JP2583545B2 - α−ハロゲン化ジカルボン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する脂肪症、高脂質血症又は糖尿病用薬 - Google Patents
α−ハロゲン化ジカルボン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する脂肪症、高脂質血症又は糖尿病用薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の目的は、一般式I: 〔式中Halは弗素、塩素及び臭素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｍは数値４〜16を表わす〕のα−ハロゲン化ジカルボン
酸を含有する医薬である。
酸を含有する医薬である。
更に、本発明は生体内で加水分解可能なこれらのカル
ボン酸の誘導体並びに一般式Ｉ化合物を脂肪症、高脂質
血症又は糖尿病の治療で医薬として使用することに関す
る。
ボン酸の誘導体並びに一般式Ｉ化合物を脂肪症、高脂質
血症又は糖尿病の治療で医薬として使用することに関す
る。
いくつかのα，α′−ジハロゲン−ジカルボン酸及び
α，α，α′，α′−テトラハロゲン−ジカルボン酸並
びに一般式Ｉに包含されるこれらの誘導体、特にｍ＜８
の短鎖状誘導体は既に長い間文献公知であるが、これら
の化合物に関して薬理作用が記載されていない。
α，α，α′，α′−テトラハロゲン−ジカルボン酸並
びに一般式Ｉに包含されるこれらの誘導体、特にｍ＜８
の短鎖状誘導体は既に長い間文献公知であるが、これら
の化合物に関して薬理作用が記載されていない。
ところで、一般式Ｉの化合物並びに生体内で加水分解
可能なその誘導体が優れた脂質低下及び抗糖尿病作用を
有することが判明して驚異的であつた。これらはトリグ
リセリド濃度も血清コレステリン濃度も低下させること
ができかつ動脈硬化性疾患の予防もしくは治療用の例と
して好適である。これらは超過体重者の体重を減少させ
かつII型糖尿病患者の場合にはグリコースの物質代謝の
改良をもたらす。
可能なその誘導体が優れた脂質低下及び抗糖尿病作用を
有することが判明して驚異的であつた。これらはトリグ
リセリド濃度も血清コレステリン濃度も低下させること
ができかつ動脈硬化性疾患の予防もしくは治療用の例と
して好適である。これらは超過体重者の体重を減少させ
かつII型糖尿病患者の場合にはグリコースの物質代謝の
改良をもたらす。
更に、本発明の目的は一般式Ｉ′： 〔式中Halは弗素、塩素及び臭素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｎは数値８〜16を表わす〕の新規の直鎖状α−ハロゲン
化ジカルボン酸並びに生体内で加水分解可能なカルボン
酸誘導体であるが、但し化合物2,11−ジクロル−ドデカ
ン−1,12−ジ酸、2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ
酸−ジエチルエステル、2,2,15,15−テトラブロム−ヘ
キサデカン−1,16−ジ酸−ジメチルエステル及びN,N′
−ジメチル−2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン
ジアミドを除く。
化ジカルボン酸並びに生体内で加水分解可能なカルボン
酸誘導体であるが、但し化合物2,11−ジクロル−ドデカ
ン−1,12−ジ酸、2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ
酸−ジエチルエステル、2,2,15,15−テトラブロム−ヘ
キサデカン−1,16−ジ酸−ジメチルエステル及びN,N′
−ジメチル−2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン
ジアミドを除く。
本発明の範囲から除いた前記の化合物は既に公知であ
るが、これらの場合も薬理作用について記載されていな
い。
るが、これらの場合も薬理作用について記載されていな
い。
2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−ジ酸は“J.Org.Ch
em."、23巻、1322〜６（1958年）に、 2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ酸−ジエチルエ
ステルは“J.Org.Chem."、31巻、3890〜７（1966年）
に、 2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン−1,16−ジ
酸−ジメチルエステル及びN,N′−ジメチル−2,2,15,15
−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドは“Chem.Ba
r."、93巻、2198〜208（1960年）に記載されている。
em."、23巻、1322〜６（1958年）に、 2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ酸−ジエチルエ
ステルは“J.Org.Chem."、31巻、3890〜７（1966年）
に、 2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン−1,16−ジ
酸−ジメチルエステル及びN,N′−ジメチル−2,2,15,15
−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドは“Chem.Ba
r."、93巻、2198〜208（1960年）に記載されている。
生体内で加水分解可能な式ＩもしくはＩ′の化合物の
誘導体は、例えば薬理的に認容性のアルカリ、アルカリ
土類又はアンモニウム塩基との塩、エステル、特に例え
ばメチル−、エチル−及びイソプロピルエステルのよう
なＣ原子１〜６個を含有する低級アルキルエステル、場
合により窒素原子がＣ原子１〜６個を有するアルキル基
１又は２個により置換されていてよいアミド、例えばＮ
−メチルアミド及びN,N−ジメチルアミドである。
誘導体は、例えば薬理的に認容性のアルカリ、アルカリ
土類又はアンモニウム塩基との塩、エステル、特に例え
ばメチル−、エチル−及びイソプロピルエステルのよう
なＣ原子１〜６個を含有する低級アルキルエステル、場
合により窒素原子がＣ原子１〜６個を有するアルキル基
１又は２個により置換されていてよいアミド、例えばＮ
−メチルアミド及びN,N−ジメチルアミドである。
Ｉ式の化合物の製造は公知方法で、 ａ） Ｒが水素原子を表わす場合には、一般式II: HOOC−CH2−（CH2）ｍ−CH2−COOH （II） 〔式中ｍは数値４〜16を表わす〕のジカルボン酸又はそ
のようなジカルボン酸の誘導体を好適なハロゲン化剤と
反応させて相応するα，α−ジハロゲン−ジカルボン酸
に変換するか、又は ｂ） Ｒがハロゲンを表わす場合には、 b1） Ｒが水素を表わしかつｍが数値４〜16を表わす一
般式Ｉのα，ω−ジカルボン酸を塩基と反応させ、引続
いてハロゲン化剤によりＲがハロゲンである一般式Ｉの
化合物に変換するか、又は b2） 一般式III: Hal2CH−COOH （III） 〔式中Halは前記のものを表わす〕の化合物又はその誘
導体を塩基性条件下に一般式IV: Ｙ−（CH2）ｍ−Ｙ （IV） 〔式中ｍは前記のものを表わしかつＹは簡単に脱離し得
る基を表わす〕の化合物と反応させ、 かつ場合により引続いてこのようにして得られた一般
式Ｉの化合物をＩ式の他の化合物に変換し、かつ得られ
たエステル、アミド又は塩を遊離酸にもしくは遊離酸を
塩、エステル又はアミドに変換することにより行なう。
のようなジカルボン酸の誘導体を好適なハロゲン化剤と
反応させて相応するα，α−ジハロゲン−ジカルボン酸
に変換するか、又は ｂ） Ｒがハロゲンを表わす場合には、 b1） Ｒが水素を表わしかつｍが数値４〜16を表わす一
般式Ｉのα，ω−ジカルボン酸を塩基と反応させ、引続
いてハロゲン化剤によりＲがハロゲンである一般式Ｉの
化合物に変換するか、又は b2） 一般式III: Hal2CH−COOH （III） 〔式中Halは前記のものを表わす〕の化合物又はその誘
導体を塩基性条件下に一般式IV: Ｙ−（CH2）ｍ−Ｙ （IV） 〔式中ｍは前記のものを表わしかつＹは簡単に脱離し得
る基を表わす〕の化合物と反応させ、 かつ場合により引続いてこのようにして得られた一般
式Ｉの化合物をＩ式の他の化合物に変換し、かつ得られ
たエステル、アミド又は塩を遊離酸にもしくは遊離酸を
塩、エステル又はアミドに変換することにより行なう。
一般式ＩもしくはＩ′、II及びIIIの化合物において
以下に使用する用語“酸”は相応する酸ハロゲン化物、
エステル及びアミドも一緒に包含する。
以下に使用する用語“酸”は相応する酸ハロゲン化物、
エステル及びアミドも一緒に包含する。
ハロゲン化剤としては文献に記載の常用の化合物、特
に場合により例えば沃素又は鉄のような好適な触媒の存
在下に、正に分極するハロゲン原子を有するようなも
の、例えばＮ−クロルスクシンイミド、Ｎ−クロル−４
−トルエンスルホン酸アミド−ナトリウム、Ｎ−ブロム
スクシンイミド、Ｎ−ブロムアセタミド、ジブロムジメ
チルヒダントイン、キセノンフルオリド、弗化水素／ピ
リジン−混合物、フルオルオキシトリフルオルメタン等
が好適である。
に場合により例えば沃素又は鉄のような好適な触媒の存
在下に、正に分極するハロゲン原子を有するようなも
の、例えばＮ−クロルスクシンイミド、Ｎ−クロル−４
−トルエンスルホン酸アミド−ナトリウム、Ｎ−ブロム
スクシンイミド、Ｎ−ブロムアセタミド、ジブロムジメ
チルヒダントイン、キセノンフルオリド、弗化水素／ピ
リジン−混合物、フルオルオキシトリフルオルメタン等
が好適である。
反応を不活性溶剤又は溶剤混合物の存在において実施
することができる。例えば、好適な溶剤はヘプタン、メ
チルシクロヘキサン又はベンゼンのような炭化水素、塩
化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のような塩素
化−又は弗素化炭化水素である。可能な場合には、反応
を溶剤を使わずに実施すると有利である。一般式Ｉの化
合物の相応する酸ハロゲン化物を使用する場合、遊離酸
を酸ハロゲン化物に変換する際に過剰量で使われるハロ
ゲン化剤を溶剤として使用することができる。
することができる。例えば、好適な溶剤はヘプタン、メ
チルシクロヘキサン又はベンゼンのような炭化水素、塩
化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のような塩素
化−又は弗素化炭化水素である。可能な場合には、反応
を溶剤を使わずに実施すると有利である。一般式Ｉの化
合物の相応する酸ハロゲン化物を使用する場合、遊離酸
を酸ハロゲン化物に変換する際に過剰量で使われるハロ
ゲン化剤を溶剤として使用することができる。
ａ）法によれば、一般式Ｉのα，α−ジハロゲン酸は
例えばＮ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−クロルスクシン
イミド等のようなハロゲン化剤との反応により得られ
る。この反応は０℃乃至室温で、場合により溶剤の沸点
までの温度でも行なわれる。
例えばＮ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−クロルスクシン
イミド等のようなハロゲン化剤との反応により得られ
る。この反応は０℃乃至室温で、場合により溶剤の沸点
までの温度でも行なわれる。
ｂ）法により、一般式Ｉのα，α，α′，α′−テト
ラハロゲン−ジカルボン酸が製造される。b1）法では、
α，α′−ジハロゲン−ジカルボン酸から出発し、これ
は塩基性条件下に相応するカルバニオン誘導体に変換さ
れる。これを好適なハロゲン化剤と反応させてテトラハ
ロゲン化合物に変換する。特に、この方法は混合テトラ
ハロゲン−ジカルボン酸、例えばα，α′ジブロム−
α，α′−ジフルオル−ジカルボン酸、α，α′−ジブ
ロム−α，α′−ジクロル−ジカルボン酸及びα，α′
−ジクロル−α，α′−ジフルオル−ジカルボン酸を製
造するのに好適である。例えば塩基としてはリチウムジ
イソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムが好適であ
る。溶剤としては不活性有機溶剤が該当する。反応を温
度０〜−80℃で好適なハロゲンキヤリア、例えば四塩化
炭素、四臭化炭素等の存在において実施する。b2）法に
より、ジハロゲン酢酸又はその誘導体を強塩基、例えば
リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等によ
り好適な不活性有機溶剤中で相応するカルバニオン誘導
体に変換する。ジクロル酢酸クロリドを使用すると優れ
ている。次の一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物と
の反応をモル比2:1で行なうと有利である。例えば、化
合物IV中の簡単に脱離可能な基Ｙとしては、臭素、塩素
及びスルホニルオキシ基、例えばトリフルオルメチルス
ルホニルオキシ−、メチルスルホニルオキシ−又は４−
クロルフエニルスルホニルオキシ基が該当する。反応は
不活性有機溶剤、殊にTHF及びヘキサメチルリン酸トリ
アミド（HMPT）中、温度−80℃乃至室温で行なわれる。
ラハロゲン−ジカルボン酸が製造される。b1）法では、
α，α′−ジハロゲン−ジカルボン酸から出発し、これ
は塩基性条件下に相応するカルバニオン誘導体に変換さ
れる。これを好適なハロゲン化剤と反応させてテトラハ
ロゲン化合物に変換する。特に、この方法は混合テトラ
ハロゲン−ジカルボン酸、例えばα，α′ジブロム−
α，α′−ジフルオル−ジカルボン酸、α，α′−ジブ
ロム−α，α′−ジクロル−ジカルボン酸及びα，α′
−ジクロル−α，α′−ジフルオル−ジカルボン酸を製
造するのに好適である。例えば塩基としてはリチウムジ
イソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムが好適であ
る。溶剤としては不活性有機溶剤が該当する。反応を温
度０〜−80℃で好適なハロゲンキヤリア、例えば四塩化
炭素、四臭化炭素等の存在において実施する。b2）法に
より、ジハロゲン酢酸又はその誘導体を強塩基、例えば
リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等によ
り好適な不活性有機溶剤中で相応するカルバニオン誘導
体に変換する。ジクロル酢酸クロリドを使用すると優れ
ている。次の一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物と
の反応をモル比2:1で行なうと有利である。例えば、化
合物IV中の簡単に脱離可能な基Ｙとしては、臭素、塩素
及びスルホニルオキシ基、例えばトリフルオルメチルス
ルホニルオキシ−、メチルスルホニルオキシ−又は４−
クロルフエニルスルホニルオキシ基が該当する。反応は
不活性有機溶剤、殊にTHF及びヘキサメチルリン酸トリ
アミド（HMPT）中、温度−80℃乃至室温で行なわれる。
殊に、式ＩもしくはＩ′の化合物の後からの変換は弗
素化化合物の製造にも関し、該化合物は相応するブロム
化合物又はクロル化合物を好適な弗素化剤、例えばテト
ラブチルアンモニウムフルオリド又はニトロシルフルオ
リドを用いて生成することができる。
素化化合物の製造にも関し、該化合物は相応するブロム
化合物又はクロル化合物を好適な弗素化剤、例えばテト
ラブチルアンモニウムフルオリド又はニトロシルフルオ
リドを用いて生成することができる。
得られたエステルの相応する遊離酸への変換は強酸性
条件下に行なう。エステルの遊離酸への変換は、Ｒが水
素原子を表わすジカルボン酸ＩもしくはＩ′の場合には
常法で注意深いアルカリ性けん化により行なう。この方
法は、Ｒがハロゲン原子を表わすエステルには不適当で
ある。この場合には、イソプロピルエステルから出発す
ると有利であり、このエステルを濃硫酸＋発煙硫酸を用
いて遊離酸に変換することができる。酸ハロゲン化物の
遊離酸への変換は加水分解により行なう。塩は常法で、
例えばＩ式の化合物を相応するアルカリ液で中和するこ
とにより得られる。
条件下に行なう。エステルの遊離酸への変換は、Ｒが水
素原子を表わすジカルボン酸ＩもしくはＩ′の場合には
常法で注意深いアルカリ性けん化により行なう。この方
法は、Ｒがハロゲン原子を表わすエステルには不適当で
ある。この場合には、イソプロピルエステルから出発す
ると有利であり、このエステルを濃硫酸＋発煙硫酸を用
いて遊離酸に変換することができる。酸ハロゲン化物の
遊離酸への変換は加水分解により行なう。塩は常法で、
例えばＩ式の化合物を相応するアルカリ液で中和するこ
とにより得られる。
一般式Ｉ′の化合物の製造及び後からの変換について
は、一般式Ｉの化合物に関して既に記載した方法が同様
に該当する。
は、一般式Ｉの化合物に関して既に記載した方法が同様
に該当する。
医薬の製造に当つては、一般式ＩもしくはＩ′の化合
物を公知方法で好適な製薬学的賦形剤、芳香剤、矯味剤
及び色素と混合し、かつ例えば錠剤又は糖衣剤に成形す
るか又は相応する助剤の添加下に水又は油、例えばオリ
ーブ油中に懸濁させるか又は溶解する。
物を公知方法で好適な製薬学的賦形剤、芳香剤、矯味剤
及び色素と混合し、かつ例えば錠剤又は糖衣剤に成形す
るか又は相応する助剤の添加下に水又は油、例えばオリ
ーブ油中に懸濁させるか又は溶解する。
一般式ＩもしくはＩ′の物質は液状形又は固体形で経
口的に及び腸管外に適用することができる。注射媒体と
しては水を使用すると有利であり、これは注射溶液で常
用の安定剤、溶解助剤及び／又は緩衝剤を含有する。こ
のような添加物は例えば酒石酸塩−又は硼酸塩緩衝剤、
エタノール、ジメチルスルホキシド、錯体ビルダー（例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調節に高分子
重合体（例えば液体ポリエチレンオキシド）又はソルビ
タンヒドリドのポリエチレン誘導体である。
口的に及び腸管外に適用することができる。注射媒体と
しては水を使用すると有利であり、これは注射溶液で常
用の安定剤、溶解助剤及び／又は緩衝剤を含有する。こ
のような添加物は例えば酒石酸塩−又は硼酸塩緩衝剤、
エタノール、ジメチルスルホキシド、錯体ビルダー（例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調節に高分子
重合体（例えば液体ポリエチレンオキシド）又はソルビ
タンヒドリドのポリエチレン誘導体である。
固体の賦形剤は、例えばデンプン、ラクトース、マン
ニツト、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高
分子重合体（例えばポリエチレングリコール）である。
所望の場合、経口投与に好適な調剤に関しては矯味剤及
び甘味剤を含有してよい。
ニツト、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高
分子重合体（例えばポリエチレングリコール）である。
所望の場合、経口投与に好適な調剤に関しては矯味剤及
び甘味剤を含有してよい。
投与量は受容者の年令、健康及び体重、病気の程度、
場合によつては同時に行なわれている他の治療の種類、
治療の頻度及び望ましい作用の種類に左右される。一般
に、活性化合物の一日用量は体重1kg当り0.1〜50mgであ
る。一般に、0.5〜40mg/kg/日、殊に1.0〜20mg/kg/日が
１日当り１回又は数回で、所望の結果を得るのに有効で
ある。
場合によつては同時に行なわれている他の治療の種類、
治療の頻度及び望ましい作用の種類に左右される。一般
に、活性化合物の一日用量は体重1kg当り0.1〜50mgであ
る。一般に、0.5〜40mg/kg/日、殊に1.0〜20mg/kg/日が
１日当り１回又は数回で、所望の結果を得るのに有効で
ある。
実施例に記載の化合物以外に本発明では次の化合物並
びにそれらのメチル−、エチル−又はイソプロピルエス
テル及びアミドが優れている： １）2,7−ジクロル−オクタン−1,8−ジ酸、 ２）2,7−ジフルオル−オクタン−1,8−ジ酸、 ３）2,7−ジブロム−オクタン−1,8−ジ酸、 ４）2,2,7,7−テトラクロル−オクタン−1,8−ジ酸 ５）2,2,7,7−テトラブロム−オクタン−1,8−ジ酸、 ６）2,8−ジクロル−ノナン−1,9−ジ酸、 ７）2,2,8,8−テトラブロム−ノナン−1,9−ジ酸、 ８）2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−ジ酸、 ９）2,2,11,11−テトラブロム−ドデカン−1,12−ジ
酸、 10）2,12−ジフルオル−トリデカン−1,13−ジ酸、 11）2,13−ジクロル−テトラデカン−1,14−ジ酸、 12）2,2,13,13−テトラクロル−テトラデカン−1,14−
ジ酸、融点121〜122℃、 13）2,15−ジフルオル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸、 14）2.15−ジブロム−ヘキサデカン−1,16−ジ酸、 15）2,15−ジクロル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸、 16）2,15−ジクロル−2,15−ジフルオルヘキサデカン1,
16−ジ酸 17）2,15−ジブロム−2,15−ジフルオル−ヘキサデカン
−1,16−ジ酸、 18）2,15−ジブロム−2,15−ジクロル−ヘキサデカン−
1,16−ジ酸、 19）2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン−1,16−
ジ酸、 20）2,17−ジクロル−オクタデカン−1,18−ジ酸、 21）2,17−ジブロム−オクタデカン−1,18−ジ酸、 22）2,2,17,17−テトラクロル−オクタデカン−1,18−
ジ酸、 23）2,2,17,17−テトラブロム−オクタデカン−1,18−
ジ酸、 24）2,17−ジフルオル−オクタデカン−1,18−ジ酸、 25）2,19−ジクロル−エイコサン−1,20−ジ酸、 26）2,19−ジフルオル−エイコサン−1,20−ジ酸、 27）2,2,19,19−テトラクロル−エイコサン−1,20−ジ
酸、 28）2,2,19,19−テトラブロム−エイコサン−1,20−ジ
酸。
びにそれらのメチル−、エチル−又はイソプロピルエス
テル及びアミドが優れている： １）2,7−ジクロル−オクタン−1,8−ジ酸、 ２）2,7−ジフルオル−オクタン−1,8−ジ酸、 ３）2,7−ジブロム−オクタン−1,8−ジ酸、 ４）2,2,7,7−テトラクロル−オクタン−1,8−ジ酸 ５）2,2,7,7−テトラブロム−オクタン−1,8−ジ酸、 ６）2,8−ジクロル−ノナン−1,9−ジ酸、 ７）2,2,8,8−テトラブロム−ノナン−1,9−ジ酸、 ８）2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−ジ酸、 ９）2,2,11,11−テトラブロム−ドデカン−1,12−ジ
酸、 10）2,12−ジフルオル−トリデカン−1,13−ジ酸、 11）2,13−ジクロル−テトラデカン−1,14−ジ酸、 12）2,2,13,13−テトラクロル−テトラデカン−1,14−
ジ酸、融点121〜122℃、 13）2,15−ジフルオル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸、 14）2.15−ジブロム−ヘキサデカン−1,16−ジ酸、 15）2,15−ジクロル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸、 16）2,15−ジクロル−2,15−ジフルオルヘキサデカン1,
16−ジ酸 17）2,15−ジブロム−2,15−ジフルオル−ヘキサデカン
−1,16−ジ酸、 18）2,15−ジブロム−2,15−ジクロル−ヘキサデカン−
1,16−ジ酸、 19）2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン−1,16−
ジ酸、 20）2,17−ジクロル−オクタデカン−1,18−ジ酸、 21）2,17−ジブロム−オクタデカン−1,18−ジ酸、 22）2,2,17,17−テトラクロル−オクタデカン−1,18−
ジ酸、 23）2,2,17,17−テトラブロム−オクタデカン−1,18−
ジ酸、 24）2,17−ジフルオル−オクタデカン−1,18−ジ酸、 25）2,19−ジクロル−エイコサン−1,20−ジ酸、 26）2,19−ジフルオル−エイコサン−1,20−ジ酸、 27）2,2,19,19−テトラクロル−エイコサン−1,20−ジ
酸、 28）2,2,19,19−テトラブロム−エイコサン−1,20−ジ
酸。
次の実施例で若干の本発明による化合物の製造につい
て詳説する。
て詳説する。
例１ 2,2,15,15−テトラクロルヘキサデカン−1,16−ジ酸 ａ） 2,2−ジクロル酢酸−イソプロピルエステル ジクロルアセチルクロリド（9g、60ミリモル）を３℃
に冷却されているイソプロパノール（20g）中に滴加す
る（氷／水−浴）。反応溶液を30分間室温で撹拌する。
過剰分のアルコールを真空中室温で除去する。引続いて
残渣に氷水とジクロルメタンとからの混合物を加える。
相分離後、有機相を順次水、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で洗い、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
剤の除去後、ジクロル酢酸ジイソプロピルエステル（7.
5g、73％）が残留し、これは蒸留（67〜68℃、24hPa）
後に無色の液体として生じる。
に冷却されているイソプロパノール（20g）中に滴加す
る（氷／水−浴）。反応溶液を30分間室温で撹拌する。
過剰分のアルコールを真空中室温で除去する。引続いて
残渣に氷水とジクロルメタンとからの混合物を加える。
相分離後、有機相を順次水、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で洗い、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
剤の除去後、ジクロル酢酸ジイソプロピルエステル（7.
5g、73％）が残留し、これは蒸留（67〜68℃、24hPa）
後に無色の液体として生じる。
ｂ） 2,2,15,15−テトラクロルヘキサデカン−1,16−
ジ酸−ジイソプロピルエステル ３首フラスコ中に乾燥窒素雰囲気下に無水THF20ml中
の乾燥ジイソプロピルアミン（2.02g、20ミリモル）の
溶液を予め装入する。この溶液を氷水浴中で３℃に冷却
しかつヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.42モ
ル溶液14ml、20ミリモル）を撹拌下に噴霧添加する。溶
液を３℃で30分間撹拌し、−78℃に冷却しかつヘキサメ
チルリン酸トリアミド（HMPT）20mlを添加する。反応混
合物は黄色で粘稠になる。−78℃で更に30分後に、撹拌
下に無水THF20ml中のジクロル酢酸ジイソプロピルエス
テル（3.42g、20ミリモル）の溶液を添加する。−78℃
で20分後、無水THF20ml中の1,12−ジブロム−ドデカン
（3.28g、10ミリモル）の溶液を−78℃で滴加しかつこ
の溶液を更に35分間撹拌する。温度を２時間で−20℃に
高め、この溶液を30分間−20℃で更に撹拌し、その後で
溶液を氷／硫酸（濃）上に注ぐ。石油エーテル（40〜60
゜）で抽出しかつ常用の後処理後に油状残渣が得られ
る。シリカゲル上のクロマトグラフイー及び直線傾斜の
ジクロルメタンと石油エーテル（40〜60゜）とによる溶
離後2,2,15,15−テトラクロルヘキサデカン−1,16−ジ
酸−ジイソプロピルエステルが無色の固体（3.5g、収率
68％）として得られる。
ジ酸−ジイソプロピルエステル ３首フラスコ中に乾燥窒素雰囲気下に無水THF20ml中
の乾燥ジイソプロピルアミン（2.02g、20ミリモル）の
溶液を予め装入する。この溶液を氷水浴中で３℃に冷却
しかつヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.42モ
ル溶液14ml、20ミリモル）を撹拌下に噴霧添加する。溶
液を３℃で30分間撹拌し、−78℃に冷却しかつヘキサメ
チルリン酸トリアミド（HMPT）20mlを添加する。反応混
合物は黄色で粘稠になる。−78℃で更に30分後に、撹拌
下に無水THF20ml中のジクロル酢酸ジイソプロピルエス
テル（3.42g、20ミリモル）の溶液を添加する。−78℃
で20分後、無水THF20ml中の1,12−ジブロム−ドデカン
（3.28g、10ミリモル）の溶液を−78℃で滴加しかつこ
の溶液を更に35分間撹拌する。温度を２時間で−20℃に
高め、この溶液を30分間−20℃で更に撹拌し、その後で
溶液を氷／硫酸（濃）上に注ぐ。石油エーテル（40〜60
゜）で抽出しかつ常用の後処理後に油状残渣が得られ
る。シリカゲル上のクロマトグラフイー及び直線傾斜の
ジクロルメタンと石油エーテル（40〜60゜）とによる溶
離後2,2,15,15−テトラクロルヘキサデカン−1,16−ジ
酸−ジイソプロピルエステルが無色の固体（3.5g、収率
68％）として得られる。
ｃ） ３℃に冷却した、96〜98％−硫酸と発煙硫酸（1:
1w/w）との混合物3gを乾燥2,2,15,15−テトラクロルヘ
キサデカン−1,16−ジ酸−ジイソプロピルエステルに滴
加する。混合物を３℃で10分間撹拌すると、橙色への変
色が起る。更に酸混合物2gをエステルが完全に溶解する
まで滴加しかつ３℃で15分間撹拌する。この溶液を−78
℃に冷却しかつ氷／ジクロルメタンの混合物を添加す
る。凍結混合物を室温に徐々に加温しながら磁器製スパ
ーテルで撹拌することにより溶解する。その際に溶液は
無色になる。相分離後、水相をジクロルメタンで抽出し
かつ合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶剤の除去後、融点113.5〜114.5℃（シクロヘキサ
ンから）を有する無色の固体（150mg、収率90％）が残
留する。
1w/w）との混合物3gを乾燥2,2,15,15−テトラクロルヘ
キサデカン−1,16−ジ酸−ジイソプロピルエステルに滴
加する。混合物を３℃で10分間撹拌すると、橙色への変
色が起る。更に酸混合物2gをエステルが完全に溶解する
まで滴加しかつ３℃で15分間撹拌する。この溶液を−78
℃に冷却しかつ氷／ジクロルメタンの混合物を添加す
る。凍結混合物を室温に徐々に加温しながら磁器製スパ
ーテルで撹拌することにより溶解する。その際に溶液は
無色になる。相分離後、水相をジクロルメタンで抽出し
かつ合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶剤の除去後、融点113.5〜114.5℃（シクロヘキサ
ンから）を有する無色の固体（150mg、収率90％）が残
留する。
例２ 2,15−ジクロル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸 1,16−ヘキサデカン−ジ酸（572mg、２ミリモル）を
塩化チオニル20ml中に溶かしかつ30分間還流加熱する。
アシルクロリドの形成をIR分光分析により追跡する〔17
90cm-1（COCl）でピークの増加及び1695cm-1（COOH）で
ピークの低下〕。反応混合物を室温に冷却し、塩化チオ
ニル20ml中のＮ−クロルスクシンイミド（1.068g、８ミ
リモル）を添加しかつ更に4.2時間還流加熱する。過剰
分の塩化チオニルを真空中室温で除去し、その後若干量
のテトラクロルメタンを添加しかつ溶液を蒸発乾固させ
る。残渣にテトラクロルメタンを加えかつ固体のスクシ
ンイミドを濾別し、テトラクロルメタンで洗いかつ合し
た濾液を０〜５℃に冷却しかつ氷を加える。氷水浴を除
き、THF少量を添加し、かつ溶液を一晩室温で激しく撹
拌する。有機相の分離後、これを蒸発濃縮すると得られ
た油状物がしばらくの後に晶出する（700mg、定量的収
率）。シクロヘキサンからの再結晶により所望の生成物
545mgが得られる（融点71〜72℃）。
塩化チオニル20ml中に溶かしかつ30分間還流加熱する。
アシルクロリドの形成をIR分光分析により追跡する〔17
90cm-1（COCl）でピークの増加及び1695cm-1（COOH）で
ピークの低下〕。反応混合物を室温に冷却し、塩化チオ
ニル20ml中のＮ−クロルスクシンイミド（1.068g、８ミ
リモル）を添加しかつ更に4.2時間還流加熱する。過剰
分の塩化チオニルを真空中室温で除去し、その後若干量
のテトラクロルメタンを添加しかつ溶液を蒸発乾固させ
る。残渣にテトラクロルメタンを加えかつ固体のスクシ
ンイミドを濾別し、テトラクロルメタンで洗いかつ合し
た濾液を０〜５℃に冷却しかつ氷を加える。氷水浴を除
き、THF少量を添加し、かつ溶液を一晩室温で激しく撹
拌する。有機相の分離後、これを蒸発濃縮すると得られ
た油状物がしばらくの後に晶出する（700mg、定量的収
率）。シクロヘキサンからの再結晶により所望の生成物
545mgが得られる（融点71〜72℃）。
同様にして次のものが得られる。
ａ） 2,15−ジクロルヘキサデカン−1,16−ジ酸−ジイ
ソプロピルエステル，無色の油状物 例３ 2,15−ジブロム−2,15−ジクロルヘキサデカン−1,16−
ジ酸 2,15−ジクロルヘキサデカン−1,16−ジ酸ジイソプロ
ピルエステルをCBr4で臭素化することにより2,15−ジブ
ロム−2,15−ジクロル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸ジイ
ソプロピルエステル（無色の油状物）が得られる。硫酸
／発煙硫酸でけん化することにより標題化合物（融点59
〜61℃）が得られる。
ソプロピルエステル，無色の油状物 例３ 2,15−ジブロム−2,15−ジクロルヘキサデカン−1,16−
ジ酸 2,15−ジクロルヘキサデカン−1,16−ジ酸ジイソプロ
ピルエステルをCBr4で臭素化することにより2,15−ジブ
ロム−2,15−ジクロル−ヘキサデカン−1,16−ジ酸ジイ
ソプロピルエステル（無色の油状物）が得られる。硫酸
／発煙硫酸でけん化することにより標題化合物（融点59
〜61℃）が得られる。
実験報告 新規化合物のうち代表として次の化合物 Ａ＝2,15−ジクロル−ヘキサン−1,16−ジ酸 Ｂ＝2,2,13,13−テトラクロル−テトラデカン−1,14−
ジ酸 について脂質低下作用を測定した。
ジ酸 について脂質低下作用を測定した。
それぞれ10匹の雄のスプラギユー・ドーリー（Spragu
e−Dawley）ラツトに14日間試験物質を用量25mg/kg/日
及び200mg/kg/日でメチルセルロース懸濁液で投与し
た。実験の終結時に（最後のゾンデ処理前３時間）、血
清中のコレステリン−及びトリグリセリド値を測定し
た。
e−Dawley）ラツトに14日間試験物質を用量25mg/kg/日
及び200mg/kg/日でメチルセルロース懸濁液で投与し
た。実験の終結時に（最後のゾンデ処理前３時間）、血
清中のコレステリン−及びトリグリセリド値を測定し
た。
次の表に測定値を掲載する。
試験化合物は対照及び物質投与前の数値に比べて血清
中の明瞭なコレステリン−及びトリグリセリド低下を示
す。
中の明瞭なコレステリン−及びトリグリセリド低下を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/63 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/63 233/05 9547−4Ｈ 233/05 (72)発明者 ドレツクマン，ブルーノ ドイツ連邦共和国 6800 マンハイム 25 デユレルシユトラーセ 18 (72)発明者 ピル，ヨハネス ドイツ連邦共和国 6906 ライメン ３ イン デル カイトガツセ ６ (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1966，31 （12），3890−3897 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1961，55，5338ｉ〜5340ｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，1959，53，16016ｈ〜16018ｂ
Claims (6)
- 【請求項１】化合物2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−
ジ酸、2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ酸−ジエチ
ルエステル、2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン
−1,16−ジ酸−ジメチルエステル及びN,N′−ジメチル
−2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドを
除いて、一般式Ｉ′： ［式中 Halは塩素、臭素及び弗素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｎは数値８〜16を表わす］のα−ハロゲン化ジカルボン
酸並びにその薬理的に認容性の塩、Ｃ原子１〜６個を含
有する低級アルキルエステル及び窒素原子がＣ原子１〜
６個を有するアルキル基１又は２個により置換されてい
てよいアミド。 - 【請求項２】2,2,13,13−テトラクロル−テトラデカン
−1,14−ジ酸である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】化合物2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−
ジ酸、2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ酸−ジエチ
ルエステル、2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン
−1,16−ジ酸−ジメチルエステル及びN,N′−ジメチル
−2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドを
除いて、一般式Ｉ′： ［式中 Halは塩素、臭素及び弗素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｎは数値８〜16を表わす］のα−ハロゲン化ジカルボン
酸並びにその塩、エステル及びアミドを製造する方法に
おいて、一般式II: HOOC−CH2−（CH2）ｎ−CH2−COOH （II） ［式中ｎは数値８〜16を表わす］のジカルボン酸又はそ
のようなジカルボン酸の誘導体を好適なハロゲン化剤と
反応させて相応するα，α′−ジハロゲン−ジカルボン
酸に変換し、かつ場合により引続いてこのようにして得
られた一般式Ｉ′の化合物を一般式Ｉ′の他の化合物に
変換し、並びに得られたエステル、アミド又は塩を遊離
酸に又は遊離酸を薬理的に認容な塩、Ｃ原子１〜６個を
含有する低級アルキルエステル及び窒素原子がＣ原子１
〜６個を有するアルキル基１又は２個により置換されて
いてよいアミドに変換することを特徴とするα−ハロゲ
ン化ジカルボン酸の製法。 - 【請求項４】化合物2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−
ジ酸、2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ酸−ジエチ
ルエステル、2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン
−1,16−ジ酸−ジメチルエステル及びN,N′−ジメチル
−2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドを
除いて、一般式Ｉ′： ［式中 Halは塩素、臭素及び弗素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｎは数値８〜16を表わす］のα−ハロゲン化ジカルボン
酸並びにその薬理的に認容性の塩、Ｃ原子１〜６個を含
有する低級アルキルエステル及び窒素原子がＣ原子１〜
６個を有するアルキル基１又は２個により置換されてい
てよいアミドを製造する方法において、Ｒが水素表わし
かつｎが数値８〜16を表わす一般式Ｉ′のα，ω−ジカ
ルボン酸を塩基と反応させ、かつ引続いてハロゲン化剤
でＲがハロゲンである一般式Ｉ′の化合物に変換し、か
つ場合により引続いてこのようにして得られた一般式
Ｉ′の化合物を一般式Ｉ′の他の化合物に変換し、並び
に得られたエステル、アミド又は塩を遊離酸に又は遊離
酸を薬理的に認容な塩、Ｃ原子１〜６個を含有する低級
アルキルエステル及び窒素原子がＣ原子１〜６個を有す
るアルキル基１又は２個により置換されていてよいアミ
ドに変換することを特徴とするα−ハロゲン化ジカルボ
ン酸の製法。 - 【請求項５】化合物2,11−ジクロル−ドデカン−1,12−
ジ酸、2,11−ジブロム−ドデカン−1,12−ジ酸−ジエチ
ルエステル、2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカン
−1,16−ジ酸−ジメチルエステル及びN,N′−ジメチル
−2,2,15,15−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドを
除いて、一般式Ｉ′： ［式中 Halは塩素、臭素及び弗素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｎは数値８〜16を表わす］のα−ハロゲン化ジカルボン
酸並びにその薬理的に認容性の塩、Ｃ原子１〜６個を含
有する低級アルキルエステル及び窒素原子がＣ原子１〜
６個を有するアルキル基１又は２個により置換されてい
てよいアミドを製造する方法において、 一般式III: Hal2−CH−COOH （III） ［式中Halは前記のものを表わす］の化合物又はその誘
導体を塩基条件下に一般式IV: Ｙ−（CH2）ｎ−Ｙ （IV） ［式中ｎは前記のものを表わしかつＹは簡単に離脱し得
る基を表わす］の化合物と反応させ、かつ場合により引
続いてこのようにして得られた一般式Ｉ′の化合物を一
般式Ｉ′の他の化合物に変換し、並びに得られたエステ
ル、アミド又は塩を遊離酸に又は遊離酸を薬理的に認容
な塩、Ｃ原子１〜６個を含有する低級アルキルエステル
及び窒素原子がＣ原子１〜６個を有するアルキル基１又
は２個により置換されていてよいアミドに変換すること
を特徴とするα−ハロゲン化ジカルボン酸の製法。 - 【請求項６】一般式I: ［式中 Halは塩素、臭素及び弗素を表わし、 Ｒは水素及びHalを表わし、かつ ｍは数値４〜16を表わす］のα−ハロゲン化ジカルボン
酸並びにその薬理的に認容性の塩、Ｃ原子１〜６個を含
有する低級アルキルエステル及び窒素原子がＣ原子１〜
６個を有するアルキル基１又は２個により置換されてい
てよいアミドを含有する脂肪症、高脂質血症は糖尿病用
薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3634356.0 | 1986-10-08 | ||
| DE19863634356 DE3634356A1 (de) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01501549A JPH01501549A (ja) | 1989-06-01 |
| JP2583545B2 true JP2583545B2 (ja) | 1997-02-19 |
Family
ID=6311352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62505719A Expired - Lifetime JP2583545B2 (ja) | 1986-10-08 | 1987-10-05 | α−ハロゲン化ジカルボン酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する脂肪症、高脂質血症又は糖尿病用薬 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0279978B1 (ja) |
| JP (1) | JP2583545B2 (ja) |
| KR (1) | KR960003807B1 (ja) |
| AU (1) | AU603613B2 (ja) |
| CA (1) | CA1311243C (ja) |
| DD (1) | DD269145A5 (ja) |
| DE (2) | DE3634356A1 (ja) |
| DK (1) | DK298588D0 (ja) |
| ES (1) | ES2037725T3 (ja) |
| FI (1) | FI90860C (ja) |
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