonfluoride, Fluorwasserstoff/Pyridin-Gemische, Fluoroxytrifluormethar·, j.a. ggf. unter Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Iod oder Eisen. Die Reaktion kann in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Methylcy-lohexan oder Benzol, chlorierte oder fluorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Wenn möglich wird die Reaktion vorzugsweise ohne Lösungsmittel durchgeführt. Falls die entsprechenden Säurehalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden, kann das für die Überführung der freien Säuren in die Säurehalogenide im Überschuß verwendete Halogenierungsmittel auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Nach dem Verfahren a) können die alpha-, alpha'-Dihalogensäuren der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit Halogenierungsmittoln, wie z.B. N-Bromsuccinimid, M-Chlorsuccinimid u.a. erhalten werden. Die Umsetzungen finden bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, ggf. auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt. Nach dem Verfahren b) werden die alpha-, alpha-, alpha'-, alpha'-Tetrahalogen-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I he gestellt. Im Verfahren b 1) geht man von den alpha-, alpha'-Dihalogendicarbonsäuren aus, die unter basischen Bedingungen in die entsprechenden Carbanion-Derivate überführt werden. Diese werden mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den Tetrahalogen-Verbindungen umgesetzt. Insbesondere eignet sich dieses Verfahren, um die gemischten Tetrahalogen-Dicarbonsäuren herzustellen, z.B. alpha-, alpha'-Dibrom-alpha-, alpha'-difluor-dicarbonsäuren, alpha'-, alpl '-Dibrom-alpha-, alpha'-dichlor-dicarbonsäuren und alpha-, alpha'-Dichlor-alpha-, alpha'-difluor-dicarbonsäuren. Als Basen eignen sich beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium. Als Lösungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen von O bis -8O0C in Gegenwart eines geeigneten Halogenüberträgers, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff u.a. durchgeführt. Nach Verfahren b 2) wird eine Dihalogenessigsäuiu herein Derivat davon mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, u.a, in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln in das entsprechende Carbanion-Derivat überführt. Bevorzugt wird das Dichlorescigsäurtchlorid eingesetzt. Die darauffolgende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV findet vorzugsweise im Molverhältnis 2:1 statt. Als leicht abspaltbare Reste Y in der Verbindung III kommen beispielsweise Brom, Chlor und Sulfonyloxy-Verbindungen, wie z. B. Trifluormethylsulfonyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder 4-Chlorphenylsulfonyloxy-Gruppen in Frage. Die Umsetzungen finden in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in THF und Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) bei Temperaturen zwischen -800C und Raumtemperatur statt. Die nachträglichen Umwandlungen von Verbindungen der Formel I bzw. I bezieht sich unter anderem auch auf die Herstellung von fluorierter Verbindungen, die aus den entsprechenden Brom- oder Chlor-Verbindungen mit Hilfe von geeigneten Fluorierungsmitteln, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Nitrosylfluorid, dargestellt werden können. Die Überführung von erhaltenen Estern in die entsprechenden freten Säuren findet unter stark sauren Bedingungen statt. Die Umwandlung von Estern in die freien Säuren gelingt im Falle dar Dicarbonsäuren I bzw. Γ, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in üblicher Weise durch se. jnende alkalische Verseifung. Diese Methode ist ungeeignet für Ester, bei denen R ein Halogenatom darstellt. Hier geht man zweckmäßigerweise von den Isopropylestern nus, die sich mittels cone. Schwefelsäure plus Oleum in die freien Säuren umwandeln lassen. Die Überführung von Säurehalogeniden in die freien Säure,ι erfolgt durch Hydrolyse. Die Salze erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Neutralisation Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Laugen.
Für die Herstellung und nachträgliche Umwandlungen der Verbindungen dor allgemeinen Formel Γ gölten dio nit dio Verbindungen der allgemeinen Formel I oben boschriebenon Verfahren in analoger Weiso.
Zur Herstellung von Arzneimitlein werden dio Vorbindunguli dor allgemninnn Formol I bzw. Γ in an sich bekannter Weiso mit geeigneten pharmazeutischen T'ägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabo entsprechender Hilfsstoffo in Wasser oder Öl, wie z. B. OMvenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formol I bzw. I' können in flüssiger oder fester Form o> al und parentoral applmcrt werden. Als Injoktionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Verwendung, das dio bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dim Mhylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyothylen-Derivato von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylzelluloso, Ta'kum, hochdisperse Kieselsäure, höher molekulare Polymere (wie r ,. /ethylenglycol). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Goschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesunclh lit und dom Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschton Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der nktiven Verbindung 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht.
Normalerweise sind 0,5 bis 40 mg und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg pro kg pro Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Außer in den Beispielen aufgeführten Verbindungen sind bevorzugt im Sinne der Erfindung die folgenden Verbindungen, sowie deren Methyl-, Ethyl-, oder Isopropylester und Amide:
1) 2,7-Dichlor-octan-1,8-disäure
2) 2,7-DifIuor-octan-1,8-disäure
3) 2,7-Dibrom-octan-1,8-disäure
4) 2,2,7,7-Tetrachlor-octan-1,8-disäure
5) 2,2,7,7-Tetrabrom-octan-1,8-disäure 6' 2,8-Dichlor-nonan-1,9-disäure
7) 2,2,8,8-Tetrabrom-octan-1,9-disäure
8) 2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure
9) 2,2,11,H-tetrabrom-dedecan-i.^-disäure
10) 2,12-Difkior-tridecan-1,13-disäure
11) 2,13-Dichlor-tetradeca-i-1,14-disäure
12) 2,2,13,13-Tetrachlor-tetradecan-1,14-disäur3; Fp.94-97°C
13) 2,15-Difluor-hexadecan-1,16-disä"re
14) 2,15-Dibrom-hexadecan-1,16-disäure
15) 2,15-Dichlor-hexadecan-1,16-disäure
16) 2,15-Dichlor-2,15-difluor-hexadecan-1,16-disäure
17) 2,15-Dibrom-2.15-difluor-hexadecan-1,16-disäure
18) 2,15-Dibrom-2,15-dichlor-hexadecan-1,16-disäure
19) 2,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-1,16-disäure
20) 2,17-Dichlor-octadecan-1,18-disäure
21) 2,17-Dibrom-octadecan-1,18-disäure
22) 2,2,17,17-Tetrachlor-octadecan-1,18-disäure
23) 2,2,17,17-Tetrabrom-octadecan-1,18-disäure
24) 2,17-Difluor-octadecan-1,18-disäure
25) 2,19-Dichlor-eicosan-1,20-disäure
26) 2,19-Difluor-eicosan-1,20-disäure
27) 2,2,19,19-Tetrachlor-eicosan-1,20-disäure
28) 2,2,19,19-Tetrabrom-eicosan-1,20-disäure
Austührungsboispiel
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen näher erläutert:
Beispiel 1
2,2,15,1 ö-Tetrachlorhexadecan-i.ie-disäure
a) 2,2-Dichloressigsäure-lsopropylester Dichloracetyichlorid (9g, 6OmMoI) werden unter tropfenweise in auf 3°C gekühltes eines Isopropanol (20g) zugegeben (Eis/Wasser-Bad). Die qktionslösu;ig wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Der überschüssige Alkohol wird im Vakuum bei Raui·.temperatur entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit einer Mischung aus Eiswasser und Dichlormethan versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencaroonatlösung, und wier1 ;rum Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt der Dichlorrssigsäurediisopropylester (7,5g, 73%), der nach Destillation (67-68°C, 24hPa) als farblose Flüssigkeit anfällt.
-5- 269 :45
b) 2,2,15,15-Tetrachlorhexadeean-1,16-disäure-diisopropylestor
In oinam Dreihalskolben wurde unter tiockener Sti .kstotfatmosphäre eine Lösung von trockonbm Diisopropylamin (2,02 g, 2OmMoI) in 20ml trockonom THF vorgegeben. Die Lösung wird im Eiswassorbad auf 33C gokühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (14ml einer 1,42 molaren Lösung, 2OmMoI) in einer Spritze unter Rühren zugegeben. Dio Lösung wird bei 30C 30min lang gerührt, dann auf -780C abgokühlt und 20 ml Hoxaiiiethylphosphorsäurotri&mid (HMPT) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurdf gelb und viskos. Nach weiteren 30 min bei -780C wurde unter Rühren eine Lösung von Dichloressigsäurediisoprcpylester (3,42g, 2OmMoI) in 20ml trockenem THF zugegeben. Nach 20min bei -780C wirdeino Lösung von 1,12-Dibrom-dodecan (3,2Cg, 1OmMoI) in 20 ml trockenem THF bei -78°C zugetropft und dio Lösung für weitere 35min girührt. Die Temperatur wird langsam innerhalb von 2h auf -2O0C erhöht, die Lösung 30min lang bei -20°C weitorgerührt und dann gießt man die Lösung auf Eis/Schwefelsäure (cone). Nach Extraktion mit Petrolethor (40-RO') und üblicher Aufarbeitung erhält man einen öligen Rückstand. Nach Chromatographie auf Silicagel und Elution mit einem linearen Gradienten von Dichlormethan und Petroläthor (40-60°) wird der 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-1,16-disä'jrediisopropylester als farbloser Feststoff (3,5g, 68% Ausbeute) erhalton.
c) 3g einer auf 30C gekühlten Mischung von 9B-98%iger Schwefelsäui e und Oleum (1:1 w/w) wird zu dem trockenen 2,2,15,15-Tetrachiorhexadecan-i.ie-disäure-cü'sopropylester zugetropft. Die Mischung wird 10min lang bei 30C gerührt, wobei ein Farbumschlag nach orange auftritt. Es werden weitere 2g der Säuremischung bis zur vollständigen Lösung des Esters zugetropft und 15 Minuten bei 3°C zugerührt. Die Lösung wird auf -780C abgekühlt und eine Mischung von Eis/ Dichlormethan zugegeben. Die gefrorene Mischung wird unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur durch Rühren mit einem 'Porzellanspatel gelöst, wobei die Lösung farblos wird. Nach Trennung der Pha ;en wird die wäßrige Phase mit Dir.hlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein farbioser Feststoff (150mg, 90% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 113,5-114,50C aus Cyclotiexan).
Beispiel 2 2,l5-Dichlor-hexadecan-1,16-disäure
1,16-Hexadecan-disäure (572mg, 2mMol) wird in 20m! Thionylchlorid gelöst und 30min unter Rückfluß erhitzt. Die Bildung des Acylchlorids wurde IR-spektroskopisch verfolgt (Zunahme des Peaks bei 1790cm"1 (COCI) und Abnahme des Peaks bei 1 695cm"1 (COOH). Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (1,0PRg, 8mMol) in 20ml Thionylchlorid zugegeben und für weitere 4,2h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, dann etwas Tetrachlormethan zugegeben und die I ösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand mit Tetrachlormethan versetzt und das feste Succinimid abfiltriert, mit Tetrachlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate auf 0-5°C abgekühlt und mit Eis versetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt, etwas THF zugegeben, und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur kräftig weitergerührt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde diese eingedampft, wobei das erhaltene Öl nach einiger Zeit auskristallisiorte (70Om':), quantitative Ausbeute). Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab 545mg des gewünschten Produktes (Fp.71-72"C)
In analogsr Weise erhält man a) 2,15-Dichlorhexadecan-1,16-disäurediisopropylester, farbloses Öl.
Beispiel 3
Durch Cromierung des 2,15-Dichlorhexadecan-1,16-disäurediisopro^ylesters mit CBr4 erhält man den 2,15-Dibrom-2,15-dichlorhexadecan-ijiS-disäurediisopropylester (farbloses Öl). Durch Verseifung mit Schwefelsäure/Oleum erhält man die Titelverbindung. Fp.59-61 °C.
Varsuchsprotokoll
Stellvertretend für die neuen Verbindungen wurden für die Verbindungen
A = 2,15-Dichlor-hexan-1,16-disäureund
B = 2,2,13,13-Tetrachlor-tetradecan-1,14-disäure
die lipidsenkende Wirkung bestimmt.
Hierzu wurde leweils 10 mannlichen Sprague-Dawley-Ratten, die zu testende Substanz 14 Tage lang in einer Dosis von 25mg/kg/d und 200mg/kg/d in Methylcellulose-Suspension verabreicht. Am Versuchsende, 3 Stundenvorder letzten Sondierung, wurden die Cholesterin- und Tricilyceridwerte im Serum bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die gemessenen Werte angegeben.
Verbindung mg/kg/d O.Tag Cholesterin-Werte mg/dl 14. Tag O.Teg Triglycerid-Werte mg/dl 14.Tag
Kontrolle 25 A 200 25 93 + 5,1 90 ± 2,4 94 ± 6,6 102 ±2,6 98 ± 5,8 82 ± 3,5 53 ± 3,2 45 ±2,9 129±11 131 ±11 96 ± 16 103±12 108 + 11,7 58 ± 5,8 34 ± 3,0 50 ± 4,6
200
91 ± 5,0
32 ±0,8
110+14
30 ± 2,2
Die geprüften Verbindungen zeigen im Vergleich zur Kontrolle und den Worten vor Substanzgabe eine deutliche Cholesterin· und Tryglycerid-Senkung im Serum bei der Ratte.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von alpha-halogonierten Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel Γ
    K R
    HOOC-C-(CH^)n-C-COOi:
    H-.il Hi1I
    in der
    Hai Chlor, Brom und Fluor
    R Wasserstoff und Hai
    η eine Zahl zwischen 8 und 16
    bedeuten,
    sowie deren Salze, Esterund Amide, mit Ausnahme der Verbindungen 2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure, 2,11-Dibromdodecan-1,12-disäure-diethylester, 2,2,15,15-Tetrabromhexadecan-1,16-disaeure-dimethylester- und N.N'-Dimethyl^^iBJB-tetrabrom-hexadecandiamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a)' für den Fall, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II, in welcher η eine Zahl zwischen 8 und 16 bedeutet, oder ein Derivat einer solchen Dicarbonsäure
    HOOC-CH2-(CH2)H-CHx-COOH (II),
    mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den entsprechenden alpha-, alpha'-Dihalogen-
    dicarbonsäuren umsetzt, oder
    b) für den Fall, daß R Halogen bedeutet,
    b 1) eine alpha-, omega-Dicarbonsäure der allgemeinen Formel Γ, in der R Wasserstoff und η eine Zahl zwischen 8 und 16 bedeuten, mit einer Base umsetzt und anschließend mit einem Halogierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formtl Γ, in detr R Halogen ist, überführt, oder
    b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel !II, in der Hai die oben angegebene Bedeutung hat,
    HaI2CH-COO^ (III)
    oder ein Derivat davon unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Y-(CH2)n-Y (IV),
    in der η die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt,
    und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbinclungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen de" cormel I umwandelt, sowie erhaltene Ester, Amide oder Salze in freie Säure oder freie Säuren in oie pharmakologi<=ch verträglichen Salze, Ester und Amide überführt.
  2. 2. Verwendung von alpha-halogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I
    R R
    HOOC-G-C CH2 )m-C-C00H (l)r
    Hal Hal
    in der
    Hai Chlor, Brom und Fluor,
    R Wasserstoff und Hai und
    m eine Zahl zwischen 4 und 16
    bedeuten,
    sowie deren ρ larmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Adipositas, H-perlipidaemie oder Diabetes, eingesetzt werden.
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