IT8224755A1

IT8224755A1 - Nuovi derivati di acidi fenilacetici, loro preparazione e composizioni

Info

Publication number: IT8224755A1
Application number: IT1982A24755A
Authority: IT
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1981-12-18
Filing date: 1982-12-15
Publication date: 1984-06-15
Also published as: GB2113214A; FR2518537A1; GB2113214B; JPH0219815B2; US4461912A; IT8224755A0; DE3246860C2; FR2518537B1; DE3246860A1; IT1155380B; CH650241A5; JPS58105939A

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

DERIVATI DI ACIDI FENILACETICI, LORO PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI CHE LI CONTENGONO"

R I A S S U N T O

Derivati fenilacetici di formula (l):

(in cui R rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C3 e n rappresenta un numero intero da 1 a 3) e sali ed esteri di essi hanno attivit? analgesica, antipiretica e antiinfiammatoria e possono essere preparati per riduzione del corrispondente acido o estere, avente un gruppo osso nella posizione 2 del sistema dell?anello cicloalchilidene, e, se necessario, salificazione del prodotto risultante,

DESCRIZIONE DELL' INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a una serie di nuovi deri^ vati di acidi fenilacetici, che hanno preziosa attivit? anti^ infiammatoria, analgesica e antipiretica, a un processo per preparare questi composti e a composizioni farmaceutiche che li contengono come principi attivi.

Blandi analgesici e antipiretici sono tra i farmaci pi? comu nemente usati. La maggior parte di tali farmaci, nell'uso co mune, presentano effetti collaterali che possono essere fastidiosi o anche pericolosi per una piccola percentuale della po polazione - sebbene il numero di persone colpite da tali effetti collaterali pu? essere insignificante dal punto di vista statistico, per tali persone ? meglio utilizzare un farmaco analgesico, antipiretico o antiinfiammatorio diverso, i cui effetti collaterali non siano fastidiosi o pericolosi per essi, piuttosto che continuare con il farmaco iniziale. Per questo motivo, si presenta una continua necessit? di-nuovi farmaci analgesici, antipiretici e antiinfiammatori, per ampliare la scelta a disposizione del consumatore.

Tra i farmaci antiinfiammatori noti ci sono i derivati dello acido (2-osso-cicloalohiliden)-metilfenilacetico, descritti nel brevetto britannico n. 2*002.762, che hanno dimostrato di possedere attivit? antiinfiammatoria e analgesica notevo^ mente migliori di farmaci simili disponibili sul mercato.

E' stata ora'scoperta una serie di derivati di acidi fenilacetici, con attivit? paragonabile o migliore a quella dei composti descritti nel brevetto britannico n. 2*002.762 e, in particolare, con un'attivit? analgesica almeno tre volte migliore di quella dei composti secondo la tecnica precedente. I composti della presente invenzione sono quei composti rappr^ sentati dalla formula (i):

(in cui R rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile e n rappresenta un numero intero da 1 a 3) e sali ed esteri di essi.

I composti dell'invenzione possono essere preparati per ridu zione di un composto di formula (II)

(in cui R e n sono come definiti precedentemente) o di

un estere di essi e, se necessario, salificazione del prodotto ottenuto.

L'invenzione fornisce anche una composizione farmaceutica per uso come analgesico, antipiretico o ant?infiammatorio, comprendente un composto di formula (I) o un sale o estere di esso, in miscela con un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile.

Nei composti di formula (I) e (II), R pu? rappresentare un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C3, Tale gruppo alchile pu? essere un gruppo a catena lineare o ramificata, e quindi pu? essere un gruppo metile, etile, propile o isopropile. Composti particolarmente preferiti sono quelli in cui R'rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metile, n, che rappresenta un numero intero da 1 a 3? ? preferibilmente 1 o 2,

I composti della presente invenzione comprendono gli esteri di composti di formula (I). Esempi di tali esteri comprendono esteri alchilici C1-C6, esteri aralchilici o esteri piridilmetilici. Esempi di esteri alchilici comprendono gli esteri metilico, etilico, propilico, isopropilico, butilico, isobuti_ lico, pentilico, isopentilico, esilico ed isoesilico; di que sti, sono preferiti gli esteri alchilici C1-C4, in particolare gli esteri etilico, metilico, propilico, isopropilico e butilico, Esempi di esteri aralchilici comprendono gli esteri ben zilico e fenetilico, in cui l'anello aromatico pu? essere sostituito o non sostituito. Quando esso ? sostituito, i sostituenti possono essere uno o pi? dei seguenti: gruppi alchile inferiore, per esempio gruppi metile, etile, propile o isopropile; gruppi alcossi inferiore, per esempio gruppi metossi, etossi, propossi o isopropossi; atomi di alogeno, per esempio atomi di fluoro, cloro o bromo; o gruppi trifluorometile. Nel caso di esteri piridilmetilici, essi possono essere gli esteri 2-, 3- o 4-piridilmetilici,

Composti particolarmente preferiti sono l?acido carbossilico di formula (I) o gli esteri alchilici C1-C4, in particolare l'acido carbossilico libero,

I composti dell'invenzione possono anche esistere in forma di sali. La natura dei sali non ? critica per l'invenzione, sebbe ne, qualora i sali stessi vengano destinati a uso terapeutico, essi devono essere naturalmente sali farmaceuticamente accetta bili. Esempi di tali sali comprendono sali di metalli alcalini e alcalino terrosi (come il sale di sodio o di calcio), il sale di alluminio, il sale ammonico, sali con basi organiche (co me trietilammina, dicicloesilammina, dibenzilammina, morfolina, piridina o N-etilpiperidina) e sali con amminoacidi basici (come glieina o arginina). I sali possono essere preparati dall'aci, do carbossilic? libero di formula (l) con un procedimento conven zionale di salificazione,

I composti dell'invenzione hanno un atomo di carbonio asimmetri co, e perci? possono esistere come isomeri ottici.

La presente invenzione non riguarda solo gli isomeri ottici individuali dei composti dell?invenzione, ma anche racemi e altre miscele di essi. Di conseguenza, quando il composto dell?invenzione ? ottenuto in forma di una miscela di isomeri ottici, questa miscela pu? essere impiegata come tale,

o l'isomero individuale pu? essere ottenuto utilizzando tecni^ che di risoluzione quali quelle ben note nella tecnica.

Esempi specifici di composti dell?invenzione sono riportati

qui sotto:

I composti di formula (i) e i loro esteri possono essere preparati per riduzione di un composto di formula (II) o di un suo estere. In questo procedimento possono essere utilizzati agenti riducenti tradizionali, e la natura dell?agente riducente non ? critica, purch? esso non agisca su altre par ti della molecola. Agenti riducenti preferiti sono i boroidru ri di metalli alcalini, come il boroidruro di sodio o il ciano boroidruro di sodio. La reazione verr? normalmente effettuata in presenza di un solvente, la cui natura non ? critica, pur ch? esso non abbia effetto contrario sulla reazione. Agenti or ganici utilizzabili che possono essere impiegati comprendono: eteri, come diet?letere o tetraidrofurano; idrocarburi aromatici, come benzene o toluene; e alcoli, come metanolo o etanolo. Non c'? una particolare limitazione alla temperatura di reazione, sebbene si preferisca generalmente effettuare la rea zi one a una temperatura che pu? variare dal raffreddamento con ghiaccio alla temperatura di ebollizione del solvente impiega to. Il tempo richiesto per la reazione pu? variare, principalmente a seconda della temperatura di reazione e della natura dell'agente riducente impiegato, sebbene sia generalmente sufficiente un periodo da 10 minuti a 3 ore.

Dopo completamento della reazione, il composto di formula (l) 0 i suoi esteri possono essere ricuperati dalla miscela di reazione mediante mezzi convenzionali.

Quando il prodotto finale desiderato ? un sale del composto di formula (I), questo pu? essere preparato per salificazione convenzionale dell'acido libero, che pu? essere realizzata prima, dopo o nel corso del procedimento di ricupero,

I composti dell'invenzione sono stati sottoposti a test per l'attivit? farmacologica, e si ? trovato che mostrano atti_ vit? antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica.

Dettagli delle prove farmacologiche sono come segue:

Test dell'edema da carragenina per l'attivit? antiinfiammatoria Ratti maschi Wistar del peso di 120-150 g furono mantenuti a digiuno per una notte e quindi ricevettero per os un composto test sotto forma di sospensione acquosa di gomma adragante, 30 Minuti pi? tardi, venne indotta infiammazione per iniezione sottocutanea di 0,05 mi di una sospensione all'1% di carragenina nel tessuto plantare di una zampa posteriore di ciascun ratto Aiinter et al,, Proc, Soc, Exp, Biol, Med,, 111, 544 (1962. l'attivit? anti-edema fu misurata volumetricamente, valutando la risposta, come calcolato dalla seguente equazione:

in cui Vo e V rappresentano, rispettivamente, il ?volume della zampa prima e tre ore dopo l'iniezione di carragenina, I composti test furono somministrati a varie dosi e i risultati sono riportati nella seguente tabella come DI50, cio? la dose inibi trice richiesta per inibire la risposta del 50$.

Test del dolore per attivit? analgesica

Questa prova fu condotta secondo una modificazione del metodo riportato da L.O. Randall e J.J. Selitto in Arch. Int. Pharma? codyn. , 11, 409 (1959)? proposta da Winter e Platake (1957)? Ratti maschi Wistar?Imamichi di 4 settimane di vita del peso di 60-90 g furono sottoposti a iniezione con 0,1 mi di una sospensione di lievito di birra al 20$ in peso, nella zampa posteriore destra. 4 Ore pi?.tardi, vennero selezionati ratti che avevano una soglia dolorosa al dolore indotto da pressione inferiore a 10 x 30 g.

A ciascuno di essi venne dato per via orale un composto test sotto forma di sospensione acquosa di gomma adragante. 1 e 2 ore dopo la somministrazione del composto test, venne determinata la soglia dolorosa osservando le risposte al dolore (co me contorsione o squittio) quando la zampa infiammata o normale veniva sottoposta a pressione mediante una macchina (Ugo-Basile). Un animale "efficace" era definito, in accordo con il metodo di Blane (1968),come un animale che mostrava una soglia di dolore media almeno doppia di quella degli animali controllo. La DE50 fu calcolata con il metodo di Litchfield e Wilcoxon (1949).

I risultati sono riportati nella seguente tabella, in cui i composti utilizzati sono identificati mediante i seguenti co dici

(de scritto nel brevetto britannico n. 2.002,762*

I risultati sopra mostrati dimostrano che il composto della invenzione ? pi? efficace sia dell*indometacina commercialmen te disponibile sia del composto pi? vicino secondo la tecnica precedente, cio? il composto dal quale viene preparato per riduzione.

I composti dell'invenzione sono preferibilmente somministrati in miscela con un veicolo o con un diluente sotto forma di una composizione farmaceutica convenzionale, preferibilmente per via orale o rettale. Composizioni per somministrazione orale possono essere formulate, per esempio, come compresse, capsu le, granuli, polveri o sciroppi, mentre composizioni per la somministrazione rettale possono essere sotto forma di supposte. I composti sono anche efficaci quando applicati topicamen te, per esempio sotto forma di un unguento o di una crema. Il dosaggio impiegato varier? a seconda della condizione, dell'et? e del peso corporeo del paziente, ma generalmente la dose per la somministrazione orale sar? da 30 a 200 mg al giorno per un adulto, dose che pu? essere somministrata in forma singola o in dosi divise.

La preparazione dei composti dell'invenzione ? illustrata ulteriormente dai seguenti esempi, non limitativi.

ESEMPIO 1

2 g di

(che pu? essere preparato secondo la descrizione nel bre vetto britannico n. 2.002.762) e 0,6 g di cianoboroidruro di sodio furono sciolti in 40 ini di metanolo. Il pH della soluzione fu regolato a un valore di 3 per aggiunta di aci. do cloridrico 6 N, con raffreddamento con ghiaccio. La miscela fu poi scaldata a riflusso per 1 ora, dopo di che venne aggiunta una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e la miscela venne estratta con etere dietilico. L'estratto fu essiccato e il solvente fu eliminato per distillazione. Il re. siduo fu purificato per cromatografia liquida ad alta veloci, t?, a dare il composto desiderato in forma grezza. Questo fu ricristallizzato da una miscela di etilacetato ed esano 1:1 in volume, a dare 350 mg del composto del titolo con punto di fusione a 135-136?C.

Analisi elementare :

ESEMPIO 2

123 Mg di

(che pu? essere preparato come descritto nel brevetto britannico n. 2.002.762) e 75 mg di cianoboroidruro

di sodio furono sciolti in 5 mi di metanolo. Il pH della solu zione fu regolato a un valore di 3 per aggiunta di acido cloridrico 6N con raffreddamento mediante ghiaccio. La miscela fu sottoposta ad agitazione a riflusso per 40 minuti, dopo di che fu diluita con acqua-ghiaccio e poi estratta con etere die tilico. L?estratto fu lavato con acqua e poi il solvente venne eliminato per distillazione a dare cristalli. Questi furono ricristallizzati da una mis?ela di etil-acetato ed esano 1:1 in volume, a dare 80 mg del composto del titolo, con punto di fusione a 125-132?C.

Analisi elementare:

Claims

RIVENDICAZIONI

1. Composti di formula (l):

(in cui R rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C3 e n rappresenta un numero intero da 1 a 3) e loro sali ed esteri.

2. Composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che R rappresenta un atomo di idrogeno.

3 Composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che R rappresenta un gruppo metile.

4. Composti secondo una,qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzati dal fatto che n b 1 o 2.

5. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4? in forma di detto estere, caratterizzati dal fatto che la parte esterea ? un gruppo alchile C1C6, un gruppo aralcl? le o un gruppo piridilmetile.

6. Composti secondo la rivendicazione 5? caratterizzati dal fatto che sono gli esteri alchilici C1-C4 di detti composti di formula (l).

7 Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4? caratterizzati dal fatto che essi sono i sali con metal li alcalini, alcalino terrosi, con alluminio, ammonio, basi organiche od aminoacidi, di detti composti di formula (i). 8. Procedimento per la preparazione di un composto seoondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7? caratterizzato dal fatto che comprende la riduzione di un composto di formula (II):

(in cui R e n sono come definiti nella rivendicazione 1) o di un estere di essi ef se necessario, la salificazione del prodotto risultante.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che la riduzione viene effettuata con un boroidruro di un metallo alcalino come agente riducente.

10. Procedimento secondo la rivendicazione 9? caratterizza to dal fatto che detto boroidruro di metallo alcalino ? boroidruro di sodio o cianoboroidruro di sodio.

11. Composizione farmaceutica per uso analgesico, antipire^ tico o antiinfiammatorio, caratterizzata dal fatto che compren de un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7? in miscela con un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile.

12. Composizione secondo la rivendicazione 11, caratterizza ta dal fatto che ? formulata per applicazione orale, rettale o topica.

13 Composizione secondo la rivendicazione 11, caratterizza ta dal fatto che detto composto ? l'

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