JPH0349899B2 - - Google Patents

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JPH0349899B2
JPH0349899B2 JP63151360A JP15136088A JPH0349899B2 JP H0349899 B2 JPH0349899 B2 JP H0349899B2 JP 63151360 A JP63151360 A JP 63151360A JP 15136088 A JP15136088 A JP 15136088A JP H0349899 B2 JPH0349899 B2 JP H0349899B2
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alkali metal
cation
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JP63151360A
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Saakaa Aira
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Warner Lambert Co LLC
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Description

【発明の詳細な説明】 血液コレステロールおよび血液脂質の各レベル
の上昇は動脈硬化の開始に関連すると信じられて
いる症状である。すなわちこれら血液成分の量を
減少させうる化合物は見込み上有用な抗動脈硬化
剤である可能性があるものとして認識されてい
る。従来技術には潜在的に有用な抗動脈硬化剤と
しての特徴を有する多くの物質がある。本発明の
化合物に構造上最もよく類似していると考えられ
るこれらの剤およびそれらへの中間体は以下のと
おりである。
米国特許第3686271号明細書には１群のアリー
レンビスα−アルキルオキシ酢酸およびある種の
誘導体が開示されており、そして米国特許第
3769436号明細書には１群のアリーレンビスオキ
シ酢酸およびある種の誘導体が開示されている。
本発明によれば、式 ｛式中R″はCO2A（式中Ａは水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の陽イオン、有機アミン陽イオ
ンまたはアンモニウムである）である｝の化合物
および式中R″がCOOHである場合のそれらの薬
学的に許容しうる塩類が提供される。
本発明によれば、さらに式 （式中ＱおよびQ′は同じでもよくまたは異な
つていてもよく、各々は離脱性基である）の化合
物を式 （式中Ｚはアルカリ金属であり、R″は前述の
定義を有する）の化合物を反応させついでその生
成物を単離することから前記式（）を有する化
合物の製造法が提供される。
上記式（）におけるＱおよびQ′は「離脱性
基（leaving group）」として当業者に既知の置
換基である〔「J.Org.Chem.」第30巻第673頁
（1965）参照〕。本発明にとつてハロゲンは適当な
離脱性基であり、好ましいのは臭素である。たと
えばｐ−トルエンスルホニルオキシのような他の
適当な離脱性基が当業者ならば既知であろう。
上記式（）におけるＺはアルカリ金属であ
り、好ましくはリチウムである。
この反応で使用するに好ましい溶媒はたとえば
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテルおよびジメチルスルホキシドのような無水
の極性溶媒である。約40℃までの温度ではテトラ
ヒドロフランが好ましい溶媒であり、他方40℃以
上の温度ではジエチレングリコールジメチルエー
テルが好ましい溶媒である。また、反応溶媒はた
とえばペンタン、ヘプタン、ベンゼンまたはトル
エンのような炭化水素ならびにそれらの混合物で
あることもできる。
反応実施のための時間および温度は使用される
特定の反応成分および溶媒による。一般に、約−
10℃〜約60℃の温度および約１〜約24時間の反応
時間が使用されうる。好ましい方法によれば、反
応は０℃〜約30℃の温度で約16時間実施される。
化合物の（）および（）を反応させる場合２
当量の（）対１モルの（）の割合が通常使用
されるが、しかしわずかに過剰の化合物（）を
使用するのが好ましい。
反応生成物はたとえば反応混合物を水に加え、
存在するならばその有機相を分離し、水性相をた
とえばジエチルエーテルのような水に非混和性の
溶媒で押出し、有機相を一緒にし、これを水洗
し、それをたとえばMgSO4で乾燥させ、溶媒を
蒸発させついで生成物をたとえば真空蒸留により
精製するような標準操作により単離されうる。あ
るいはまた、R″がエステルである場合にはこの
官能基はたとえばメタノール性水酸化ナトリウム
でけん化されそして酸生成物が単離されついで周
知方法により精製されうる。
出発物質（）はたとえば対応する４，4′−ジ
ヒドロキシビフエニルと式（）〔「J.Am.Chem.
Soc.」第63巻第2073頁（1949）参照〕 Q′−（CH2）3−Ｑ （） （式中ＱおよびQ′は同一かまたは異なること
のできる前述の定義を有する離脱性基である）の
化合物との反応によるような周知方法により製造
されうる。
本発明の化合物は非溶媒和形態ならびに溶媒和
形態（たとえば水化物形態）で存在しうる。一般
に、たとえば水、エタノールなどのような薬学的
に許容しうる溶媒とのこれらの溶媒和形態は本発
明の目的上非溶媒和形態と均等である。
本発明の化合物はコレステロールの低密度リポ
プロテインフラクシヨン（LDL−コレステロー
ル）を減少させてコレステロールの高密度リポプ
ロテインフラクシヨン（HDL−コレステロール）
を増加させる薬理作用剤として価値ある新規な化
学物質である。さらに多くの本発明の化合物は全
体のプラズマコレステロール量を減少させる。こ
れにより冠動脈性心臓病の危険因子は減少され
る。本発明の化合物の有効性はR.E.Maxwell氏
等による「Artery」第４巻第303頁（1978）に記
載のスクリーニング法により確立された。
この方法ではある化合物がコレステロールの
HDLフラクシヨンを少くとも50％まで増大させ
るならばそれは活性とみなされる。
本発明の化合物は経口または非経口のいずれか
で投与されうる。これらは固体状または液体状の
担体または希釈剤と一緒にすることができそして
たとえば錠剤、カプセル、粉末および水性ないし
非水性の懸濁液および溶液のような製剤形態中
種々の量で利用されうる。好ましい１日の投与量
は約10〜約250mg／Kgであり、これは１回のまた
は分割のいずれかの投与量単位で投与されうる。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例 １ 窒素下で室温において170mlの無水テトラヒド
ロフラン中における10.6ｇの50％NaHおよび20.6
ｇのジイソプロピルアミンの撹拌懸濁液に17.6ｇ
のイソ酪酸を滴加する。混合物を30分間遠流しつ
いで０℃に冷却する。この時へプタン中における
ブチルリチウムの溶液138mlを徐々に加える。永
浴を30分間保持しついでさらに30分間30〜40℃に
加温する。わずかに濁つた溶液を０℃に冷却しそ
してこれに温度を10℃以下に維持しながら50mlの
乾燥テトラヒドロフラン中26.3ｇの１，４−ビス
（３−クロロプロポキシ）ベンゼンの溶液を滴加
する。30分後、混合物を放置して室温に加温させ
しめそして16時間撹拌を続ける。混合物を冷却し
そして250mlの水で加水分解しついでその水性相
を分離させ、100mlのエーテルで洗浄し、6N塩酸
で酸性にしついでテトラヒドロフラン−イソプロ
ピルエーテルから晶出させて生成物の５，5′−
〔１，４−フエニレンビス（オキシ）〕ビス〔２，
２−ジメチルペンタン酸〕、融点168℃を23ｇの収
量で得る。
上記の一般操作にしたがつて、等量の特定の出
発物質に置き換えると以下の生成物が得られる。
４，4′−ビス（３−クロロプロポキシ）１，
1′−ビフエニルから得られる生成物は５，５−
〔（１，1′−ビフエニル）−４，4′−ジイルビス
（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメチルペンタン酸〕
であり、これはテトラヒドロフラン−ヘキサンか
ら晶出させて融点が201℃になる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中R″はCO2A（式中Ａは水素、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、アルカリ金属または
    アルカリ土類金属の陽イオン、有機アミン陽イオ
    ンまたはアンモニウムである）である｝の化合物
    および式中R″がCOOHである場合のそれらの薬
    学的に許容しうる塩類。 ２ それが５，5′−〔（１，1′−ビフエニル）−４，
    4′−ジイルビス（オキシ）〕ビス〔２，２−ジメ
    チルペンタン酸〕である特許請求の範囲第１項に
    定義された化合物。 ３ 式 ｛式中R″はCO2A（式中Ａは水素、１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル、アルカリ金属または
    アルカリ土類金属の陽イオン、有機アミン陽イオ
    ンまたはアンモニウムである）である）｝の化合
    物を製造するにあたり、式 （式中ＱおよびQ′は同じでもよくまたは異な
    つていてもよく、各々は離脱性基であるの化合物
    を式 （式中Ｚはアルカリ金属であり、R″は前述の
    定義を有する）の化合物と反応させついでその生
    成物を単離することからなる方法。
JP63151360A 1980-01-02 1988-06-21 Compound and manufacture Granted JPS6470428A (en)

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DE3067072D1 (en) 1984-04-19
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