DE3246860A1

DE3246860A1 - Neue phenylessigsaeure-derivate, deren herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3246860A1
Application number: DE19823246860
Authority: DE
Inventors: Eiichi Shinagawa Tokyo Misaka; Shunji Naruto; Atsusuke Terada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-12-18
Filing date: 1982-12-17
Publication date: 1983-06-30
Also published as: DE3246860C2; JPS58105939A; FR2518537A1; GB2113214A; IT8224755A0; IT8224755A1; CH650241A5; GB2113214B; FR2518537B1; IT1155380B; JPH0219815B2; US4461912A

Description

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SANKYO COMPANY, LIMITED Tokio / Japan

Neue Phenylessigsäure-Derivate, deren Herstellung; und die sie ' enthaltenden Zusammensetzungen.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Phenylessigsäure-Derivate, die wertvolle antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivitäten besitzen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese als aktiven Bestandteil enthaltende Zusammensetzungen.

' Unter den am häufigsten verwendeten Arzneimitteln befinden sich milde Analgetika und Antipyretika. Die meisten von derartigen weit verbreitet verwendeten Arzneimitteln besitzen Nebenwirkungen, die für einen geringen Prozentanteil der Bevölkerung qualvoll oder sogar gefährlich sein können; selbst wenn die Anzahl der so beeinträchtigten Menschen statistisch insignifikant ist, ist es für derartige Personen besser, andere analgetische^ antipyretische oder antiinflammatorische Arzneimittel zu verwenden, deren Nebenwirkungen für sie nicht qualvoll oder gefährlich sind,,als mit dem anfänglichen Arzneimittel fortzufahren. Es besteht daher ein fortgesetztes Bedürfnis für neue analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkstoffe, um die dem Verbraucher zur Verfügung stehende Auswahl zu erweitern.

Unter den bekannten antiinflammatorischen Wirkstoffen befinden sich (2-Oxocycloalkyliden)-methylphenylessigsäure-Derivate, die in der GB-PS 2 002 762 offenbart sind und die nachgewiesenermaßen antiinflammatorische und analgetische Aktivitäten besitzen, die signifikant besser sind als diejenigen von ähnlichen im Handel erhältlichen Wirkstoffen.

Es wurde nun eine Reihe von Phenylessigsäure-Derivaten aufgefunden, die Aktivitäten besitzen, die vergleichbar sind mit oder

besser sind als diejenigen der in der GB-PS 2 002 762 offenbarten Verbindungen und die insbesondere eine analgetische Wirksamkeit aufweisen können, die zumindest dreimal besser ist als diejenige der Verbindungen aus dem Stand der Technik.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

COOH

U)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine C,--C₃~Alkylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und Salze und Ester hiervon»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II

COOH [H)

worin R und η wie vorstehend definiert sind, oder einen Ester hiervon reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt«,

Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die analgetische, antipyretische oder antiinflammatorische Verwendung, die eine wirksame Menge eines aktiven Bestandteils f ausgewählt unter den Verbindungen der Formel I,

— ο —

ihren Salzen und Estern, in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

In den Verbindungen der Formel I und II kann R ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃~Alkylgruppe bedeuten. Eine derartige Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und somit eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

n, das eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, ist vorzugsweise 1 oder 2.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Ester der Verbindungen der Formel I. Beispiele für derartige Ester umfassen Cj-Cg-Alkylester, Aralkylester und Pyridylmethylester. Beispiele für Alkylester umfassen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- und Isohexylester; unter diesen sind C₁-C₄-Alkylester, insbesondere die Äthyl-, Methyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester bevorzugt. Beispiele für Aralkylester umfassen die Benzyl- und Phenäthylester, worin der aromatische Ring substituiert oder unsubstituiert ist. Ist er substituiert, können die Substituenten ein oder mehrere der folgenden sein; Niedrig-Alkylgruppen z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen; Niedrig-Alkoxygruppen, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen; Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome? oder Trifluormethylgruppen. Im Fall der Pyridylmethylester kann es sich um 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylester handeln.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die freie Carbonsäure der Formel I oder die C..-C₄-Alkylester, insbesondere die freie Carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ciuch in Form von Salzen vorliegen. Die Natur der Salze ist im Hinblick auf die Erfindung nicht kritisch, wenngleich, wenn die Salze selbst für die therapeutische Verwendung vorgesehen sind, diese natürlich

pharmazeutisch verträgliche Salze sein sollten» Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkali- und die Erdalkalimetallsalze (wie das Natrium- oder Calciumsalz), das Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz,, Salze mit organischen Basen (wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholine Pyridin oder N-Äthylpiperidin) und Salze mit basischen Aminosäuren (wie Glycin oder Arginin). Die Salze können aus der freien Carbonsäure der Formel I mit Hilfe eines herkömmlichen Salzbildungsverfahrens hergestellt werden»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit als optische Isomere vorliegen» Die vorliegende Erfindung umfaßt nicht nur die individuellen optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen/ sondern auch racemische und andere Mischungen hiervon. Demzufolge kann ^ wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form einer Mischung der optischen Isomeren erhalten werden, diese Mischung als solche wie sie ist _f verwendet werden oder man kann die individuellen Isomeren erhalten, indem man aus dem Stand der Technik gut bekannte Auftrennungs- bzw. Spaltungstechniken anwendet„

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße. Verbindungen sind nachstehend angegeben;

2-/4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-pheny!/-propionsäure, Methyl~2-/~4-(2-hydroxycyclohexylidenmethyl)-pheny 17-propionat, Äthyl-2-/^-(2-hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenylj-propionat, Butyl-2-/4-(2-hydroxycyclohexylidenmethyl)-pheny!/-propionat, Na tr ium-2-/"4-(2-hydroxycyclohexylidenmethyl)-pheny 1/ -propionat, Arginin-2-^-(2-hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl/-propionat, Lysin-2-/"4-(2-hydroxycyclohexylidenmethyl) -phenyl/-propionat, 4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenylessigsäure, 2-/4- (2-Hydroxycyclopentylidenmethyl) -phenyIj⁷- propionsäure , Methyl-2-/4-^-hydroxycyclopentylidenmethyl}-phenyl/-propionat, Äthyl-2-/4-(2-hydroxycyclopentylidenmethyl)-pheny!/-propionat, Propyl-2-/4-(2-hydroxycyclopentylidenmethyl)-pheny!/-propionat,

ft » · * 4

Natrium-2-/"4- (2-hydroxycyclopentylidenmethyl) -pheny 1.7-prop ionat, Arginin-2-/*4- (2-hydroxycyclopentylidenmethyl) -phenyl/~propionat, Lysin-2-/4-(2-hydroxycyclopentylidenmethyl)-pheny17-propionat, 4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl)-phenylessigsäure, 2-/4- (2-Hydroxycycloheptylidenmethyl) -phenyl/-propionsäure, 4-(2-Hydroxycycloheptylidenmethyl)-phenylessigsäure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Ester können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II oder einen Ester hiervon reduziert. Man kann bei diesem Verfahren herkömmliche Reduktionsmittel verwenden und die Natur des Reduktionsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es nicht andere Teile des Moleküls beeinträchtigt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die Alkalimetallborhydride wie das Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Geeignete organische Lösungsmittel, die verwendbar sind, umfassen: Äther wie Diäthyläther oder Tetra- . hydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; und Alkohole wie Methanol oder Äthanol. Im Hinblick auf die Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, wenngleich es im allgemeinen bevorzugt ist, die Umsetzung bei einer Temperatur durchzuführen, die im Bereich von Eiskühlungstemperatur bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungmittels liegt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Natur des verwendeten Reduktionsmittels, wenngleich eine Zeitdauer von 10 Minuten bis zu 3 Stunden gewöhnlich ausreichend sein wird. Nach Beendigung der Umsetzung kann die Verbindung der Formel I oder ihr Ester von der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Maßnahmen gewonnen werden.

Ist das gewünschte Endprodukt ein Salz der Verbindung der Formel I, kann dieses mit Hilfe herkömmlicher Salzbildung aus der freien Säure hergestellt werden, die vor, nach oder während des GewinnungsVerfahrens durchgeführt wird.

~. 9 —

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre pharmakologische Aktivität untersucht und es wurde gefunden, daß diese antiinflammatorische,,"analgetische und antipyretische Aktivitäten aufweisen. Einzelheiten der pharmakologischen Tests sind wie folgt%

Carragenin-ödem-Test für die antiinflammatorische Aktivität

Man ließ männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 120 - 150 g über Nacht fasten und verabreichte dann die Testverbindung per os als wäßrige Traganthlösung» 30 Minuten danach wurde die Inflammation durch subcutane Injektion von 0,05 ml einer 1 %-igen Carragenin-Suspension in das plantare Gewebe einer Hinterpfote einer jeden Ratte verabreicht /Winter et al._r Proc. Soc. Exp„ Biol. Med», 111, 544 (1962)/. Man maß die Antiodemaktivitat volumetrisch, wobei man die Reaktion durch Berechnung aus der folgenden Gleichung ermittelte:

Reaktion = (V - V_Q)/V_Q

worin V_n und V das Pfotenvolumen unmittelbar vor bzw» 3 Stunden nach der Carragenin-Injektion darstellen. Die Testverbindungen wurden in verschiedenen Dosen verabreicht und die Ergebnisse in der folgenden Tabelle als ID₅₀,. das heißt als inhibierende Dosis, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50 % zu inhibieren ^ angegeben»

Schmerztest für die analgetische Aktivität.

Dieser Test wurde nach einer Modifikation der von L.O, Randall und J. J. Selitto in Arch. Int. Pharmacodyn., Y\__t 409 (1959) beschriebenen und von Winter und Flatake (1957) vorgeschlagenen Methode durchgeführt. · .

Vier Wochen alte, männliche Wistar-Imamichi-Ratten mit einem Gewicht von 60 bis 90 g erhielten eine Injektion von 0,1 ml einer 20 Gew.-%-igen Suspension von Brauereihefe in die rechte Hinterpfote» Vier Stunden später wurden die Ratten, die eine Schmerzschwelle gegenüber durch Druck herbeigeführtem Schmerz von weniger als 10 χ 30 g zeigten, ausgewählt. Jede derselben

- ίο -

erhielt oral die Testverbindung in Form einer wäßrigen Traganth-Suspension verabreicht. 1 und 2 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung wurde die Schmerzschwelle bestimmt, indem man die Schmerzreaktionen (wie ein sich Winden oder Quietschen) beobachtete/ als die entzündete bzw. normale Pfote mit Hilfe einer Maschine (Ugo-Basile) Druck ausgesetzt wurde. Man bestimmte ein "effektives" Tier gemäß der Blane's-Methode (1968), als ein Tier, das zumindest das zweifache der durchschnittlichen Schmerzschwelle der Vergleichstiere zeigte. Die ED₅₀ wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (1949) berechnet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, in der die verwendeten Verbindungen mit Hilfe des folgenden Codes identifiziert sind:

A: 2-/4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl) -phenyl_7propionsäure; B; Indomethacin;

C: 2~/'4- (2-Oxocyclohexylidenmethyl) -phenyl/-propionsäure (offenbart in der GB-PS 2 002 762).

Tabelle

Verbindung	Antiinflammatorische Aktivität IO_cn au	Analgetische Aktivi tät ED₅₀
A B .■..'. "C ..'.■	0,98 2,2 1,2	0,35 1,6 .0,94 . .

Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung sowohl wirksamer ist als das im Handel erhältliche Indomethacin sowie auch als die nächstliegende Verbindung aus dem Stand der Technik, nämlich die Verbindung, aus der sie durch Reduktion hergestellt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Mischung mit einem Träger oder Verdünnungsmittel in Form einer üblichen pharmazeutischen Zusammensetzung,, vorzugsweise oral oder rektal verabreicht. Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen formuliert werden, während die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien vorliegen können. Die Verbindungen sind auch wirksam, wenn sie topisch aufgebracht werden, beispielsweise in Form einer Salbe oder einer Creme» Die verwendete Dosis variiert in Abhängigkeit von dem Zustand, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, jedoch kann die Dosis für die orale Verabreichung gewöhnlich von 30 bis 200 mg je Tag beim Erwachsenen betragen, wobei sie in einer einzigen Dosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindüngsgemäßen Verbindungen,,

'Beispiel 1s 2-/4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl/-pröpiörisäüre,

Man löste 2 g 2-/'4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl) -phenyl/-propionsäure (die wie in der GB-PS 2 002 762 beschrieben hergestellt werden kann) und 0,6 g Natriumcyanoborhydrid in 40 ml Methanol. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 6N Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung auf einen Wert von 3 eingestellt. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, wonach man eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugab und die Mischung mit Diäthyläther extrahierte. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeits-Chromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung in roher Form zu ergeben. Diese wurde aus einer 1 : 1 Volumenmischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, um 350 mg Titelverbindung, F 135-136⁰C, zu ergeben.

- 12 -

Analyse C

Berechnet:
Gefunden:

C 73,82 73,66

H 7,74 7,65

Beispiel 2: 2-/4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl) -phenyl/-propionsäure

Man löste 123 mg 2-/4-^-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl/~ propionsäure (die wie in der GB-PS 2 002 762 beschrieben hergestellt v/erden kann) und 75 mg Natriumcyanoborhydrid in 5 ml Methanol. Man stellte den pH der Lösung durch Zugabe von 6N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf einen Wert von 3 ein. Die Mischung wurde 40 Minuten unter Rückfluß gerührt, wonach sie mit Eis-Wasser verdünnt und danach mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und danach das Lösungsmittel abdestilliert, um Kristalle zu ergeben. Diese wurden aus einer 1 : 1 Volumenmischung von Xthylacetat und Hexan umkristallisiert, um 80 mg Titelverbindung, F 125-132°c, zu ergeben.

Analyse Cjgi	¹IS⁰S	73,	14	H	7	#37	%
Berechneti	C	73,	01		7	,40	%
Gefunden:

Claims

• Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assrr.ann - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Ing. F. Kiingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE E.UROPEAN PATENT OFFICE

FP-8223

' P ä t e η t a ri s ρ r ü c h e

11°) Verbindungen der Formel I

■ R ■ ' - '

worin R ein Wasserstoffatom oder eine C.-C^-Alkylgruppe be- . deutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt^ und Salze und Ester derselben»

2„ Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet»

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Methylgruppe bedeutet«

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin η 1 oder 2 ist«

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Form von Estern der Verbindungen der Formel I, worin der Esterteil ausgewählt ist unter Cj-Cg-Alkylgruppen, Aralky!gruppen und Pyridylmethylgruppen.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Form von C.-C^-Alky!estern der Verbindungen der Formel I„

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Form von Alkalimetall-,
Erdalkalimetall-, Aluminium- öder Ammoniumsalzen, Salzen mit

O 9 · O β · I

* βν*

einer organischen Base oder Aminosäuresalzen der Verbindungen der Formel I.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

COOH

U)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine C--C₃-Alkylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Estern und Salzen derartiger Verbindungen der Formel I, "dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

COOH (II)

worin R und η wie vorstehend definiert sind, oder einen Ester hiervon reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid ausgewählt wird unter Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid.

11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist und daß man diese Verbindung der Formel II oder einen Cj-C.-Alkylester hiervon verwendet.

12«, Pharmazeutische Zusammensetzung für die analgetische, antipyretische oder antiinflammatorische Verwendung, umfassend eine wirksame Menge eines aktiven Bestandteils, ausgewählt unter den Verbindungen der Formel I

OH

/COOH (I)

CH : I
R-

worin R ein Wasserstoff atom oder eine Cj-CU-Alkylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, deren Salzen und Estern,in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel,,

13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, ■ . daß sie für die orale, rektale oder topische Anwendung
formuliert ist.

14» Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil ausgewählt ist unter
2~/4~ (2-Hydroxycyclohexylidenmethyl) -phenyl7~propionsäure
und 2-/4- (2-Hydroxycyclopentylidenmethyl) -phenyl_7-pr op ionsäure .

15. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter 2-/4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl7~propionsäure und
2-/4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl)-phenyl7~propionsäure,