JPH0353302B2 - - Google Patents

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JPH0353302B2
JPH0353302B2 JP59139750A JP13975084A JPH0353302B2 JP H0353302 B2 JPH0353302 B2 JP H0353302B2 JP 59139750 A JP59139750 A JP 59139750A JP 13975084 A JP13975084 A JP 13975084A JP H0353302 B2 JPH0353302 B2 JP H0353302B2
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JP
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dimethyl
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mmol
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Hoiiraa Hofuman Uiriamu
Richaado Kurasuka Aren
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Pfizer Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物に関する。本発明は関節疾
患にかかつた哺乳類に投与した場合に軟骨の減成
を阻止する効力のある新規化合物に関する。 軟骨は哺乳類の関節に見出される蛋白質性の物
質であり、弾力性のあるスポンジ様物質であつて
滑液腔内の骨の関節表面を覆つている。軟骨は圧
縮性、弾力性および変形できること等の特別な特
性を有するので体重を支え動きを容易にするとい
う２つの主たるその機能を可能にする。 しかし、骨関節炎または肥厚性関節炎のような
哺乳類の特定の疾患においては関節の変性が生
じ、この変性の主たる要因は軟骨の喪失または変
性である。 本発明は次式 （式中ｎはゼロまたは１であり； ＸはNR2，R1はCH3，Y1はOH，R2はCO−
CH3であるか；または ＸはＯまたはＳ，R1はＨ，Y1はOHまたは
OR3，R3はC1-5アルキルであるか；またはＸはＯ
またはＳ，R1はCH3，Y1はNHR4，R4はヒドロ
キシフエニルまたは５−テトラゾリルである。） の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩ま
たはその医薬として適当な塩基塩およびそれらの
製法を提供する。 本発明の好適化合物はＸがＯである式の化合
物である。この好適群のうち特に好ましい化合物
はＲがCH3であるものである。本発明の特に好ま
しい化合物は４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−
６−クロマニル）−２−メチルビニル〕、すなわち
ＸがＯ、R1がCH3、ＹがOH、ｎがゼロである式
の化合物である。 ＸがＯまたはＳであり、R1はＨ，ＹがOR3で
ある式の化合物は式 （式中Ｚはクロルまたはブロムである） のホスホニウムハライドを式 の適当なアルデヒドと反応させることによつて製
造できる。 これは典型的ウイテイヒ（Wittig）反応であつ
てこのタイプの変換の通常の方法で行なえる。し
かし、式との化合物を縮合するのに便利な方
法は実質的に等モル量の式との化合物を炭素
数３〜６のエポキシアルカン中で30〜100℃の温
度で、好ましくは60℃で反応させることからな
る。この変換に使用するのに特に便利なエポキシ
アルカン１，２−エポキシブタンである。反応時
間は反応温度に応じて変化するが、60℃では反応
時間は数日、たとえば３日が普通である。反応の
終点では、生成物は標準的方法で単離できる。た
とえば、生成物はエポキシアルカンを真空下に蒸
発させることによつて単離できる。このようにし
て得られた粗生成物は所望ならば再結晶またはク
ロマトグラフイーのような標準的方法で精製でき
る。 ＸがＯまたはＳであり、R1はＨ，ＹがOHであ
る式の化合物は相当する式の化合物（Ｙは
OR3でR3は炭素数１〜５のアルキル）を加水分
解することによつて製造できる。これは通常Ｙが
OR3である式の化合物をアルカリ金属水酸化
物、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、
またはアルカリ土金属水酸化物、たとえば水酸化
マグネシウムまたはバリウムあるいはアルカリ金
属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムの水溶液の過剰量で処理することによつて行な
うのが普通である。低級アルカノール、たとえば
メタノールまたはエタノールのような共溶媒を必
要に応じて加えてもよい。反応は通常40〜100℃、
好ましくは約80℃で行う。これは通常反応の完了
まで数時間、たとえば２時間かかる。次いで生成
物は標準的方法によつて単離される。たとえば、
１つの方法において、共溶媒は蒸発により除去さ
れ、得られた混合物は酸性化され、次いで生成物
は揮発性の有機溶媒（水と非混和性）で抽出され
る。最後に生成物は溶媒蒸発によつて回収され
る。生成物は再結晶のような標準的方法で精製さ
れる。 ＸがNCOCH3，R1がCH3，ＹがOHである式
の化合物はＹがOR3（R3が炭素数１〜５のアルキ
ルである）である相当する化合物の加水分解によ
つて製造される。これは上記化合物を過剰の、ア
ルカリ金属水酸化、たとえば水酸化ナトリウムま
たはカリウム、あるいはアルカリ土金属水酸化
物、たとえば水酸化マグネシウムまたはバリウ
ム、あるいはアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸
ナトリウムまたはカリウムの水溶液で処理するこ
とによつて行なわれる。所望ならば低級アルカノ
ール、たとえばメタノールまたはメタノールのよ
うな共溶媒も加えることができる。しかし、
NCOCH3部分の加水分解を避けるために反応は
15〜30℃、好ましくは約25℃の温度で行なわれ
る。約25℃で反応は通常約48時間以内に完了し、
次いで生成物は式（ＸはＯまたはＳ；R1は
Ｈ；ＹはOH；ｎはゼロまたは１である）の化合
物について前述したと全く同じ方法で単離でき
る。 式（ＸはＯ，R1はCH3，ＹはNHR4，R4は
ヒドロキシフエニルまたは５−テトラゾリル）の
化合物はＹがOHである式の相当する化合物か
ら製造できる。これはカルボキシ基の活性化、た
とえば混成無水物の形成、続いて式R4−NH2の
アミンとの反応によつて達成される。上記混成無
水物の形成は式のカルボン酸の適当なカルボン
酸塩を反応不活性溶媒中に懸濁しあるいは溶解
し、次いでこの懸濁液は溶液にピバロイルクロリ
ドおよびクロルギ酸低級アルキルエステルからな
る群より選択された試薬を加えることからなる。
適当な塩はたとえばナトリウム又はカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、およびトリエチルアンモ
ニウム、ピリジニウム、Ｎ−エチルピペリジニウ
ムまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリニウム塩のよう
なアミン塩である。適当な溶媒は少なくとも１つ
の反応体および生成物である混成無水物を溶解し
反応体または生成物に悪影響を与えることのない
ものである。そのような溶媒の例はクロロホルム
や塩化メチレンのような塩化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素、及びジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
および１，２−ジメトキシエタンのようなエーテ
ルである。この反応は通常約−50℃〜約30℃、好
ましくは約−25℃で行なわれる。約−25℃では反
応は１時間未満で完了する。式の化合物の塩及
び塩化ピバロイルまたはクロルギ酸低級アルキル
エステルは通常大体等モル割合で存在させるが、
いくつかの場合、小過剰の酸クロリド成分を使用
する。生成物は単に不溶性材料を去し、溶媒を
真空下に蒸発させて粗生成物を得ることによつて
単離される。これは直接使用でき、あるいは当分
野に公知の方法によつてさらに精製することもで
きる。しかし、所望ならば、混成無水物は単離す
る必要はない。これはその場で式R4−NH2のア
ミンとの反応に使用できる。混成無水物と式R4
−NH2のアミンとの反応は通常単に反応体を不
活性溶媒中で約0.1〜約２時間、約−30℃〜約30
℃、好ましくは大体−25℃で接触させることによ
り行なわれる。混成無水物の形成のために上述し
たと同じ溶媒がこの反応に有用であり、試薬は通
常、約等モル割合で使用される。この反応が水非
混和性溶媒中で行なわれる場合、生成物は通常反
応混合物をHClで洗い、次いで有機溶媒を真空濃
縮乾固して粗生成物を得ることによつて単離され
る。この生成物はさらにクロマトグラフイーまた
は再結晶のような周知の方法によつて精製され
る。 式のホスホニウムハライドはトリフエニルホ
スフインと式 （ＸはＯ，ＳまたはNCOCH3、R1はＨまたは
CH3，Ｚはクロルまたはブロム）の適当なハロ化
合物とを還流しているトルエン中で反応させるこ
とによつて製造される。 Ｚがクロルである式のハロ化合物は式 の相当するアルコールから、式のアルコールと
塩化チオニルおよびピリジンとの反応により製造
できる。この間式のハロ化合物（Ｚはブロム）
は式のアルコールと三臭化リンとの反応により
製造できる。 式のハロ化合物は相当する式 の化合物を標準的方法によりハロゲン化すること
によつても製造できる。たとえばＺがブロムのと
きは、ハロゲン化はＮ−ブロムコハク酸イミドを
四塩化炭素中で使用することによつて行なえる。 式（ＸはＯまたはＳ，R1はＨまたはCH3）
の化合物は反応工程に従つて製造できる。 最初に、２−メチル−４−ヒドロキシ−１−ブ
テン（）をメタンスルホニルクロリドを使用し
てそのメタンスルホネートエステル（）に転化
する。メタンスルホニルオキシ基をフエノールま
たはチオフエノールのカリウム塩で置換すると２
−メチル−４−フエノキシ−１−ブテン（，
はＯ）または２−メチル−４−チオフエノキシ−
１−ブテン（，はＳ）を生成する。これらの
化合物を液体弗化水素を使用して環化して４，４
−ジメチルクロマン（，はＯ）または４，４
−ジメチルチオクロマン（，はＳ）とする。
次いで式の化合物をフリーデルクラフツ反応
（二硫化炭素中塩化アセチルと塩化アルミニウム
を使用）にかけて６−アセチル誘導体（，R1
はCH3）を得、あるいはビルスマイヤー反応（オ
キシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを使用）にかけて６−ホルミル誘導体（，
R1はＨ）を得る。最後に式のケトンまたはア
ルデヒドをメタノール中水素化ほう素ナトリウム
で還元する。これにより式の所望のアルコール
が得られる。 がNCOCH3でR1がCH3である式の化合物
は反応工程に従つて製造できる。 まず、３−メチルクロトノイルクロリド（
）をアニリンと反応させてアミド（）を
得、これを次いで溶媒の不存在下塩化アルミニウ
ムを使用して環化する。このようにして得られた
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン（）をジエチルエーテル中で水素化アル
ミニウムリチウムで還元して式のアミンを得
る。このアミンをピリジン中塩化アセチルを使用
してアセチル化して式のアミドを得る。式
の化合物を次いでフリーデルクラフツ反応（二
硫化炭素中塩化アセチルの塩化アルミニウムを使
用）にかけて６−アセチル誘導体を得、あるいは
式の化合物をビルスマイヤー反応（オキシ塩
化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド使用）に
かけて６−ホルミル誘導体を得る。最後にこのよ
うにして得られたケトンやアルデヒドをメタノー
ル中水素化ほう素ナトリウムで還元して式の所
望のアルコールを得る。 ＹがOHである式の化合物は酸性で塩基塩を
形成する。すべてのそのような塩基はこの発明の
範囲内にある。これらの塩基塩はカルボン酸化合
物についての従来方法によつて製造できる。たと
えば、これらの塩基塩は単に酸性および塩基性反
応体を通常化学量論量で水性、非水性または部分
的に水性の媒体中で適当に接触させることによつ
て容易に且つ便利に製造できる。 これらの塩は過；非溶媒による沈澱、続いて
過；溶媒の蒸発によつて適当に回収され、水溶
液の場合は凍結乾燥により回収される。塩形成に
使用するのによい塩基性試薬は有機及び無機タイ
プの両方であり、アンモニア、有機アミン、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカ
リ金属アルコキシド、アルカリ土金属水酸化物、
アルカリ土金属炭酸塩、アルカリ土金属水素化物
およびアルカリ土金属アルコキシドである。 そのような塩基の代表例はｎ−ブチルアミン、
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−ト
ルイジン、オクチルアミン、ジエチルアミン、モ
ルフイン、ピロリジン、ピペリジン、トリエチル
アミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
フインおよび１，５−ジアゾビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エンのようなアミン類；水酸化ナトリ
ウムのような水酸化物；ナトリウムメトキシドお
よびカリウムメトキシドのようなアルコキシド；
水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムのよう
な水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム
のような炭酸塩である。 上述のとおり、式の化合物およびその医薬と
して適当な塩は関節疾患にかかつた哺乳類に投与
すると軟骨の減成を阻止する能力を有する。この
目的のために、式の上記化合物及びその医薬と
して適当な塩は哺乳類に該化合物単独あるいは好
ましくは医薬として適当な担体または希釈剤と組
合せて医薬組成物として標準的調剤操作に従つて
投与できる。化合物は経口または非経口投与でき
る。非経口投与は静脈内、筋肉内、皮下および関
節内投与である。 式の化合物またはその医薬として適当な塩か
らなる医薬組成物において、活性成分対担体の重
量比は１：1000〜１：20、好ましくは約１：500
であろう。しかし、いかなる場合も、この比は活
性成分の溶解度、意図される投与量および投与経
路等の因子に依るであろう。 本発明の化合物またはその医薬として適当な塩
の経口投与のために、錠剤またはカプセルあるい
は水溶液または水性懸濁液として投与できる。経
口投与のための錠剤の場合、通常使用される担体
は乳糖およびとうもろこしでんぷんであり、滑剤
としてはステアリン酸マグネシウム等が使用され
るのが普通である。カプセルとして経口投与する
場合、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥とうもろこし
でんぷんである。経口投与のために水性懸濁液が
必要な場合、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組
合せる。所望ならば、特定の甘味剤及び／または
付香剤が添加できる。筋肉内、皮下、関節内およ
び静脈内投与のためには、活性成分の滅菌溶液が
通常調整され、溶液のPHは適当に調節され緩衝化
される。静脈内投与のためには、溶質の総濃度を
コントロールして製剤を等張にしなくてはならな
い。 式の化合物またはその塩を使用して人間の軟
骨の減成を阻止する場合、日用量は通常主治医が
決定する。さらに、日用量は年令、体重および反
応並びに患者の症状の重症度によつて変化するで
あろう。しかしほとんどの場合、有効日用量は約
0.05mg〜1.0mgで１回あるいは複数回で投与する。
一方、いくつかの場合これらの限定値をはずれた
投与量を使用する必要もあろう。 下記例はさらに本発明を説明するためにのみあ
る。赤外線スペクトルは臭化カリウム錠として測
定し、吸収帯は逆数センチメートル（cm-1）とし
て示した。プロトン核磁気共鳴スペクトル（
1HNMR）はデユーテロクロロホルム（CDCl3）
またはペルデユーテロメタノール（CD3OD）中
で測定し、ピーク位置は内部基準としてのテトラ
メチルシランからのずれをppmとして表わした。下
記記号はピークの形を表わすために使用した： ｓ，単線；bs，巾広単線；ｄ，二重線；ｔ，三
重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線。 例 １ ４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチル 100mlの１，２−エポキシブタン中2.0ｇ（3.8
ミリモル）の１−（4.4−ジメチル−６−クロマニ
ル）エチルトリフエニルホスホニウムブロミドお
よび630mg（3.8ミリモル）の４−ホルミル安息香
酸メチルの溶液を72時間加熱還流した。次いでこ の反応混合物を真空下に濃縮して油状物とし た。この油状物を珪酸上でカラムクロマトグラフ
イーにかけてエーテルとヘキサン（１：９）の混
合物で溶出した。これにより表題化合物を融点92
−５℃の固体として354mg（収率27％）得た。 生成物の 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は
下記に吸収を示した：1.38（ｓ，6H），1.82（ｔ，
2H，Ｊ＝５Hz），2.23（ｄ，3H，Ｊ＝１Hz），3.88
（ｓ，3H），4.15（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），6.67（ｔ，
1H，Ｊ＝１Hz），6.67（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz），7.07
−7.4（ｍ，4H）および7.83（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz）
ppm 例 ２ 例１の方法に従つて適当なホスホニウム塩を適
当なアルヒデドと反応させて下記化合物を得た：
【表】 例 ３ ４−〔(E)−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチル ピリジン２滴、次いで20mlのエーテル中3.28ｇ
（0.012モル）の三臭化リン3.28ｇ（0.012モル）を
75mlのエーテル中6.0ｇ（0.024モル）のＮ−アセ
チル−４，４−ジメチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンに０℃で撹拌しながら加えた。撹拌を１時間０
℃で続け、次いで反応混合物を100ｇの水に注加
した。得られた混合物をエーテルで抽出し、抽出
物をいつしよにしてMgSO4で乾燥し次いで真空
蒸発させた。これにより7.0ｇの白色固体が得ら
れ、100mlのトルエンに溶解した。得られた溶液
に12.6ｇ（0.048モル）のトリフエニルホスフイ
ンを加え、得られた混合物を18時間還流した。こ
の間ホスホニウム塩は粘稠な油状物として沈澱し
た。溶媒を油状物から傾写し、該油状物を熱トル
エンで研和した。このトルエンを傾写により除去
し、残渣をジクロルメタン中に溶解し、ジクロル
メタンを乾燥し、次いでジクロルメタンを真空下
に蒸発して除去した。残渣（7.5ｇ，0.013モル）、
2.15ｇの４−ホルミル安息香酸メチルおよび75ml
の１，２−エポキシブタンを48時間加熱還流し
た。反応混合物を次いで真空下に蒸発させて表題
化合物を相当する(Z)−異性体と混合して得た。こ
れらの異性体は珪酸上カラムクロマトグラフイー
によつて分離されエーテルとヘキサンの１：１の
容量比の混合物で溶出した。この(E)−異性体
（2.8ｇ）をさらにエーテルとヘキサンの混合物か
らの再結晶により精製して融点141−142℃の表題
化合物2.3ｇ（収率25％）を得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記の化学
シフトを示した：1.20（ｓ，6H），1.82（ｔ，2H，
Ｊ＝６Hz），2.3（ｄ，3H，Ｊ＝１Hz），2.28（ｓ，
3H），3.87（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.95（ｓ，3H），
6.83（ｓ，1H），7.1−7.6（ｍ，5H）および8.1（ｄ，
2H）ppm 元素分析値：C24H27NO3として 計算値：Ｃ，76.36；Ｈ，7.21；Ｎ，3.71％、 実測値：Ｃ，75.97；Ｈ，7.13；Ｎ，3.71％ 例 ４ ４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル）−２−メチルビニル〕安息香酸 窒素雰囲気下に、100mlのエタノール中10.9ｇ
（32.4ミリモル）の４−〔(E)−２−（４，４−ジメ
チル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕 安息香酸メチルの懸濁液を100mlの6N水酸カリウ
ムの滴加によつて60℃で撹拌しながら処理した。
エタノールを減圧下に蒸発により除去し、100ml
の水を加えた。得られた混合物を125mlの濃塩酸
で酸性化し、酸性化した混合物をジクロルメタン
で抽出した。抽出物をいつしよにしてMgSO4で
乾燥し真空蒸発させて10.4ｇ（収率99.％）の固
体を得た。この固体の8.4ｇを再結晶して5.6ｇの
表題化合物を得た。融点179−181℃。 この生成物の 1HNMRスペクトル（CDCl3中）
は下記の化学シフトを示した：1.38（ｓ，6H），
1.82（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），2.27（ｓ，3H），4.17
（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），6.7（ｓ，1H），6.73（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），7.1−7.47（ｍ，4H）および8.03
（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz）ppm 元素分析：C21H22O3として 計算値：Ｃ，78.23；Ｈ，6.88％ 実測値：Ｃ，77.89；Ｈ，6.91％ 例 ５ 例４の方法を使用して例２の表中のエステルを
加水分解することにより下記化合物を得た：
【表】 例 ６ ４−〔(E)−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル）−２−メチルビニル〕安息香酸 10mlのジオキサン中0.1ｇ（0.265ミリモル）の
４−〔(E)−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニ
ル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶液
に温度を25℃に維持し撹拌しながら0.8ml（1.6ミ
リモル）の2N水酸化ナトリウムを加えた。撹拌
は48時間続行し、次いで反応混合物を25mlの水で
希釈した。 次いでこれを2N塩酸でPH２に酸性化し、ジク
ロルメタンで抽出した。抽出物をいつしよにし、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空蒸発して表
題化合物を白色固体として得た。この固体をメタ
ノールとヘキサンの混合物から再結晶して融点
200−202℃の表題化合物70mgを得た。 赤外吸収スペクトル（KBr錠として）は1674
および1649cm-1に吸収を示し、 1HNMRスペク
トル（CDCl3中）は下記に吸収を示した：1.33
（ｓ，6H），1.78（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），2.67（ｍ，
5H），3.83（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），6.82（bs，1H），
7.2−7.6（ｍ，5H）および8.1（ｄ，2H）ppm 元素分析値：C23H25NO3として 計算値：Ｃ，75.94；Ｈ，6.93；Ｎ，3.85％ 実測値：Ｃ，75.55；Ｈ，6.93；Ｎ，3.83％ 例 ７ ４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−２
−メチルビニル〕安息香酸 10mlの熱アルコール中0.1ｇ（0.265ミリモル）
の４−〔(E)−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリ
ニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶
液に2.2ml（13.2ミルモル）の6N水酸化カリウム
を加え得られた溶液を２時間加熱還流した。この
エタノールを気圧下に蒸発により除去した水性残
渣を1NHClでPH６に調節した。形成した沈殿を
取し0.07ｇの表題化合物を得た。 上記生成物を50mlのジクロルメタンに溶解し、
この溶液に50mlのジクロルメタン（塩化水素を飽
和させておく）を加えた。この溶媒を真空下に蒸
発させて表題化合物を塩酸塩として得た。 表題化合物の 1HNMRスペクトル（CD3OD
中）は下記化学シフトを示した：1.30（ｓ，3H），
1.80（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），2.03（ｄ，3H，Ｊ＝３
Hz）3.30（ｍ，2H），6.65（bs，1H）および6.78−
7.82（ｍ，7H）ppm 例 ８ ４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル−２−
メチルビニル〕安息香酸カリウム 10mlの熱エタノール中0.125ｇ（0.33ミリモル）
の４−〔(E)−２−（Ｎ−アセチル−４，４−ジメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリ
ニル）−２−メチルビニル〕安息香酸メチルの溶
液に2.75mlの6N水酸化カリウムを滴加し、得ら
れた溶液を３時間加熱還流した。エタノールを気
圧下に蒸発させて除去し、次いで残留する水溶液
を冷却した。沈殿した固体を取して0.9ｇの表
題カリウム塩を相当する(Z)−異性体との混合物と
して得た。 例 ９ ４−〔(E)−２−（１−オキソ−４，４−ジメチル
−６−チオクロマニル）−２−メチルビニル〕
安息香酸 ０℃の10mlの水中0.695ｇ（3.25ミリモル）の
メタ過ヨウ素酸ナトリウムの撹拌されたスラリー
に窒素下に25mlのジオキサン中1.0ｇ（2.95ミリ
モル）の４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−６−
チオクロマニル）−２−メチルビニル〕安息香酸
の溶液を滴加した。この反応混合物を０℃で４時
間撹拌し、一晩室温で撹拌した。得られた固体を
取し液を水とジクロルメタンとの間で分配し
た。 各層を分離し、水性層をさらにジクロルメタン
で抽出した。有機溶液をいつしよにして硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて固体とし
た。この固体をエーテル中で30分間還流し、不溶
性物質を回収した。この物質をクロロホルムとエ
ーテルの混合物、次いで酢酸エチルとエタノール
の混合物から再結晶して0.23ｇの表題化合物を得
た。これにはそのエチルエステルもいくらか混入
していた。 上記生成物を５mlのメタノールと２mlの6N水
酸化カリウムの混合物に溶解し、この混合物を１
時間加熱還流した。メタノールを気圧下に蒸発さ
せ、残つた溶液を20mlの水で希釈し、次いでこの
溶液をジクロルメタンで抽出した。抽出物を、
MgSO4で乾燥し真空下に蒸発して固体を得た。
固体をクロロホルムとヘキサンの混合物から再結
晶して融点228−229.5℃の表題化合物0.137ｇを
得た。 IRスペクトル（KBr錠）は1690cm-1に吸収を
示した。 元素分析値：C12H22O3Sとして 計算値：Ｃ，71.16；Ｈ，6.26；Ｓ，9.05％ 実測値：Ｃ，68.73；Ｈ，6.17；Ｓ，8.68％ 例 10 ４−〔(E)−２−（１，１−ジオキソ−４，４−ジ
メチル−６−チオクロマニル）−２−メチルビ
ニル〕安息香酸 ０−５℃の25mlのクロロホルム中0.504ｇ
（2.48ミリモル）の85％３−クロル過安息香酸の
撹拌溶液に窒素下に25mlのクロロホルム中0.4ｇ
（1.18ミリモル）の４−〔(E)−２−（４，４−ジメ
チル−６−チオクロマニル）−２−メチルビニル〕
安息香酸の溶液を滴加した。撹拌を一晩25℃で続
行し、次いで反応混合物を100mlのクロロホルム
で希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗い重炭酸塩の層を繰返しジクロロメタ
ンで抽出した。抽出物をいつしよにし、1NHCl
で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
MgSO4で乾燥し蒸発させた。そのようにして得
られた固体（0.4ｇ、融点242−246℃）を同等の
質の少量の追加の固体といつしよにしてエタノー
ルから再結晶した。これにより融点245−247℃の
表題化合物0.23ｇが得られた。 IRスペクトル（KBr錠）は1690cm-1での吸収
を示した。 元素分析値： C21H22O4Sとして 計算値：Ｃ，68.08；Ｈ，5.99；Ｓ，8.66％ 実測値：Ｃ，67.41；Ｈ，6.00；Ｓ，8.33％ 例 11 ４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル）−２−メチルビニル〕ベンズアミド アンモニアガスを製造例11で得られた４−〔(E)
−２−（４，４−ジメチル−６−クロマニル）−２
−メチルビニル〕安息香酸の混成無水物の０℃の
クロロホルム溶液15mlに通気した。次いでこのク
ロロホルム溶液を過し、1NHClで抽出した。
得られた溶液をMgSO4で乾燥し、真空蒸発して
白色固体を得た。この固体をシリカゲル上で２回
クロマトグラフイーにかけ、まずトルエンとエタ
ノール19：１の混合物に0.5％の酢酸を含めたも
ので、次にトルエンとエタノール49：１の混合物
に0.5％の酢酸を含めたもので溶出した。これに
より融点178−180℃の粗製表題化合物が得られ
た。粗生成物をメタノールとヘキサンの混合物か
ら再結晶して融点181−182℃の表題化合物0.05ｇ
を得た。 元素分析値C21H23NO2として 計算値：Ｃ，78.47；Ｈ，7.21；Ｎ，4.36％ 実測値：Ｃ，78.56；Ｈ，7.20；Ｎ，4.30％ 例 12 Ｎ−ｎ−プロピル−４−〔(E)−２−（４，４−ジ
メチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕
ベンズアミド 製造例13で製造された４−〔(E)−２−（４，４−
ジメチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕
安息香酸の混成無水物のクロロホルム溶液15mlを
０℃の約25mlのクロロホルム中0.1ｇ（1.71ミリ
モル）のｎ−プロピルアミンの溶液に加えた。反
応混合物を過し、次いで1NHClで２回抽出し
た。得られたクロロホルム溶液をMgSO4で乾燥
し、真空蒸発して油つぽい固体を得た。この固体
をジエチルエーテルと2N水酸化ナトリウムに溶
かした。各層を分離しエーテル層を過し、乾燥
（MgSO4）し、真空蒸発させた。残渣をジエチル
エーテルとヘキサンの混合物から再結晶して
0.127ｇの表題化合物を得た。融点138−139℃。 元素分析値：C24H29NO2として 計算値：Ｃ，79.30；Ｈ，8.04；Ｎ，3.85％ 実測値：Ｃ，79.04；Ｈ，8.21；Ｎ，3.84％ 例 13 Ｎ−〔４−ヒドロキシフエニル〕−４−〔(E)−２
−（４，４−ジメチル−６−クロマニル）−２−
メチルビニル〕ベンズアミド 製造例13で製造された４−〔(E)−２（４，４−ジ
メチル−６−クロマニル）−２−メチルビニル〕
安息香酸の混成無水物のクロホルム溶液の15ｇの
約25mlのクロロホルムとジオキサンの混合物中
0.187（1.71ミリモル）の４−アミノフエノールの
溶液に加えた。この有機溶液を次いで1NHClで
２回抽出し、MgSO4でと乾燥し、次いで真空濃
縮して粘稠性の油状物とした。この油状物をシリ
カゲル状でクロマトグラフイーで精製し、0.5％
の酢酸を含有するトルエンとエタノール99：１の
混合物で溶出し、メタノールとヘキキンの混合物
から再結晶して融点187−188℃の表題化合物を得
た。 元素分析値：C27H27NO3として 計算値：Ｃ，78.42；Ｈ，6.58；Ｎ，3.38％ 実測値：Ｃ，78，04；Ｈ，6.51；Ｎ，3.43％ 例 14 Ｎ−〔５−テトラゾリル〕−４−〔(E)−２−（４，
４−ジメチル−６−クロマニル）−２−メチリ
ビニル〕ベンズアミド 20mlのクロロホルムとＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの−25℃の１：１混合物中0.5ｇ（１，55
ミリモル）の４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−
６−クロマニル）−２−メチルビニル安息香酸の
窒素下撹拌溶液に0.17ｇのトリエチルアミンを加
え、0.23ｇ（1.7ミリモル）のクロル蟻酸イソブ
チルを加えた。撹拌を−25℃で15分間続行し、次
いで４mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
0.177ｇ（1.7ミリモル）の５−アミノテトラゾー
ルの溶液を２分間滴加した。反応混合物を25℃に
加温しながら撹拌を１時間続行した。次いで反応
混合物を50mlのクロロホルムで希釈し、50mlの
1NHClで洗つた。不溶性材料を取し、表題化
合物の第一回目の収量を得た。次いで各層を分離
し、クロロホルム層を1NHClで洗い、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、真空
下に濃縮した。残渣を熱クロロホルムで研和し、
不溶性物質を取して表題化合物の第二回目の収
量を得た。 これら２つの収量をいつしよにし、メタノール
から再結晶して250℃を越える融点の固体を得た。 元素分析値：C22H23N5O2として 計算値：Ｃ，67.85；Ｈ，5.95；Ｎ，17.98％ 実測値：Ｃ，67.48；Ｈ，6.05；Ｎ，17.88％ 製造例 １ １−（４，４−ジメチル−６−クロマニル）−エ
チルトリフエニリホスホニウム ブロミド 100mlのトルエン中6.0ｇ（22.3ミリモル）の
４，４−ジメチル−６−（１−ブロムエチル）ク
ロマンおよび7.07ｇ（27.8ミリモル）のトリフエ
ニルホスフインの溶液を100℃で72時間加熱した。
得られた溶液を濃縮して油状物とし、メタノール
で希釈し50ｇの珪酸に吸着させた。 この物質を次いで漏斗に入れた200ｇの珪酸の
頂部に置き、総珪酸を数容量部のメタノールで洗
つた。珪酸から溶出されるべき最初の物質はトリ
フエニルホスフインであり、続いて表題化合物で
あつた。メタノールを含有する生成物を真空下に
蒸発させると21ｇ（収率17％）の表題化合物を白
色の非常に吸湿性の固体として得た。これを窒素
下に貯蔵した。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記吸収を
示した：1.10（ｓ，3H），1.13（ｓ，3H），1.73
（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），1.80（dd，3H，Ｊ＝19Hz，
J2＝７Hz），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），5.98−6.6
（ｍ，1H）および6.6−8.0（ｍ，18H）ppm 製造例 ２ ６−（１−ブロムエチル）−４，４−ジメチルク
ロマン 25mlのヘキサン中6.0ｇ（29.1ミリモル）の４，
４−ジメチル−６−（１−ヒドロキシエチル）ク
ロマンと1.15ｇ（14.5ミリモル）のピリジンの撹
拌された溶液に、3.92ｇ（14.5ミリモル）の三臭
化リンを約０℃で加えた。撹拌を約０℃で１時間
続行し、次いで反応混合物を500mlのジエチルエ
ーテルに注加した。このエーテルを水で洗い、
MgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させて表題化合
物を油状物として6.0ｇ（収率78％）得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記吸収を
示した：1.33（ｓ，6H），17.5（ｔ，2H，Ｊ＝５
Hz）1.97（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），4.1（ｔ，2H，Ｊ
＝５Hz）、5.13（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），6.63（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz）および6.97−7.23（ｍ，2H）ppm 製造例 ３ ４，４−ジメチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）クロマン 50mlのメタノール中6.0ｇの６−アセチル−４，
４−ジメチルクロマンの溶液に１度に、撹拌しな
がら、3.78ｇの水素化ほう素ナトリウムを約０℃
で加えた。撹拌を約０℃で1.5時間続行し、次い
で反応混合物を500mlの飽和塩化ナトリウム溶液
に注加した。反応混合物をジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出物をいつしよにして
MgSO4で乾燥し、真空蒸発させて6.0ｇの表題化
合物を油状物として得た。 1HNMRスペクトルは下記吸収を示した： 1.33（ｓ，6H），1.47（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz），1.8
（ｔ，2H，Ｊ＝５Hz），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝５
Hz），4.77（ｑ，1H，Ｊ＝６Hz），6.67（ｄ，1H，
Ｊ＝８Hz），7.0（dd，1H，J1＝８Hz，J2＝２Hz），
および7.2（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz）ppm 製造例 ４ ６−アセチル−４，４−ジメチルクロマン 16.3ｇ（122ミリモル）の塩化アルミニウム、
11.77ｇ（10.7ミリモル）の塩化アセチルおよび
110mlの二硫化炭素の混合物に、ゆつくり撹拌し
ながら18.0ｇ（111ミリモル）の４，４−ジメチ
ルクロマンを０〜５℃で加えた。添加が完了後、
撹拌を０℃で４時間続行した。次いで混合物を
200mlの6NHCl及び200ｇの氷に注加した。得ら
れた混合物を500mlのジエチルエーテルで抽出し
た。このエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、真
空蒸発して油状物とした。これを減圧下に分別蒸
溜して沸点110−113℃（0.03mmHg）の表題化合
物を6.99ｇ（収率31％）得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記化学シ
フトを示した：1.38（ｓ，6H），1.82（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.43（ｓ，3H），4.23（ｔ，2H，Ｊ＝６
Hz），6.88（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz），7.65（dd，1H，
J1＝８Hz，J2＝２Hz）および7.93（ｄ，1H，Ｊ＝
２Hz）ppm 製造例 ５ ４，４−ジメチルクロマン 19.2ｇの２−メチル−４−フエノキシ−１−ブ
テンと50mlの無水の弗化水素の混合物を室温で３
日間保存した。この混合物を次いで500mlのジエ
チルエーテルで希釈し、得られた混合物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液500mlずつで２回洗つた。こ
れを次いでMgSO4で乾燥し、真空下に濃縮して
17.7ｇの表題化合物を油状物として得た。収率92
％。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記吸収を
示した：1.33（ｓ，6H），1.75（ｔ，2H，Ｊ＝６
Hz），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）および6.47−7.27
（ｍ，4H）ppm 製造例 ６ ２−メチル−４−フエノキシ−１−ブテン24.4
ｇ（260ミルモル）のフエノール、47.0ｇ（286
ミリモル）の２−メチル−４−メチルスルホニ
ルオキシ−１−ブテン、107ｇ（780ミリモル）
の炭酸カリウム及び300mlのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの混合物を撹拌し80℃で６時間加
熱し、500mlの氷水に注加した。得られた混合
物をヘキサンで抽出し、抽出物をいつしよにし
てMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発して表題化
合物を油状物（28.0ｇ、収率66％）として得
た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記吸収
を示した：1.73（ｓ，3H），2.4（ｔ，2H，Ｊ＝
６Hz），3.92（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），4.75（ｓ，
2H）および6.62−7.25（ｍ，5H）ppm 製造例 ７ ２−メチル−４−メチルスルホニルオキシ−１
ブテン 200mlのジクロルメタン中25ｇ（290ミリモル）
の２−メチル−４−ヒドロキシ−１−ブテンと
50.5ｇ（500ミリモル）のトリエチルアミンの撹
拌された溶液に−３〜−５℃で36.4ｇ（319ミリ
モル）のメタンスルホニルクロリドを滴加した。
撹拌を１時間撹拌し、次いで反応混合物を500ml
の氷水に注加した。有機層をとり出し、10％
HCl500mlで洗い、飽和塩化ナトリウム溶液500ml
で洗つた。次いで有機層をMgSO4で乾燥し、真
空下に蒸発して47ｇ（収率89％）の表題化合物を
油状物として得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）下記化学シフ
トを示した：1.73（ｓ，3H），2.45（ｔ，2H，Ｊ＝
６Hz），2.98（ｓ，3H），4.27（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）
および4.78（bs，2H）ppm 製造例 ８ Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン 25℃の100mlの二硫化炭素中17.8ｇ（0.088モ
ル）のＮ−アセチル−４，４−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンの撹拌溶液に
68.1ｇ（0.512モル）の塩化アルミニウムを30分
かけて加えた。次いでこの混合物に21.9ｇ（0.28
モル）の塩化アセチルを緩和な還流が維持される
ような速度で加えた。次いで還流を４時間続行
し、混合物を一晩撹拌した。 次いで、混合物に500ｇの氷を加え、水性系を
エーテルで抽出した。抽出物をいつしよにしたも
のを重炭酸ナトリウムで洗い、次いでMgSO4で
乾燥し、真空蒸発させた。残渣を珪酸上でクロマ
トグラフイーにかけ、エーテルとヘキサンの容量
比３：７の混合物で溶出し、６，Ｎ−ジアセチル
−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリンと８，Ｎ−ジアセチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
の混合物9.1ｇを得た。 この混合物をメタノールに溶解し、得られた溶
液を０℃に冷却し次いで4.0ｇ（0.105ミリモル）
の水素化ほう素ナトリウムを加えた。この混合物
を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を次い
でもとの量の半分にまで蒸発させ、有機層を
MgSO4で乾燥させ最後に真空下に濃縮した。残
渣を珪酸上でクロマトグラフイーにかけクロロホ
ルムとエタノール99：１（容量／容量）の混合物
で溶出して6.0ｇ（収率28％）の表題化合物を透
明な油状物として得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記の吸収
を示した：1.30（ｓ，6H），1.48（ｄ，2H，Ｊ＝７
Hz），1.73（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），2.20（ｓ，3H），
3.77（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），4.82（ｍ，1H）および
7.0−7.3（ｍ，3H）ppm 製造例 ９ Ｎ−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン 50mlのピリジン中15ｇ（0.93モル）の４，４−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンの撹拌溶液に14，５ｇ（0.185モル）の塩化ア
セチルを30分かけて滴加した。撹拌を０℃で１時
間続行し、次いで反応混合物を200ｇの氷に注加
した。得られた混合物をエーテルで抽出した。有
機抽出物をいつしよにして1NHCl、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で連続的に洗い、硫酸マグネシウ
ムを使用して乾燥した。このエーテル溶液を真空
下に蒸発して18.8ｇ（収率99％）の表題化合物を
黄色油状物として得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記吸収を
示した：1.3（ｓ，6H），1.8（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），
2.2（ｓ，3H），3.8（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）および−
7.0−7.4（ｍ，4H）ppm 製造例 10 ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン 100mlのエーテル中10ｇ（0.26モル）の水素化
リチウムアルミニウムの還流懸濁液に１時間かけ
て200mlのエーテルとテトラヒドロフラン２：１
（容量比）の混合物中21.0ｇ（0.21モル）の４，
４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン溶液を滴加した。還流を16時
間続行し、次いでこの冷却した反応混合物に50ml
の水及び50mlの10％水酸化ナトリウム水溶液を加
えた。水性相をエーテルで抽出し、エーテル抽出
物をいつしよにしてMgSO4で乾燥して真空下に
蒸発させて17.2ｇ（収率89％）の表題化合物を透
明な油状物として得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3中）は下記吸収を
示した：1.30（ｓ，6H），1.7（ｔ，2H，Ｊ＝６
Hz），3.25（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）および6.3−7.2
（ｍ，4H）ppm 製造例 11 ４，４−ジメチル−２−オキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン 130℃で溶融した状態に加熱された40ｇ（0.22
モル）の３−メチルクロトンアニリドに、33.4ｇ
（0.25モル）の塩化アルミニウムを少しずつ30分
かけて添加した。加熱は130℃でさらに30分続行
し、次いで温度を85℃に低下させてさらに５ｇ
（0.038モル）の塩化アルミニウムを加えた。温度
を85℃に１時間維持し、次いで反応混合物を500
ｇの氷で注意深く処理した。得られた混合物をエ
ーテルで抽出し、エーテル抽出物をMgSO4で乾
燥し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフイーにかけエーテル対ヘキサ１：２
の混合物で溶出して、生成物を含むフラクシヨン
をいつしよにし、真空下に蒸発させた。これによ
り融点111−112℃の表題化合物23.7ｇ（収率59
％）を得た。 1HNMRスペクトルは下記化学シフトを示し
た：1.33（ｓ，6H），2.48（ｓ，2H）および6.7−
7.3（ｍ，4H）ppm 製造例 12 ３−メチルクロトノアニリド 200mlのクロロホルム中4.1ｇ（0.44モル）のア
ニリンの撹拌された溶液に25℃でゆつくりと100
mlのクロロホルム中25ｇ（0.21モル）の３−メチ
ル−クロトノイルクロリドの溶液を加えた。反応
混合物を1.5時間還流し、次いで沈澱物を去し
た。このクロロホルム溶液を連続的に1NHCl、
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いで
MgSO4で乾燥し、真空蒸発させた。これにより
33.5ｇ（収率91％）の表題化合物を融点122−125
℃の固体として得た。 1HNMRスペクトル（CDCl3）は下記化学シフ
トを示した：1.85（ｄ，3H，Ｊ＝２Hz），2.20（ｄ，
2H，Ｊ＝２Hz），5.6−5.8（ｍ，1H）および6.9−
7.2（ｍ，5H）ppm 製造例 13 ４−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル）−２−メチルビニル〕安息香酸の混成無
水物 60mlのクロロホルム中2.0ｇ（6.21ミリモル）
of4−〔(E)−２−（４，４−ジメチル−６−クロマ
ニル−２−メチルビニル〕安息香酸の撹拌溶液に
0.69ｇ（6.83ミリモル）のトリエチルアミンを添
加した。５分撹拌を続行し、次いで0.74ｇ（6.83
ミリモル）のクロルギ酸エチルを２分かけて滴加
した。撹拌を−25℃で40分続行して表題の混成無
水物のクロロホルム溶液を得た。 製造例 14 ６−ブロムメチル−４，４−ジメチルクロマン 5.0ｇ（28.4ミリモル）の４，４，６−トリメ
チルクロマン、5.55ｇの精製されたＮ−ブロムコ
ハク酸イミドおよび200mlの四塩化炭素の混合物
を12時間加熱還流した。コハク酸イミドを取
し、溶媒を真空下に蒸発させて除去して表題化合
物を淡黄色油状物として得た。 製造例 15 （４，４−ジメチル−６−クロマニル）メチル
−トリフエニルホスホニウムブロミド 7.25ｇ（28.4ミリモル）の６−ブロムメチル−
４，４−ジメチルクロマン、14.8ｇ（56.8ミリモ
ル）のトリフエニルホスフイン及び100mlのトル
エンの混合物を12時間加熱還流し、次いで溶媒を
真空下に蒸発させて除去した。残渣（油状物）を
ジクロルメタン中に溶解し、活性炭で脱色した。
溶媒を真空蒸発除去し残渣をヘキサンで研和し、
出発化合物を除去した。このようにして得られた
生成物をトルエンとクロロホルムの混合物から再
結晶し、固体を傾瀉した。再結晶母液を真空下に
蒸発させて油状残渣を1NHClで研和し、ジクロ
ルメタンに溶解させた。この溶液をMgSO4で乾
燥し真空下に蒸発させて5.2ｇの表題化合物を淡
黄色固体として得た。 製造例 16 １−（４，４−ジメチル−６−トリクロマニル）
−エチルトリフエニルホスホニウムブロミド ３滴のピリジンを含有する150mlのジエチルエ
ーテル中29.2ｇ（0.13モル）の４，４−ジメチル
−６−（１−ヒドロキシエチル）チオクロマンの
撹拌溶液に０℃で窒素下に50mlのジエチルエーテ
ル17.6ｇ（0.065モル）の三臭化リンを１時間か
けて滴加した。撹拌を0.5時間続け、反応混合物
を400mlの氷水に注加した。得られた混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、抽出物をMgSO4で乾
燥して真空下に蒸発させて油状物とした。この油
状物及び68ｇのトリフエニルホスフインを200ml
のトルエン中15時間加熱還流した。冷却後、上清
のトルエンを傾瀉し、残渣を熱トルエンで研和し
た。最後に残渣をジクロルメタンに溶離し、溶液
をMgSO4で乾燥して真空蒸発させて60.9ｇの表
題ホスホニウム塩を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中ｎはゼロまたは１であり； ＸはNR2，R1はCH3，ＹはOH，R2はCO−
    CH3であるか；または ＸはＯまたはＳ，R1はＨ，ＹはOHまたは
    OR3，R3はC1-5アルキルであるか； または ＸはＯまたはＳ，R1はCH3，ＹはNHR4，R4
    はヒドロキシフエニルまたは５−テトラゾリルで
    ある。） の化合物およびその医薬として適当な酸付加塩お
    よびその医薬として適当な塩基塩。 ２ R1が水素である特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ３ R1がメチルである特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ４ ｎがゼロである特許請求の範囲第２項または
    第３項の化合物。 ５ ＸがＯである特許請求の範囲第４項の化合
    物。 ６ ＸがＳである特許請求の範囲第４項の化合
    物。 ７ ＹがOHである特許請求の範囲第５項または
    第６項の化合物。 ８ ＹがOR3である特許請求の範囲第５項または
    第６項の化合物。 ９ 式 （式中ｎはゼロまたは１であり； ＸはNR2，R1はCH3，ＹはOH，R2はCO−
    CH3であるか；または ＸはＯまたはＳ，R1はＨ，ＹはOHまたは
    OR3，R3はC1-5アルキルであるか；またはＸはＯ
    またはＳ，R1はCH3，ＹはNHR4，R4はヒドロ
    キシフエニルまたは５−テトラゾリルである。） の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩ま
    たはその医薬として適当な塩基塩の製造方法にお
    いて： 式 （式中Ｚはクロルまたはブロム； X1はNR2，R1はCH3，R2はCO−CH3である
    か；または X1はＯまたはＳ，R1はＨであるか；またはX1
    はＯまたはＳ，R1はCH3である。） のホスホニウムハライドを 式 （式中ｎはゼロまたは１；Y1はOR3，R3は炭素
    数１〜５のアルキルである）のアルデヒドと反応
    させ、所望ならば下記変換（）ないし（）の
    １つまたはそれ以上を行うことを特徴とする方
    法。 () OR3（R3は炭素数１〜５のアルキル）であ
    るＹをOHであるＹに加水分解する；および () OHであるＹをNHR4であるＹに転化する
    （ここでR4はヒドロキシフエニルまたは５−テ
    トラゾリル）。
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