ES2256288T3

ES2256288T3 - Compuestos con actividad como inhibidores de citocromo p450rai.

Info

Publication number: ES2256288T3
Application number: ES01965920T
Authority: ES
Inventors: Jayasree Vasudevan; Alan T. Johnson; Dehua Huang; Liming Wang; Roshantha A. Chandraratna
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2021-08-14
Also published as: AU8647101A; CA2420869A1; AU2001286471B2; EP1366036A2; DE60116642T2; ATE315558T1; JP2004507531A; EP1366036B1; DE60116642D1; HK1059439A1; WO2002018361A2; WO2002018361A3

Abstract

Un compuesto de fórmula en la que A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es O, S o NR, en la que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, bencilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, alquilo fluorosustituido de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, Cl, Br o I; Z es-C=C-, -(CR1=CR1)n¿ en la que n¿ es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NR1-, NR1-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N-; R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; p es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 2; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos o F, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 2; n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH2O-alquilo C1-6 o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos con actividad como inhibidores de citocromo P450RAI.

1. Campo de la invención

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos que inhiben la enzima citocromo P450RAI. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos, muchos de los cuales son derivados de ácido fenilacético o heteroarilacético, que inhiben la enzima citocromo P450RAI. Varios compuestos de la invención que tienen un efecto inhibidor sobre la enzima citocromo P450RAI incluyen una estructura ciclopropilarilo, ciclopropilheteroarilo, ciclopropilaminoarilo o (1-imidazolil)metilarilo.

Antecedentes de la técnica

Los compuestos que tienen actividad similar a retinoide son bien conocidos en la técnica, y se describen en numerosas patentes de Estados Unidos y otras patentes y en publicaciones científicas. Es generalmente conocido y aceptado en la técnica que la actividad similar a retinoide es útil para tratar animales de especies de mamíferos, incluyendo seres humanos, para curar o aliviar los síntomas y afecciones de numerosas enfermedades y afecciones. En otras palabras, es generalmente aceptado en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos similares a retinoide como ingrediente activo son útiles como reguladores de la proliferación y diferenciación celular, y particularmente como agentes para tratar enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo queratosis actínica, queratosis arsénica, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la piel, eccema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención y reversión de lesión por glucocorticoides (atrofia esteroidea), como antimicrobiano tópico, como agentes antipigmentación de la piel y para tratar y revertir los efectos de la edad y la lesión por luz en la piel. Los compuestos retinoides son también útiles para la prevención y el tratamiento de afecciones cancerosas y precancerosas, incluyendo enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como cánceres de mama, piel, próstata, cuello de la matriz, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento de sarcoma de Kaposi. Además, los compuestos retinoides pueden utilizarse como agentes para tratar enfermedades oculares, incluyendo, sin limitación, vitrorretinopatía proliferativa (VRP), desprendimiento de retina, ojo seco y otras corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas al metabolismo lipídico tales como dislipidemias, prevención de reestenosis postangioplastia y como agente para aumentar el nivel de activador de plasminógeno de tejido (APT) en circulación. Otros usos para los compuestos retinoides incluyen la prevención y el tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas al papilomavirus humano (PVH), incluyendo verrugas y verrugas genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileitis, colitis y enfermedad de Crohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, función inapropiada de la pituitaria, incluyendo producción insuficiente de hormona de crecimiento, modulación de la apoptosis, incluyendo tanto la inducción de la apoptosis como la inhibición de la apoptosis activada por células T, restauración del crecimiento capilar, incluyendo terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil®, enfermedades asociadas al sistema inmune, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimulantes, modulación del rechazo de transplante de órgano y facilitación de la curación de heridas, incluyendo modulación de la quelosis. Se ha descubierto también de forma relativamente reciente que los compuestos retinoides son útiles para tratar diabetes mellitus no insulinodependiente de tipo II (DMNID).

Varios compuestos que tienen actividad similar a retinoide se comercializan de hecho bajo las autorizaciones regulatorias apropiadas en los Estados Unidos de América y otros lugares como medicamentos para el tratamiento de varias enfermedades sensibles al tratamiento con retinoides. El ácido retinoico (AR) mismo es un producto natural biosintetizado y presente en una multitud de tejidos humanos y mamíferos, y es conocido por desempeñar un papel importante en la regulación de la expresión génica, la diferenciación de tejido y otros procesos biológicos importantes en mamíferos, incluyendo seres humanos. Se ha descubierto de forma relativamente reciente que una ruta catabólica en mamíferos, incluyendo seres humanos, de ácido retinoico natural incluye una etapa de hidroxilación de AR catalizada mediante la enzima citocromo P450RAI (inducible por ácido retinoico).

Se han sintetizado o descubierto varios inhibidores de CP450RAI en la técnica anterior, entre los más importantes se citan ketoconazol, liarozol y R116010. Las estructuras químicas de estos compuestos de la técnica anterior se proporcionan a continuación. Se ha observado también en la técnica anterior que la administración a mamíferos, incluyendo seres humanos, de ciertos inhibidores de CP450RAI da como resultado un aumento significativo de los niveles de AR endógeno, y además que el tratamiento con inhibidores de CP450RAI, por ejemplo con liarozol, da lugar a efectos similares al tratamiento con retinoides, por ejemplo la mejora de la psoriasis.

1

2

3

Las siguientes publicaciones describen o se refieren al papel anteriormente resumido de CP450RAI en el catabolismo natural del AR, a inhibidores de CP450RAI y a experimentos in vitro e in vivo que demuestran que la inhibición de la actividad CP405RAI da como resultado un aumento de los niveles de AR endógeno y de los beneficios terapéuticos potenciales:

Kuijpers et al., "The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acitrecin", British Journal of Dermatology, (1998) 139: pág. 380-389.

Kang et al., "Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acid 4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol in vivo", The Journal of Investigative Dermatology (agosto de 1996), vol. 107, nº 2; pág. 183-187.

Van Wauwe et al., "Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in vivo", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) vol. 261, nº 2; pág. 773-779.

De Porre et al., "Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) R116010: Dose Finding in Healthy Male Volunteers", Universidad de Leuven, Bélgica, pág. 30.

Wauve et al., "Ketoconazole Inhibits the in vitro and in vivo Metabolism of All-Trans-Retinoic Acid", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) vol. 245, nº 2; pág. 718-722.

White et al., "cDNA Cloning of Human Retinoic Acid-metabolizing Enzyme (hP450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P450 (CYP26)*", The Journal of Biological Chemistry, (1997) vol. 272, nº 30; número del 25 de julio, pág. 18538-18541.

Hanzlik et al., "Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI", Journal of Medicinal Chemistry (1979), vol. 22, nº 7, pág. 759-761.

Ortiz de Montellano, "Topics in Biology- The Inactivation of Cytochrome P450RAI", Annual Reports in Medicinal Chemistry (1984), capítulo 20, pág. 201-210.

Hanzlik et al., "Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines- Evidences of Cation-Radical Intermediates", J. Am. Chem. Soc., (1982), vol. 104, nº 107, pág. 2048-2052.

La presente invención proporciona varios nuevos compuestos químicos que actúan como inhibidores de CP450RAI, y como tal proporcionan beneficio terapéutico potencialmente en el tratamiento o la prevención de las enfermedades y afecciones que responden al tratamiento con retinoides y/o que en mamíferos sanos, incluyendo seres humanos, están controladas por el ácido retinoico natural. El modo de acción percibido de estos compuestos es que al inhibir la enzima CP450RAI que cataboliza el AR natural, se eleva el nivel de AR endógeno a un nivel en el que se consiguen los beneficios terapéuticos deseados. Las estructuras químicas de los compuestos de la invención se resumen mediante las fórmulas 1 a 8, que se proporcionan en la sección de sumario de esta solicitud de patente. Basándose en estas estructuras químicas, la siguiente técnica es de interés como antecedente de las nuevas estructuras:

Las patentes de EE.UU. nº 5.965.606, 6.025.388, 5.773.594, 5.675.024, 5.663.347, 5.045.551, 5.023.341,
5.264.578, 5.089.509, 5.616.712, 5.134.159, 5.346.895, 5.346.915, 5.149.705, 5.399.561, 4.980.369, 5.015.658,
5.130.335, 4.740.519, 4.826.984, 5.037.825, 5.466.861; los documentos WO 85/00806, EP 0130795, DE 3316932, DE 3708060; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press Inc. (1990), páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 1.

Las patentes de EE.UU. nº 5.965.606, 5.534.641, 5.663.357, 5.013.744, 5.326.898, 5.202.471, 5.391.753,
5.434.173, 5.498.795, 4.992.468, 4.723.028, 4.855.320, 5.563.292; los documentos WO 85/04652, WO 91/16051, WO 92/06948, EP 0170105, EP 0286364, EP 0514269, EP 0617020, EP 0619116, DE 3524199, Derwent JP6072866; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press Inc., 1990, páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 2.

Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press. Inc. (1990), páginas 324-356, es de interés para los compuestos de fórmula 3.

Las patentes de EE.UU. nº 5.965.606, 5.773.594, 5.675.024, 5.663.347, 5.023.341, 5.264.578, 5.089.509,
5.149.705, 5.130.335, 4.740.519, 4.826.969, 4.833.240, 5.037.825, 5.466.861, 5.559.248; los documentos WO
85/00806, WO 92/06948, WO 95/04036, WO 96/05165, EP 0098591, EP 0170105, EP 0176034, EP 0253302, EP 0303915, EP 0514269, EP 0617020, EP 0619116, EP 0661259, DE 3316932, DE 3602473, DE 3715955, solicitud del R.U. GB 2190378; Eyrolles et al., J. Med. Chems., (1994), 37, 1508-1517; Graupner et al., Biochem. and Biophysical Research Communications (1991), 1554-1561; Kagechika et al., J. Med. Chem., (1988), 31, 2182-2192; Dawson, et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press, Inc., (1990), páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 4.

Las patentes de EE.UU. nº 5.965.606, 6.025.388, 5.534.641, 5.663.357, 5.013.744, 5.326.898, 5.202.471,
5.391.753, 5.434.173, 5.498.795, 4.992.468, 5.723.028, 4.855.320, 5.563.292; los documentos WO 85/04652, WO 01/16051, WO 92/06948, EP 0170105, EP 0286364, EP 0154269, EP 0617020, EP 0619116, DE 3524199, Derwent JP6072866; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press, Inc., (1990), páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 5.

Las patentes de EE.UU. nº 5.965.606, 6.025.388, 5.534.641, 5.663.357, 5.013.744, 5.326.898, 5.202.471,
5.391.753, 5.434.173, 5.498.795, 4.992.468, 5.723.028, 4.855.320, 5.563.292; los documentos WO 85/04652, WO 91/16051, WO 92/06948, EP 0170105, EP 0286364, EP 0514269, EP 0617020, EP 0619116, DE 3524199, Derwent JP6072866; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press., Inc. (1990), páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 6.

Las patentes de EE.UU. nº 6.048.873, 5.663.347, 5.045.551, 5.023.341, 5.739.338, 5.264.578, 5.089.509,
5.616.712, 5.399.561, 4.826.984, 5.037.825; los documentos EP 0130795, DE 3316932; Dawson et al, "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press, Inc., (1990), páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 7.

Las patentes de EE.UU. nº 5.965.606, 5.998.471, 5.773.594, 5.675.024, 5.663.347, 5.045.551, 5.023.341,
5.264.578, 5.134.159, 5.346.895, 5.346.915, 5.149.705, 5.399.561, 4.980.369, 5.130.335, 4.326.055, 4.539.154,
4.740.519, 4.826.969, 4.826.984, 4.833.240, 5.037.825, 5.466.861, 5.559.248; los documentos WO 85/00806, WO 92/06948, WO 95/04036, WO 96/05165, EP 0098591, EP 0130795, EP 0176034, EP 0253302, EP 0303915, EP 0514269, EP 0617020, EP 0619116, EP 0661259, DE 3316932, DE 3602473, DE 3708060, DE 3715955, la solicitud del R.U. GB 2190378, Eyrolles et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 1508, 1517; Graupner et al., Biochem. and Biophysical Research Communications, (1991), 1554-1561; Kagechika et al., J. Med. Chem., (1988), 31, 2182-2192; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", publicado por CRC Press, Inc., (1990), páginas 324-356, son de interés para los compuestos de fórmula 8.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula 1

4

Fórmula 1

en la que A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo constituido por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando opcionalmente sustituidos dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R_{2};

X es O, S o NR, en la que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo;

Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, bencilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, alquilo fluorosustituido de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, Cl, Br o I;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

R_{2} es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF_{3}, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos;

R_{3} es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

R_{4} es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos o F, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos o halógeno;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 2;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

R_{8} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH_{2}O-alquilo C_{1-6} o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a compuestos de Fórmula 2

5

Fórmula 2

X es O, S o NR, en la que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

R_{2} es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 4;

R_{5} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, bencilo o bencilo sustituido con alquilo inferior o halógeno;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula 3

6

Fórmula 3

Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, bencilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, alquilo fluorosustituido de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, Cl, Br o I;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 5;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

R_{4} es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos o F; alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos o halógeno;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

La presente invención se refiere también a compuestos de Fórmula 4

7

Fórmula 4

X_{1} es 1-imidazolilo o 1-imidazolilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, OR, SR, NRR_{6} en las que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: -NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

R_{6} es H, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

R_{8} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH_{2}O-alquilo C_{1-6} o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, con la condición de que cuando Y es H, A es fenilo y X_{1} es OH, entonces n sea 1 a 4.

La presente invención se refiere también a compuestos de Fórmula 5

8

Fórmula 5

X es O, S o NR, en la que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, trialquil C_{1-6}-sililo o bencilo;

Y es alquilo de 1 a 3 carbonos, bencilo, bencilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, alquilo fluorosustituido de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, Cl, Br o I;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 3;

R_{7} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior;

n es un entero que tiene los valores de 1 a 4; y

La presente invención se refiere también a compuestos de Fórmula 6

9

Fórmula 6

X_{2} es 1-imidazolilo, 1-imidazolilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, OR_{7}, SR_{7} o NRR_{7} en las que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 3;

R_{7} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior o trialquil C_{1-6}-sililo;

m es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

La presente invención se refiere también a compuestos de Fórmula 7

10

Fórmula 7

Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, bencilo sustituido con alquilo inferior o halógeno, alquilo fluorosustituido de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, F, Cl, Br o I;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 5;

R_{3} es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF_{3}, alquilo fluorosustituido de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

La presente invención se refiere también a compuestos de Fórmula 8

11

Fórmula 8

X_{3} es S u O, C(R_{1})_{2} o CO;

Y_{1} es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, bencilo, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

R_{8} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH_{2}O-alquilo C_{1-6} o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, satisfaciendo el compuesto al menos una de las condiciones seleccionadas del grupo constituido por:

Y_{1} es cicloalquilo,

cuando Y_{1} no es cicloalquilo, entonces X_{3} es O o S y n es 1,

cuando Y_{1} no es cicloalquilo, entonces X_{3} es CO y n es 1,

cuando Y_{1} no es cicloalquilo, entonces X_{3} es CO y el resto A está sustituido con al menos un grupo F.

En un segundo aspecto, esta invención se refiere al uso de compuestos de Fórmula 1 a Fórmula 8 para la prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones en mamíferos, incluyendo seres humanos, siendo dichas enfermedades o afecciones prevenidas, tratadas, mejoradas, o retardándose su inicio mediante la administración de compuestos retinoides o mediante el ácido retinoico de origen natural del organismo mamífero. Debido a que los compuestos actúan como inhibidores de la degradación del ácido retinoico, la invención se refiere también al uso de los compuestos de Fórmula 1 a Fórmula 8 junto con ácido retinoico u otros retinoides. A este respecto, se observa que los retinoides son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, sin limitación, queratosis actínica, queratosis arsénica, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la piel, eccema, dermatitis atópica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención y reversión de lesión por glucocorticoide (atrofia esteroidea), como antimicrobiano tópico, como agentes antipigmentación de la piel y para tratar y revertir los efectos de la edad y la lesión por luz en la piel. Los retinoides son también útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes no insulinodependiente de tipo II (DMNID) y para la prevención y el tratamiento de afecciones cancerosas y precancerosas, incluyendo enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como cánceres de mama, piel, próstata, cuello de la matriz, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento de sarcoma de Kaposi. Además, los retinoides pueden utilizarse como agentes para tratar enfermedades oculares, incluyendo, sin limitación, vitrorretinopatía proliferativa (VRP), desprendimiento de retina, ojo seco y otras corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas al metabolismo lipídico tales como dislipidemias, prevención de reestenosis postangioplastia y como agente para aumentar el nivel de activador de plasminógeno de tejido (APT) en circulación. Otros usos para los retinoides incluyen la prevención y el tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas al papilomavirus humano (PVH), incluyendo verrugas y verrugas genitales, diversas enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileitis, colitis y enfermedad de Crohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, función inapropiada de la pituitaria, incluyendo producción insuficiente de hormona de crecimiento, modulación de la apoptosis incluyendo tanto la inducción de apoptosis como la inhibición de la apoptosis activada por células T, restauración del crecimiento capilar incluyendo terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil®, enfermedades asociadas al sistema inmune incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimulantes, modulación del rechazo de transplante de órgano y facilitación de la curación de heridas incluyendo modulación de la
quelosis.

Esta invención se refiere también a una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula 1 a Fórmula 8 mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable, estando adaptada dicha formulación para administración a un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar o aliviar las afecciones que se describieron anteriormente como tratables mediante retinoides, o que se controlan por o son sensibles al ácido retinoico nativo del organismo. Estas formulaciones pueden coadministrarse también con retinoides para potenciar o prolongar los efectos de medicaciones que contienen retinoides o del ácido retinoico nativo del organismo.

Breve descripción de la figura dibujada

La Figura 1 es una representación esquemática del ensayo basado en células P450RAI utilizado para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la enzima citocromo P450RAI.

Actividad biológica, modos de administración Ensayo de inhibidor basado en células P450RAI-1

La Figura 1 muestra un diagrama esquemático del ensayo basado en células P450RAI-1. Se mantienen células HeLa transfectadas establemente con P450RAI-1 en discos de cultivo de tejido 100 mM en medio de Eagle modificado (MEM) que contiene 10% de suero fetal bovino (SFB) e higromicina 100 \mug/ml. Se recogen las células de crecimiento exponencial mediante incubación en tripsina. Se lavan después las células con solución salina tamponada con fosfato (PBS) 1x y se siembra en una placa de 48 pocillos a 5 x 10^{5} células en 0,2 ml de medio MEM que contiene 10% de FBS y 0,05 \muCi de [^{3}H]-AR en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo. Se diluyen los compuestos en DMSO al 100% y después se añaden a pocillos triplicados a una concentración final de 10, 1 ó 0,1 \muM. Como control positivo para la inhibición del metabolismo de AR, se incuban también las células con ketoconazol a 100, 10 y 1 \muM. Se incuban las células durante 3 horas a 37ºC. Se extraen después los retinoides utilizando el procedimiento de Bligh et al. (1959) Canadian Journal of Biochemistry, 37, 911-917, modificado utilizando cloruro de metileno en lugar de cloroformo. La publicación Bligh et al. (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917, se incorpora específicamente a la presente memoria como referencia. Se cuantifica la radiactividad soluble en agua utilizando un contador de centelleo \beta. Los valores de CI_{50} representan la concentración de inhibidor necesaria para inhibir el metabolismo todo trans-AR en un 50%, y derivan manualmente de los datos transformados logarítmicamente. Los valores de CI_{50} obtenidos en este ensayo para varios compuestos preferidos de la invención se dan a conocer en la Tabla 1 a continuación.

Ensayos de actividad biológica similar a retinoide o similar a antagonista y agonista inverso de retinoide

Los ensayos descritos a continuación miden la capacidad de un compuesto de unirse y/o activar diversos subtipos de receptor retinoide. Cuando en estos ensayos un compuesto se une a un subtipo de receptor dado y activa la transcripción de un gen informador a través de ese subtipo, entonces el compuesto se considera un agonista de ese subtipo de receptor. A la inversa, un compuesto se considera un antagonista de un subtipo de receptor dado si en los ensayos de cotransfección descritos a continuación el compuesto no causa una activación transcripcional significativa del gen informador regulado por receptor, pero sin embargo se une al receptor con un valor de K_{d} de menos de aproximadamente 1 \muM. En los ensayos descritos a continuación, puede ensayarse la capacidad de los compuestos de unirse a RAR_{\alpha}, RAR_{\beta}, RAR_{\gamma}, RXR_{\alpha}, RXR_{\beta} y RXR_{\gamma}, y la capacidad o incapacidad de los compuestos de activar la transcripción de un gen informador a través de estos subtipos de receptor.

En lo que se refiere a ensayos específicos, se describe con detalle un ensayo de transactivación de receptor quimérico que ensaya la actividad similar a agonista en los subtipos de receptor RAR_{\alpha}, RAR_{\beta} RAR_{\gamma}, y que está basado en el trabajo publicado por Feigner P.L. y Holm M. (1989) Focus, 112, en la patente de Estados Unidos nº 5.455.265. La memoria descriptiva de la patente de EE.UU. nº 5.455.265 se incorpora expresamente por la presente como referencia. Los resultados numéricos obtenidos con varios compuestos preferidos de esta invención en este ensayo se muestran a continuación en la Tabla 1. Estos datos demuestran que, en general, los compuestos no son agonistas (o sólo agonistas débiles) de receptores retinoicos RAR, y también que no se unen, o en algunos casos se unen sólo débilmente, a receptores retinoides RAR.

Se describen un ensayo de transactivación de holorreceptor y un ensayo de unión a ligando que miden la actividad similar a antagonista/agonista de los compuestos de la invención, o su capacidad de unirse a los varios subtipos de receptor retinoide, respectivamente, en la solicitud PCT publicada nº WO 93/11755 (particularmente en las páginas 30-33 y 37-41) publicada el 24 de junio de 1993, cuya memoria descriptiva se incorpora también a la presente como referencia. Se ha descrito un procedimiento experimental detallado para transactivaciones de holorreceptor por Heyman et al., Cell 68, 397-406 (1992); Allegretto et al., J. Biol. Chem., 268, 26625-26633 y Mangelsdorf et al., "The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine", pág. 319-349, Raven Press Ltd., Nueva York, que se incorporan expresamente a la presente como referencia. Los resultados obtenidos en este ensayo se expresan en valores de CE_{50}, como también en el ensayo de transactivación de receptor quimérico. Los resultados del ensayo de unión a ligando se expresan en valores de K_{d} (véase Cheng et al., Biochemical Pharmacology, vol. 22, pág. 3099-3108, expresamente incorporado a la presente memoria como referencia).

Los resultados del ensayo de unión a ligando para varios compuestos preferidos de la invención se incluyen en la Tabla 1. En el ensayo de transactivación de holorreceptor, ensayado para receptores RXR_{\alpha}, RXR_{\beta} y RXR_{\gamma}, los compuestos de la presente invención están, en general, enteramente desprovistos de actividad, demostrando que los compuestos de la invención no actúan como agonistas de RXR.

TABLA 1

Nº de	Fórmula	Nº de	RAR	Datos de
compuesto	general	Tabla^{1}	CE_{50}/EFICACIA/K_{d} nM	inhibición
				de P450RAI
			\alpha	\beta	\gamma	HELA
						INTACTA
						CI_{50} \muM
110	2	3	NA	74 (44)	262 (42)	>10
			2058	409	>10K
112	2	3	NA	335 (37)	NA	>10
			5853	704	685
3	4	5	280 (28)	4,8 (54)	9,8 (52)	3
			145	0,8	158
114	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	>10
108	2	3	6,6 (15)	283 (36)	141 (10)	>10
			21 K	547	13K
116	2	3	NA 3269	WA 732	NA 886	>10
77	2	3	NA 2207	NA 225	NA 16	>10
78	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	>10
40	1	2	33 (207)	1,2 (126)	6,8 (140)	1,7
			69	1,3	363
42	1	2	NA 15 K	NA 3636	NA >10K	0,19
28	8	9	NA 21K	NA 4272	NA >10K	0,34
70	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	>10
69	2	3	313 (10)	12 (50)	52,6 (31)	>10
			469	133	501
73	2	3	WA 486	22,5 (39)	91 (24)	>10
				26	351
74	2	3	NA 11K	NA 14K	NA >10K	3,5
30	8	9	14	2,2	84	0,28
44	1	2	49 (138)	1,7 (100)	7,5 (116)	0,27
			37	1,9	392
82	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	>10
81	2	3	NA 4210	490 (80)	183 (67)	>10
				846	1058
89	2	3	268 (20)	26 (50)	12 (46)	>10
			3407	980	475
90	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	0,95
94	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	>10

TABLA 1 (continuación)

Nº de	Fórmula	Nº de	RAR	Datos de
compuesto	general	Tabla^{1}	CE_{50}/EFICACIA/K_{d} nM	inhibición
				de P450RAI
			\alpha	\beta	\gamma	HELA
						INTACTA
						CI_{50} \muM
93	2	3	4821 (114)	20 (39)	10 (55)	>10
			3450	554	358
5	8	9	NA 9148	11 (36)	NA >10K	0,55
				2815
8	4	5	NA 10K	363 (96)	NA 25K	0,4
				3781
86	2	3	NA >10K	NA >10K	NA >10K	1,4
85	2	3	976 (60)	3,5 (77)	2,5 (65)	>10
			1861	240	302
98	2	3	NA	NA	NA	0,8
13	4	5	NA	3,2 (6,6)	116 (9)	3,1
10	8	9	57 (146)	0,3 (86)	6 (94)	0,7
36	9	8	13K	4896	492	0,033
38	8	9	10K	5317	2884	0,025
34	8	9	61,5	15	2,5	0,13
119	6	7	>10K	>10K	>10K	0,4
121	6	7	>10K	>100K	>100K	0,18
46	8	9	>10K	>10K	>10K	2,2
20	8	9				>10
18	4	5				1,1
32	8	9	27K	4225	13K	0,18
139	4	5				0,05
22	3	4				1,6
24	3	4				3
137	4	5				0,1
26	4	5				10
127	6	7				0,4
126	6	7				0,09
48	1	2				0,03

TABLA 1 (continuación)

Nº de	Fórmula	Nº de	RAR	Datos de
compuesto	general	Tabla^{1}	CE_{50}/EFICACIA/K_{d} nM	inhibición
				de P450RAI
			\alpha	\beta	\gamma	HELA
						INTACTA
						CI_{50} \muM
50	1	2				0,014
52	1	2				0,05
54	1	2				0,022
62	7	8				>10
56	8	9				0,13
134	6	7				5
58	1	2				0,18
60	1	2				1,6
143						0,8
145						0,2
^{1} \begin{minipage}[t]{155mm} El "n^{o} de tabla" designa la tabla proporcionada a continuación en la que el compuesto se identifica con referencia a la fórmula específica correspondiente de Fórmula 9 a 16. \end{minipage}

Ensayos de irritación dérmica tópica

Como es sabido, el retinoide tópico ácido retinoico todo trans (ARTT) y los retinoides orales tales como 13-cis-AR y etretinato son conocidos por inducir una irritación dérmica sustancial en seres humanos. Esta irritación es el resultado directo de la activación de los receptores nucleares RAR. El análisis de la irritación tópica por retinoide es también un procedimiento altamente reproducible de determinación de la potencia retinoide in vivo. El SKH1-hrBR o ratón sin pelo proporciona un modelo animal conveniente de irritación tópica, puesto que la descamacion y la abrasión dérmicas inducidas por retinoide pueden calificarse fácilmente por el ojo (Standeven et al., "Specific antagonist of retinoid toxicity in mice", Toxicol. Appl. Pharmacol., 138: 169-175, (1996), Thacher et al., "Receptor specificity of retinoid-induced hyperplasia- Effect of RXR-selective agonists and correlation with topical irritation", J. Pharm. Exp. Ther., 282: 528-534, (1997)). Como se demuestra a continuación, la administración tópica de inhibidores de P450RAI de la presente invención causa también un aumento de los niveles endógenos de ARTT que da como resultado irritación inducida por ARTT en la piel de ratones sin pelo. La tabla de datos adjunta da a conocer los efectos miméticos de retinoide de algunos compuestos inhibidores de P450RAI de la presente invención sobre la piel de ratones sin
pelo.

Procedimientos

Se obtuvieron ratones sin pelo hembra (Crl:SKH1-hrBR) de 5-7 semanas de Charles River Breeding Labs (Wilmington, MA). Los animales eran de aproximadamente 6 semanas al inicio de los experimentos. Se les proporcionaron alimento (Purina Rodent Chow 5001) y agua de ósmosis inversa a voluntad. Se alojaron individualmente los ratones a lo largo del periodo de dosificación. En algunos experimentos, se seleccionaron los ratones que encajaban en un intervalo de peso definido, por ejemplo 21-25 g, de las existencias disponibles y después se asignaron aleatoriamente a los diversos grupos de tratamiento, utilizando el peso corporal como variable de aleatorización.

Los compuestos para ensayar se disolvieron en acetona para administración a los lomos de los ratones.

Se trataron los ratones por vía tópica en el lomo con un volumen de 4,0 ml/kg (0,07-0,12 ml) ajustado diariamente de modo que se suministrara una dosis fija de compuesto de ensayo por g de peso corporal. Las dosis se dan a conocer como nmol/25 g.

A menos que se indique otra cosa, se trataron los ratones con retinoides una vez al día los días 1 a 5, y se observaron los días 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.

Se pesaron diariamente los ratones y se clasificó diariamente la piel dorsal utilizando escalas semicuantitativas separadas para determinar la descamación y la abrasión. Estas evaluaciones de descamación y abrasión se combinaron con el cambio de peso (si lo hubiera) creando una evaluación de toxicidad cutánea (evaluación blackjack).

Evaluación de toxicidad cutánea

Se utilizó una escala de clasificación visual para caracterizar la irritación tópica diariamente. La escala de clasificación utilizada es la siguiente:

Descamación	Abrasiones
0= ninguna	0= ninguna
1= ligero (pequeñas escamas, <50% de cobertura)	1= ligeras (una o dos abrasiones de color rosa claro)
2= leve (pequeñas escamas, 50% de cobertura)	2= leves (varias abrasiones de color rosa)
\begin{minipage}[t]{70mm} 3= moderado (escamas pequeñas, >50% de cobertura y escamas grandes <25% de cobertura) \end{minipage}	\begin{minipage}[t]{70mm} 3= moderadas (una o dos abrasiones profundas de color rojo, <25% de cobertura) \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{70mm} 4= grave (escamas pequeñas >50% de cobertura y escamas grandes 25-50% de cobertura) \end{minipage}	\begin{minipage}[t]{70mm} 4= graves (múltiples abrasiones profundas de color rojo, >25% de cobertura) \end{minipage}
5= muy grave (escamas grandes, >50% de cobertura)

Evaluación de toxicidad tópica

Las observaciones de descamación y abrasión se combinaron con las observaciones de peso corporal para calcular una única "evaluación de toxicidad" tópica o cutánea semicuantitativa, como se detalla a continuación. La evaluación de toxicidad (también conocida como "evaluación blackjack" puesto que el máximo teórico es 21), tiene en cuenta la gravedad máxima y el tiempo de inicio de la descamación y las abrasiones dérmicas y la extensión del peso entre el primer y último días del experimento. Se enumeran a continuación los siete componentes numéricos de la evaluación de toxicidad y una explicación de cómo esos valores se combinan para calcular la evaluación de toxicidad.

1.: Gravedad máxima de descamación:

: Evaluación más alta de descamación alcanzada durante el periodo de observación.

2.: Día de inicio de la descamación de grado 2 o peor:

: 0- >8 días

: 1- día 8

: 2- día 6 ó 7

: 3- día 4 ó 5

: 4- día 2 ó 3

3.: Gravedad media de descamación:

: Las evaluaciones de gravedad de descamación se suman y se dividen entre el número de días de observación.

4.: Gravedad máxima de abrasión:

: Evaluación más alta de abrasión alcanzada durante el periodo de observación.

5.: Día de inicio de la abrasión de grado 2 o peor:

: La misma escala que (2) anteriormente.

6.: Gravedad media de abrasión:

: Se suman las evaluaciones de gravedad de abrasión y se dividen entre el número de días de observación.

7.: Toxicidad sistémica (pérdida de peso):

: 0- <1 g

: 1- 1 a 2 g

: 2- 2 a 4 g

: 3- 4 a 6 g

: 4- >6 g o muerto

Cálculo de la evaluación de descamación compuesta

Se suman la evaluación de inicio de la descamación (2) y la evaluación de gravedad media (3) y se dividen entre dos. Se añade el cociente a la evaluación de gravedad máxima (1). Las evaluaciones de descamación compuesta se calculan para cada animal individual en un grupo, se promedian y se redondean al entero más cercano. Los valores pueden estar en el intervalo de 0-9.

Cálculo de la evaluación de abrasión compuesta

Se suman la evaluación de inicio de la abrasión (5) y la evaluación de gravedad media (6) y se dividen entre dos. Se añade el cociente a la evaluación de gravedad máxima (4). Se calculan las evaluaciones de abrasión compuesta para cada animal individual en un grupo, se promedian y se redondean al entero más cercano. Los valores pueden estar en el intervalo de 0-8.

Cálculo de la evaluación de toxicidad

Se suman la evaluación de descamación compuesta, la evaluación de abrasión compuesta y la evaluación de toxicidad sistémica para dar la "evaluación de toxicidad". Las evaluaciones de toxicidad se calculan para cada animal individual en un grupo, se promedian y se redondean al entero más cercano. Los valores pueden estar en el intervalo de 0-21 y se expresan en la Tabla 1a a continuación como media \pm DEM de los valores para un grupo.

Cálculo del cambio porcentual de peso corporal

Se restó el peso corporal en el momento de la última pesada (día 8, 11 ó 12) del peso corporal inicial. Se dividió la diferencia entre el peso corporal inicial, se multiplicó por 100% y se redondeó al entero más cercano. Los valores se calcularon para cada animal individual y se muestran la media y la desviación estándar para cada grupo.

TABLA 1A

	Evaluación de toxicidad cutánea (evaluación blackjack)
Nº de compuesto	100 nmol	300 nmol	1.000 nmol
5	0		6 \pm 3
15	1 \pm 1		5 \pm 2
36	1 \pm 1		11 \pm 0
38	1 \pm 1		10 \pm 1
8	5 \pm 2	8 \pm 3	12 \pm 1
22	0 \pm 0	0 \pm 0	1 \pm 1
137	1 \pm 1	1 \pm 1	5 \pm 2
48	1 \pm 1	3 \pm 1	7 \pm 2

TABLA 1A (continuación)

	Evaluación de toxicidad cutánea (evaluación blackjack)
Nº de compuesto	100 nmol	300 nmol	1.000 nmol
50	1 \pm 0	3 \pm 2	8 \pm 2
58	0 \pm 0	0 \pm 0	0 \pm 0
131	1 \pm 1	0 \pm 1	1 \pm 1
127	0 \pm 0	0 \pm 0	0 \pm 0
18	0 \pm 0	5 \pm 2	10 \pm 2

Modos de administración

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía sistémica o tópica, dependiendo de consideraciones tales como la afección que se va a tratar, la necesidad de tratamiento específico de sitio, la cantidad de fármaco que se va a administrar y numerosas otras consideraciones. Por tanto, en el tratamiento de dermatosis, se preferirá generalmente administrar el fármaco por vía tópica, aunque en ciertos casos tales como el tratamiento de acné quístico grave o psoriasis, puede utilizarse también la administración oral. Puede utilizarse cualquier formulación tópica común tal como una solución, suspensión, gel, ungüento o pomada y similares. La preparación de dichas formulaciones tópicas está bien descrita en la técnica de las formulaciones farmacéuticas como se ejemplifica, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Science", 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para administración tópica, estos compuestos podrían administrarse también en forma de un polvo o pulverizador, particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco ha de administrarse por vía sistémica, puede confeccionarse en forma de un polvo, píldora, comprimido o similar o en forma de un jarabe o elixir adecuado para administración oral. Para administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto se preparará en forma de una solución o suspensión capaz de administrarse mediante inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o de formulación de liberación extendida para depósito bajo la piel o inyección intramuscular.

Pueden añadirse otros medicamentos a dicha formulación tópica para fines secundarios tales como tratar sequedad de la piel, proporcionar protección frente a la luz, otras medicaciones para tratar dermatosis, medicamentos para prevenir la infección, reducir la irritación, inflamación y similares.

El tratamiento de la dermatosis o cualquier otra indicación conocida o que se descubra que sea susceptible de tratamiento mediante compuestos similares a ácido retinoico, o de control mediante ácido retinoico de origen natural, se efectuará mediante la administración de la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica será aquella concentración que efectúa la reducción de la afección particular, o retarda su expansión. En ciertos casos, el compuesto puede utilizarse potencialmente de manera profiláctica para evitar el inicio de una afección particular.

Una concentración terapéutica o profiláctica útil variará de afección en afección y, en ciertos casos, puede variar con la gravedad de la afección que se esté tratando y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. En consecuencia, ninguna concentración única será uniformemente útil, sino que requerirá modificación dependiendo de las particularidades de la enfermedad que se esté tratando. Puede llegarse a dichas concentraciones mediante experimentación rutinaria. Sin embargo, se anticipa que en el tratamiento, por ejemplo, de acné o dermatosis similar, una formulación que contiene entre 0,01 y 1,0 miligramos por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente eficaz para la administración total. Si se administra por vía sistémica, se esperaría que una cantidad entre 0,01 y 5 mg por kg de peso corporal al día efectuara un resultado terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades para las que son útiles estos compuestos.

En algunas administraciones, pueden coadministrarse formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos inhibidores de CP450RAI de la invención con formulaciones que contienen retinoides.

Realizaciones generales y metodología sintética Definiciones

El término alquilo designa y abarca cualquiera y todos los grupos que son conocidos como alquilo normal y alquilo de cadena ramificada. A menos que se especifique otra cosa, alquilo inferior significa la definición amplia definida anteriormente de grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono, en el caso de alquilo inferior normal, y 3 a 6 carbonos para grupos alquilo de cadena ramificada inferior. Puede prepararse una sal farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto de esta invención que tenga una funcionalidad capaz de formar una sal, por ejemplo una funcionalidad ácido. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto original y no confiere ningún efecto nocivo o adverso al sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser un ión mono- o polivalente. Son de interés particular los iones inorgánicos sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden prepararse con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales pueden formarse también con cafeína, trometamina y moléculas similares. Cuando hay un nitrógeno suficientemente básico para que sea capaz de formar sales de adición de ácido, éstas pueden formarse con cualquier ácido inorgánico u orgánico o agente alquilante tal como yoduro de metilo. Las sales preferidas son aquellas formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Puede utilizarse también cualquiera de una serie de ácidos orgánicos sencillos tales como mono-, di- o triácidos.

Algunos compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis (E y Z). A menos que se indique la orientación específica de los sustituyentes con respecto a un doble enlace o un anillo en el nombre del compuesto respectivo, y/o mostrando específicamente en la fórmula estructural la orientación de los sustituyentes respecto al doble enlace o el anillo, la invención cubre tanto los isómeros trans como los cis.

Algunos compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y existir por lo tanto en formas enantioméricas y diastereoisoméricas. El alcance de la presente invención se pretende que cubra todos los isómeros per se, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) también. Un enlace dibujado con una línea ondulada indica que el carbono al que está unido el enlace puede estar en cualquiera de las configuraciones posibles aplicables.

Metodología sintética general

Los compuestos de la invención están abarcados por las Fórmulas generales 1 a 8 proporcionadas anteriormente. Como puede observarse, en cada una de estas fórmulas un engarce o grupo conector designado como Z conecta covalentemente un resto aromático o heteroaromático designado A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} y otro resto cíclico que, de acuerdo con estas fórmulas, es un resto fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina. En general, un compuesto tal como X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} está comercialmente disponible o puede prepararse según la bibliografía química, o con modificaciones o procedimientos químicos conocidos tales que están dentro de la experiencia del químico orgánico practicante. El grupo X_{4} representa un grupo reactivo que es adecuado para acoplar el compuesto X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} con un derivado de un resto fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina de modo que, como resultado del acoplamiento del engarce o resto conector, se forme Z. En muchos casos, el grupo X_{4} es un grupo saliente tal como halógeno o trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo capaz de particular en una reacción de Wittig o Horner-Emmons. En algunos casos, el grupo X_{4} es un grupo etinilo capaz de experimentar una reacción de acoplamiento con un grupo saliente (tal como un halógeno o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) unido al resto fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina. El grupo X_{4} puede representar también un grupo OH o NH_{2} que forma un engarce éster (COO) o amida (CONH), respectivamente, cuando se hace reaccionar con un derivado carboxilo activado del resto fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina. Se proporcionan ejemplos de los compuestos de fórmula X_{4}- A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} en los ejemplos específicos a continuación. Son ejemplos adicionales, en los que el grupo X_{4} es halógeno, 4-yodobenzoato de etilo, 6-yodonicotinato de etilo, 5-yodofuran-3-carboxilato de etilo, 5-yodotiofen-3-carboxilato de etilo, 5-yodofuran-2-carboxilato de etilo, 5-yodotiofen-2-carboxilato de etilo y derivados halogenados análogos de los respectivos ésteres de ácido piridazin-, pirazin- y otros heteroarilcarboxílicos. Los compuestos análogos de aril- y heteroarilhidroxilo y aminas, en los que el halógeno de los compuestos anteriormente enumerados se reemplaza por OH o NH_{2}, respectivamente, sirven también como ejemplos adicionales de reactivos de fórmula X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8}. En estos ejemplos, X_{4} es OH o NH_{2}, respectivamente.

Aún más según la metodología sintética general para proporcionar los compuestos de la presente invención, se sintetiza en primer lugar un derivado del resto fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina que tiene un grupo X_{5} unido covalentemente. El grupo X_{5} reacciona con el grupo X_{4} del reactivo X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} formando el engarce designado Z en las Fórmulas 1 a 8. El grupo X_{5} es aquel capaz de participar en una reacción de acoplamiento catalizado (tal como un grupo etinilo cuando X_{4} es un grupo saliente), o un grupo saliente (tal como halógeno o trifluorometanosulfoniloxi cuando X_{4} es un grupo etinilo), o una función ácido carboxílico activado (cuando X_{4} es OH o NH_{2}). El grupo X_{5} puede ser también un grupo OH, SH o NH_{2} cuando el grupo X_{4} es una función ácido carboxílico activado. Los ejemplos específicos de intermedios fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina que tienen una funcionalidad X_{5} se proporcionan a continuación, y están también disponibles en la bibliografía científica química y de patentes. En general, para reactivos y reacciones que unen covalentemente un intermedio tetrahidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano o tetrahidroquinolina con un grupo arilo o heteroarilo sustituido, tal como X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8}, formando un compuesto que incluye el engarce designado como Z, se hace referencia a las patentes de EE.UU. nº 5.648.503, 5.723.666 y 5.952.345, cada una de cuyas memorias descriptivas se incorpora expresamente la presente como referencia.

Los restos fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno, cromano, tiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina de los nuevos compuestos de la invención se derivatizan de manera que incluyan los sustituyentes específicos (tales como, por ejemplo, los sustituyentes cicloalquilo) abarcados en el alcance de la invención, antes o después de unir el resto -A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} y formar el engarce Z, como se ilustra mediante los ejemplos específicos descritos a continuación. El resto -(CH_{2})_{n}-COOR_{8} de los compuestos de la invención puede modificarse para obtener aún más compuestos de la invención. Una de dichas modificaciones es la saponificación de compuestos en los que el grupo R_{8} es un grupo alquilo o -CH_{2}O-alquilo C_{1-6}. Otra modificación es la esterificación de la función ácido carboxílico cuando el grupo R_{8} es H o un catión. Dichas reacciones de saponificación y esterificación son bien conocidas en la técnica y están dentro de la experiencia del químico orgánico practicante. Es aún otra modificación de los compuestos de la invención (o de los intermedios X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8} o de los precursores de estos intermedios), la homologación del grupo (CH_{2})_{n}. Esto último puede conseguirse, por ejemplo, mediante el bien conocido procedimiento de homologación de Arndt-Eistert, u otros procedimientos de homologación conocidos.

Realizaciones específicas

Con referencia al símbolo A en las Fórmulas 1 a 8, los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo. Son aún más preferidos los compuestos en los que A es fenilo. En lo que se refiere a las sustituciones en los grupos A (fenilo) y A (piridilo), se prefieren compuestos en los que el grupo fenilo está 1,4-sustituido (para) y en los que el anillo de piridina está 2,5-sustituido (la sustitución en las posiciones 2,5 en la nomenclatura de "piridina" corresponde a sustitución en la posición 6 en la nomenclatura de "ácido nicotínico"). En los compuestos actualmente preferidos de la invención, no hay sustituyente R_{2} en el grupo A, o el sustituyente R_{2} es preferiblemente un grupo fluoro que se localiza preferiblemente en el carbono aromático adyacente (orto) al carbono portador del grupo -(CH_{2})_{n}-COOR_{8}.

En lo que se refiere a -(CH_{2})-COOR_{8}, se prefieren los compuestos en los que n es 0, 1 ó 2, y se prefiere aún más cuando n es 1. En las Fórmulas 5 y 8, sólo se prefieren compuestos en los que n es 1 ó 2, siendo n= 1 lo más preferido. Para el grupo R_{8}, se prefieren H, grupos alquilo inferior de 1 a 3 carbonos y -CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos libres cuando R_{8} es H. Entre los grupos alquilo inferior y -CH_{2}O-alquilo C_{1-6}, son los más preferidos actualmente etilo y OCH_{2}CH_{3}, respectivamente.

El grupo engarce Z en todos los compuestos de la invención es preferiblemente etinilo (-C\equivC-), éster (CO-O), etenilo (-CR_{1}=CR_{1})- o amida (CONR_{1}). Entre estos, los engarces etinilo (-C\equivC-) y éster (CO-O) son los más preferidos. Además, en los compuestos preferidos de la invención, el engarce Z está unido a la posición 6 en la Fórmula 1, a la posición 4 en la Fórmula 2, a la posición 6 en la Fórmula 3, a la posición 6 en la Fórmula 4, a la posición 4 en la Fórmula 5, a la posición 4 en la Fórmula 6, a la posición 6 en la Fórmula 7, y a la posición 6 en la Fórmula 8. Estas posiciones están indicadas por numerales arábigos en las Fórmulas 1 a 8.

El grupo R_{1} que sustituye los anillos no aromáticos en las Fórmulas 1, 3, 4, 7 y 8, es preferiblemente alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 3 carbonos, y lo más preferiblemente metilo. El grupo R_{1} que sustituye al anillo de ciclopropano en las Fórmulas 1, 2, 3 y 7 es preferiblemente inexistente (p es 0) o es alquilo de 1 a 3 carbonos, aún más preferiblemente metilo.

El grupo X en las Fórmulas 1 y 5 es preferiblemente O, y en la Fórmula 2, X es preferiblemente O o NR.

El grupo X_{1} en la Fórmula 4 es preferiblemente 1-imidazolilo, 1-imidazolilo sustituido o NRR_{6}, en la que R_{6} es preferiblemente ciclopropilo o alquilo de cadena ramificada. El grupo X_{2} en la Fórmula 6 es preferiblemente 1-imidazolilo o 1-imidazolilo sustituido.

El grupo X_{3} en la Fórmula 8 es preferiblemente O o C=O.

El grupo Y es preferiblemente H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior o halógeno. Entre estos, H, Cl y ciclopropilo son los más preferidos.

El grupo Y_{1} de Fórmula 8 es preferiblemente alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con alquilo inferior. Entre estos, H, etilo y ciclopropilo son actualmente lo más preferidos.

Los compuestos más preferidos de la invención se dan a conocer en las Tablas 2 a 9, con referencia a las Fórmulas 9 a 16. Los compuestos mostrados específicamente en las Tablas 2 a 9 son ácidos carboxílicos, pero debe entenderse que los ésteres de alquilo C_{1-3}, ésteres de metoximetilo (OCH_{2}CH_{3}) y las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos mostrados en estas tablas son también altamente preferidos.

Debe resultar también evidente que los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 2 con referencia a la Fórmula 9 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 1.

De forma similar, los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 3 con referencia a la Fórmula 10 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 2;

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los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 4 con referencia a la Fórmula 11 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 3;

los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 5 con referencia a la Fórmula 12 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 4;

los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 6 con referencia a la Fórmula 13 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 5;

los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 7 con referencia a la Fórmula 14 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 6;

los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 8 con referencia a la Fórmula 15 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 7;

los compuestos preferidos mostrados en la Tabla 9 con referencia a la Fórmula 16 más específica, están dentro del alcance de la Fórmula 8.

12

Fórmula 9

TABLA 2

Nº de	X	Y	Z	R_{2}	N	Posición de
compuesto						(CH_{2})_{n}COOH
40	O	H	-C\equivC-	H	0	4
42	O	H	-C\equivC-	H	1	4
44	O	H	-C\equivC-	F	0	4
48	O	Ciclopropilo	-C\equivC-	H	1	4
50	O	Ciclopropilo	-C\equivC-	F	1	4
52	O	Ciclopropilo	-C\equivC-	H	0	4
54	O	Ciclopropilo	-C\equivC-	F	0	4
58	O	Ciclopropilo	-CO-O-	H	1	4
60	O	Ciclopropilo	-CO-O-	H	1	3
66	CH_{3}N	H	-C\equivC-	H	0	4

13

Fórmula 10

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TABLA 3

Nº de compuesto	R_{5}	X	R_{3}	N
110	n-propilo	(n-propil)-N	H	0
112	bencilo	NH	H	0
114	bencilo	(n-bencil)-N	H	0
108	n-propilo	NH	H	0
116	bencilo	metil-N	H	0
77	bencilo	O	H	0
78	bencilo	O	H	1
70	metilo	O	H	1
69	metilo	O	H	0
73	isopropilo	O	H	0
74	isopropilo	O	H	1
82	bencilo	O	metilo	1
81	bencilo	O	metilo	0
89	(CH_{3})_{3}C-CH_{2}-	O	metilo	0
90	(CH_{3})_{3}C-CH_{2}-	O	metilo	1
94	bencilo	O	etilo	1
93	bencilo	O	etilo	0
86	isopropilo	O	metilo	1
85	isopropilo	O	metilo	0
105	etilo	O	terc-butilo	0
106	etilo	O	terc-butilo	1
98	isopropilo	O	etilo	1

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14

Fórmula 11

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TABLA 4

Nº de compuesto	R_{2}
22	F
24	H

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15

Fórmula 12

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TABLA 5

Nº de compuesto	X_{1}	R_{2}	N
3	metil,ciclopropil-N	H	0
8	metil,ciclopropil-N	H	1
13	metil,ciclopropil-N	F	0
18	metil,ciclopropil-N	F	1
139	1-imidazolilo	H	0
137	1-imidazolilo	H	1
26	metil,isopropil-N	H	0

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16

Fórmula 13

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TABLA 6

Nº de compuesto	R_{2}	R_{7}	Y	R_{3}
143	H	metilo	terc-butilo	terc-butilo
145	F	metilo	terc-butilo	terc-butilo

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17

Fórmula 14

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TABLA 7

Nº de compuesto	X_{2}	R_{3}	n
119	1-imidazolilo	metilo	0
121	1-imidazolilo	metilo	1
127	1-imidazolilo	isopropilo	1
126	1-imidazolilo	isopropilo	0
134	etil,ciclopropil-N	isopropilo	0
130	etil,ciclopropil-N	metilo	0
131	etil,ciclopropil-N	metilo	1
141	(1-metil)ciclopropiloxi	isopropilo	1

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18

Fórmula 15

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TABLA 8

Nº de compuesto	R	R_{2}	n
62	H	H	0
63	Me	H	1

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19

Fórmula 16

TABLA 9

Nº de compuesto	X_{3}	Y_{1}	R_{3}	Z	R_{2}	n
28 (ref.)	O	H	metilo	-C\equivC-	H	1
30 (ref.)	O	H	metilo	-C\equivC-	F	0
5 (ref.)	CO	H	H	-C\equivC-	H	1
10 (ref.)	CO	H	H	-C\equivC-	F	0
36	O	isopropilo	metilo	-C\equivC-	H	1
38	O	isopropilo	metilo	-C\equivC-	F	1
46 (ref.)	O	H	metilo	-CO-O-	H	1
20 (ref.)	CO	H	H	-CO-O-	H	1
32 (ref.)	O	H	metilo	-C\equivC-	F	1
56	O	H	metilo	-C\equivC-	H	1
34	O	ciclopropilo	metilo	-C\equivC-	H	0
15(ref.)	CO	H	H	-C\equivC-	F	1
Ref: compuesto de referencia

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Los compuestos de la invención pueden sintetizarse aplicando la metodología sintética general descrita anteriormente, y mediante modificaciones de las rutas sintéticas específicas descritas a continuación en la presente memoria tales que resultarán fácilmente evidentes para el químico orgánico sintético practicante a la luz de esta descripción y a la vista del conocimiento general disponible en la técnica. Los esquemas de reacción específicos dados a conocer a continuación en la presente memoria están dirigidos a la síntesis de compuestos ejemplares y preferidos de la invención. Aunque cada una de las rutas sintéticas específicas y ejemplares mostradas en estos esquemas puede describir compuestos específicos de la invención sólo dentro del alcance de uno o dos de las Fórmulas generales 1 a 8, los procesos sintéticos y procedimientos utilizados en la presente memoria son adaptables dentro de la experiencia del químico orgánico practicante, y pueden utilizarse con dicha adaptación para la síntesis de compuestos de la invención que no se describen específicamente en la presente memoria como ejemplos.

El Esquema de reacción 1 da a conocer una ruta sintética preferida actualmente para ciertos intermedios o reactivos que tienen la fórmula general X_{4}-A(R_{2})-(CH_{2})_{n}-COOR_{8}, en la que el símbolo A representa un resto fenilo di- o trisustituido. Estos intermedios se utilizan en la síntesis de los compuestos de la invención.

Esquema de reacción 1

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20

El Esquema de reacción 2 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de tetrahidronaftalenona ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 8, en la que el símbolo X_{3} representa un grupo C=O, Z representa un resto etinilo o una función -COO- (éster) y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 3 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de tetrahidronaftaleno ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 4, en la que X_{1} representa un nitrógeno sustituido con dialquilo, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 4 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de isoquinolina ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 3, en la que el símbolo Y representa hidrógeno, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 5 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de cromano ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 8, en la que el símbolo Y_{1} representa hidrógeno, Z es un resto etinilo o una función -COO- (éster) y A es un resto fenilo sustituido.

Esquema de reacción 2

22

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Esquema de reacción 2 (continuación)

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23

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Esquema de reacción 3

230

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Esquema de reacción 4

24

Esquema de reacción 4 (continuación)

25

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Esquema de reacción 5

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26

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El Esquema de reacción 6 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de cromano ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 8, en la que el símbolo Y_{1} representa un grupo ciclopropilo, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 7 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de cromano ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 1, en la que el símbolo X representa oxígeno (O), Y representa hidrógeno, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 8 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de cromano ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 1, en la que el símbolo X representa oxígeno (O), Y representa un grupo ciclopropilo, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de reacción 6

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Esquema de reacción 7

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Esquema de reacción 8

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29

El Esquema de reacción 9 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de tetrahidroquinolina ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 1, en la que el símbolo X representa un nitrógeno sustituido con alquilo (alquil-N), Y representa hidrógeno, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

Los Esquemas de reacción 10 y 11 dan a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de fenilo ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 2, en la que el símbolo X representa oxígeno (O), R_{5} es alquilo o bencilo, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 12 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de fenilo ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 2, en la que el símbolo R_{5}-X representa un nitrógeno sustituido con alquilo, dialquilo, bencilo o dibencilo, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

Los Esquemas de reacción 13 y 14 dan a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de fenilo ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 6, en la que el símbolo X_{2} representa un grupo (1-imidazolilo), Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

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Esquema de reacción 9

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30

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Esquema de reacción 10

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Esquema de reacción 10 (continuación)

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Esquema de reacción 11

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Esquema de reacción 12

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Esquema de reacción 13

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Esquema de reacción 14

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36

El Esquema de reacción 15 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de fenilo ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 6, en la que X_{2} representa un nitrógeno sustituido con alquilo y ciclopropilo (X_{2}= (alquil,cicloalquil)N), Y representa hidrógeno, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 16 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de tetrahidronaftaleno ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 4, en la que el símbolo X_{1} representa un resto (1-imidazolilo), Y representa hidrógeno, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 17 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de fenilo ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 6, en la que el símbolo X_{2} representa un resto 1-metilciclopropoxi, Y representa hidrógeno, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

El Esquema de reacción 18 da a conocer las rutas sintéticas actualmente preferidas para obtener compuestos de fenilo ejemplares y preferidos de la invención dentro del alcance de la Fórmula 5, en la que el símbolo X representa oxígeno (O), Y representa un grupo terc-butilo, Z es un resto etinilo y A es un resto fenilo sustituido.

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Esquema de reacción 15

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Esquema de reacción 16

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Esquema de reacción 17

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Esquema de reacción 18

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Ejemplos específicos Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxifenilacético (reactivo E)

Se calentó a 80ºC una suspensión agitada de ácido 4-hidroxifenilacético (0,152 g, 1 mmol) en tolueno anhidro (5 ml), y se añadió di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (1 ml, 4,17 mmol) cuando la solución se volvió homogénea. Después de 0,5 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se separaron los volátiles por destilación a vacío. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 16% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 1,44 (s, 9H), 3,45 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,69 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H).

Éster terc-butílico del ácido 3-hidroxifenilacético (Reactivo F)

Se calentó a 80ºC una suspensión agitada de ácido 3-hidroxifenilacético (1,52 g, 10 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) y se añadió di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (9,6 ml, 40 mmol) cuando la solución se volvió homogénea. Después de 0,5 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se separaron los volátiles por destilación a vacío. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 16% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (1,17 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 1,47 (s, 9H), 3,49 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,70-6,79 (m, 2H), 6,81 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,7 Hz, 1H).

2-Fluoro-4-yodobenzoato de metilo (Reactivo G)

Se trató una solución de 2-fluoro-4-yodotolueno (5 g, 26,6 mmol) en piridina (2 ml) y agua (20 ml) con permanganato de potasio (16,6 g, 105 mmol) y se calentó a 150ºC durante una noche. Se enfrió después la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró, y se extrajo el filtrado con hexano. Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en 20 ml de metanol, se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. Se separaron los volátiles por destilación a vacío y se disolvió el residuo en dietiléter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (0,26 g, 5%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (m, 4H), 3,93 (s, 3H).

2-Fluoro-4-hidroxibenzoato de etilo (Reactivo I)

Se trató una solución de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (intermedio 4, 3 g, 19,2 mmol) en etanol (65 ml) y benceno (90 ml) con ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) y se calentó a reflujo durante una noche utilizando una trampa Dean-Strak. Se separaron los volátiles mediante destilación a vacío y se diluyó el residuo con agua y dietiléter. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso (x1), agua (x1) y salmuera (x1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (3,07 g, 86%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta= 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 4,32 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 6,66 (dd, J= 2,6, 10,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J= 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H).

2-Fluoro-4-trifluorometilsulfoniloxibenzoato de etilo (intermedio 6)

Se trató una solución agitada enfriada (baño de hielo) de 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de etilo (intermedio 5, 0,368 g, 2 mmol) y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (0,1 g, 8 mmol) en 8 ml de diclorometano con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,1 g, 4 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se sometió la mezcla de reacción a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,53 g, 85%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 4,42 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 8,08 (t, J= 8,3 Hz, 1H).

2-Fluoro-4-trimetilsilaniletiNIlbenzoato de etilo (intermedio 7)

Se trató una solución de 2-fluoro-4-trifluorometilsulfoniloxibenzoato de etilo (intermedio 6, 1,82 g, 6 mmol) en trietilamina (12 ml) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) con yoduro de cobre (I) (0,12 g, 0,6 mmol) y se purgó con argón. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,43 g, 0,6 mmol) seguido de (trimetilsilil)acetileno (3,6 ml, 24 mmol), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante una noche. Se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter y se filtró sobre un lecho de Celite. Se evaporó el filtrado a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1,5 g, cuantitativo).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,011 (s, 9H), 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 4,13 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,61 (t, J= 7,9 Hz, 1H).

4-Etinil-2-fluorobenzoato de etilo (reactivo D)

Se trató una solución de 2-fluoro-4-trimetilsilaniletinilbenzoato de etilo (intermedio 7, 1,5 g, 6 mmol) en etanol (16 ml) con carbonato de potasio (1,485 g, 10,74 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó después la mezcla de reacción con agua y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite naranja. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (1 g, 86%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 3,26 (s, 1H), 4,39 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,88 (t, J= 7,7 Hz, 1H).

4-Yodofenilacetato de metilo (reactivo B)

Se trató una solución de ácido 4-yodofenilacético (5 g, 19 mmol) en metanol con ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. Se separaron los volátiles por destilación a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (5 g, 95%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).

2-Fluoro-4-yodofenilacetonitrilo (intermedio 2)

Se trató una solución de bromuro de 2-fluoro-4-yodobencilo (intermedio 1, 2,56 g, 8,15 mmol) en etanol (55 ml) y agua (10 ml) con cianuro de sodio (2,15 g, 43,86 mmol) y se calentó a reflujo durante 0,5 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío y se diluyó el residuo con agua y se extrajo con dietiléter (x2). Se lavó el extracto orgánico combinado con agua (x1) y salmuera (x1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (2,05 g, 96%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,71 (s, 3H), 7,16 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 1,7, 9,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 1,5, 8,2 Hz, 1H).

Ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (intermedio 3)

Se trató una solución de 2-fluoro-4-yodofenilacetonitrilo (intermedio 2, 2,05 g, 7,83 mmol) en etanol (50 ml) y agua (15 ml) con hidróxido de potasio (3,4 g, 60,7 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 h. Se separaron por destilación los volátiles a vacío, se diluyó el residuo con agua, se vertió en ácido clorhídrico diluido frío y se filtró el sólido precipitado. Se disolvió el sólido en dietiléter, y se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,75 g, 79%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,64 (s, 2H), 6,98 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,46 (m, 2H), 9,60-10,40 (s a, 1H).

2-Fluoro-4-yodofenilacetato de etilo (reactivo C)

Se trató una solución de ácido 2-fluoroyodofenilacético (intermedio 3, 1,75 g, 6,22 mmol) en etanol (50 ml) y benceno (100 ml) con ácido sulfúrico concentrado (1,4 ml) y se calentó a reflujo durante una noche utilizando una trampa de agua Dean-Stark. Se separaron por destilación los volátiles a vacío y se diluyó el residuo con agua y dietiléter. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x1), agua (x1) y salmuera (x1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,4 g, 73%).

^{1}H-RMN (300 Hz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,16 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 6,99 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H).

2-Fluoro-4-yodofenilacetato de metilo (reactivo H)

Se trató una solución de 2-fluoro-4-yodofenilacetonitrilo (intermedio 2, 3 g, 11,45 mmol) en metanol (50 ml) y benceno (50 ml) con ácido p-toluenosulfónico (2,5 g, 13,15 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche utilizando una trampa de agua Dean-Stark. Se separaron los volátiles por destilación a vacío y se diluyó el residuo con agua y dietiléter. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x1), agua (x1) y salmuera (x1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 6% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,7 g, 80%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,62 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,99 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H).

Procedimiento general A

7-Metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (intermedio 8)

Se trató una solución agitada enfriada (-40ºC) de tetracloruro de titanio en diclorometano anhidro (1 M, 20 ml) en atmósfera de argón con una solución de dimetilcinc (2 M, 40 ml) en tolueno. Después de 0,5 h, se añadió con cánula una solución de 7-metoxi-1-tetralona (1,76 g, 10 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) a la mezcla de reacción y se dejó calentar la solución resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se enfrió después la mezcla de reacción a -40ºC y se inactivó cuidadosamente con metanol (11 ml). Se diluyó con diclorometano y solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (x2 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta el compuesto del título (1,75 g, 92%) en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (s, 6H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,75 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,72 (dd, J= 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,3 Hz, 1H).

Procedimiento general B

6-Metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ona (intermedio 9)

Se enfrió a 0ºC una solución de 7-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (intermedio 8, 1,65 g, 8,7 mmol) en 7,5 ml de ácido acético glacial y se trató con una solución de trióxido de cromo (2 g, 20 mmol) en 8 ml de ácido acético y 7 ml de agua. Se dejó calentar después la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter (x2). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (x1), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x1) y salmuera (x1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título (1,64 g, 93%) en forma de un aceite amarillo.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (s, 6H), 1,96 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,77 (dd, J= 2,6, 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 1H),

6-Hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 10)

Se trató una solución agitada enfriada (-78ºC) de 6-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 9, 0,8, 3 mmol) en atmósfera de argón con una solución 1 M de tribromuro de boro (10 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC, se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 30% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,3 g, 52%) en forma de un aceite amarillo viscoso.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (s, 6H), 1,97 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J= 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).

Procedimiento general C

4,4-Dimetil-6-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 11)

Se trató una solución agitada enfriada (0ºC) de 6-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 10, 0,3 g, 1,6 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) con 4-(dimetilamino)piridina (0,36 g, 3,27 mmol), seguido de 2-[N,N'-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (0,79 g, 2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,75 h, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con agua (x1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 8-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,462 g, 90%) en forma de un sólido blanquecino.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 (s, 6H), 2,01 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 7,15 (dd, J= 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 1H).

Procedimiento general D

4,4-Dimetil-6-trimetilsilaniletinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 12)

Se trató una solución de 4,4-dimetil-6-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 11, 0,46 g, 1,43 mmol) en trietilamina (3 ml) y tetrahidrofurano anhidro (8 ml) con yoduro de cobre (I) (0,1 g, 0,53 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,85 ml, 6 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,25 g, 0,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 17 h. Se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter y se filtró sobre un lecho de Celite. Se evaporó el filtrado a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400)
utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,28 g, 72%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,26 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 1,99 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 7,35 (dd, J= 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d no resuelto, 1H), 7,93 (d, J= 8,1 Hz, 1H).

Procedimiento general E

6-Etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 13)

Se trató una solución de 4,4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 12, 0,28 g, 1,03 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (0,74 g, 5,35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,19 g, 89%) en forma de un aceite que solidificó en reposo.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33 (s, 6H), 1,96 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 1H), 7,33 (dd, J= 1,5, 8,1Hz, 1H), 7,49 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1H).

Procedimiento general F

Éster etílico del ácido 4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (intermedio 14)

Se trató una solución de 6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 13, 0,23 g, 1,1 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,36 g, 1,3 mmol) en trietilamina (7 ml) y tetrahidrofurano anhidro (3 ml) con yoduro de cobre (I) (0,114 g, 0,6 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos.

Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,23 g, 0,33 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó con dietiléter y se filtró sobre un lecho de Celite. Se evaporó el filtrado a vacío hasta un aceite marrón, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 6-7% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,29 g, 72%) en forma de un sólido marrón pálido.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,3 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,80 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 4,35 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,40 (dd, J= 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,99 d, J= 8,5 Hz, 2H).

Procedimiento general G

Éster etílico del ácido 4-(5-ciclopropilamino-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (compuesto 1, Fórmula general 4)

Se trató una solución de éster etílico del ácido 4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (intermedio 14, 0,14 g, 0,4 mmol) en 3 ml de diclorometano y 2 ml de acetonitrilo con ciclopropilamina (1 ml, 14,45 mmol). Después de 5 minutos, se añadió ácido acético (1 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (0,13 g, 2 mmol). Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó después con agua y solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 20% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,1 g, 62%) en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,30-0,60 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,55-1,61 (m, 1H), 1,83-2,05 (m, 3H), 2,25 (quintete, J= 3,0 Hz, 1H), 3,80 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,39 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 2H).

Procedimiento general H

Éster etílico del ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]benzoico (compuesto 2, fórmula general 4)

Se trató una solución de éster etílico del ácido 4-(5-ciclopropilamino-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (compuesto 1, 0,064 g, 0,16 mmol) en acetona (2 ml) con carbonato de potasio (0,6 g, 4,34 mmol) y yoduro de metilo (1 ml, 16 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con diclorometano (x2). Se secó el extracto orgánico combina-
do sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,065 g, 99%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,28-0,49 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,58-1,73 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 3,88 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 4,32 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 2H).

Procedimiento general I

Ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]benzoico (compuesto 3, fórmula general 4)

Se trató una solución de éster etílico del ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]benzoico (compuesto 2, 0,065 g, 0,158 mmol) en etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1 ml) y se calentó a 80ºC durante 1 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío y se diluyó el residuo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un sólido que se lavó con diclorometano y se secó, proporcionando el compuesto del título (0,029 g, 38%) en forma de un sólido blanco.

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 0,35-0,51 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,60-1,82 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 3,93 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

Éster metílico del ácido 4-[(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 4, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 13, 0,312 g, 1,5 mmol), éster metílico del ácido 4-yodofenilacético (reactivo B, 0,50 g, 1,8 mmol), trietilamina (7 ml), tetrahidrofurano anhidro (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,04 g, 0,02 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,15 g, 0,213 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 16-20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,42 g, 76%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 6H), 2,04 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,43 (dd, J= 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

Procedimiento general J

Ácido 4-[(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 5, Fórmula general 8) (referencia)

Se trató una solución de éster metílico del ácido 4-[(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 4, 0,1 g, 0,28 mmol) en una mezcla de metanol (2 ml), tetrahidrofurano (3,5 ml) y agua (1,5 ml) con hidróxido de litio monohidratado (0,11 g, 2,62 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se separaron los volátiles mediante destilación a vacío y se diluyó el residuo con agua y ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (x3). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,088 g, 92%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (s, 6H), 2,02 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,42 (dd, J= 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

Éster metílico del ácido 4-[(5-(ciclopropilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 6, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general G y utilizando éster metílico del ácido 4-[(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 4, 0,2 g, 0,54 mmol), diclorometano (4 ml), acetonitrilo (2 ml), ciclopropilamina (1 ml, 14,45 mmol), ácido acético (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,16 g, 2,54 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 30% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,22 g, 99%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,38-0,60 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,50-1,59 (m, 1H), 1,79-2,10 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

Éster metílico del ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 7, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general H y utilizando éster metílico del ácido 4-[(5-(ciclopropilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]-acético (compuesto 6, 0,15 g, 0,37 mmol), acetona (5 ml), carbonato de potasio (1,1 g, 7,95 mmol) y yoduro de metilo (1 ml, 16 mmol), se utilizó el siguiente procesamiento. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con diclorometano (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionado el compuesto del título (0,148 g, 97%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,38-0,58 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,68-1,81 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,94 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,44-7,51 (m, 4H).

Ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 8, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general J y utilizando éster metílico del ácido 4-[(5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]-acético (compuesto 7, 0,148 g, 0,357 mmol), metanol (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml), agua (1 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0,25 g, 5,95 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 30-75% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,08 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,52-0,54 (m, 2H), 0,68-0,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,63-1,80 (m, 2H), 1,95-2,17 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 10,37 (s a, 1H).

Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-[(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]benzoico (compuesto 9, fórmula general 8)

Se purgó con argón durante 5 minutos una solución de 4,4-dimetil-6-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 11, 0,3 g, 0,9 mmol), yoduro de cobre (I) (0,057 g, 0,3 mmol) y 2-fluoro-4-etinilbenzoato de etilo (reactivo D, 0,44 g, 2,27 mmol) en trietilamina (2 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), y se trató con diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,135 g, 0,192 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter y se filtró sobre un lecho de Celite. Se evaporó el filtrado a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10-15% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,22 g, 67%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (t, J =7,0 Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 2,01 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,71 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 4,37 (c, J= 7 Hz, 2H), 7,28 (dd, J= 0,9, 10Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 0,9, 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 0,9 Hz), 7,90 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 7,9 Hz, 1H).

Ácido 2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (compuesto 10, fórmula general 8) (referencia)

Se trató una solución de éster etílico del ácido 2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (compuesto 9, 0,1 g, 0,274 mmol) en etanol (4 ml), metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y se calentó a 70ºC durante 1 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un sólido que se recristalizó con acetonitrilo acuoso caliente, proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 27%):

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,43 (s, 6H), 2,05 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 7,26-7,47 (m, 3H), 7,60 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,99-8,05 (m, 2H).

Éster etílico del ácido 4-[5-(ciclopropilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 11, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general G y utilizando éster etílico del ácido 2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (compuesto 9, 0,132 g, 0,3 mmol), diclorometano (4 ml), acetonitrilo (2 ml), ciclopropilamina (1 ml, 14,45 mmol), ácido acético (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,18 g, 2,86 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 16-20% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,1 g, 82%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,36-0,54 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,40 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,82-2,05 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 3,79 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,39 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,26-7,50 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,92 (t, J= 7,9 Hz, 1H).

Éster etílico del ácido 4-[5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 12, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general H y utilizando éster etílico del ácido 4-[5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 11, 0,1 g, 0,246 mmol), acetona (4 ml), carbonato de potasio (0,917 g, 6,63 mmol) y yoduro de metilo (0,8 ml, 11 mmol), se utilizó el siguiente procesamiento. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con diclorometano (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 8-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,102 g, 98%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,39-0,62 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,42 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,65-1,82 (m, 2H), 1,85-2,02 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,97 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 4,42 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, J= 7,92 Hz, 2H), 7,92 (t, J= 7,5 Hz, 1H).

Ácido 4-[5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 13, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general I y utilizando éster etílico del ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 12, 0,102 g, 0,23 mmol), etanol (4 ml) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) con 30% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,015 g, 16%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,54-0,65 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,68-1,83 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 4,13 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,34 (dd, J= 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (t, J= 7,9 Hz, 1H).

Éster etílico del ácido [2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 14, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 13, 0,298 g, 1,43 mmol), éster etílico del ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (reactivo C, 0,44 g, 1,43 mmol), trietilamina (intermedio 13, 3 ml), tetrahidrofurano anhidro (7 ml), yoduro de cobre (I) (0,04 g, 0,2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,15 g, 0,213 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 14-16% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,43 g, 77%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 6H), 2,04 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,18 (c, J= 7,1Hz, 2H), 7,23-7,57 (m, 4H), 7,59 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 7,9 Hz, 1H).

Ácido [2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]-acético (compuesto 15, fórmula general 8) (referencia)

Siguiendo el procedimiento general J y utilizando éster metílico del ácido [2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 14, 0,18 g, 0,48 mmol), metanol (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml), agua (2 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0,2 g, 4,76 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 50-100% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco sucio (0,068 g, 41%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,41 (s, 6H), 2,03 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,42 (dd, J= 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,99 (d, J= 7,09 Hz, 1H), 9,40-10,00 (s a, 1H).

Éster etílico del ácido [4-(5-(ciclopropilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-etinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 16, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general G y utilizando éster etílico del ácido [2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético (compuesto 14, 0,258 g, 0,68 mmol), diclorometano (4 ml), acetonitrilo (2 ml), ciclopropilamina (1 ml, 14,45 mmol), ácido acético (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,266 g, 4,23 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 16-20-25% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,21 g, 73%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,35-0,54 (m, 4H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,17 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,19-7,41 (m, 5H), 7,47 (d, J= 1,5 Hz, 1H).

Éster etílico del ácido [4-(5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 17, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general H y utilizando éster etílico del ácido [4-((5-ciclopropilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 16, 0,21 g, 0,5 mmol), acetona (5 ml), carbonato de potasio (1,13 g, 8,17 mmol) y yoduro de metilo (0,5 ml, 8 mmol), se utilizó el siguiente procesamiento. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con diclorometano (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 8% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,15 g, 69%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,39-0,53 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,66-1,81 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,94 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,44 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

Ácido [4-(5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 18, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general J y utilizando éster etílico del ácido [4-(5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 17, 0,025 g, 0,059 mmol), metanol (1 ml), tetrahidrofurano (1 ml), agua (0,5 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0,060 g, 1,43 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,023 g, 95%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,52-0,54 (m, 2H), 0,68-0,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,63-1,80 (m, 2H), 1,95-2,17 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 4H), 7,45 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,80-9,20 (s a, 1H).

Procedimiento general K

Éster 4-(terc-butoxicarbonilmetil)fenílico del ácido 8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-on-2-carboxílico (compuesto 19, fórmula general 8)

Se calentó a 70ºC en atmósfera de monóxido de carbono durante una noche una solución de 4,4-dimetil-6-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (intermedio 11, 0,14 g, 0,434 mmol), acetato de terc-butil-4-hidroxifenilo (reactivo E, 0,14 g, 0,673 mmol), acetato de paladio (0,054 g, 0,24 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfina)propano (0,082 g, 0,2 mmol) en una mezcla de dimetilsulfóxido (1 ml), 1,2-dicloroetano (1,5 ml) y trietilamina (1 ml). Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con dietiléter (x3). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 15% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,11 g, 53%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 2,07 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,17 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,05-8,13 (m, 2H), 8,25 (d, J= 1,5 Hz, 1H).

Éster 4-(carboximetil)fenílico del ácido 8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (compuesto 20, fórmula general 8) (referencia)

Se trató una solución de éster 4-(terc-butoxicarbonilmetil)fenílico del ácido 8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (compuesto 19, 0,11 g, 0,229 mmol) en diclorometano (2 ml) con ácido trifluoroacético (0,85 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un sólido que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,024 g, 25%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,46 (s, 6H), 2,08 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,08 (dd, J= 1,4, 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 1,2 Hz, 1H).

5-Metoxi-3,3-dimetilindano (intermedio 15)

Siguiendo el procedimiento general A y utilizando tetracloruro de titantio (5,5 ml, 50 mmol), diclorometano anhidro (80 ml), solución 2 M de dimetilcinc (50 ml) en tolueno y una solución de 6-metoxiindan-1-ona (4,05 g, 25 mmol) en diclorometano (10 ml), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (3,13 g, 71%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,37 (s, 6H), 2,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,94 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,82 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2,1, 7,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7,0 Hz, 1H).

5-Metoxi-3,3-dimetilindan-1-ona (intermedio 16)

Siguiendo el procedimiento general B y utilizando 5-metoxi-3,3-dimetilindano (intermedio 15, 3,13 g, 17,78 mmol) en 20 ml de ácido acético glacial y una solución de trióxido de cromo (3,91 g, 39,1 mmol) en 20 ml de ácido acético y 20 ml de agua, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo viscoso (3,3 g, 97%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,37 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,86-6,87 (m, 2H), 7,60 (d, J= 7,0 Hz, 1H),

6-Metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (intermedio 17)

Se trató una solución de 5-metoxi-3,3-dimetilindan-1-ona (intermedio 16, 3,3 g, 17,4 mmol) en benceno (50 ml) con ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y se calentó a 60ºC. Se añadió azida de sodio (1,95 g, 30 mmol) en pequeñas porciones y, después de completar la adición, se calentó adicionalmente la mezcla de reacción durante 4 h. Se enfrió después, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (x3). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (3,5 g, cuantitativo en peso).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,31 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,78 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

6-Metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 18)

Se trató una solución de 6-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (intermedio 17, 3,5 g, 17 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro con hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,25 mmol) en porciones pequeñas, y se calentó a reflujo la suspensión resultante durante 3 horas en atmósfera de argón. Se enfrió después la mezcla de reacción en un baño de hilo y se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, se filtró la suspensión resultante y se lavó bien la torta de filtrado con acetato de etilo. Se evaporaron a vacío el filtrado y los lavados hasta un aceite marrón, que se disolvió en cloroformo, se secó la solución sobre suflato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título (3,2 g, \sim100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,27 (s, 6H), 2,22 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,68 (dd, J= 2,4 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,3 Hz, 1H).

6-Metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbaldehído (intermedio 19)

Se trató una solución de 6-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 18, 3,2 g, 16,7 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml) con ácido fórmico (1 ml, 26,5 mmol) seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,9 g, 20,34 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente. Se diluyó después con cloroformo y se lavó con agua (x1) y salmuera (x1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido viscoso (3,26 g, 90%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,28 (s, 6H), 3,32 (s, 0,7H), 3,54 (s, 0,3H), 3,79 (s, 3H), 4,54 (s, 0,3H), 4,66 (s, 0,7H), 6,71 (dd, J= 2,6 Hz, 8,2 Hz, 1H), 6,85-6,97 (m, 1H), 7,02-7,27 (m, 1H), 8,15 (s, 0,7H), 8,34 (s, 0,3H), 8,40-8,80 (s a, 1H).

6-Hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbaldehído (intermedio 20)

Se trató una solución agitada enfriada (-78ºC) de 6-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbaldehído (intermedio 19, 3,26 g, 15 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) con una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (50 ml) agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfrió después de nuevo a -78ºC y se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se diluyó con agua y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma sólida (3 g, 99%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (s, 6H), 3,31 (s, 0,7H), 3,54 (s, 0,3H), 4,51 (s, 0,3H), 4,64 (s, 0,7H), 6,70-6,75 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 2H), 7,50-7,80 (s a, 1H), 8,12 (s, 0,7H), 8,32 (s, 0,3H).

2-Ciclopropil-6-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 21)

Se trató una solución agitada enfriada (0ºC) de 6-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbaldehído (intermedio 20, 2,3 g, 11,21 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) en atmósfera de argón con tetraisopropóxido de titanio (8,28 ml, 28 mmol) seguido de una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en dietiléter (18,7 ml), y se calentó después la mezcla de reacción a 55ºC durante una noche. Se enfrió después en un baño de hielo, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un sólido aceitoso amarillo. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10-20% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,55 g, 63%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 0,016-0,16 (m, 4H), 0,847 (s, 6H), 1,37 (m, 1H), 2,20 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,22 (dd, J= 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H).

2-Ciclopropil-4,4-dimetil-6-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 22)

Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 2-cicloproil-6-hidroxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 21, 1,5 g, 6,9 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml), trietilamina (1,5 ml, 10,39 mmol) y [N,N'-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (2,75 g, 7 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 8% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (2,23 g, 92%) en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,42-0,54 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,98 (dd, J= 2,3, 8,4Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2,3 Hz, 1H).

2-Ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de etilo (intermedio 23)

Siguiendo el procedimiento general K y utilizando 2-ciclopropil-4,4-dimetil-6-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 22, 1,6 g, 4,6 mmol), acetato de paladio (0,127 g, 0,56 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,160 g, 0,39 mmol), dimetilsulfóxido (2 ml), 1,2-dicloroetano (5 ml), trietilamina (2 ml), etanol (5 ml) y una atmósfera de monóxido de carbono seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (1 g, 79%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,44-0,54 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,38 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,73 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,35 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1, Hz, 1H).

2-Ciclopropil-6-hidroximetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 24)

Se trató una solución agitada enfriada (-78ºC) de 2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de etilo (intermedio 23, 1 g, 3,66 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) en atmósfera de argón con una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (10 ml), y se calentó la mezcla de reacción a -20ºC durante 1 h. Se inactivó después con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con diclorometano y se filtró sobre un lecho de Celite. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (x1). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (0,74 g, 87%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,45-0,53 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,61 (d, J= 5 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H).

2-Ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carbaldehído (intermedio 25)

Se trató secuencialmente una solución de 2-ciclopropil-6-hidroximetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 24, 0,74 g, 3,2 mmol) en diclorometano (10 ml) y acetonitrilo (2,5 ml) con tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} (1,06 g), perrutenato de tetra-n-propilamonio (0,050 g, 0,14 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (1,1 g, 9,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, se diluyó con 5 ml de hexano y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (0,27 g, 37%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,44-0,56 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,17 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H).

6-(2,2-Dibromovinil)-2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 26)

Se trató una solución agitada enfriada (baño de hielo) de trifenilfosfina (0,53 g, 2 mmol) en diclorometano anhidro con tetrabromuro de carbono (0,35 g, 1 mmol) en atmósfera de argón. Después de 0,5 h, se añadió con cánula una solución de 2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxaldehído (intermedio 25, 0,13 g, 0,57 mmol) en diclorometano (2 ml) a la mezcla de reacción. Después de 1,5 h a entre 0 y 10ºC, se sometió la mezcla de reacción a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 3-5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido viscoso (0,18 g, 82%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,49-0,57 (m, 4H), 1,31 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,04 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50 (d, J= 1,7 Hz, 1H).

2-Ciclopropil-6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 27)

Se trató una solución agitada enfriada (-78ºC) de 6-(2,2-dibromovinil)-2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxaldehído (intermedio 26, 0,18 g, 0,47 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) con una solución 1,6 M de n-butil-litio (0,6 ml, 0,96 mmol) en atmósfera de argón. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -20ºC durante 1,5 h, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (0,1 g, 94%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,47-0,55 (m, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,63 (s, 2H), 3,05 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 1,5Hz, 1H).

Éster etílico del ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 21, fórmula general 3)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 2-ciclopropil-6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 27, 0,13 g, 0,571 mmol), éster etílico del ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (reactivo C, 0,16 g, 0,52 mmol), trietilamina (0,8 ml), tetrahidrofurano anhidro (2 ml), yoduro de cobre (I) (0,051 g, 0,27 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,1 g, 0,14 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvieron 0,1 g del compuesto del título en forma de un aceite. Se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa en fase normal en una columna de sílice Partisil-10 utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como fase móvil (0,055 g, 24%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,42-0,51 (m, 4H), 1,26 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,61 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,18 (c, J= 7,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,45 (d, J= 1,5 Hz, 1H).

Ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 22, fórmula general 3)

Siguiendo el procedimiento general J y utilizando éster etílico del ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 21, 0,055 g, 0,135 mmol), metanol (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml), agua (1 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0,117 g, 2,97 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma sólida amarilla pálida (0,040 g, 78%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,52-0,65 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,84 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,98 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 3H), 7,43 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,60-9,00 (s a, 1H).

Éster metílico del ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 23, fórmula general 3)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 2-ciclopropil-4,4-dimetil-6-etinil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (intermedio 27, 0,13 g, 0,571 mmol), éster metílico del ácido 4-yodofenilacético (reactivo B, 0,16 g, 0,58 mmol), trietilamina (0,5 ml), tetrahidrofurano anhidro (2 ml), yoduro de cobre (I) (0,04 g, 0,21 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,12 g, 0,17 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvieron 0,05 g del compuesto del título en forma de un aceite. Se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa en fase normal en una columna de sílice Partisil-10 utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como fase móvil (0,01 g, 6%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,42-0,58 (m, 4H), 1,29 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,64 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,09 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 7,9 Hz, 2H).

Ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)fenil]-acético (compuesto 24, fórmula general 3)

Siguiendo el procedimiento general J y utilizando éster metílico del ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 23, 0,01 g, 0,027 mmol), metanol (1 ml), tetrahidrofurano (1 ml), agua (0,5 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0,042 g, 1 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma sólida amarilla pálida (0,0065 g, 68%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,35-0,52 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,74 (m, 1H), 2,59 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H).

1-(Isopropilmetilamino)-6-trimetilsilaniletinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (intermedio 28)

Siguiendo el procedimiento general G y utilizando una solución de 4,4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ona (intermedio 12, 0,2 g, 0,78 mmol), diclorometano (4 ml), acetonitrilo (2 ml), ácido acético (1 ml), isopropilamina (1 ml, 11,74 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,19 g, 3,02 mmol), después de 15 días de tiempo de reacción y procesamiento, se proporcionó un intermedio (0,14 g, al 60%, 0,47 mmol) que se utilizó siguiendo el procedimiento general H junto con acetona (2 ml), carbonato de potasio (0,6 g, 4,34 mmol) y yoduro de metilo (0,5 ml, 8 mmol). Se sometió el producto bruto después de procesamiento a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 15% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,14 g, 95%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,001 (s, 9H), 0,85 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,32-1,60 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 2,64 (heptete, J= 6,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 6,1, 9,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,9 Hz, 1H).

6-Etinil-1-(isopropilmetilamino)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (intermedio 29)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 1-(metilisopropilamino)-4,4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno (intermedio 28, 0,14 g, 0,45 mmol), metanol (5 ml), carbonato de potasio (0,61 g, 4,41 mmol) y acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título (0,092 g, 80%) en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,11 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,51-1,87 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (heptete, J= 6,4 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,91 (dd, J= 5,8, 10,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

\newpage

Éster etílico del ácido 4-[5-(isopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)]benzoico (compuesto 25, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general F y 6-etinil-1-(isopropilmetilamino)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (intermedio 29, 0,092 g, 0,36 mmol), 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,12 g, 0,48 mmol), trietilamina (1 ml), tetrahidrofurano (2 ml), yoduro de cobre (I) (0,028 g, 0,14 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10-15% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,04 g, 27%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,12 (d, J= 6,5 Hz, 6H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,40 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,62-1,89 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,92 (heptete, J= 6,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J= 6,1, 9,7 Hz, 1H), 4,38 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 7,31 (dd, J= 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

Ácido 4-[5-(isopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)]benzoico (compuesto 26, fórmula general 4)

Siguiendo el procedimiento general I y utilizando éster etílico del ácido 4-[5-(isopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)]benzoico (compuesto 25, 0,04 g, 0,01 mmol), etanol (2 ml), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1 ml) seguido de recristalización con dietiléter-hexano, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,010 g, 27%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,30 (d, J= 6,0 Hz, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,67-1,98 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,19 (heptete, J= 6,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

Éster metílico del ácido [4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 27, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (síntesis descrita en las patentes de EE.UU. nº 5.045.551 y 5.616.597, incorporadas a la presente memoria como referencia) (0,060 g, 0,28 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,078 g, 0,28 mmol), trietilamina (4 ml), tetrahidrofurano (4 ml), yoduro de cobre (I) (0,030 g, 0,16 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,11 g, 0,16 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,047 g, 46%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48-7,45 (m, 3H), 7,25-7,23 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).

Procedimiento general L

Ácido [4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 28, fórmula general 8) (referencia)

Se trató una solución de éster metílico del ácido [4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 27, 0,047 g, 0,13 mmol) en 5 ml de metanol con una solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml), y se calentó a 55ºC durante 2 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se acidificó el residuo con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (x2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (x1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, proporcionando el compuesto del título (0,034 g,
82%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,49-7,45 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,65 (s, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).

Éster metílico del ácido 2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico (compuesto 29, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (0,11 g, 0,51 mmol), 2-fluoro-4-yodobenzoato de metilo (reactivo G, 0,14 g, 0,51 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml), yoduro de cobre (I) (0,030 g, 0,16 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,14 g, 79%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,69 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,85 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,28 (s, 6H).

\newpage

Ácido 2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico (compuesto 30, fórmula general 8) (referencia)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster metílico del ácido 2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico (compuesto 29, 0,14 g, 0,4 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de recristalización con acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título (0,083 g, 58%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 8,00 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,5, 11,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 2,1, 8,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 1,92 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,38 (s, 6H).

Éster etílico del ácido [2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 31, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (0,204 g, 0,95 mmol), 2-fluoro-4-yodofenilacetato de etilo (reactivo C, 0,263 g, 0,86 mmol), trietilamina, tetrahidrofurano, yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,21 g, 62%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,25-7,21 (m, 4H), 6,69 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,16 (c, 2H, J= 7,1 Hz), 3,65 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz).

Ácido [2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 32, fórmula general 8) (referencia)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster etílico del ácido [2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 31, 0,21 g, 0,58 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 50% de acetato de etilo en hexano, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,184 g, 93%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,40 (s a, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,46-7,16 (m, 4H), 6,76 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,69 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,34 (s, 12H).

Éster 4-bromofenílico del ácido 3-metilbut-2-enoico

Se añadió 4-bromofenol (17,3 g, 100 mmol) a un suspensión agitada enfriada (baño de hielo) de hidruro de sodio (2,4 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml), seguido de cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (11,14 ml, 100 mmol). Después de 4 horas a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en salmuera y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (15 g, 59%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,00 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2H).

6-Bromo-4,4-dimetilcroman-2-ona

Se enfrió (baño de hielo) una solución de éster 4-bromofenílico del ácido 3-metilbut-2-enoico (7 g, 27,6 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml), se trató con cloruro de aluminio (6,6 g, 49,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con dietiléter (x2). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera (x1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 2,5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (4,2 g, 57%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), 6,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 2,4, 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 2,3 Hz, 1H).

4-Bromo-2-(3-hidroxi-1,1,3-trimetilbutil)fenol

Se trató una solución de 6-bromo-4,4-dimetilcroman-2-ona (1 g, 3,92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) con una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio (2,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico diluido frío y se extrajo con acetato de etilo (x2). Se secó el extracto orgánico combinado sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400), utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,1 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,14 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 2,20 (s, 2H), 6,49 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 2,4, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

6-Bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano

Se calentó a reflujo durante una noche una solución de 4-bromo-2-(3-hidroxi-1,1,3-trimetilbutil)fenol (1,1 g, 3,92 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,744 g, 3,92 mmol) en benceno (20 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró sobre gel de sílice y se lavó con 10% de acetato de etilo en hexano. Se evaporaron el filtrado y los lavados a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,84 g, 80%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,82 (s, 2H), 6,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 2,6 Hz, 1H).

La síntesis de este compuesto como se describe aquí, está en estrecha analogía con la síntesis de 6-bromo-2,2,4,4-tetrametiltiocromano, como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.045.551.

2,2,4,4-Tetrametil-6-(2-trimetilsilil)etinilcromano

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano (0,5 g, 1,87 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano anhidro (15 ml), yoduro de cobre (I) (0,107 g, 0,156 mmol), trimetilsililacetileno (1,84 g, 18,7 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,39 g, 0,56 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite marrón (0,61 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 7,9, 2,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 1,83 (s, 2H), 1,36 (s, 12H), 0,28 (s, 9H).

6-Etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 2,2,4,4-tetrametil-6-(2-trimetilsilil)etinilcromano (0,61 g, 1,87 mmol), carbonato de potasio (1,9 g, 13,74 mmol) y metanol, se obtuvo el compuesto del título (0,4 g, 90%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 7,9, 2,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,01 (s, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,36 (s, 6H).

Se describe una síntesis alternativa para este compuesto en las patentes de Estados Unidos nº 5.045.551 y 5.616.597.

Procedimiento general M

6-Bromo-2,2,4,4,-tetrametilcroman-8-carbaldehído (intermedio 30)

Se trató una solución agitada enfriada (baño de hielo) de 6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano (0,5 g, 1,865 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) con una solución 1 M (1,86 ml, 1,86 mmol) de tetracloruro de titanio en diclorometano seguido de \alpha,\alpha-diclorometiléter (0,214 g, 1,865 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con dietiléter, se lavó con salmuera (x1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,52 g, 94%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,38 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 1,88 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,36 (s, 6H).

Procedimiento general N

6-Bromo-6-vinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 31)

Se añadió una solución de metilidentrifenilfosforano [generada a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio (7 g, 20 mmol) y (11,8 ml, 19 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexanos] a 6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcroman-8-carbaldehído (intermedio 30, 0,52 g, 1,75 mmol). Después de 1 h, se diluyó la mezcla de reacción con hexano, se lavó con salmuera (x1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite transparente, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,37 g,
72%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 11,3, 17,9 Hz), 5,75 (dd, 1H, J= 1,4, 17,9 Hz), 5,30 (dd, 1H, J= 1,4, 11,3 Hz), 1,85 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,37 (s, 6H).

\newpage

Procedimiento general O

6-Bromo-8-ciclopropil-2,2,4,4,-tetrametil-cromano (intermedio 32)

Se trató una solución agitada enfriada (-30ºC) de 6-bromo-8-vinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 31, 0,37 g, 1,26 mmol) en dietiléter con una solución de diazometano en dietiléter y una cantidad catalítica de acetato de paladio (II) (\sim30 mg). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto de título en forma de un aceite amarillo pálido transparente (0,376 g, 97%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 0,94-0,88 (m, 2H), 0,54-0,59 (m, 2H).

8-Ciclopropil-6-trimetilsilaniletinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 33)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 32, 0,376 g, 1,22 mmol), (trimetilsilil)acetileno (4 ml, 28 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano anhidro (5 ml), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,173 g, 43%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,05-0,88 (m, 2H), 0,78-0,72 (m, 2H), 0,37 (s, 9H).

8-Ciclopropil-6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 34)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 8-ciclopropil-6-trimetilsilaniletinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 33, 0,17 g, 0,68 mmol), metanol y carbonato de potasio (0,2 g, 1,47 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,064 g, 47%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 3,08 (s, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,77-0,72 (m, 2H).

Éster etílico del ácido 4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico (compuesto 33, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 34, 0,1 g, 0,38 mmol), 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,1 g, 0,34 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,135 g, 89%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,00 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 4,38 (c, 2H, J= 6,9 Hz), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,38 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 0,92-0,88 (m, 2H), 0,67-0,62 (m, 2H).

Ácido 4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico (compuesto 34, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster etílico del ácido 4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico (compuesto 33, 0,135 g, 0,34 mmol), 5 ml de metanol y una solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,093 g, 73%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,26 (s a, 1H), 8,08 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 0,95-0,87 (m, 2H), 0,68-0,63 (m, 2H).

Éster metílico del ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 35, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 34, 0,096 g, 0,38 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,094 g, 0,34 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,137 g, 90%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,85 (s, H), 1,38 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,68-0,63 (m, 2H).

Ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto general 36, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster metílico del ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 35, 0,137 g, 0,30 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 80%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,56 (s a, 1H), 7,47 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 3,62 (s, 2H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 0,93-0,82 (m, 2H), 0,72-0,62 (m, 2H).

Éster etílico del ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 37, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etiinl-2,2,4,4-tetametilcromano (intermedio 34, 0,096 g, 0,38 mmol), 2-fluoro-4-yodofenilacetato de etilo (reactivo C, 0,104 g, 0,34 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,020 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,060 g, 0,085 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,14 g, 85%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 4,20 (c, 2H, J= 7,1 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,28 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 0,96-0,85 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).

Ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 38, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster etílico del ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 37, 0,14 g, 0,323 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de HPLC en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,110 g, 80%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,27-7,17 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,84 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,67-0,62 (m, 2H).

Procedimiento general P

6-Bromo-4,4-dimetil-2-metilencromano (intermedio 35)

Se trató una solución agitada enfriada (baño de hielo) de 6-bromo-4,4-dimetilcroman-2-ona disponible según la patente de EE.UU. nº 5.399.561, incorporada a la presente memoria como referencia (1 g, 3,92 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro con una solución 0,5 M de \mu-cloro-\mu-metilen[bis(ciclopentadienil)titanio]dimetilaluminio (reactivo de Tebbe) en tolueno (8,23 ml, 4,12 mmol). Después de 10 minutos, se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de agua y hielo que contenía 50 ml de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con hexano. Se lavó el extracto de hexano con salmuera (1x), se filtró sobre un lecho de Celite y se evaporó a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,74 g, 74%) en forma de un aceite transparente.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 2,3, 8,5 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 0,73 Hz), 4,17 (d, 1H, J= 0,73 Hz), 2,33 (s, 2H), 1,27 (s, 6H).

Procedimiento general Q

6-Bromo-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 36)

Se trató una solución de dietilcinc en hexano (1 M, 7,1 ml) con diyodometano (1,89 g, 7,1 mmol). Después de 5 minutos, se añadió una solución de 6-bromo-4,4-dimetil-2-metilencromano (intermedio 35, 0,44 g, 1,77 mmol) en 3 ml de hexano y se calentó la solución a reflujo durante 1 h. Se enfrió después la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con hexano, se lavó con salmuera (x1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, obteniéndose el compuesto del título (0,44 g, 93%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 2,3, 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 1,96 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,09-1,05 (m, 2H), 0,74-0,70 (m, 2H).

3,4-Dihidro-4,4-dimetil-6-(trimetilsilanil)etinilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 37)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 36, 0,44 g, 1,65 mmol), trietilamina (4 ml), tetrahidrofurano anhidro (5 ml), yoduro de cobre (I) (0,95 g, 0,5 mmol), trimetilsililacetileno (1,62 g, 16,5 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,4 g, 0,56 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite marrón (0,4 g, 86%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,44 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz, 6,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 1,87 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,01-0,97 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,26 (s, 9H).

6-Etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 38)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 3,4-dihidro-4,4-dimetil-6-(trimetilsilanil)etinilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 37, 0,4 g, 1,42 mmol), carbonato de potasio (0,98 g, 7,1 mmol) y metanol, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,3 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,44 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 2,97 (s, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).

Éster 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]etílico del ácido benzoico (compuesto 39, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 38, 0,06 g, 0,28 mmol)), 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,086 g, 0,31 mmol), trietilamina (4 ml), tetrahidrofurano (4 ml), yoduro de cobre (I) (0,032 g, 0,17 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,0118 g, 0,17 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,07 g, 70%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,38 (c, 2H, J= 7,1 Hz), 1,89 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,40 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,67-0,62 (m, 2H).

Ácido 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]benzoico (compuesto 40, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]etílico del ácido benzoico (compuesto 39, 0,07 g, 0,196 mmol), 5 ml de etanol y una solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,034 g, 52%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 8,05 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,64 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,28 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 1,95 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 0,96-0,92 (m, 2H), 0,74-0,71 (m, 2H).

Éster 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]metílico del ácido bencenoacético (compuesto 41, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 38, 0,060 g, 0,28 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,078 g, 0,28 mmol), trietilamina (4 ml), tetrahidrofurano (4 ml), yoduro de cobre (I) (0,032 g, 0,17 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,118 g, 0,17 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,084 g, 84%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48-7,45 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,01-0,97 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 2H).

Ácido 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]bencenoacético (compuesto 42, fórmula 1)

Se trató una solución de éster 4-[3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]metílico del ácido bencenoacético (compuesto 41, 0,084 g, 0,24 mmol) en 5 ml de metanol con una solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) y se calentó a 55ºC durante 2 h. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se acidificó el residuo con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (x2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (x1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, proporcionando el compuesto del título (0,080 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 7,49-7,46 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,66 (s, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,01-0,97 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 2H).

Éster 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]metílico del ácido 2-fluorobenzoico (compuesto 43, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 38, 0,050 g, 0,23 mmol), 2-fluoro-4-yodobenzoato de metilo (reactivo G, 0,069 g, 0,24 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml), yoduro de cobre (I) (0,013 g, 0,07 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,049 g, 0,07 mmol) seguido de una cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,080 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 1,5, 8,2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J= 1,5, 11,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 1,97 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H).

Ácido 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 44, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]metílico del ácido 2-fluorobenzoico (compuesto 43, 0,08 g, 0,23 mmol), 5 ml de metanol y una solución 2 M de hidróxido de sodio (1 ml) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,020 g, 25%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 7,99 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,44 (dd, 1H, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 1,5, 11,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 1,97 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H).

Procedimiento general R

Ácido 2,2,4,4-tetrametilcroman-6-carboxílico (intermedio 39)

Se trató una solución agitada enfriada (-78ºC) de 6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano (1,2 g, 4,47 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro con una solución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano (5,27 ml, 8,9 mmol). Después de 10 minutos a -78ºC, se burbujeó dióxido de carbono (generado a partir de hielo seco) en la mezcla de reacción. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,1 g, 92%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 2,3, 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,68 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,39 (s, 6H).

6-Bromo-8-carbaldehido-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 40)

Siguiendo el procedimiento general M y utilizando 6-bromo-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 36, 2,3 g, 8,65 mmol), diclorometano anhidro (25 ml), solución 1 M (8,65 ml, 8,65 mmol) de tetracloruro de titanio en diclorometano y \alpha,\alpha-diclorometiléter (1,09 g, 9,52 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,06 g, 81%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,20 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 1,92 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,09-1,04 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 2H).

6-Bromo-3,4-dihidro-4,4-dimetil-8-vinilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclo-propano] (intermedio 41)

Siguiendo el procedimiento general N y utilizando una solución de metilidentrifenilfosforano [generada a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio (7 g, 20 mmol) y una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexanos (11,8 ml, 19 mmol)], 6-bromo-8-carbonil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 40, 2,06 g, 7 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 1-2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1,36 g, 66%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 6,80 (dd, 1H, J= 11,1, 17,9 Hz), 5,63 (dd, 1H, J= 1,2, 17,9 Hz), 5,19 (dd, 1H, J= 1,2, 11,1 Hz), 1,84 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,97 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 0,62 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 0,60 (d, 1H, J= 6,2 Hz).

6-Bromo-8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 42)

Siguiendo el procedimiento general O y utilizando 6-bromo-3,4-dihidro-4,4-dimetil-8-vinilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 41, 1,36 g, 4,6 mmol), una solución de diazometano en dietiléter y acetato de paladio (II) (\sim30 mg) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1,38 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,65-0,54 (m, 4H).

8-Ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetil-6-(trimetilsilanil)etinilespiro[2H-1-benzo-piran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 43)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 42, 0,74 g, 2,4 mmol), (trimetilsilil)acetileno (4 ml, 28 mmol), trietilamina (8 ml), tetrahidrofurano anhidro, yoduro de cobre (I) (0,050 g, 0,26 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,15 g, 0,22 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 1-2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,62 g, 80%).

^{1}H-RMN (300 MH, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,95-0,83 (m, 2H), 0,69-0,59 (m, 4H), 0,27 (s, 9H).

8-Ciclopropil-6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 44)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetil-6-(trimetilsilanil)etinilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 43, 0,62 g, 1,9 mmol), metanol y carbonato de potasio (0,5 g, 3,6 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 1-2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,5 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 2,97 (s, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,20-0,90 (m, 2H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,75-0,58 (m, 4H).

Éster 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]metílico del ácido bencenoacético (compuesto 47, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 44, 0,11 g, 0,43 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,114 g, 0,41 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,096 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,03-0,99 (m, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H), 0,68-0,59 (m, 4H).

Ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]bencenoacético (compuesto 48, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropan]-6-il)etinil]-metílico del ácido bencenoacético (compuesto 47, 0,96 g, 0,24 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 15% de metanol en diclorometano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,084 g, 91%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,27 (s a, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 3,63 (s, 2H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H), 0,73-0,59 (m, 4H).

Éster metílico del ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobencenoacético (compuesto 49, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 44, 0,125 g, 0,5 mmol), 2-fluoro-4-yodofenilacetato de metilo (reactivo H, 0,14 g, 0,5 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,020 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,060 g, 0,085 mmol) seguido de HPLC preparativa en fase normal utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,096 g, 46%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,18-0,99 (m, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H), 0,68-0,59 (m, 3H).

Ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobencenoacético (compuesto 50, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster metílico del ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobencenoacético (compuesto 49, 0,096 g, 0,23 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 15% de metanol en diclorometano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,093 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,50 (s a, 1H), 7,27 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,24-7,15 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,01-0,96 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 2H), 0,65-0,56 (m, 4H).

Éster 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]etílico del ácido benzoico (compuesto 51, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 44, 0,05 g, 0,2 mmol), 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,055 g, 0,2 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,020 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,060 g, 0,085 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,06 g, 75%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 4,38 (c, 2H, J= 7,1Hz), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,40 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,05-0,95 (m, 2H), 0,91-0,84 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 4H).

Acido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]benzoico (compuesto 52, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]etílico del ácido benzoico (compuesto 51, 0,06 g, 0,15 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,040 g, 72%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,05-0,95 (m, 2H), 0,92-0,83 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 4H).

Éster metílico del ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 53, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 44, 0,03 g, 0,11 mmol), 2-fluoro-4-yodobenzoato de metilo (reactivo G, 0,025 g, 0,09 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,020 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,06 g, 0,085 mmol) seguido de HPLC preparativa en fase normal utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,019 g, 40%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,93 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,71-0,61 (m, 4H).

Ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropan]-6-il)etinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 54, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster metílico del ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobenzoico (compuesto 53, 0,019 g, 0,047 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,01 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,36-7,28 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 2,18-1,95 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,06-1,01 (m, 2H), 0,96-0,83 (m, 2H), 0,76-0,60 (m, 4H).

\newpage

8-Acetil-6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 45)

Se trató una suspensión agitada enfriada (baño de hielo) de cloruro de aluminio (0,99 g, 7,46 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) con cloruro de acetilo (0,58 g, 7,46 mmol). Después de 5 minutos, se añadió una solución de 6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano (1 g, 3,73 mmol) en diclorometano. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se vertió después la mezcla de reacción en hielo que contenía 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con dietiléter (x2). Se lavó la fase orgánica combinada con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,95 g, 83%). Se utilizó como tal para la siguiente etapa sin ninguna caracterización.

6-Bromo-8-etil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 46)

Se trató una solución agitada enfriada (baño de hielo) de 8-acetil-6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 45, 0,95 g, 3,1 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) con trietilsilano (10 ml), se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se separaron los volátiles por destilación a vacío, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con hexano (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, contaminado con una pequeña cantidad de trietilsilano (0,51 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 2,58 (c, 2H, J= 7,6 Hz), 1,81 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,6 Hz).

8-Etil-6-trimetilsilaniletinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 47)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-8-etil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 46, 0,5 g, 1,61 mmol), (trimetilsilil)acetileno (1,57 g, 16,1 mmol), trietilamina (8 ml), tetrahidrofurano anhidro (10 ml), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,137 g, 27%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 2,55 (c, 2H, J= 7,6 Hz), 1,81 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,15 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 0,24 (s, 9H).

8-Etil-6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 48)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 8-etil-6-trimetilsilaniletinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 47, 0,137 g, 0,44 mmol), metanol y carbonato de potasio (0,1 g, 0,72 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,066 g, 62%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 2,99 (s, 1H), 2,59 (c, 2H, J= 7,6 Hz), 1,84 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J= 7,6 Hz).

Éster metílico del ácido [4-(8-etil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 55, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general 8 y utilizando 8-etil-6-etinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (intermedio 48, 0,033 g, 0,136 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,034 g, 0,12 mmol), trietilamina (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,075 g, 0,11 mmol), se obtuvo el compuesto del título (0,035 g, 73%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,49 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,61 (c, 2H, J= 7,5 Hz), 1,85 (s, 2H), 1,38 (s, 12H), 1,21 (t, 3H, J= 7,5 Hz).

Ácido [4-(8-etil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 55, fórmula general 8)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster metílico del ácido [4-(8-etil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 55, 0,035 g, 0,1 mmol), 5 ml de metanol y solución 1 M de hidróxido de sodio (1 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 25%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 3,65 (s, 2H), 2,59 (c, 2H, J= 7,5 Hz), 1,83 (s, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,18 (t, 3H, J= 7,4 Hz).

Ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (intermedio 49)

Siguiendo el procedimiento general R y utilizando 6-bromo-8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano] (intermedio 42, 0,45 g, 1,48 mmol), tetrahidrofurano anhidro (5 ml), solución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano (1,74 ml, 2,96 mmol) y dióxido de carbono generado a partir de hielo seco seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 50% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,34 g, 85%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,43 (s a, 1H), 7,94 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,12-0,97 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 2H), 0,77-0,60 (m, 4H).

Éster 4-(terc-butoxicarbonilmetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2, 1'-ciclopropano]-6-carboxílico (compuesto 57, fórmula general 1)

Se trató una solución de ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (intermedio 49, 0,06 g, 0,22 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) con acetato de terc-butil-4-hidroxifenilo (reactivo E, 0,05 g, 0,22 mmol) seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,11 g, 0,22 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,028 g, 0,22 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se sometió la mezcla de reacción a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 7% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó en reposo (0,048 g, 48%).

^{1}H-RMN (300 Hz, CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 3,46 (s, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 1,04-0,90 (m, 2H), 0,87-0,75 (m, 2H), 0,65-0,56 (m, 4H).

Éster 4-(carboximetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (compuesto 58, fórmula general 1)

Se trató una solución de éster 4-(terc-butoxicarbonilmetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (compuesto 57, 0,048 g, 0,105 mmol) con 2 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se separó por destilación el ácido trifluoroacético a presión reducida y se sometió el residuo a HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,029 g, 55%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,09-1,04 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 2H), 0,79-0,64 (m, 4H).

Éster 3-(terc-butoxicarbonilmetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2, 1'-ciclopropano]-6-carboxílico (compuesto 59, fórmula general 1)

Se trató una solución de ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (intermedio 49, 0,05 g, 0,18 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) con acetato de terc-butil-3-hidroxifenilo (reactivo F, 0,04 g, 0,18 mmol) seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,029 g, 0,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,022 g, 0,18 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se sometió la mezcla de reacción a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 7% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó en reposo (0,020 g, 23%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,19-7,11 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,44 (s, 15H), 1,09-1,04 (m, 2H), 0,96-0,82 (m, 2H), 0,73-0,64 (m, 4H).

Éster 3-(carboximetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (compuesto 60, fórmula general 1)

Se trató una solución de éster 3-(terc-butoxicarbonilmetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico (compuesto 59, 0,020 g, 0,04 mmol) con 2 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se separó el ácido trifluoroacético por destilación a presión reducida y se sometió el residuo a HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,0125 g, 62%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,18-7,08 (m, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,09-1,05 (m, 2H), 0,96-0,84 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 4H).

6-Bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carbaldehído (intermedio 50)

Se calentó a reflujo durante 3 h una solución de 6-bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,8 g, 7,5 mmol), disponible según la patente de Estados Unidos nº 5.089.509 cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente memoria como referencia, en 10 ml de ácido fórmico. Se enfrió después la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada enfriada con hielo de bicarbonato de sodio y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 15-25% de acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,8 g, 90%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,71 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,28 (dd, 1H, J= 2,2, 8,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,78 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 1,74 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 1,28 (s, 6H).

6-Bromo-1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 51)

Se trató una solución agitada enfriada (0ºC) de 6-bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carbaldehído (intermedio 50, 21,8, 6,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) en atmósfera de argón con tetraisopropóxido de titanio (2,15 ml, 7,39 mmol) seguido de una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en dietiléter (5,6 ml, 16,8 mmol), y se calentó después la reacción a 50ºC durante una noche. Se enfrió después en un baño de agua, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró sobre Celite y se evaporó a vacío hasta un residuo, que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5% de acetato de etilo en hexano como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (1,2 g, 64%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,2, 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,20 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,68 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,83-0,77 (m, 2H), 0,60-0,55 (m, 2H).

1-Ciclopropil-6-trimetilsilaniletinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 52)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 51, 0,8 g, 2,86 mmol), (trimetilsilil)acetileno (5 ml, 35 mmol), trietilamina (10 ml), tetrahidrofurano anhidro, yoduro de cobre (I) (0,080 g, 0,42 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,240 g 0,34 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,67 g, 79%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,27 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,70 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,28 (s, 6H), 0,89-0,82 (m, 2H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,28 (s, 9H).

1-Ciclopropil-6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetraquinolina (intermedio 53)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando 1-ciclopropil-6-trimetilsilaniletinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 52, 0,40 g, 1,34 mmol), metanol y carbonato de potasio (0,2 g, 1,47 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,17 g, 56%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,27 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,30 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,02 (s, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 1,74 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,30 (s, 6H), 0,93-0,85 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H).

Éster etílico del ácido 4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)benzoico (compuesto 61, fórmula general 7)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 1-ciclopropil-6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 53, 0,11 g, 0,43 mmol), 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,11 g, 0,9 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,060 g, 0,085 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,05 g, 31%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,26 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,37 (c, 2H, J= 7,1Hz), 3,28 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,71 (t, 2H, J= 5,8 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,27 (s, 6H), 0,94-0,82 (m, 2H), 0,65-0,60 (m, 2H).

Ácido 4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)benzoico (compuesto 62, fórmula general 7)

Siguiendo el procedimiento general L y utilizando éster etílico del ácido 4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)benzoico (compuesto 61, 0,05 g, 0,3 mmol), 5 ml de etanol y solución 5 M de hidróxido de sodio (2 ml) seguido de recristalización con acetato de etilo caliente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,030 g, 64%).

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,92 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 1,9, 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,25 (t, 2H, J= 5,8 Hz), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,64 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 1,21 (s, 6H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,59-0,54 (m, 2H).

Éster metílico del ácido [4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)fenil]acético (compuesto 6, fórmula general 7)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 1-ciclopropil-6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 53, 0,05 g, 0,22 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,055 g, 0,2 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano, yoduro de cobre (II) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,75 g, 0,11 mmol) seguido de HPLC preparativa en fase normal utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,089 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,71 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,27 (s, 6H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,65-0,60 (m, 2H).

Éster etílico del ácido [4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 64, fórmula general 7)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 1-ciclopropil-6-etinil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 53, 0,11 g, 0,49 mmol), 2-fluoro-4-yodofenilacetato de etilo (reactivo C, 0,11 g, 0,9 mmol), trietilamina (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml), yoduro de cobre (I) (0,06, 0,32 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,25 g, 0,36 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,1 g, 51%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,17 (c, 2H, J= 7,1 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,38-2,31 (m, 1H), 1,69 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,27 (s, 6H), 1,25 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 0,88-0,81 (m, 2H), 0,65-0,59 (m, 2H).

N-(4-Bromofenil)-N-metil-3-metil-2-butenamida (intermedio 54)

Se añadió cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (3 ml, 27 mmol) a una solución de 4-bromo-N-metilanilina (4,55 g, 25 mmol) en 150 ml de diclorometano seguido después de 5 minutos por trietilamina (5 ml, 33 mmol). Después de 2,5 h a temperatura ambiente, se lavó la mezcla de reacción con agua, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío, proporcionando el producto del título en forma de un aceite marrón con rendimiento cuantitativo.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d, 1,71 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,05 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

6-Bromo-1,4,4-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 55)

Se calentó a 130ºC N-(4-bromofenil)-N-metil-3-metil-2-butenamida (intermedio 54, 6,42 g, 24 mmol) y se añadió cloruro de aluminio en porciones (5 g, 37,4 mmol) durante 0,5 h. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a la misma temperatura y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente hielo al sólido, seguido de \sim200 ml de agua con hielo. Se extrajo después la mezcla de reacción con éter (x2) y diclorometano (x1), se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío, proporcionando un sólido marrón. Se trató el sólido con hexano-diclorometano y se filtró, proporcionando 1,7 g de producto. Se evaporaron las aguas madre y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400), proporcionando 2,9 g del compuesto del título en forma de un sólido (72% total).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,29 (s, 6H), 2,49 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 6,87 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H).

6-Bromo-1,4,4-trimetilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano] (intermedio 56)

Se trató una solución 3 M agitada enfriada (-78ºC) de bromuro de etilmagnesio en éter (8,1 ml, 24,25 mmol) en atmósfera de argón con tetrahidrofurano anhidro (20 ml) seguido de una solución de tetraisopropóxido de titanio (3,15 ml, 10,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió con cánula una solución de 6-bromo-1,4,4-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (intermedio 55, 2,6 g, 9,7 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente durante una noche. Se enfrió después en un baño de hielo, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se filtró sobre Celite y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío, proporcionando un aceite naranja. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400 utilizando 2-4% de acetato de etilo en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite que era \sim70% puro (1,7 g, 63%) y 0,5 g de material de partida recuperado.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,58 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,70 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 6,59 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 2,3 Hz, 1H).

1,4,4-Trimetil-6-(trimetilsilanil)etinilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano] (intermedio 57)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 6-bromo-1,4,4-trimetilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano] (intermedio 56, 0,56 g, 2 mmol), (trimetilsilil)acetileno (1,13 ml, 8 mmol), trietilamina (4 ml), tetrahidrofurano anhidro (5 ml), yoduro de cobre (I) (0,08 g, 0,4 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,28 g, 0,4 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano-2% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,42 g, 70%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,023 (s, 9H), 0,33 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 0,71 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H), 1,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 6,31 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 2,1 Hz, 1H).

Éster 4-[(1,4,4-trimetilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]etílico del ácido benzoico (compuesto 65, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando una solución de 1,4,4-trimetil-6-(trimetilsilanil)etinilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano] (intermedio 57, 0,416 g, 1,4 mmol), metanol (10 ml), acetato de etilo (2 ml) y carbonato de potasio (1,08 g, mmol), se obtuvo un intermedio acetilénico de sililo desprotegido que se utilizó directamente para la siguiente etapa (0,25 g, 79%). Siguiendo el procedimiento general F y utilizando parte del intermedio acetilénico obtenido como anteriormente (0,11 g, 0,5 mmol), 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 0,112 g, 0,4 mmol), trietilamina (1 ml), tetrahidrofurano (2,5 ml), yoduro de cobre (I) (0,050 g, 0,26 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,096 g, 0,17 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 8% de acetato de etilo en hexano como diluyente y HPLC preparativa en columna de sílice Partisil 10 utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,048 g, 26%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,60 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 0,99 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,40 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

Ácido 4-[(1,4,4-trimetilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]benzoico (compuesto 66, fórmula general 1)

Siguiendo el procedimiento general 1 y utilizando éster 4-[(1,4,4-trimetilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]etílico (compuesto 65, 0,03 g, 0,08 mmol), etanol (2 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1 ml), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,020 g, 67%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 0,60 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 1,03 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,74 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 6,60 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 2H).

Procedimientos de esterificación

Procedimiento A

Se combinó el ácido carboxílico con una solución del alcohol deseado y ácido sulfúrico concentrado (20 a 1 v/v), y se calentó a reflujo durante una noche la mezcla o solución resultante (0,75 a 1,0 M). Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con Et_{2}O y se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar sobre MgSO_{4}. La concentración de la solución seca a presión reducida proporcionó el éster carboxílico deseado con suficiente pureza para utilizarse directamente en la siguiente reacción.

Procedimiento B

Se añadieron 1,1 equivalentes del haluro de alquilo deseado y 1,0 equivalentes de carbonato de potasio sólido a una solución (0,67 a 1,0 M) del ácido carboxílico en acetona. Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 2 h y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a presión reducida. Se aisló el producto del residuo mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice como fase sólida.

\newpage

Procedimiento C

Se calentó a reflujo una solución (1 M) del ácido carboxílico en cloruro de tionilo hasta que el análisis de una alícuota de reacción mediante espectroscopía IR mostró la ausencia de la banda de carbonilo de ácido arilcarboxílico (1705-1680 cm^{-1}). Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, proporcionando el cloruro de acilo bruto.

Se disolvió el cloruro de acilo en CH_{2}Cl_{2} y se trató la solución resultante (0,5 a 0,75 M) con 1,1 equivalentes del alcohol deseado y 2,0 equivalentes de piridina. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó la solución con Et_{2}O y se lavó con H_{2}O, HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la solución seca a presión reducida seguido de cromatografía en columna proporcionó el éster deseado.

Procedimiento general 1

Preparación de enoléteres

Se enfrió a 0ºC una solución (0,35 M) del éster arílico en THF anhidro y se trató con 1,0 equivalente de reactivo de Tebbe ([\mu-cloro-\mu-metilen[bis(ciclopentadienil)titanio]dimetilaluminio] 0,5 M en tolueno). Después de 30 minutos, se calentó la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de añadir cuidadosamente a una solución 0,1 N de NaOH a 0ºC. Se trató esta mezcla con hexanos y se retiraron los sólidos mediante filtración a través de una almohadilla de Celite. Se lavaron los sólidos con hexanos y se pasó el filtrado a través de una segunda almohadilla de Celite para retirar cualquier sólido recién formado. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el enoléter deseado del residuo mediante cromatografía en columna utilizando 1-2% de Et_{3}N añadido al eluyente. (Nota: la exposición prolongada del producto a la columna puede dar como resultado la hidrólisis y formación de la correspondiente metilcetona).

Procedimiento general 2

Ciclopropanación de enoléteres

Se añadieron 2,0 equivalentes de Et_{2}Zn (en forma de solución en hexanos) y 2,0 equivalentes de CH_{2}I_{2} a una solución (0,3 M) del enoléter en Et_{2}O anhidro. Se calentó a reflujo la solución resultante hasta que el análisis de una alícuota de reacción (por TLC o ^{1}H-RMN) indicó que todo el enoléter de partida se había consumido. (Nota: pueden añadirse cantidades iguales adicionales de Et_{2}Zn y CH_{2}I_{2} para desplazar la reacción hacia la terminación). Tras enfriar a temperatura ambiente, se inactivó cuidadosamente la reacción mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se extrajo la mezcla resultante con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar a presión reducida. Se aísla el producto del residuo mediante cromatografía en columna.

1-Bromo-4-(1-metoxivinil)benceno (intermedio 58)

Utilizando el procedimiento general 1, 4-bromobenzoato de metilo (600,0 mg, 2,78 mmol) y 5,6 mmol de reactivo de Tebbe (794,0 mg, 2,78 mmol) proporcionaron 420,0 mg (70%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48-7,45 (4H, m), 4,64 (1H, d, J= 2,9Hz), 4,23 (1H, d, J= 2,9 Hz), 3,73 (3H, s).

1-Bromo-4-(1-metoxiciclopropil)benceno (intermedio 59)

Utilizando el procedimiento general 2, 1-bromo-4-(1-metoxivinil)benceno (intermedio 58, 410,0 mg, 1,92 mmol), Et_{2}Zn (711,3 mg, 5,76 mmol) y CH_{2}I_{2} (1,54 g, 5,76 mmol) en 4,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 300,0 mg (69%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (0-3% AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,5 Hz), 3,21 (3H, s), 1,19 (2H, m), 0,94 (2H, m).

[4-(1-Metoxiciclopropil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 60)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 1-bromo-4-(1-metoxiciclopropil)benceno (intermedio 59, 300,0 mg, 1,32 mmol) en trietilamina (4 ml) y tetrahidrofurano anhidro (4 ml) con yoduro de cobre (I) (93,0 mg, 0,13 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (1,39 g, 14,2 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (93,0 mg, 0,13 mmol). Se calentó a 70ºC durante 60 h la mezcla de reacción resultante. Se aisló el compuesto del título (286,0 mg, 90%) mediante cromatografía (0-3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (2H, d, J= 7,2 Hz), 7,14 (2H, d, J= 7,2 Hz), 3,14 (3H, s), 1,14 (2H, m), 0,88 (2H, m), 0,17 (9H, s).

1-Etinil-4-(1-metoxiciclopropil)benceno (intermedio 61)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-metoxiciclopropil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 60, 285,0 mg, 1,18 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (220 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J= 8,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,06 (1H, s), 1,22 (2H, m), 0,98 (2H, m).

4-[4-(1-Metoxiciclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 67, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-metoxiciclopropil)benceno (intermedio 61, 100,0 mg, 0,47 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 141,0 mg, 0,51 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (30,0 mg, 0,16 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (109 mg, 0,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 135,0 mg (90%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,8 Hz), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,25 (3H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,23 (2H, m), 1,00 (2H, m).

{4-[4-(1-Metoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 68, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-metoxiciclopropil)benceno (intermedio 61, 120,0 mg, 0,56 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 154,0 mg, 0,56 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (35,0 mg, 0,19 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (130 mg, 0,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-8% de AcOEt-hexanos) proporcionó 140,0 mg (78%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (4H, d, J= 8,1 Hz), 7,28 (4H, d, J= 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,25 (3H, s), 1,22 (2H, m), 0,99 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-Metoxiciclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 69, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-metoxiciclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 67, 110,0 mg, 0,34 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (160,0 mg, 4,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 2 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 85,0 mg (86%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (2H), 7,66 (2H), 7,56 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J= 8,6 Hz), 3,22 (3H, s), 1,21 (2H, m), 1,01 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-metoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acético (compuesto 70, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-metoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 68, 100,0 mg, 0,31 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (160,0 mg, 4,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 2 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 80,0 mg (84%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (4H), 7,27 (4H), 3,66 (2H, s), 3,25 (3H, s), 1,22 (2H, m), 0,99 (2H, m).

4-Bromobenzoato de isopropilo (intermedio 62)

Utilizando el procedimiento de esterificación general A, se combinó ácido 4-bromobenzoico (1,50 g, 7,46 mmol) con alcohol isopropílico, proporcionando 1,76 g (97%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,5 Hz), 5,24 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 1,37 (6H, d, J= 6,2 Hz).

1-Bromo-4-(1-isopropoxivinil)benceno (intermedio 63)

Utilizando el procedimiento general 1, 4-bromobenzoato de isopropilo (intermedio 62, 780,0 mg, 3,20 mmol) y 6,4 ml de reactivo de Tebbe (910,7 mg, 3,20 mmol) proporcionaron 328,0 mg (43%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

\newpage

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (4H, m), 4,66 (1H, d, J= 2,6 Hz), 4,40 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 4,21 (1H, d, J= 2,6 Hz), 1,34 (6H, d, J= 6,2 Hz).

1-Bromo-4-(1-isopropoxiciclopropil)benceno (intermedio 64)

Utilizando el procedimiento general 2, 1-bromo-4-(1-isopropoxivinil)benceno (intermedio 63, 328,0 mg, 1,36 mmol), Et_{2}Zn (335,9 mg, 2,72 mmol) y CH_{2}I_{2} (728 mg, 2,72 mmol) en 4,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 240,0 mg (70%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J= 8,5 Hz), 3,70 (2H, septete, J= 6,2 Hz), 1,18 (2H, m), 1,06 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,91 (2H, m).

[4-(1-Isopropoxiciclopropil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 65)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 1-bromo-4-(1-isopropoxiciclopropil)benceno (intermedio 64, 240,0 mg, 0,94 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (18,0 mg, 0,094 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (66,0 mg, 0,094 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (250,0 mg, 98%) mediante cromatografía (0-3% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J= 7,9 Hz), 3,70 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 1,18 (2H, m), 1,05 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,93 (2H, m), 0,94 (9H, s).

1-Etinil-4-(1-isopropoxiciclopropil)benceno (intermedio 66)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 65, 260,0 mg, 0,96 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (220 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J= 8,8 Hz), 3,72 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,06 (1H, s), 1,20 (2H, m), 1,07 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,95 (2H, m).

4-[4-(1-Isopropoxiciclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 71, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-isopropoxiciclopropil)benceno (intermedio 66, 114,0 mg, 0,57 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 731,0 mg, 0,63 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (36,0 mg, 0,19 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (133 mg, 0,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 151,0 mg (76%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,58 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,50 (2H, d, J= 7,8 Hz), 7,39 (2H, d, J= 7,8 Hz), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,74 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,22 (2H, m), 1,08 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,97 (2H, m).

{4-[4-(1-Isopropoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 72, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-isopropoxiciclopropil)benceno (intermedio 66, 95,0 mg, 0,45 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 131,0 mg, 0,45 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (30,0 mg, 0,16 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (111 mg, 0,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-8% de AcOEt-hexanos) proporcionó 110,0 mg (70%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,20 (4H), 7,08 (2H, d, J= 7,0 Hz), 6,97 (2H, d, J= 7,9 Hz), 3,45 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,41 (3H, s), 3,35 (2H, s), 0,91 (2H, m), 0,79 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,68 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 73, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 71, 110,0 mg, 0,32 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 89,0 mg (88%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,55 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J= 8,2 Hz), 3,73 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 1,18 (2H, m), 1,04 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,99 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acético (compuesto 74, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]fenil}
acetato de metilo (compuesto 72, 80,0 mg, 0,23 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 48,0 mg (56%) del compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,20 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J= 8,2 Hz), 3,46 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,37 (2H, s), 0,92 (2H, m), 0,79 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,67 (2H, m).

4-Bromobenzoato de bencilo (intermedio 67)

Utilizando el procedimiento de esterificación general B, ácido 4-bromobenzoico (2,01 g, 10,0 mmol), bromuro de bencilo (1,89, g, 11,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,40 g, 10,0 mmol) proporcionaron 2,33 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro después de cromatografía en columna (3-10% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,43-7,31 (5H), 5,33 (2H, s).

1-Bromo-4-(1-benciloxivinil)benceno (intermedio 68)

Utilizando el procedimiento general 1, 4-bromobenzoato de bencilo (intermedio 67, 920,0 mg, 3,16 mmol) y 6,3 ml de reactivo de Tebbe (897,0 mg, 3,16 mmol) proporcionaron 640,0 mg (70%) del compuesto del título después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55-7,35 (9H), 4,95 (2H, s), 4,73 (1H, d, J= 2,9 Hz), 4,34 (1H, d, J= 2,9 Hz).

1-Bromo-4-(1-benciloxiciclopropil)benceno (intermedio 69)

Utilizando el procedimiento general 2, 1-bromo-4-(1-benciloxivinil)-benceno (intermedio 68, 280,0 mg, 0,97 mmol), Et_{2}Zn (247,0 mg, 2,0 mmol) y CH_{2}I_{2} (536,0 mg, 2,0 mmol) en 2,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 159,0 mg (53%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro después de cromatografía (2-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49-7,24 (9H), 4,41 (2H, s), 1,29 (2H, m), 1,00 (2H, m).

[4-(1-Benciloxiciclopropil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 70)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 1-bromo-4-(1-benciloxiciclopropil)benceno (intermedio 69, 160,0 mg, 0,53 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,05 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (37,0 mg, 0,05 mmol). Se calentó a 70ºC la mezcla de reacción resultante durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (150,0 mg, 83%) mediante cromatografía (0-3% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,21 (3H, m), 7,09-7,01 (6H, m), 4,18 (2H, s), 1,07 (2H, m), 0,79 (2H, m), 0,02 (9H, s).

1-Etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)benceno (intermedio 71)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 70, 150,0 mg, 0,47 mmol) en metanol (6 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (115 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,67-7,50 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,34-7,26 (7H, m), 4,43 (2H, s), 3,07 (1H, s), 1,32 (2H, m), 1,04 (H, m).

4-[4-(1-Benciloxiciclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 75, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)benceno (intermedio 71, 60,0 mg, 0,24 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 72,0 mg, 0,26 mmol) en trietilamina (4 ml) con yoduro de cobre (I) (17,0 mg, 0,09 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (61 mg, 0,09 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 85,0 mg (91%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,62-7,54 (4H, m), 7,39-7,26 (7H, m), 4,47 (2H, s), 4,40 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,36 (2H, m), 1,07 (2H, m).

{4-[4-(1-Benciloxiciclopropil)feniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 76, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)benceno (intermedio 71, 60,0 mg, 0,20 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 66,0 mg, 0,24 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (15,0 mg, 0,08 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (56 mg, 0,08 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-7% de AcOEt-hexanos) proporcionó 64,0 mg (81%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52-7,47 (4H, m), 7,37-7,25 (9H, m), 4,44 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 1,32 (2H, m), 1,06 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 77, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 75, 78,0 mg, 0,20 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 65,0 mg (89%) del compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,41-7,28 (7H, m), 4,44 (2H, s), 1,33 (2H, m), 1,12 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]fenil}acético (compuesto 78, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]fenil}
acetato de metilo (compuesto 76, 45,0 mg, 0,11 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 35,0 mg (81%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (4H, m), 7,37-7,25 (9H, m), 4,44 (2H, s), 3,66 (2H, s), 1,32 (2H, m), 1,05 (2H, m).

4-Bromo-2-metilbenzoato de bencilo (intermedio 72)

Utilizando el procedimiento general de esterificación C, se calentó a reflujo ácido 2-metil-4-bromobenzoico (2,15 g, 10,0 mmol) durante 3 h con 10 ml de SOCl_{2}. Se concentró la solución resultante a presión reducida y se combinó el cloruro de acilo bruto con alcohol bencílico (1,08 g, 10,0 mmol) y piridina (1,6 ml, 20,0 mmol), proporcionando el compuesto del título (2,4 g, 80%) después de procesamiento y cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,41-7,33 (7H, m), 5,32 (2H, s), 2,57 (3H, s).

4-Bromo-1-(1-benciloxivinil)-2-metilbenceno (intermedio 73)

Utilizando el procedimiento general 1, 4-bromo-2-metilbenzoato de bencilo (intermedio 72, 840,0 mg, 2,77 mmol) y 5,4 ml de reactivo de Tebbe (788,0 mg, 2,77 mmol) proporcionaron 640,0 mg (76%) del compuesto del título después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38-7,19 (8H, m), 4,88 (2H, s), 4,45 (1H, d, J= 2,6 Hz), 4,25 (2H, d, J= 2,6 Hz), 2,35 (3H, s).

4-Bromo-1-(1-benciloxiciclopropil)-2-metilbenceno (intermedio 74)

Utilizando el procedimiento general 2, 4-bromo-1-(benciloxivinil)-2-metilbenceno (intermedio 73, 400,0 mg, 1,32 mmol), Et_{2}Zn (325,0 mg, 2,63 mmol) y CH_{2}I_{2} (704,0 mg, 2,63 mmol) en 4 ml de Et_{2}O proporcionaron 380,0 mg (90%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (2-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42-7,20 (8H, m), 4,31 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,25 (2H, m), 0,94 (2H, m).

[4-(1-Benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 75)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 4-bromo-1-(1-benciloxiciclopropil)-2-metilbenceno (intermedio 74, 320,0 mg, 1,00 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (19,0 mg, 0,1 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol), seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (70,0 mg, 0,05 mmol). Se calentó a 70ºC durante 5 días la mezcla de reacción resultante. Se aisló el compuesto del título (300,0 mg, 89%) mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34-7,13 (8H, m), 4,24 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,20 (2H, m), 0,88 (2H, m), 0,25 (9H, s).

4-Etinil-1-(1-benciloxiciclopropil)-2-metilbenceno (intermedio 76)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 75, 300,0 mg, 0,95 mmol) en metanol (6 ml) con carbonato de potasio (120,0 mg, 0,87 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (185 mg, 79%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,16 (8H, m), 4,27 (2H, s), 3,07 (1H, s), 2,55 (3H, s), 1,21 (2H, m), 0,92 (2H, m).

4-[4-(1-Benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 79, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, 1-etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilbenceno (intermedio 76, 90,0 mg, 0,34 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 95,0 mg, 0,34 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (23,0 mg, 0,12 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (80 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 68,0 mg (54%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,33-7,16 (8H,m), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 4,29 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,22 (2H, m), 0,93 (2H, m).

{4-[4-(1-Benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 80, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilbenceno (intermedio 76, 90,0 mg, 0,34 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 95,0 mg, 0,34 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (22,0 mg, 0,11 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (80 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 90,0 mg (71%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,32-7,16 (10H, m), 4,28 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 2,56 (3H, s), 1,22 (2H,m), 0,92 (2H, m),

Ácido 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoico (compuesto 81, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-benciloxiciclopropil-3-metilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 79, 68,0 mg, 0,17 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (360,0 mg, 9,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 3 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 48,0 mg (76%) del compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,44-7,16 (8H, m), 4,29 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,24 (2H, m), 0,94 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 82, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 80, 75,0 mg, 0,18 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 30,0 mg (40%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,42 (1H, s), 7,33-7,17 (9H, m), 4,36 (2H, s), 3,67 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,23 (2H, m), 0,94 (2H, m).

3-Metil-4-bromobenzoato de isopropilo (intermedio 77)

Utilizando el procedimiento general de esterificación A, se combinó ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,6 g, 7,4 mmol) con alcohol isopropílico proporcionando 1,5 g (79%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J= 7,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J= 1,4, 8,2 Hz), 5,23 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,37 (6H, d, J= 6,2 Hz).

4-Bromo-1-(1-isopropoxivinil)-2-metilbenceno (intermedio 78)

Utilizando el procedimiento general 1, 2-metil-4-bromobenzoato de isopropilo (intermedio 77, 800,0 mg, 3,11 mmol) y 6,2 ml de reactivo de Tebbe (885,2 mg, 3,11 mmol) proporcionaron 595,0 mg (75%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,31-7,25 (2H, m), 7,16 (1H, d, J= 8,2 Hz), 4,34 (1H, septete, J= 6,0 Hz), 4,31 (1H, d, J= 2,1 Hz), 4,18 (1H, d, J= 2,1 Hz), 2,33 (3H, s), 1,31 (6H, d, J= 6,0 Hz).

4-Bromo-1-(1-isopropoxiciclopropil)-2-metilbenceno (intermedio 79)

Utilizando el procedimiento general 2, 4-bromo-1-(1-isopropoxivinil)-2-metilbenceno (intermedio 78, 389,0 mg, 1,53 mmol), Et_{2}Zn (376,6 mg, 3,05 mmol) y CH_{2}I_{2} (817 mg, 3,05 mmol) en 3,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 340,0 mg (84%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,33 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J= 2,3, 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J= 8,2 Hz), 3,57 (1H, septete, J= 6,1 Hz), 2,49 (3H, s), 1,00 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,1 Hz), 0,82 (2H, m).

[4-(1-Isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 80)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 4-bromo-1-(1-isopropoxiciclopropil)-2-metilbenceno (intermedio 79, 250,0 mg, 0,95 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (19,0 mg, 0,95 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (19,0 mg, 0,10 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (70,0 mg, 0,1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (250,0 mg, 91%) mediante cromatografía (0-3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32-7,17 (3H, m), 3,56 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,48 (3H, s) 1,00 (2H, m), 0,95 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,83 (2H, m), 0,24 (9H, s).

4-Etinil-1-(1-isopropoxiciclopropil)-2-metilbenceno (intermedio 81)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 80, 250,0 mg, 0,87 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (180 mg, 98%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, s), 7,23 (2H, m), 3,57 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,05 (1H, s), 2,50 (3H, s), 1,11 (2H, m), 0,96 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,83 (2H, m).

4-[4-(1-Isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 83, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 4-etinil-1-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilbenceno (intermedio 81, 80,0 mg, 0,13 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 100,0 mg, 0,36 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (25,0 mg, 0,13 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (91 mg, 0,13 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 75,0 mg (56%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,29-7,20 (2H, m), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,60 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,13 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,87 (2H, m).

{4-[4-(1-Isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 84, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-isoproxiciclopropil)-3-metilbenceno (intermedio 81, 100,0 mg, 0,47 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 129,0 mg, 0,45 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (30,0 mg, 0,45 mmol) en trietilamina (6 ml) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (110 mg, 0,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 120,0 mg (71%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,29-7,22 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,60 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,52 (3H, s), 1,09 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,86 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoico (compuesto 85, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 83, 60,0 mg, 0,17 mmol) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 38,0 mg (69%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{6}-acetona): \delta 8,06 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,35 (2H, m), 3,59 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,52 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,93 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,88 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 86, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 84, 100,0 mg, 0,28 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 60,0 mg (62%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,36 (1H, s), 7,25 (4H, m), 3,65 (2H, s), 3,60 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,51 (3H, s), 1,12 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,86 (2H, m).

2-Metil-4-bromobenzoato de 2,2-dimetilpropilo (intermedio 82)

Utilizando el procedimiento general de esterificación C, se calentó a reflujo ácido 2-metil-4-bromobenzoico (1,82 g, 8,47 mmol) durante 3 h con 10 ml de SOCl_{2}. Se concentró la solución resultante a presión reducida y se combinó el cloruro de acilo bruto con 2,2-dimetilpropanol (0,75 g, 8,47 mmol) y piridina (1,4 ml, 16,9 mmol), proporcionando el compuesto del título (1,64 g, 68%) después de procesamiento y cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 2,0, 8,2 Hz), 3,99 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,03 (9H, s).

4-Bromo-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)vinil]-2-metilbenceno (intermedio 83)

Utilizando el procedimiento general 1, 2-metil-4-bromobenzoato de 2,2-dimetilpropilo (intermedio 82, 820,0 mg, 2,87 mmol) y 5,8 ml de reactivo de Tebbe (817,0 mg, 2,87 mmol) proporcionaron 800,0 mg (98%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 2,0, 8,2 Hz), 7,18 (1H, d, J= 8,2 Hz), 4,27 (1H, d, J= 2,1 Hz), 4,10 (1H, d, J= 2,1 Hz), 3,43 (2H, s), 2,33 (4H, s), 0,98 (9H, s).

4-Bromo-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-2-metilbenceno (intermedio 84)

Utilizando el procedimiento general 2, 4-bromo-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-2-metilbenceno (intermedio 83, 400,0 mg, 1,43 mmol), Et_{2}Zn (353,2 mg, 2,86 mmol) y CH_{2}I_{2} (760,0 mg, 2,86 mmol) en 3,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 370,0 mg (87%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,36 (1H, s), 7,27 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J= 7,9 Hz), 2,86 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,08 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,80 (9H, s).

[4-[1-[1-(2,2-Dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 84a)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 4-bromo-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-2-metilbenceno (intermedio 84, 255,0 mg, 0,86 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (17,0 mg, 0,09 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (63,0 mg, 0,09 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (220,0 mg, 81%) mediante cromatografía (1-2% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,30 (1H, s), 7,21 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,12 (1H, d, J= 8,6 Hz), 2,80 (2H, s), 2,47 (3H, s), 1,05 (2H, m), 0,82 (2H, m), 0,75 (9H, s), 0,24 (9H, s).

4-Etinil-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-2-metilbenceno (intermedio 95)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-[1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]]-3-metilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 84a, 220,0 mg, 0,83 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (80,0 mg, 0,58 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (155 mg, 76%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, s), 7,24 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,15 (1H, d, J= 7,1 Hz), 3,04 (1H, s), 2,83 (2H, s), 2,49 (3H, s), 1,06 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,76 (9H, s).

4-[4-[1-(2,2-Dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 87, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 4-etinil-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilbenceno (intermedio 85, 75,0 mg, 0,31 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 86,0 mg, 0,31 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (21,0 mg, 0,11 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (78 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (0-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 60,0 mg (50%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J= 1,1, 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J= 8,0 Hz), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,84 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,07 (2H, m), 0,84 (2H, m), 0,77 (9H, s).

{4-[4-[1-(2,2-Dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 88, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 4-etinil-1-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)cicloproil]-3-metilbenceno (intermedio 85, 75,0 mg, 0,31 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 86,0 mg, 0,31 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (21,0 mg, 0,11 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (78 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 100,0 mg (83%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,36-7,24 (4H, m), 7,18 (1H, d, J= 7,9 Hz), 3,70 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,77 (9H, s).

Ácido 4-[4-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]benzoico (compuesto 89, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 87, 60,0 mg, 0,15 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 24,0 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,65 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,42 (1H, s), 7,33 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,90 (2H, m), 0,77 (9H, s).

Ácido {4-[4-[1-(2,2-dimetilpropoxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 90, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general 1, se trató una solución de {4-[4-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 88, 95,0 mg, 0,24 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 49,0 mg (53%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,27 (3H, m), 7,18 (1H, d, J= 7,9 Hz), 3,66 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,77 (9H, s).

4-Bromo-2-etilbenzoato de bencilo (intermedio 86)

Utilizando el procedimiento general de esterificación B, ácido 4-bromo-2-etilbenzoico (0,98 g, 4,25 mmol), bromuro de bencilo (0,80 g, 4,68 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,64 g, 4,68 mmol) proporcionaron 1,0 g (74%) del compuesto del título después de cromatografía en columna (0-3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,41-7,33 (7H, m), 5,32 (2H, s), 2,95 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,20 (3H, t, J= 7,6 Hz).

4-Bromo-1-(1-benciloxivinil)-2-etilbenceno (intermedio 87)

Utilizando el procedimiento general 1, 4-bromo-2-etilbenzoato de bencilo (intermedio 86, 1,20 g, 3,78 mmol) y 7,6 ml de reactivo de Tebbe (1,08 g, 3,78 mmol) proporcionaron 800,0 mg (66%) del compuesto del título después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,17 (8H, m), 4,88 (2H, s), 4,43 (1H, d, J= 2,1 Hz), 4,25 (1H, d, J= 2,1 Hz), 2,71 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J= 7,6 Hz).

4-Bromo-1-(1-benciloxiciclopropil)-2-etilbenceno (intermedio 88)

Utilizando el procedimiento general 2, 4-bromo-1-(1-benciloxivinil)-2-etilbenceno (intermedio 87, 330,0 mg, 1,04 mmol), Et_{2}Zn (257,0 mg, 2,08 mmol) y CH_{2}I_{2} (557,0 mg, 2,08 mmol) en 4 ml de Et_{2}O proporcionaron 241,0 mg (70%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (2-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43-7,15 (8H, m), 4,27 (2H, s), 3,00 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,29-1,21 (5H, m), 0,90 (2H, m).

[4-(1-Benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 89)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 4-bromo-1-(1-benciloxiciclopropil)-2-etilbenceno (intermedio 88, 220,0 mg, 0,66 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (14,0 mg, 0,07 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (50,0 mg, 0,07 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,13 (8H, m), 4,24 (2H, s), 2,98 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,25 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,20 (2H, m), 0,90 (2H, m), 0,26 (9H, s).

4-Etinil-1-(1-benciloxiciclopropil)-2-etilbenceno (intermedio 90)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 89, 240 mg, 0,69 mmol) en metanol (6 ml) con carbonato de potasio (10,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (190 mg, 99%) en la siguiente reacción. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43-7,15 (8H, m), 4,27 (2H, s), 3,08 (1H, s), 3,01 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,22 (2H, m), 0,92 (2H, m).

4-[4-(1-Benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 91, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trató 1-etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilbenceno (intermedio 90, 90,0 mg, 0,33 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 100,0 mg, 0,36 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (21,0 mg, 0,11 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (77 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 100,0 mg (72%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,59 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,49 (1H, s), 7,36-7,16 (7H, m), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 4,28 (2H, s), 3,04 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,23 (2H, m), 0,94 (2H, m).

{4-[4-(1-Benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 92, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilbenceno (intermedio 90, 107,0 mg, 0,39 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 110,0 mg, 0,39 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (25,0 mg, 0,13 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (91 mg, 0,13 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 130,0 mg (79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (3H, m), 7,32-7,16 (9H, m), 4,28 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,03 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,32-1,23 (5H, m), 0,94 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoico (compuesto 93, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 91, 100,0 mg, 0,24 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento y purificación por HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,35-7,16 (7H, m), 4,29 (2H, s), 3,04 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,25 (2H, m), 0,95 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 94, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 92, 130,0 mg, 0,31 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento y purificación por HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionaron el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (3H, m), 7,31-7,16 (9H, m), 4,28 (2H, s), 3,66 (2H, s), 3,02 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,23 (2H, m), 0,94 (2H, m).

2-Etil-4-bromobenzoato de isopropilo (intermedio 91)

Utilizando el procedimiento de esterificación general A, se combinó ácido 4-bromo-2-etilbenzoico (2,25 g, 9,9 mmol) con alcohol isopropílico, proporcionando un aceite incoloro después de cromatografía en columna (2% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,36 (1H, d, J= 8,5 Hz), 5,23 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,95 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,37 (6H, d, J= 6,2 Hz), 1,23 (3H, t, J= 7,6 Hz).

4-Bromo-1-(1-isopropoxivinil)-2-etilbenceno (intermedio 92)

Utilizando el procedimiento general 1, 2-etil-4-bromobenzoato de isopropilo (intermedio 91, 1,21 g, 4,46 mmol) y 8,9 ml de reactivo de Tebbe (1,27 g, 4,46 mmol) proporcionaron 570,0 mg (75%) del compuesto del título después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,36 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 2,0, 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J= 8,0 Hz), 4,39 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 4,31 (1H, d, J= 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J= 2,1 Hz), 2,73 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,35 (6H, d, J= 6,2 Hz), 1,24 (3H, t, J= 7,6 Hz).

4-Bromo-1-(1-isopropoxiciclopropil)-2-etilbenceno (intermedio 93)

Utilizando el procedimiento general 2, 4-bromo-1-(1-isopropoxivinil)-2-etilbenceno (intermedio 92, 570,0 mg, 2,11 mmol), Et_{2}Zn (521,0 mg, 4,22 mmol) y CH_{2}I_{2} (1,13 g, 4,22 mmol) en 7,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 500,0 mg (85%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 2,1, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J= 8,1 Hz), 3,59 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,97 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,11 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,83 (2H, m).

[4-(1-Isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 94)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 4-bromo-1-(1-isopropoxiciclopropil)-2-etilbenceno (intermedio 93, 300,0 mg, 1,07 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (20,0 mg, 0,11 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (75,0 mg, 0,11 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (320,0 mg, 99%) mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,21 (3H, m), 3,56 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 2,96 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,10 (2H, m), 0,94 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,84 (2H, m), 0,25 (9H, s).

4-Etinil-1-(1-isopropoxiciclopropil)-2-etilbenceno (intermedio 95)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 94, 330,0 mg, 1,10 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (150,0 mg, 1,10 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (238 mg, 95%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,40-7,22 (3H, m), 3,59 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,07 (1H, s), 2,97 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,12 (2H, m), 0,96 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,85 (2H, m).

4-[4-(1-Isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 95, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 4-etinil-1-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilbenceno (intermedio 95, 108,0 mg, 0,47 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 130,0 mg, 0,47 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (30,0 mg, 0,16 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (110 mg, 0,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 125,0 mg (71%) del compuesto del título en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,33-7,26 (2H, m), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,62 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,01 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,14 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,88 (2H, m).

{4-[4-(1-Isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 96, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-etinil-4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilbenceno (intermedio 95, 130,0 mg, 0,57 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 157,0 mg, 0,57 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (36,0 mg, 0,19 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (133 mg, 0,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 150,0 mg (70%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50-7,44 (3H, m), 7,27 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,62 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,00 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,13 (2H, m), 0,97 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,87 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoico (compuesto 97, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 95, 110,0 mg, 0,29 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofuramo (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento y aislamiento por HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{6}-acetona): \delta 8,06 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,67 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,49 (1H, s), 7,40-7,34 (2H, m), 3,61 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,01 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,08 (2H, m), 0,93 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,88 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 98, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 96, 156,0 mg, 0,41 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento y aislamiento por HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionaron 85,0 mg (57%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,54-7,48 (3H, m), 7,34-7,27 (4H, m), 3,68 (2H, s), 3,66 (1H, septete, J= 6,2 Hz), 3,03 (2H, c, J= 7,6 Hz), 1,33 (2H, t, J= 7,6 Hz), 1,17 (2H, m), 1,01 (6H, d, J= 6,2 Hz), 0,90 (2H, m).

(4-Bromo-3-isopropilfenoxi)triisopropilsilano (intermedio 96)

Se añadió clorotriisopropilsilano (946,0 mg, 4,90 mmol) a una solución de 4-bromo-3-isopropilfenol (880,0 mg, 4,09 mmol) e imidazol (417 mg, 6,13 mmol) en 10 ml de DMF. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó la solución con H_{2}O y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 1,30 g (92%), mediante cromatografía en columna (1-2% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J= 2,9 H), 6,59 (1H, dd, J= 2,9, 8,5 Hz), 3,31 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,33-1,21 (3H, m), 1,24 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,13 (18H, d, J= 7,0 Hz).

2-Isopropil-4-triisopropilsilanoxibenzoato de etilo (intermedio 97)

Se añadieron 4,9 ml de terc-butil-litio en pentano (532,0 mg, 8,3 mmol, 1,7 M) a una solución de (4-bromo-3-isopropilfenoxi)triisopropilsilano (intermedio 96, 1,3 g, 3,8 mmol) en 15 ml de Et_{2}O enfriado a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (832,0 mg, 7,8 mmol). Se calentó la solución resultante a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se extrajo la mezcla con AcOEt y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida y se purificó por cromatografía el residuo (4% de AcOEt-hexanos), proporcionando 1,09 g (85%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J= 2,3, 8,5 Hz), 3,88 (1H, septete, J= 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,31-1,17 (9H, m), 1,09 (18H).

[4-(1-Etoxivinil)-3-isopropilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 98)

Utilizando el procedimiento general 1, 2-isopropil-4-triisopropilsilanoxibenzoato de etilo (intermedio 97, 450,0 mg, 1,34 mmol) y 2,0 ml de reactivo de Tebbe (398,0 mg, 1,40 mmol) proporcionaron el compuesto del título después de cromatografía en columna (100% de hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,11 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,63 (1H, dd, J= 2,3, 8,2 Hz), 4,23 (1H, d, J= 1,7 Hz), 4,10 (1H, d, J= 1,7 Hz), 3,86 (2H, c, J= 7,0 Hz), 3,16 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,28-1,19 (3H, m), 1,19 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,11 (18H).

[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-isopropilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 99)

Utilizando el procedimiento general 2, [4-(1-etoxivinil)-3-isopropilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 98, 300,0 mg, 0,83 mmol), Et_{2}Zn (325,0 mg, 2,63 mmol) y CH_{2}I_{2} (704,0 mg, 2,63 mmol) en 5,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 270,0 mg (86%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (0,5-2,5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,06 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 2,6, 8,2 Hz), 3,76 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 3,25 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,30-1,20 (3H, m), 1,19 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,15 (2H, m), 1,10 (18H), 1,02 (2H, t, J= 7,0 Hz), 0,82 (2H, m).

4-(1-Etoxiciclopropil)-3-isopropilfenol (intermedio 100)

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (625,0 mg, 2,39 mmol, 2,4 mmol de una solución 1 M en THF) a una solución de [4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 99, 360,0 mg, 0,96 mmol) en 3 ml de THF a 0ºC. Se agitó la solución a 0ºC durante 30 minutos y después se inactivó mediante la adición de H_{2}O. Se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título (180 mg, 86%) del residuo mediante cromatografía en columna (4-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,13 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,79 (1H, d, J= 2,6 H), 6,57 (1H, dd, J= 2,6, 8,2 Hz), 5,48 (1H, s), 3,79 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 3,32 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,12 (2H, m), 1,05 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,84 (2H, m).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfenilo (intermedio 101)

Se enfrió a 0ºC una solución de 4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfenol (intermedio 100, 172,0 mg, 0,78 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (321,0 mg, 0,82 mmol) y trietilamina (240,0 mg, 2,4 mmol). Se calentó la solución resultante a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se inactivó la reacción mediante la adición de H_{2}O, se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro, 240,0 mg, 87%.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,31 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,00 (1H, dd, J= 2,6, 8,6 Hz), 3,87 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 2,38 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,24 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,15 (2H, m), 1,04 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,86 (2H, m).

[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 102)

Utilizando el procedimiento general D, se purgó con argón durante 5 minutos 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfenilo (intermedio 101, 240,0 mg, 0,68 mmol) en trietilamina (2 ml) y DMF (6 ml). Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol), seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (38,0 mg, 0,05 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 95ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título, 200,0 mg (99%), mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 1,7, 7,9 Hz), 7,16 (1H, d, J= 7,9 Hz), 3,80 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 3,26 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,24 (6H, d, J= 6,8 Hz), 1,24-1,10 (2H, m), 1,03 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,87 (2H, s), 0,26 (9H, s).

1-(1-Etoxiciclopropil)-4-etinil-2-isopropilbenceno (intermedio 103)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 102, 210,0 mg, 0,70 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J= 1,7, 7,6 Hz), 7,19 (1H, d, J= 7,6 Hz), 3,80 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 3,27 (1H, c, J= 7,0 Hz), 3,07 (1H, s), 1,23 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,13 (2H, m), 1,03 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,85 (2H, m).

4-[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 99, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trató 1-(1-etoxiciclopropil)-4-etinil-2-isopropilbenceno (intermedio 103, 50,0 mg, 0,22 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 60,0 mg, 0,22 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (14,0 mg, 0,07 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (51 mg, 0,07 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (1-2% de AcOEt-hexanos) proporcionó 28,0 mg (34%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,51 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 1,7, 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J= 7,9 Hz), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,83 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 3,29 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J= 6,7 Hz), 1,14 (2H, m), 1,04 (3H, J= 7,0 Hz), 0,87 (2H, m).

{4-[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 100, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-(1-etoxiciclopropil)-4-etinil-2-isopropilbenceno (intermedio 103, 120,0 mg, 0,52 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 150,0 mg, 0,52 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (32,0 mg, 0,17 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (121 mg, 0,17 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 140,0 mg (71%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53 (3H, m), 7,31-7,23 (4H, m), 3,86 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,33 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,30 (6H, d, J= 6,7 Hz), 1,15 (2H, m), 1,08 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,90 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]benzoico (compuesto 101, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 99, 28,0 mg, 0,07 mmol) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 24 mg (92%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (d_{6}-acetona): \delta 8,06 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,33 (2H, m), 3,87 (1H, m), 2,27 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,26 (6H, d, J= 6,7 Hz), 1,09 (2H, m), 0,99 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,88 (2H, m).

Ácido {4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 102, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-isopropilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 100, 130,0 mg, 0,35 mmol) en etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N), y se agitó a 50ºC durante 4 h. El procesamiento y aislamiento por HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionaron 88,0 mg (70%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (3H, m), 7,28-7,19 (4H, m), 3,82 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,29 (2H, c, J= 7,0 Hz), 1,25 (6H, d, J= 6,7 Hz), 1,14 (2H, m), 1,04 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,86 (2H, m).

4-Bromo-3-terc-butilfenol (intermedio 104)

Se añadió N-bromosuccinimida (1,19 g, 6,70 mmol) a una mezcla de 3-terc-butilmetoxibenceno (1,00 g, 6,09 mmol) en CCl_{4} (20 ml), tamices moleculares y gel de sílice. Se agitó esta mezcla a 55ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla resultante a temperatura ambiente, se filtró para retirar los sólidos y se diluyó el filtrado con AcOEt. Se lavó esta solución con H_{2}O, HCl acuoso al 10%, H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (2,5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 1,15 g (78%) de una mezcla 3 a 1 de 1-bromo-2-terc-butilmetoxibenceno y 1-bromo-2-metoxi-4-terc-butilbenceno en forma de un aceite incoloro.

Se enfrió a 0ºC una solución de los compuestos metoxi isoméricos en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con una solución (18,5 ml) de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (4,63 g, 18,5 mmol). Después de 10 minutos, se calentó la solución a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se inactivó con H_{2}O. Se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 1,17 g (59%), mediante cromatografía en columna (2,5-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J= 2,9 Hz), 6,54 (1H, dd, J= 2,9, 8,5 Hz), 1,46 (9H, s).

(4-Bromo-3-terc-butilfenoxi)triisopropilsilano (intermedio 105)

Se añadió clorotriisopropilsilano (1,18 g, 6,10 mmol) a una solución de 4-bromo-3-terc-butilfenol (intermedio 104, 1,17 g, 5,10 mmol) e imidazol (520,0 mg, 7,65 mmol) en 10 ml de DMF. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó la solución con H_{2}O y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 1,80 g (92%), mediante cromatografía en columna (0-1,5% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,97 (1H, d, J= 2,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 2,9, 8,5 Hz), 1,47 (9H, s), 1,29-1,24 (3H, m), 1,09 (18H, d, J= 6,7 Hz).

2-terc-Butil-4-triisopropilsilaniloxibenzoato de etilo (intermedio 106)

Se añadieron 3,6 ml de terc-butil-litio 1,7 M en pentano (395,0 mg, 6,2 mmol) a una solución de (4-bromo-3-terc-butilfenoxi)triisopropilsilano (intermedio 105, 1,00 g, 2,60 mmol) en 15 ml de E_{2}O enfriado a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (607,6 mg, 5,6 mmol). Se calentó la solución resultante a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. Se extrajo la mezcla con AcOEt, se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía el residuo (2-5% de AcOEt-hexanos), proporcionando 1,23 g (88%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,97 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J= 2,6, 8,2 Hz), 4,33 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,39 (9H, s), 1,37 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,29-1,21 (3H, m), 1,10 (18H, d, J= 6,7 Hz).

[4-(1-Etoxivinil)-3-terc-butilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 107)

Utilizando el procedimiento general 1, se hicieron reaccionar 2-terc-butil-4-triisopropilsilaniloxibenzoato de etilo (intermedio 106, 1,30 g, 3,44 mmol) y 7,2 ml de reactivo de Tebbe (1,03 g, 3,61 mmol). La reacción requirió 7 días a temperatura ambiente para llegar a su terminación. El procesamiento estándar proporcionó 1,29 g (78%) del compuesto del título después de la cromatografía en columna (1-2% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,05 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J= 2,6, 8,2 Hz), 4,20 (1H, d, J= 1,7 Hz), 4,08 (1H, d, J= 1,7 Hz), 3,83 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,37 (9H, s), 1,36 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,27-1,20 (3H, m), 1,10 (18H, d, J= 6,7 Hz).

[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-terc-butilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 108)

Utilizando el procedimiento general 2, [4-(1-etoxivinil)-3-terc-butilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 107, 320,0 mg, 0,85 mmol), Et_{2}Zn (325,0 mg, 2,63 mmol) y CH_{2}I_{2} (704,0 mg, 2,63 mmol) en 5,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 257,0 mg (66%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía (1-2,5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,06 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 2,6, 8,5 Hz), 3,24 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,50 (9H, s), 1,29-1,21 (3H, m), 1,11 (18H, d, J= 6,7 Hz), 1,04 (3H, t, J= 7,1 Hz).

4-(1-Etoxiciclopropil)-3-terc-butilfenol (intermedio 109)

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (802,80 mg, 3,07 mmol, 3,1 ml de una solución 1 M en THF) a una solución de [4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfenoxi]triisopropilsilano (intermedio 108, 600,0 mg, 1,54 mmol) en 3 ml de THF a 0ºC. Se agitó la solución a 0ºC durante 30 minutos y después se inactivó mediante la adición de H_{2}O. Se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título (400 mg, 88%) del residuo mediante cromatografía en columna (4-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,29 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J= 2,6, 8,2 Hz), 3,29 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,59 (9H, s), 1,08-1,04 (7H, m).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfenilo (intermedio 110)

Se enfrió a 0ºC una solución de 4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfenol (intermedio 109, 400,0 mg, 1,71 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (705,0 mg, 1,79 mmol) y trietilamina (522,0 mg, 5,1 mmol). Se calentó la solución resultante a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se inactivó la reacción mediante la adición de H_{2}O, se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro, 542,0 mg (87%).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J= 2,6, 8,5 Hz), 3,26 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,52 (9H, s), 1,12 (2H, s a), 1,08-1,04 (5H, m).

[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 111)

Utilizando el procedimiento general D, se purgó con argón durante 5 minutos 1,1,1-trimetanosulfonato de 4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfenilo (intermedio 110, 260,0 mg, 0,71 mmol) en trietilamina (4 ml) y DMF (6 ml). Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (40,0 mg, 0,06 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 95ºC durante 18 horas. Se aisló el compuesto del título, 215,0 mg (96%), mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

\newpage

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,63 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J= 1,7, 7,9 Hz), 3,24 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,51 (9H, s), 1,10 (2H, s a), 1,06-1,01 (5H, m), 0,25 (9H, s).

1-(1-Etoxiciclopropil)-4-etinil-2-terc-butilbenceno (intermedio 112)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]trimetilsilano (intermedio 111, 215,0 mg, 0,69 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (80,0 mg, 0,58 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto, 169 mg, en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J= 1,8, 7,9 Hz), 3,26 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,06 (1H, s), 1,51 (9H, s), 1,11 (2H, s a), 1,07-1,02 (5H, m).

4-[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 103, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-(1-etoxiciclopropil)-4-etinil-2-terc-butilbenceno (intermedio 112, 70,0 mg, 0,30 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 85,0 mg, 0,30 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (19,0 mg, 0,01 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (70 mg, 0,01 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (1-2% de AcOEt-hexanos) proporcionó 70,0 mg (73%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,59 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 1,7, 7,9 Hz), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,28 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,55 (9H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,12 (2H, s a), 1,08-1,4 (5H, m).

{4-[4-(1-Etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 104, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-(1-etoxiciclopropil)-4-etinil-2-terc-butilbenceno (intermedio 112, 95,0 mg, 0,39 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 108,0 mg, 0,39 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (25,0 mg, 0,13 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (91 mg, 0,13 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 100 mg (72%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,50 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,38 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,27 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,28 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,54 (9H, s), 1,12 (2H, s a), 1,08-1,03 (5H, m).

Ácido 4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]benzoico (compuesto 105, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]benzoato de etilo (compuesto 103, 70,0 mg, 0,18 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (240,0 mg, 6,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 2 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 40 mg (62%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (d_{6}-acetona): \delta 8,06 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,76 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,67 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J= 1,8, 7,9 Hz), 3,28 (2H, c, J= 7,3 Hz), 1,54 (9H, s), 1,13 (2H, s a), 1,10 (2H, m), 1,02 (3H, t, J= 7,3 Hz).

Ácido {4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]fenil}acético (compuesto 106, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 104, 100,0 mg, 0,26 mmol) en etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) con NaOH (240 mg, 6,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 2 N) y se agitó a 50ºC durante 4 h. El procesamiento y aislamiento mediante HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionó 70,0 mg (73%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (1H, d, J= 1,3 Hz), 7,53 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,28 (3H, m), 3,69 (2H, s), 3,31 (2H, c, J= 7,1 Hz), 1,56 (9H, s), 1,15 (2H, s a), 1,11-1,05 (5H, m).

1-(4-Bromofenil)ciclopropanocarbonitrilo (intermedio 113)

Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio (1,0 g, 4,4 mmol), 4-bromobenzonitrilo (19,6 g, 0,10 mol) y 1,2-dibromoetano (56,4 g, 0,30 mol) a una solución acuosa al 50% de NaOH (40,0 g, p/p). Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y después se diluyó con 100 ml de H_{2}O. Se extrajo esta mezcla con AcOEt y se lavaron los extractos combinados con NaHS_{2}O_{3}·H_{2}O acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. La destilación matraz a matraz proporcionó 18,8 g (85%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J= 8,6 Hz), 1,75 (2H, dd, J= 5,2, 7,6 Hz), 1,39 (2H, dd, J= 5,2, 7,6 Hz).

Ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (intermedio 114)

Se añadieron 40 ml de etilenglicol y 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarbonitrilo (intermedio 113, 10,0 g, 0,45 mol) a una solución de KOH (6,06 g, 0,11 mol) en 10 ml de H_{2}O. Se calentó esta solución a 135-140ºC durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió en una mezcla de 100 ml de hielo y HCl acuoso al 10%. Se dejó reposar la mezcla resultante durante una noche a 5ºC, se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con H_{2}O. Se secó el sólido incoloro a presión reducida, proporcionando 10,6 g (97%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,5 Hz), 1,68 (2H, dd, J= 4,0, 7,1 Hz), 1,24 (2H, dd, J= 4,0, 7,1 Hz).

[1-(4-Bromofenil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (intermedio 115)

Se calentó a reflujo durante 17 h una solución de ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (intermedio 114, 2,32 g, 9,62 mmol), difenilfosforilazida (2,65 g, 9,62 mmol), trietilamina (973,0 mg, 9,62 mmol) en 40 ml de terc-BuOH (destilado a partir de Na^{0}). Se concentró la solución a presión reducida, se disolvió el residuo en AcOEt y se lavó con HCl acuoso al 5%, H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar sobre MgSO_{4}. La concentración de la solución seca a presión reducida y LA cromatografía en columna (5-10% de AcOEt-hexanos) proporcionaron 2,01 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J= 8,3 Hz), 5,35 (1H, s a), 1,43 (9H, s), 1,26 (2H, m), 1,17 (2H, m).

1-(4-Bromofenil)ciclopropilamina (intermedio 116)

Se añadieron 20 ml de HCl acuoso 3 M a una solución de [1-(4-bromofenil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (intermedio 115, 1,08 g, 3,40 mmol) en 20 ml de MeOH y 20 ml de THF. Se calentó la solución a 35ºC durante 3 horas, y después se agitó durante 17 h a 25ºC. Se inactivó la reacción ajustando el pH de la solución a 12 con NaOH acuoso 3 M. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se utilizó el compuesto del título, 613 mg (85%), sin purificación adicional.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J= 8,3 Hz), 1,89 (2H, s a), 1,07 (2H, m), 0,95 (2H, m).

N-[1-(4-Bromofenil)ciclopropil]propionamida (intermedio 117)

Se añadieron cloruro de propionilo (43,0 mg, 0,47 mmol) y piridina (56,0 mg, 0,71 mmol) a una solución de 1-(4-bromofenil)ciclopropilamina (intermedio 116, 84 mg, 0,4 mmol) en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Después de agitar durante 17 horas a temperatura ambiente, se inactivó la reacción mediante la adición de H_{2}O y se extrajo con AcOEt. Se lavaron los extractos combinados con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 85,0 mg (67%) mediante cromatografía en columna (20-50% de AcOEt-hexanos) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J= 8,5 Hz), 6,40 (1H, s), 2,19 (2H, c, J= 7,2 Hz), 1,18-1,24 (4H, m), 1,12 (3H, t, J= 7,2 Hz).

[1-(4-Bromofenil)ciclopropil]propilamina (intermedio 118)

Se añadió BH_{3}-Me_{2}S (48,0 mg, 0,63 mmol; 0,31 ml de una solución 2 M en THF) a una solución de N-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]propionamida (intermedio 117, 85,0 mg, 0,32 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC. Se calentó la solución a 55ºC durante 17 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Se extrajo esta mezcla con AcOEt y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía en columna (10-30% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,5 Hz), 2,46 (2H, t, J= 7,3 Hz), 1,40 (2H, m), 0,98 (2H, m), 0,86 (5H, m).

Propil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 119)

Utilizando el procedimiento general D, se trató [1-(4-bromofenil)ciclopropil]propilamina (intermedio 118, 100,0 mg, 0,39 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (13,0 mg, 0,06 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (48,0 mg, 0,06 mmol). Se calentó a 70ºC la mezcla de reacción resultante durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (80,0 mg, 75%) mediante cromatografía (0-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J= 8,5 Hz), 2,45 (2H, t, J= 7,3 Hz), 1,39 (2H, m), 0,98 (2H, m), 0,87 (2H, m), 0,84 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,24 (9H, s).

[1-(4-Etinilfenil)ciclopropil]propilamina (intermedio 120)

Utilizando el procedimiento general E, se trató propil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 119, 80,0 mg, 0,30 mmol) en metanol (8 ml) con carbonato de potasio (80,0 mg, 0,59 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (58 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J= 8,5 Hz), 3,05 (1H, s), 2,46 (2H, t, J= 7,3 Hz), 1,41 (2H, m), 1,00 (2H, m), 0,90 (2H, m), 0,86 (3H, t, J= 7,3 Hz).

4-[4-(1-Propilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 107, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron [1-(4-etinilfenil)ciclopropil]propilamina (intermedio 120, 38,0 mg, 0,19 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 58,0 mg, 0,04 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (8,0 mg, 0,04 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (27 mg, 0,04 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (5-15% de AcOEt-hexanos) proporcionó 40,0 mg, (61%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,5 Hz), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,49 (2H, t, J= 7,3 Hz), 1,46 (2H, m), 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,01 (2H, m), 0,89 (2H, m), 0,87 (3H, t, J= 7,3 Hz).

Ácido 4-[4-(1-propilaminociclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 108, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-propilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 107, 40,0 mg, 0,12 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (160,0 mg, 4,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 2 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 25,0 mg (69%) del compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 7,97 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,65 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8,5 Hz), 2,39 (2H, t, J= 7,3 Hz), 1,37 (2H, m), 1,00 (2H, m), 0,93 (2H, m), 0,84 (3H, t, J= 7,3 Hz).

[1-(4-Bromofenil)ciclopropil]dipropilamina (intermedio 121)

Se añadieron propionaldehído (277,0 mg, 4,95 mmol) y NaCNBH_{3} (153,0 mg, 2,47 mmol) a una solución de 1-(4-bromofenil)ciclopropilamina (intermedio 116) en CH_{3}CN/AcOH (5 ml, 9:1 v/v) y THF (3 ml) a 0ºC. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y, después de 5 horas, se inactivó con H_{2}O. Se ajustó el pH de la solución a 8-9 utilizando NaOH acuoso y se extrajo con AcOEt. Se lavaron los extractos combinados con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 190,0 mg (56%), mediante cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,3 Hz), 2,39 (4H, t, J= 7,3 Hz), 1,62-1,40 (4H, m), 0,96 (2H, m), 0,86 (6H, t, J= 7,3 Hz), 0,80 (2H, m).

Dipropil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 122)

Utilizando el procedimiento D, se trató [1-(4-bromofenil)ciclopropil]dipropilamina (intermedio 121, 150,0 mg, 0,50 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,05 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetisililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35,0 mg, 0,05 mmol). Se calentó a 70ºC la mezcla de reacción resultante durante 5 días. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía (0-3% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J= 8,3 Hz), 2,39 (4H, t, J= 7,3 Hz), 1,55-1,42 (4H, m), 0,96 (2H, m), 0,88-0,79 (8H, m), 0,25 (9H, s).

[1-(4-Etinilfenil)ciclopropil]dipropilamina (intermedio 123)

Utilizando el procedimiento general E, se trató dipropil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 122, 45,0 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio (50,0 mg, 0,37 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (34 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,3 Hz), 2,40 (4H, t, J= 7,3 Hz), 1,53-1,40 (4H, m), 0,96 (2H, m), 0,90-0,79 (8H, m).

\newpage

4-[4-(1-Dipropilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 109, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron [1-(4-etinilfenil)ciclopropil]dipropilamina (intermedio 123, 34,0 mg, 0,16 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 59,0 mg, 0,21 mmol) en trietilamina (6 ml) con yoduro de cobre (I) (13,0 mg, 0,07 mmol) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (49 mg, 0,07 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J= 8,2 Hz), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,43 (4H, t, J= 7,3 Hz), 1,52-1,42 (4H, m), 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 0,99 (2H, m), 0,88-,83 (8H, m).

Ácido 4-[4-(1-dipropilaminociclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 110, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-dipropilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 109, 51,0 mg, 0,13 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 32,0 mg (70%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 7,98 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,67 (6H, m), 3,05-2,89 (4H, m), 1,98 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,23 (2H, m), 0,88 (6H, t, J= 7,3 Hz).

Bencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]amina (intermedio 124) y dibencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]amina (intermedio 125)

Se agitó a 85ºC durante 6 horas una solución de 1-(4-bromofenil)ciclopropilamina (intermedio 116, 244,0 mg, 1,15 mmol) y bromuro de bencilo (255,0 mg, 1,50 mmol) en 4 ml de DMF, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se diluyó la solución con H_{2}O y se ajustó el pH a 8-9 con NaOH acuoso. Se extrajo la solución con AcOEt y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (5-10% de AcOEt-hexanos) proporcionó 110 mg (32%) de la N-bencilamina.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,30-7,23 (7H, m), 3,68 (2H, s), 1,07 (2H, m), 0,93 (2H, m); y 100 mg (22%) de la N,N-dibencilamina,

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,40-7,19 (12H, m), 3,61 (4H, s), 0,87 (2H, m), 0,71 (2H, m).

Bencil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil]ciclopropil]amina (intermedio 126)

Utilizando el procedimiento general D, se trató bencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]amina (intermedio 124, 110,0 mg, 0,36 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,05 mmol) y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (38,0 mg, 0,05 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título, 85 mg (74%), mediante cromatografía (1-10% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,31-7,22 (7H, m), 3,67 (2H, s), 1,06 (2H, m), 0,94 (2H, m), 0,26 (9H, s).

Bencil-[1-(4-etinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 127)

Utilizando el procedimiento general E, se trató bencil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 126, 85,0 mg, 0,27 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio (50,0 mg, 0,37 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (65 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,23 (5H, m), 3,68 (2H, s), 3,08 (1H, s), 1,07 (2H, m), 0,95 (2H, m).

4-[4-(1-Bencilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 111, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trató bencil-[1-(4-etinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 127, 65,0 mg, 0,27 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 68,0 mg, 0,27 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (16,0 mg, 0,08 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (58 mg, 0,08 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 90 mg (90%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,61 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,55 (2H, d, J= 8, 1Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,32-7,22 (5H, m), 4,40 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 1,42 (2H, t, J= 7,1 Hz), 1,01 (2H, m), 0,99 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-bencilaminociclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 112, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-bencilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 111, 75,0 mg, 0,19 mmol) en etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 35,0 mg (50%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 7,93 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,61-7,51 (6H, m), 7,32-7,23 (5H, m), 3,98 (2H, s), 1,33 (2H, m), 1,19 (2H, m).

Dibencil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 128)

Utilizando el procedimiento general D, se trató dibencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]amina (intermedio 125, 45,0 mg, 0,11 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (10,0 mg, 0,05 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,35 g, 3,6 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35,0 mg, 0,05 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 días. Se aisló el compuesto del título, 40 mg (88%), mediante cromatografía (hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,36-7,24 (12H, m), 3,60 (4H, s), 0,87 (2H, m), 0,67 (2H, m), 0,29 (9H, s).

Dibencil-[1-(4-etinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 129)

Utilizando el procedimiento general E, se trató dibencil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]amina (intermedio 128, 100,0 mg, 0,26 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio (60,0 mg, 0,44 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (80 mg, 99%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,28-7,25 (10H, m), 3,62 (4H, s), 3,11 (1H, s), 0,88 (2H, m), 0,68 (2H, m).

4-[4-(1-Dibencilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 113, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron dibencil-[1-(4-etinilfenil)ciclopropil]amna (intermedio 129, 40,0 mg, 0,12 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 60,0 mg, 0,22 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (8,0 mg, 0,04 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (27 mg, 0,04 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,79 (4H, m), 7,42 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,29-7,17 (10H, m), 4,40 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,63 (4H, s), 1,42 (3H, t, J= 7,1 Hz), 0,88 (2H, m), 0,73 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-dibencilaminociclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 114, fórmula 2)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-[4-(1-dibencilaminociclopropil)feniletinil]benzoato de etilo (compuesto 113, 48,0 mg, 0,10 mmol) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 42,0 mg (93%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 7,98 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,67 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,64 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,47 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,28-7,20 (10H, m), 3,57 (4H, s), 0,84 (2H, m), 0,69 (2H, m).

Bencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]metilamina (intermedio 130)

Se añadieron K_{2}CO_{3} (91 mg, 0,66 mmol) y yodometano (2,28 g, 16,1 mmol) a una solución de bencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]amina (intermedio 124, 100,0 mg, 0,33 mmol) en 5 ml de acetona. Se agitó la mezcla resultante a 25ºC durante 20 horas, se diluyó con Et_{2}O y se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, proporcionando 90 mg (86%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,29-7,18 (7H, m), 3,53 (2H, s), 2,07 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,86 (2H, m).

Bencil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]metilamina (intermedio 131)

Utilizando el procedimiento general D, se trató bencil-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]metilamina (intermedio 130, 90,0 mg, 0,28 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (6,0 mg, 0,03 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (0,70 g, 7,1 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (20,0 mg, 0,03 mmol). Se calentó a 70ºC la mezcla de reacción resultante durante 5 días. Se aisló el compuesto del título, 80 mg (84%), mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,32-7,18 (7H, m), 3,52 (2H, s), 2,06 (3H, s), 1,06 (2H, m), 0,87 (2H, m), 0,26 (9H, s).

Bencil-[1-(4-etinilfenil)ciclopropil]metilamina (intermedio 132)

Utilizando el procedimiento general E, se trató bencil-[1-(4-trimetilsilaniletinilfenil)ciclopropil]metilamina (intermedio 131, 80,0 mg, 0,24 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio (80,0 mg, 0,59 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (60 mg, 99%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,33-7,21 (7H, m), 3,55 (2H, s), 3,08 (1H, s), 2,08 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,89 (2H, m).

4-{4-[1-(Bencilmetilamino)ciclopropil]feniletinil}benzoato de etilo (compuesto 115, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron bencil-[1-(4-etinilfenil)ciclopropil]metilamina (intermedio 132, 70,0 mg, 0,28 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 77,0 mg, 0,28 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (18,0 mg, 0,10 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (65 mg, 0,10 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 86 mg (75%) del compuesto del título en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,25 (5H, m), 4,39 (2H, c, J= 7, 1 Hz), 3,57 (2H, s), 2,10 (3H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,10 (2H, m), 0,92 (2H, m).

Ácido 4-[4-(1-bencilmetilaminociclopropil)feniletinil]benzoico (compuesto 116, fórmula general 2)

Utilizando el procedimiento general 1, se trató una solución de 4-{4-[1-(bencilmetilamino)ciclopropil]feniletinil}benzoato de etilo (compuesto 115, 65,0 mg, 0,16 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 45,0 mg (75%) del compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 7,96 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,29-7,18 (5H, m), 3,52 (2H, s), 2,00 (3H, s), 1,02 (2H, m), 0,87 (2H, m).

(4-Bromo-2-metilfenil)metanol (intermedio 133)

Se enfrió a 0ºC una solución de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (1,05 g, 4,58 mmol) en 10 ml de Et_{2}O y se trató con LiAlH_{4} (177,0 mg, 4,58 mmol), se agitó durante 3 horas y después se inactivó cuidadosamente con H_{2}O. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 830,0 mg (90%) mediante cromatografía en columna (10-30% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J= 8,8 Hz), 4,57 (2H, d, J= 5,5 Hz), 2,27 (3H, s), 2,13 (1H, t, J= 5,5Hz).

(4-Bromo-2-metilbenciloxi)trimetilsilano (intermedio 134)

Se añadieron trietilamina (374,0 mg, 3,70 mmol) y clorotrimetilsilano (297,0 mg, 2,70 mmol) a una solución de (4-bromo-2-metilfenil)metanol (intermedio 133, 500,0 mg, 2,48 mmol) en 10 ml de THF. Se agitó la solución resultante durante 17 horas a 25ºC, después se trató con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O, HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 550,0 mg (81%), mediante cromatografía en columna (5% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,28 (3H, m), 4,64 (2H, s), 2,29 (3H, s), 0,20 (9H, s).

2-Metil-4-trimetilsilaniletinil-1-trimetilsilaniloximetilbenceno (intermedio 135)

Utilizando el procedimiento general D, se trató (4-bromo-2-metilbenciloxi)trimetilsilano (intermedio 134, 550,0 mg, 2,01 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (38,0 mg, 0,20 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (1,05 g, 10,6 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (142,0 mg, 0,20 mmol). Se calentó a 70ºC durante 5 días la mezcla de reacción resultante. Se aisló el compuesto del título (380 mg, 65%) mediante cromatografía (0-2% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,31 (3H, m), 4,64 (2H, s), 2,24 (3H, s), 0,24 (9H, s), 0,15 (9H, s).

(4-Etinil-2-metilfenil)metanol (intermedio 136)

Utilizando el procedimiento general E, se trató 2-metil-4-trimetilsilaniletinil-1-trimetilsilaniloximetilbenceno (intermedio 135, 380,0 mg, 1,30 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (180,0 mg, 1,3 mmol), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se purificó el alquino bruto mediante cromatografía en columna (5-20% de AcOEt-hexanos), proporcionando 100,0 mg (34%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,06 (3H, m), 4,42 (2H, d, J= 5,2 Hz), 2,81 (1H, s), 2,05 (3H, s), 1,59 (1H, t, J= 5,2 Hz).

4-(4-Hidroximetil-3-metilfeniletinil)benzoato de etilo (compuesto 117, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron (4-etinil-2-metilfenil)metanol (intermedio 136, 100,0 mg, 0,44 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 125,0 mg, 0,45 mmol) en trietilamina (4 ml) con yoduro de cobre (I) (29 mg, 0,15 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (102 mg, 0,15 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (20-40% de AcOEt-hexanos) proporcionó 130,0 mg (99%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,36 (3H, m), 4,65 (2H, s), 4,36 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,40 (1H, s), 2,30 (3H, s), 1,39 (3H, t, J= 7,1 Hz).

4-(4-Bromometil-3-metilfeniletinil)benzoato de etilo (intermedio 137)

Se enfrió a 0ºC una solución de 4-(4-hidroximetil-3-metilfeniletinil)benzoato de etilo (compuesto 117, 130,0 mg, 0,44 mmol) y trifenilfosfina (150,0 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió N-bromosuccinimida (101,0 mg, 0,57 mmol) en 5 porciones durante 20 minutos. Se calentó la solución a 25ºC y se agitó durante 17 horas. Se inactivó la reacción mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso diluido. Se extrajo la mezcla resultante con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 120,0 mg (76%), mediante cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,32 (3H, m), 4,48 (2H, s), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,40 (3H, s), 1,39 (3H, t, J= 7,1 Hz).

4-(4-Imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)benzoato de etilo (compuesto 118, fórmula general 6)

Se trató una solución de imidazol (30,0 mg, 0,44 mmol) en 2 ml de DMF con NaH (11,0 mg, 0,44 mmol) y se calentó a 90ºC. Después de 1 h, se añadió una solución de 4-(4-bromometil-3-metilfeniletinil)benzoato de etilo (intermedio 137, 120,0 mg, 0,34 mmol) en 2 ml de DMF y se continuó la agitación a 90ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 90,0 mg (71%), mediante cromatografía en columna (20-100% de AcOEt-hexanos) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,51 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J= 1,2, 7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 6,93 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,88 (1H, t, J= 1,7 Hz), 5,12 (2H, s), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz).

Ácido 4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)benzoico (compuesto 119, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)benzoato de etilo (compuesto 118, 82,0 mg, 0,24 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 51,0 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,20 (1H, s), 7,97 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,73 (2H, m), 7,65 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,13 (1H, d, J= 7,9 Hz), 5,50 (2H, s), 2,32 (3H, s).

4-Bromo-1-bromometil-2-metilbenceno (intermedio 138)

Se enfrió a 0ºC una solución de (4-bromo-2-metilfenil)metanol (intermedio 133, 319,0 mg, 1,58 mmol) y trifenilfosfina (466,0 mg, 1,74 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió N-bromosuccinimida (309,0 mg, 1,74 mmol) en 5 porciones durante 20 minutos. Se calentó la solución a 25ºC y se agitó durante 17 horas. Se inactivó la reacción mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso diluido. Se extrajo la mezcla de reacción con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 350,0 mg (84%), mediante cromatografía en columna (2-3% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J= 2,0, 7,9 Hz), 7,15 (1H, d, J= 7,9 Hz), 4,43 (2H, s), 2,37 (3H, s).

1-(4-Bromo-2-metilbencil)-1H-imidazol (intermedio 139)

Se trató una solución de imidazol (58,0 mg, 0,86 mmol) en 3 ml de DMF con NaH (20,0 mg, 0,86 mmol) y se calentó a 90ºC. Después de 1 h, se añadió una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-metilbenceno (intermedio 138, 190,0 mg, 0,72 mmol) en 3 ml de DMF y se continuó la agitación a 90ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 160,0 mg (88%), mediante cromatografía en columna (5% de MeOH-AcOEt) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J= 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J= 1,8, 8,2 Hz), 7,08 (1H, t, J= 1,2 Hz), 6,83 (1H, t, J= 1,2 Hz), 6,80 (1H, d, J= 8,2 Hz), 5,03 (2H, s), 2,23 (3H, s).

1-(2-Metil-4-trimetilsilaniletinilbencil)-1H-imidazol (intermedio 140)

Utilizando el procedimiento general D, se trató 1-(4-bromo-2-metilbencil)-1H-imidazol (intermedio 139, 160,0 mg, 0,64 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (12,0 mg, 0,07 mmol), y después se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió después trimetilsililacetona (0,70 g, 0,71 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (45,0 mg, 0,07 mmol). Se calentó a 70ºC la mezcla de reacción resultante durante 5 días. Se aisló el compuesto del título (140,0 mg, 82%) mediante cromatografía (5% de MeOH-AcOEt) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,34 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,15 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,91 (1H, d, J= 8,0 Hz), 5,14 (2H, s), 2,29 (3H, s), 0,31 (9H, s).

1-(4-Etinil-2-metilbencil)-1H-imidazol (intermedio 141)

Utilizando el procedimiento general E, se trató 1-(2-metil-4-trimetilsilaniletinilbencil)-1H-imidazol (intermedio 140, 140,0 mg, 0,53 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (105 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J= 1,7, 7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 6,69 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,85 (1H, t, J= 1,2 Hz), 5,14 (2H, s), 3,08 (1H, s), 2,26 (3H, s).

[4-(4-Imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 120, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 1-(4-etinil-2-metilbencil)-1H-imidazol (intermedio 141, 101,0 mg, 0,53 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 145,0 mg, 0,53 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (34,0 mg, 0,18 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (124 mg, 0,18 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (5% de MeOH-AcOEt) proporcionó 45,0 mg (25%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47 (3H, m), 7,35 (3H, m), 7,27 (3H, m), 6,91 (1H, d, J= 7,3 Hz), 5,11 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 2,26 (3H, s).

Ácido [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)fenil]acético (compuesto 121, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 120, 45,0 mg, 0,13 mmol) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) con NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 1 N), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 30,0 mg, (70%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido.

^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta 8,97 (1H, s), 7,60 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,47 (3H, m), 7,41 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,30 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J= 7,9 Hz), 5,51 (2H, s), 3,64 (2H, s), 2,33 (3H, s).

1-Isopropil-3-metoxibenceno (intermedio 142)

Se añadieron K_{2}CO_{3} (7,50 g, 54,3 mmol) y yodometano (10,3 g, 72,5 mmol) a una solución de 3-isopropilfenol (5,00 g, 36,2 mmol) en 50 ml de acetona. Se calentó a 50ºC la solución resultante y se agitó durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el aceite residual en Et_{2}O, se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se utilizó el metiléter bruto sin purificación adicional.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,22 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,84-6,72 (3H, m), 3,81 (3H, s), 2,88 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,25 (6H, d, J= 7,0 Hz).

1-Bromo-2-isopropiL-4-metoxibenceno (intermedio 143)

Se trató una mezcla de 1-isopropil-3-metoxibenceno (intermedio 142, 3,50 g, 23,3 mol), tamices moleculares y gel de sílice en 150 ml de CCl_{4} con N-bromosuccinimida (4,98 g, 28,0 mmol) a 35ºC durante 18 horas. Se añadió una porción adicional de N-bromosuccinimida (830,0 mg, 4,46 mmol) y se continuó la agitación durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió H_{2}O y se filtró la mezcla para retirar los sólidos. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl acuoso al 10%, H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (2,5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 4,34 (81%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (1H, d, J= 8,8 Hz), 6,82 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J= 2,6, 8,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,31 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,23 (6H, d, J= 6,7 Hz).

4-Bromo-3-isopropilfenol (intermedio 144)

Se añadió BBr_{3} (4,81 g, 19,2 mmol, 19,2 ml de una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) a una solución de 1-bromo-2-isopropil-4-metoxibenceno (intermedio 143, 2,20 g, 9,60 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. Después de agitar durante 3 horas a -78ºC, se calentó la solución a 0ºC durante 3 horas y después a 25ºC durante 1 hora antes de inactivar con H_{2}O. Se diluyó la mezcla con Et_{2}O y se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (2,5-10% de AcOEt-hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J= 2,9 Hz), 6,57 (1H, dd, J= 2,9, 8,5 Hz), 3,31 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,22 (6H, d, J= 7,0 Hz).

(4-Bromo-3-isopropilfenoxi)-terc-butildimetilsilano (intermedio 145)

Se agitó una solución de 4-bromo-3-isopropilfenol (intermedio 144, 1,13 g, 5,25 mmol), cloro-terc-butildimetil-
silano (0,95 g, 6,30 mmol) e imidazol (428,0 mg, 6,3 mmol) en 10 ml de DMF a 25ºC durante 3 horas. Se diluyó la solución con H_{2}O, se extrajo con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O, NaCl acuoso saturado y se secaron (MgSO_{4}) antes de concentrar a presión reducida. La cromatografía en columna (1-2% de AcOEt-hexanos) proporcionó 1,50 g (87%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, d, J= 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J= 3,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J= 3,0, 8,8 Hz), 3,26 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,19 (6H, d, J= 6,7 Hz), 0,96 (9H, s), 0,17 (6H, s).

4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-isopropilbenzaldehído (intermedio 146)

Se enfrió a -78ºC una solución de (4-bromo-3-isopropilfenoxi)-terc-butildimetilsilano (intermedio 145, 1,03 g, 3,13 mmol) en 25 ml de Et_{2}O y se trató con terc-butil-litio (401,0 mg, 6,26 mmol, 3,7 ml de una solución 1,7 M en pentano). Después de 30 minutos, se inactivó la reacción con DMF (913,0 mg, 12,5 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con H_{2}O, se extrajo con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (2% de AcOEt-hexanos) proporcionó 480,0 mg (55%) del compuesto del título en forma de un aceite inco-
loro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,19 (1H, s), 7,72 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J= 2,3, 8,5 Hz), 3,97 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,27 (6H, d, J= 6,7 Hz), 1,00 (9H, s), 0,25 (6H, s).

4-Hidroxi-2-isopropilbenzaldehído (intermedio 147)

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,66 g, 6,33 mmo, 6,3 ml de una solución 1 M en THF) a una solución de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isopropilbenzaldehído (intermedio 146, 880,0 mg, 3,17 mmol) en 6 ml de THF a 0ºC. Se agitó la solución amarilla pálida durante 30 minutos y se inactivó mediante la adición de H_{2}O fría con hielo. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuosa saturada antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (20% de AcOEt-hexanos) proporcionó 500,0 mg (96%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,15 (1H, s), 7,79 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J= 2,3, 8,5 Hz), 3,96 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,29 (6H, d, J= 6,7 Hz).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 4-formil-3-isopropilfenilo (intermedio 148)

Se enfrió a 0ºC una solución de 4-hidroxi-2-isopropilbenzaldehído (intermedio 147, 300,0 mg, 1,83 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (754,0 mg, 1,92 mmol) y trietilamina (592,0 mg, 5,85 mmol). Se calentó la solución resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 horas. Se inactivó la reacción mediante la adición de H_{2}O, se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía en columna (5-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro, 470,0 mg (87%).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,37 (1H, s), 7,94 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J= 2,3, 8,5 Hz), 4,00 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,33 (6H, d, J= 6,7 Hz).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 4-hidroximetil-3-isopropilfenilo (intermedio 149)

Se añadió NaBH_{4} (72,0 mg, 1,91 mmol) a una solución de 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 4-formil-3-isopropilfenilo (intermedio 148, 540,0 mg, 1,82 mmol) en 7 ml de MeOH a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se inactivó cuidadosamente la reacción con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía ultrarrápida (5-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro, 355,0 mg (90%).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,08 (1H, dd, J= 2,7, 8,5 Hz), 4,74 (2H, d, J= 5,3 Hz), 3,21 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 2,12 (1H, t, J= 5,3 Hz), 1,24 (6H, d, J= 7,0 Hz).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3-isopropilfenilo (intermedio 150)

Se agitó a 25ºC durante 17 horas una solución de 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 4-hidroximetil-3-isopropilfenilo (intermedio 149, 760,0 mg, 2,55 mmol), cloro-terc-butildimetilsilano (470,0 mg, 3,18 mmol) e imidazol (225,0 mg, 3,25 mmol) en 6 ml de DMF. Se diluyó la solución con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O, se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y NaCl acuoso saturado y se secaron (MgSO_{4}) antes de concentrar a presión reducida. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 970,0 mg (92%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J= 2,3, 8,5 Hz), 4,75 (2H, s), 3,10 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,21 (6H, d, J= 6,7 Hz), 0,93 (9H, s), 0,10 (6H, s).

1-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-2-isopropil-4-trimetilsilaniletinilbenceno (intermedio 151)

Se purgó con argón durante 15 minutos una solución de 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butildimetilsila-
niloximetil)-3-isopropilfenilo (intermedio 150, 970,0 mg, 2,35 mmol) en trietilamina (2 ml) y 6 ml de DMF. Se añadió después trimetilsililacetileno (1,00 g, 10,6 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (66,0 mg, 0,09 mmol). Se calentó a 95ºC la mezcla de reacción resultante durante 20 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título (200,0 mg, 78%) mediante cromatografía (0-25% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,25 (3H, m), 4,75 (2H, s), 3,08 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J= 7,0 Hz), 0,92 (9H, s), 0,25 (9H, s), 0,09 (6H, s).

terc-Butil-(4-etinil-2-isopropilbenciloxi)dimetilsilano (intermedio 152)

Utilizando el procedimiento general E, se trató 1-(terc-butildimetilsilanoximetil)-2-isopropil-4-trimetilsilaniletinilbenceno (intermedio 151, 850,0 mg, 2,36 mmol) en metanol (25 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (650 mg, 95%) en la siguiente reacción

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,25 (3H, m), 4,77 (2H, s), 3,07 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 3,05 (1H, s), 1,22 (6H, d, J= 7,0 Hz), 0,94 (9H, s), 0,11 (6H, s).

4-[4-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-3-isopropilfeniletinil]benzoato de etilo (intermedio 153)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron terc-butil-(4-etinil-2-isopropilbenciloxi)dimetilsilano (intermedio 152, 300,0 mg, 1,04 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 287,0 mg, 1,04 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (50,0 mg, 0,26 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (182 mg, 0,26 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-4% de AcOEt-hexanos) proporcionó 310,0 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,48-7,37 (3H, m), 4,80 (2H, s), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,14 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,27 (6H, d, J= 6,8 Hz), 0,96 (9H, s), 0,12
(6H, s).

{4-[4-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)-3-isopropilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (intermedio 154)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron terc-butil-(4-etinil-2-isopropilbenciloxi)dimetilsilano (intermedio 152, 355,0 mg, 1,26 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 349,0 mg, 1,26 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (60,0 mg, 0,32 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (222 mg, 0,32 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt) proporcionó 288,0 mg (66%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,43-7,35 (3H, m), 7,25 (2H, d, J= 8,5 Hz), 4,77 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,11 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,25 (6H, d, J= 6,7 Hz), 0,94 (9H, s), 0,10 (6H, s).

[4-(4-Hidroximetil-3-isopropilfeniletinil)benzoato de etilo (compuesto 122, fórmula general 6)

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (371,0 mg, 1,42 mmol, 1,4 ml de una solución 1 M en THF) a una solución de 4-[4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3-isopropilfeniletinil]benzoato de etilo (intermedio 153, 310,0 mg, 0,71 mmol) en 4 ml de THF a 0ºC. Se agitó la solución amarilla pálida durante 10 minutos y se inactivó mediante la adición de H_{2}O enfriada con hielo. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O y se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (NaSO_{4}), y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (20-30% de AcOEt-hexanos) proporcionó 200,0 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,48 (1H, s), 7,35 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,35 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,19 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 2,51 (1H, s), 1,39 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,25 (6H, d, J= 7,0 Hz).

[4-(4-Hidroximetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 123, fórmula general 6)

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (471,0 mg, 1,80 mmol, 1,8 ml de una solución 1 M en THF) a una solución de {4-[4-(terc-butildimetilsilanoxi-metil)-3-isopropilfeniletinil]fenil}acetato de metilo (intermedio 154, 288,0 mg, 0,66 mmol) en 5 ml de THF a 0ºC. Se agitó la solución amarilla pálida durante 15 minutos y se inactivó mediante la adición de H_{2}O enfriada con hielo. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (5-10% de AcOEt-hexanos) proporcionó 180,0 mg (85%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (3H, m), 7,32 (2H, m), 7,24 (2H, d, J= 8,5 Hz), 4,69 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,18 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 2,21 (1H, s), 1,25 (6H, d, J= 7,0 Hz).

[4-(4-Bromometil-3-isopropilfeniletinil)benzoato de etilo (intermedio 155)

Se añadió una solución de [4-(4-hidroximetil-3-isopropilfeniletinil)benzoato de etilo (compuesto 122, 200,0 mg, 0,62 mmol) y trifenilfosfina (211,0 mg, 0,81 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y N-bromosuccinimida (144,0 mg, 0,81 mmol) en 5 porciones durante 20 minutos. Se calentó la solución a 25ºC y se agitó durante 17 horas. Se inactivó la reacción mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso diluido. Se extrajo la mezcla resultante con Et_{2}O, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 220,0 mg (93%), mediante cromatografía en columna (5% de AcOEt-hexanos) en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,31 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,29 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,30 (6H, d, J= 7,0 Hz).

[4-(4-Bromometil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (intermedio 156)

Se enfrió a 0ºC una solución de [4-(4-hidroximetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 123, 180,0 mg, 0,56 mmol) y trifenilfosfina (190,0 mg, 0,73 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadió N-bromosuccinimida (130,0 mg, 0,73 mmol) en 5 porciones durante 20 minutos. Se calentó la solución a 25ºC y se agitó durante 17 horas. Se inactivó la reacción mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso diluido. Se extrajo la mezcla resultante con Et_{2}O, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 212,0 mg (98%), mediante cromatografía en columna (5-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (3H, m), 7,28 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,28 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 1,30 (6H, d, J= 7,0 Hz).

[4-(4-Imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]benzoato de etilo (compuesto 124, fórmula general 6)

Se calentó a 65ºC durante 4 horas una solución de [4-(4-bromometil-3-isopropilfeniletinil)benzoato de etilo (intermedio 155, 120,0 mg, 0,31 mmol) y 1-acetilimidazol (36,0 mg, 0,33 mmol) en 5 ml de CH_{3}CN, y después a 55ºC durante 16 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O, se alcalinizó mediante la adición de Na_{2}CO_{3}, y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (1% de Et_{3}N en 5% de MeOH-AcOEt) proporcionó 75,0 mg (65%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,49 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,09 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,85 (1H, s a), 5,19 (2H, s), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,08 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,20 (6H, d, J= 6,8 Hz).

[4-(4-Imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 125, fórmula general 6)

Se calentó a 65ºC durante 8 h una solución de [4-(4-bromometil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (intermedio 156, 72,0 mg, 0,19 mmol) y 1-acetilimidazol (22,0 mg, 0,20 mmol) en 5 ml de CH_{3}CN, y después a 55ºC durante 16 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O, se alcalinizó mediante la adición de Na_{2}CO_{3}, y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (0,5% de Et_{3}N en 5% de MeOH-AcOEt) proporcionó 40,0 mg (58%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,08 (1H, t, J= 1,2 Hz), 6,95 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,84 (1H, t, J= 1,2 Hz), 5,17 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,06 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 1,20 (6H, d, J= 6,8 Hz).

Ácido [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]benzoico (compuesto 126, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]benzoato de etilo (compuesto 124, 75,0 mg, 0,20 mmol) en etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 68,0 mg (88%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta 9,01 (1H, s), 8,01 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,63-7,57 (5H, m), 7,44 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,29 (1H, d, J= 7,9 Hz), 5,59 (2H, s), 3,17 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 1,20 (6H, d, J= 6,8 Hz).

Ácido [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acético (compuesto 127, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 125, 40,0 mg, 0,11 mmol) en etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 22,0 mg (52%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta 9,02 (1H, s a), 7,62 (1H, t, J= 1,4 Hz), 7,58 (2H, m), 7,49 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,31 (3H, m), 5,58 (2H, s), 3,68 (2H, s), 3,16 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,18 (6H, d, J= 6,7 Hz).

4-Bromo-N-ciclopropil-2-metilbenzamida (intermedio 157)

Se calentó a reflujo una solución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico y SOCl_{2} durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se combinó con ciclopropilamina (810,0 mg, 14,3 mmol) y piridina (2,05 g, 26,0 mmol). Se agitó la solución durante 18 horas y después se diluyó con AcOEt antes de lavar con HCl acuoso al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl acuoso saturado. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J= 2,3, 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,10 (1H, s a), 2,85 (1H, m), 2,37 (3H, s), 0,85 (2H, m), 0,59 (2H, m).

(4-Bromo-2-metilbencil)ciclopropilamina (intermedio 158)

Se añadió BH_{3}·SMe_{2} (1,08 g, 14,24 mmol) a una solución de 4-bromo-N-ciclopropil-2-metilbenzamida (intermedio 157, 1,81 g, 7,12 mmol) en THF (12 ml). Se calentó la solución a 60ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató cuidadosamente con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (30 ml) y se agitó durante 17 horas. Se extrajo esta mezcla con AcOEt, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía en columna (10-15% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,26 (2H, m), 7,12 (1H, d, J= 7,9 Hz), 3,76 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,14 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,36 (2H, m).

(4-Bromo-2-metilbencil)ciclopropiletilamina (intermedio 159)

Se calentó a 60ºC durante 18 horas una mezcla de (4-bromo-2-metilbencil)ciclopropilamina (intermedio 158, 600,0 mg, 2,49 mmol), yoduro de etilo (1,56 g, 10,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (690,0 mg, 5,00 mmol) en 10 ml de acetona. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. Se aisló el compuesto del título mediante cromatografía en columna (2,5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,23 (2H, m), 7,12 (1H, d, J= 7,6 Hz), 3,62 (2H, s), 2,56 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,29 (3H, s), 1,75 (1H, m), 1,04 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,39 (2H, m), 0,30 (2H, m).

Ciclopropiletil-(2-metil-4-trimetilsilaniletinilbencil)amina (intermedio 160)

Utilizando el procedimiento general D, se trató (4-bromo-2-metilbencil)ciclopropiletilamina (intermedio 159, 620,0 mg, 2,31 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (44,0 mg, 0,23 mmol) y después se purgó con argón durante 15 minutos. Se añadió después trimetilsililacetileno (1,04 g, 10,6 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (162,0 mg, 0,23 mmol). Se calentó a 70ºC durante 5 días la mezcla de reacción resultante. Se aisló el compuesto del título (650,0 mg, 98%) mediante cromatografía (1-4% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, s), 7,20 (2H, m), 3,65 (2H, s), 2,55 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,03 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,36 (2H, m), 0,27 (2H, m), 0,24 (9H, s).

Ciclopropiletil-(4-etinil-2-metilbencil)amina (intermedio 161)

Utilizando el procedimiento general E, se trató ciclopropiletil-(2-metil-4-trimetilsilaniletinilbencil)amina (intermedio 160, 650,0 mg, 2,30 mmol) en metanol (10 ml) con carbonato de potasio (100,0 mg, 0,72 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (495 mg, 99%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (1H, s), 7,21 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,01 (1H, s), 2,56 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,29 (3H, s), 1,76 (1H, m), 1,04 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,40 (2H, m), 0,29 (2H, m).

4-{4-[(Ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}benzoato de etilo (compuesto 128, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron ciclopropiletil-(4-etini-2-metilbencil)amina (intermedio 161, 190,0 mg, 0,89 mmol) y 4-yodobenzoato de etilo (reactivo A, 245,0 mg, 0,89 mmol) en trietilamina (5 ml) con yoduro de cobre (I) (56,0 mg, 0,30 mmol) y se purgó con argón durante 15 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (208 mg, 0,30 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (3-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,31-7,24 (3H, m), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,68 (2H, s), 2,58 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,39 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,39 (2H, m), 0,31 (2H, m).

(4-{4-[(Ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}fenil)acetato) de metilo (compuesto 129, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron ciclopropiletil-(4-etinil-2-metilbencil)amina (intermedio 161, 300,0 mg, 1,41 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 388,0 mg, 1,41 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (67,0 mg, 0,35 mmol) y se purgó con argón durante 15 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (246 mg, 0,35 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (5-7% de AcOEt-hexanos) proporcionó 270,0 mg (53%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,30-7,22 (5H, m), 3,70 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,63 (2H, s), 2,58 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,39 (2H, m), 0,30 (2H, m).

Ácido 4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}benzoico (compuesto 130, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}benzoato de etilo (compuesto 128, 130,0 mg, 0,36 mmol) en etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) con NaOH (360,0 mg, 9,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 3 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 115,0 mg (96%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{6}-acetona): \delta 8,05 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,64 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,32 (3H, m), 3,73 (2H, s), 2,59 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,35 (3H, s), 1,83 (1H, m), 1,05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,38 (2H, m), 0,27 (2H, m).

Ácido (4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}fenil)acético (compuesto 131, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de (4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}fenil)acetato de metilo (compuesto 129, 140,0 mg, 0,39 mmol) en etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) con NaOH (360,0 mg, 9,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 3 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento seguido de HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O-CH_{3}CN) proporcionó el compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,25 (5H, m), 4,16 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,56 (2H, s), 2,75 (2H, c, J= 7,3 Hz), 2,30 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,14 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,54 (2H, m), 0,46 (2H, m).

{4-(4-Ciclopropilaminometil-3-isopropilfeniletinil}benzoato de etilo (compuesto 132, fórmula general 6)

Se agitó a 25ºC durante 6 horas una solución de [4-(4-bromometil-3-isopropilfeniletinil)benzoato de etilo (intermedio 155, 110,0 mg, 0,29 mmol) y ciclopropilamina (420,0 mg, 7,4 mmol) en EtOH (5 ml) y después se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en AcOEt y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Se secó la solución (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, proporcionando 103 mg (99%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,30 (2H, m), 4,38 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,89 (2H, s), 3,26 (1H, septete, J= 7,0 Hz), 2,17 (1H, m), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,0 Hz), 0,45 (2H, m), 0,39 (2H, m).

4-{4-[(Ciclopropiletilamino)metil]-3-isopropilfeniletinil}benzoato de etilo (compuesto 133, fórmula general 6)

Se añadieron yoduro de etilo (67,0 mg, 0,43 mmol) y K_{2}CO_{3} (79,0 mg, 0,57 mmol) a una solución de {4-(4-ciclopropilaminometil-3-isopropilfeniletinil}benzoato de etilo (compuesto 132, 103,0 mg, 0,29 mmol) en 6 ml de acetona. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de H_{2}O. Se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (4-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 68,0 mg (59%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,44 (1H, s), 7,28 (2H, m), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 3,73 (2H, s), 3,55 (1H, septete, J= 6,6 Hz), 2,57 (2H, c, J= 7,3 Hz), 1,75 (1H, m), 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,22 (6H, d, J= 6,6 Hz), 1,05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,37 (2H, m), 0,28 (2H, m).

Ácido 4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-isopropilfeniletinil}benzoico (compuesto 134, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de 4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-isopropilfeniletinil}benzoato de etilo (compuesto 133, 68,0 mg, 0,17 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (600 mg, 15,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 5 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después a 55ºC durante 9 horas. El procesamiento seguido de cristalización del residuo sólido a partir de CH_{3}CN caliente proporcionó 45,0 mg (72%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (d_{6}-acetona): \delta 8,05 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,66 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,49 (1H, s), 7,32 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,44 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 2,59 (2H, c, J= 7,3 Hz), 1,80 (1H, m), 1,21 (6H, d, J= 6,7 Hz), 1,05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,40 (2H, m), 0,26 (2H, m).

[4-(8,8-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 4, fórmula general 8)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 6-etinil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (intermedio 13, 190,0 mg, 0,96 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 245,0 mg, 0,96 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (46 mg, 0,24 mmol), y se purgó con argón durante 15 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (168 mg, 0,24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía en columna (10-20% de AcOEt-hexanos) proporcionó 250,0 mg (75%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,57 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,51 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J= 8,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,73 (2H, t, J= 7,0 Hz), 2,04 (2H, t, J= 7,0 Hz), 1,41 (6H, s).

[4-(5-Hidroxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 135, fórmula general 4)

Se añadió NaBH_{4} (18,0 mg, 0,48 mmol) a una solución de [4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 4) en 5 ml de MeOH a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas y después se inactivó mediante la adición de H_{2}O. Se diluyó la solución con Et_{2}O, se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (MgSO_{4}) y se retiraron los disolventes a presión reducida. La cromatografía en columna (20-40% de AcOEt-hexanos) proporcionó 140,0 mg (87%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (3H, m), 7,39 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8,2 Hz), 4,58 (1H, s a), 3,68 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,05 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H; s).

[4-(5-Imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 136, fórmula general 4)

Se calentó a 65ºC durante 48 horas una solución de [4-(5-hidroxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 135, 140,0 mg, 0,40 mmol) y carbonildiimidazol (136,0 mg, 0,84 mmol) en 5 ml de THF. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en Et_{2}O, se lavó con NaOH acuoso al 5%, H_{2}O y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 50,0 mg (31%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,57 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,52-7,45 (3H, m), 7,27 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,81 (2H, m), 5,30 (1H, t, J= 5,8 Hz), 3,71 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,20 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,36 (3H, s).

Ácido [4-(5-imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]-acético (compuesto 137, fórmula general 4)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de [4-(5-imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acetato de metilo (compuesto 136, 50,0 mg, 0,13 mmol) en etanol (4 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 40,0 mg (83%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido.

^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta 8,93 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,47 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,31 (3H, m), 6,95 (1H, d, J= 8,2 Hz), 5,83 (1H, t, J= 5,8 Hz), 3,68 (1H, s), 3,63 (1H, s), 2,38 (1H, m), 2,26 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,45 (3H, s), 1,36 (3H, s).

[4-(5-Imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoato de etilo (compuesto 138, fórmula general 4)

Se calentó a 65ºC durante 21 horas una solución de [4-(5-hidroxi-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoato de etilo (180,0 mg, 0,52 mmol) y carbonildiimidazol (176,0 mg, 1,08 mmol) en 5 ml de THF. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en Et_{2}O, se lavó con NaOH acuoso 55 y NaCl acuoso saturado antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 50,0 mg (24%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,59 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J= 1,5, 8,3 Hz), 7,09 (1H, s), 6,82 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 5,31 (1H, t, J= 5,8 Hz), 4,39 (2H, c, J= 7,1 Hz), 2,20 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,40 (9H, m).

Ácido [4-(5-imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico (compuesto 139, fórmula general 4)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de [4-(5-imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoato de etilo (compuesto 138, 50,0 mg, 0,13 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) con NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml de una solución acuosa 1 N), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento proporcionó 40,0 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH): \delta 8,92 (1H, s), 8,04 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,62 (3H, m), 7,57 (1H, t, J= 1,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 1,5, 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J= 7,9 Hz), 5,83 (1H, t, J= 5,8 Hz), 2,33 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,39 (3H, s).

Acetato de 2-isopropil-4-trifluorometanosulfoniloxibencilo (intermedio 162)

Se añadieron cloruro de acetilo (75,0 mg, 0,96 mmol) y piridina (101,0 mg, 1,38 mmol) a una solución de 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 4-hidroximetil-3-isopropilfenilo (intermedio 149, 190,0 mg, 0,64 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 3 horas a 25ºC, se inactivó la reacción mediante la adición de H_{2}O y se extrajo la mezcla resultante con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se aisló el compuesto del título, 182 mg (84%), a partir del aceite residual mediante cromatografía en columna (5-10% de AcOEt-hexanos) en forma de un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,19 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J= 2,7, 8,5 Hz), 5,17 (2H, s), 3,18 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 2,10 (3H, s), 1,26 (6H, d, J= 6,7 Hz).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 4-isopropeniloximetil-3-isopropilfenilo (intermedio 163)

Utilizando el procedimiento general 2, acetato de 2-isopropil-4-trifluorometanosulfoniloxibencilo (intermedio 162, 182,0 mg, 0,54 mmol) y 1,1 ml de reactivo de Tebbe (159,0 mg, 0,56 mmol) proporcionaron 130,0 mg (72%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J= 2,6, 8,5 Hz), 4,75 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,12 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,88 (3H, s), 1,25 (6H, d, J= Hz).

1,1,1-Trifluorometanosulfonato de 3-isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)fenilo (intermedio 164)

Utilizando el procedimiento general 2, 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 4-isopropeniloximetil-3-isopropilfenilo (intermedio 163, 130,0 mg, 0,39 mmol), Et_{2}N (272,0 mg, 2,2 mmol) y CH_{2}I_{2} (702,0 mg, 2,6 mmol) en 3,0 ml de Et_{2}O proporcionaron 120,0 mg (89%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro después de cromatografía en columna (4-5% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J= 2,7, 8,5 Hz), 4,54 (2H, s), 3,16 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,47 (3H, s), 1,24 (6H, d, J= 6,7 Hz), 0,86 (2H, m), 0,48 (2H, m).

[3-Isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 165)

Utilizando el procedimiento general D, se purgó con argón durante 5 minutos 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 3-isopropil-4-(1-metilciclopropoxi-metil)fenilo (intermedio 164, 120,0 mg, 0,34 mmol) en trietilamina (2 ml) y DMF anhidra (5 ml). Se añadió después trimetilsililacetileno (700,0 mg, 0,71 mmol) seguido de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (24,0 mg, 0,03 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 95ºC durante 60 horas. Se aisló el compuesto del título, 110,0 mg (99%), mediante cromatografía (0-1% de AcOEt-hexanos).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,36 (1H, s), 7,24 (2H, s a), 4,53 (2H, s), 3,11 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,45 (3H, s), 1,22 (6H, d, J= 6,7 Hz), 0,85 (2H, m), 0,44 (2H, m), 0,25 (9H, s).

4-Etinil-2-isopropil-1-(1-metilciclopropoximetil)benceno (intermedio 166)

Utilizando el procedimiento general E, se trató [3-isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)feniletinil]trimetilsilano (intermedio 165, 110,0 mg, 0,37 mmol) en metanol (6 ml) con carbonato de potasio (80,0 mg, 0,58 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se utilizó directamente el alquino bruto (84 mg, 100%) en la siguiente reacción.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (1H, s), 7,41 (2H, m), 4,68 (2H, s), 3,26 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 3,18 (1H, s), 1,60 (3H, s), 1,37 (6H, d, J= 6,8 Hz), 0,99 (2H, m), 0,59 (2H, m).

{4-[3-Isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)feniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 140, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general F, se trataron 4-etinil-2-isopropil-1-(1-metilciclopropoximetil)benceno (intermedio 166, 78,0 mg, 0,34 mmol) y (4-yodofenil)acetato de metilo (reactivo B, 94,0 mg, 0,34 mmol) en trietilamina (8 ml) con yoduro de cobre (I) (22,0 mg, 0,11 mmol), y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (79 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La cromatografía en columna (2-5% de AcOEt-hexanos) proporcionó 77,0 mg (60%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,33-7,24 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,14 (1H, septete, J= 6,8 Hz), 1,47 (3H, s), 1,25 (6H, d, J= 6,8 Hz), 0,86 (2H, m), 0,46 (2H, m).

Ácido {4-[3-isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)feniletinil]fenil}acético (compuesto 141, fórmula general 6)

Utilizando el procedimiento general I, se trató una solución de {4-[3-isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)feniletinil]fenil}acetato de metilo (compuesto 140, 70,0 mg, 0,19 mmol) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) con NaOH (240,0 mg, 6,0 mmol, 2,0 ml de una solución acuosa 3 N) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El procesamiento y purificación mediante HPLC (Partisil 10-pac, 10% de H_{2}O/CH_{3}CN) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,33-7,24 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,14 (1H, septete, J= 6,7 Hz), 1,47 (3H, s), 1,25 (6H, d, J= 6,7 Hz), 0,87 (2H, m), 0,46 (2H, m).

2,6-Di-terc-butil-4-trimetilsilaniletinilfenol (intermedio 167)

Siguiendo el procedimiento general D y utilizando 4-bromo-2,6-di-terc-butilfenol (1,43 g, 5 mmol), trietilamina (15 ml), tetrahidrofurano anhidro (15 ml), yoduro de cobre (I) (0,06 g, 0,31 mmol), trimetilsililacetileno (4,9 g, 50 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,18 g, 0,26 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (1,35 g, 90%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 1,42 (s, 18H), 0,24 (s, 9H).

(3,5-Di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)trimetilsilano (intermedio 168)

Se trató una solución de 2,6-di-terc-butil-4-trimetilsilaniletinilfenol (intermedio 167, 0,302 g, 1 mmol) en acetona (5 ml) con carbonato de potasio (0,138 g, 1 mmol) y yoduro de metilo (0,142 g, 1 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se separaron los volátiles por destilación a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-40) utilizando acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,28 g, 90%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,49 (s, 18H) 0,30 (s, 9H).

1,3-Di-terc-butil-5-etinil-2-metoxibenceno (intermedio 169)

Siguiendo el procedimiento general E y utilizando (3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)trimetilsilano (intermedio 168, 0,28 g, 0,9 mmol), carbonato de potasio (0,98 g, 7,1 mmol) y metanol (10 ml) seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,23 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 1,49 (s, 18H).

Éster metílico del ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)fenil]acético (compuesto 142, fórmula general 5)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 1,3-di-terc-butil-5-etinil-2-metoxibenceno (intermedio 169, 0,094 g, 0,36 mmol), 4-yodofenilacetato de metilo (reactivo B, 0,09 g, 0,32 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano anhidro (5 ml), yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,06 g, 0,085 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,114 g, 81%) en forma de un aceite.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).

Ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)fenil]acético (compuesto 143, fórmula general 5)

Siguiendo el procedimiento general 1 y utilizando éster metílico del ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)fenil]acético (compuesto 142, 0,114 g, 0,29 mmol), solución de hidróxido de sodio acuoso 5 M (2 ml) y etanol (4 ml), seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,097 g, 88%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,49 (s, 18H).

Éster metílico del ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)-2-fluorofenil]-acético (compuesto 144, fórmula general 5)

Siguiendo el procedimiento general F y utilizando 1,3-di-terc-butil-5-etinil-2-metoxibenceno (intermedio 169, 0,087 g, 0,33 mmol), 2-fluoro-4-yodofenilacetato de metilo (reactivo H, 0,088 g, 0,30 mmol), trietilamina (5 ml), tetrahidrofurano anhidro (10 ml), yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,06 g, 0,085 mmol) seguido de cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,122 g, 89%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46 (s, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,48 (s, 18H).

Ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 145, fórmula general 5)

Siguiendo el procedimiento general I y utilizando éster metílico del ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)-2-fluorofenil]acético (compuesto 144, 0,122 g, 0,29 mmol), solución de hidróxido de sodio acuosa 5 M (1 ml) y etanol (4 ml) seguido de HPLC preparativa en fase inversa utilizando 10% de agua en acetonitrilo como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,077 g, 65%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42 (s, 2H), 7,29-7,19 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,43 (s, 18H).

Claims

1. Un compuesto de fórmula

40

X es O, S o NR, en la que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 2;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0, 1 ó 2.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O- o -(CR_{1}=CR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo Z está unido a la posición 6 del resto bicíclico.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos o ciclopropilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que Z es -C\equivC- o -CO-O-.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Y es H o ciclopropilo.

11. Un compuesto de fórmula

41

en la que X es O o CH_{3}N;

Y es H o ciclopropilo;

Z es -C\equivC- o -CO-O-;

R_{2} es H o F;

n es 0 ó 1, y

R_{8} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que X es O.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que Y es H y Z es -C\equivC-.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que el grupo -(CH_{2})_{n}COOR_{8} está en la posición 4 del anillo de fenilo.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, que se selecciona del grupo constituido por: ácido 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]benzoico, ácido 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]bencenoacético y ácido 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobenzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

16. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que Y es ciclopropilo y Z es -C\equivC-.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que el grupo -(CH_{2})_{n}COOR_{8} está en la posición 4 del anillo de fenilo.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, que se selecciona del grupo constituido por: ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]bencenoacético, ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluorobencenoacético, ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]benzoico y ácido 4-[(8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-2-fluoro-benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

19. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que Y es ciclopropilo y Z es -CO-O-.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que el grupo -(CH_{2})_{n}COOR_{8} está en la posición 4 del anillo de fenilo.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, que es éster 4-(carboximetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

22. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que el grupo (CH_{2})_{n}COOR_{8} está en la posición 3 del anillo de fenilo.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, que es éster 3-(carboximetil)fenílico del ácido 8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopropano]-6-carboxílico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

24. Un compuesto según la reivindicación 11 en el que X es CH_{3}CN, Y es H y Z es -C\equivC-.

25. Un compuesto según la reivindicación 22, que es ácido 4-[(1,4,4-trimetilespiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2,1'-ciclopropano]-6-il)etinil]-benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

26. Un compuesto de fórmula

42

X es O, S o NR, en la que R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

m es un entero que tiene los valores 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

27. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

28. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que n es 0, 1 ó 2.

29. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O-, o -(CR_{1}\equivCR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

30. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que el grupo Z está unido a la posición 4 del resto fenilo.

31. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que X es O.

32. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que X es NR.

33. Un compuesto de fórmula

43

en la que X es O, NR, en la que R es H, n-propilo o bencilo;

R_{3} es H o alquilo inferior de 1 a 6 carbonos;

R_{5} es bencilo o alquilo inferior de 1 a 6 carbono;

n es 0 ó 1, y

34. Un compuesto según la reivindicación 33, en el que X es NR.

35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R es n-propilo y R_{5} es n-propilo.

36. Un compuesto según la reivindicación 35, que es ácido 4-[4-(1-dipropilaminociclopropil)feniletinil]benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

37. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R es H y R_{5} es n-propilo o bencilo.

38. Un compuesto según la reivindicación 37, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[4-(1-propilaminociclopropil)feniletinil]benzoico y ácido 4-[4-(1-bencilaminociclopropil)feniletinil]benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

39. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R es bencilo o metilo y R_{5} es bencilo.

40. Un compuesto según la reivindicación 39, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[4-(1-dibencilaminociclopropil)feniletinil]benzoico y ácido 4-[4-(1-bencilmetilaminociclopropil)feniletinil]benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

41. Un compuesto según la reivindicación 33, en el que X es O.

42. Un compuesto según la reivindicación 41, en el que R_{5} es bencilo y n es O.

43. Un compuesto según la reivindicación 42, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]benzoico, ácido 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoico y ácido 4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

44. Un compuesto según la reivindicación 41, en el que R_{5} es bencilo y n es 1.

45. Un compuesto según la reivindicación 44, que se selecciona del grupo constituido por ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)feniletinil]fenil}acético, ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acético y ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acético o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

46. Un compuesto según la reivindicación 41, en el que R_{5} es metilo, etilo, isopropilo o (CH_{3})_{3}-CH_{2}- y n es 0.

47. Un compuesto según la reivindicación 46, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[4-(1-metoxiciclopropil)feniletinil]benzoico, ácido 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]benzoico, ácido 4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]benzoico, ácido 4-[4-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]benzoico y ácido 4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

48. Un compuesto según la reivindicación 41, en el que R_{5} es metilo, etilo, isopropilo o (CH_{3})_{3}-CH_{2}- y n es 1.

49. Un compuesto según la reivindicación 48, que se selecciona del grupo constituido por ácido {4-[4-(1-metoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acético, ácido {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)feniletinil]fenil}acético, ácido {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-metilfeniletinil]fenil}acético, ácido {4-[4-[1-(2,2-dimetilpropiloxi)ciclopropil]-3-metilfeniletinil]fenil}acético, ácido {4-[4-(1-benciloxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acético, ácido {4-[4-(1-isopropoxiciclopropil)-3-etilfeniletinil]fenil}acético y ácido {4-[4-(1-etoxiciclopropil)-3-terc-butilfeniletinil]fenil}acético o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

50. Un compuesto de fórmula

44

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 5;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

51. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

52. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que n es 0, 1 ó 2.

53. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O- o -(CR_{1}\equivCR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

54. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que el grupo Z está unido a la posición 6 del resto bicíclico.

55. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que Y es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior o halógeno.

56. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que A es fenilo.

57. Un compuesto de fórmula

45

en la que R_{2} es H o halógeno;

n es 0 ó 1 y

58. Un compuesto según la reivindicación 57, en el que n es 1 y R_{2} es F.

59. Un compuesto según la reivindicación 58, que es ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético o una sal con una base farmacéuticamente aceptable.

60. Un compuesto según la reivindicación 57, en el que n es 1 y R_{2} es H.

61. Un compuesto según la reivindicación 60, que es ácido [4-(2-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iletinil)fenil]acético o una sal con una base farmacéuticamente aceptable.

62. Un compuesto de fórmula

46

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: -NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

63. Un compuesto según la reivindicación 62, en el que A es fenilo, naftilo piridilo, tienilo o furilo.

64. Un compuesto según la reivindicación 62, en el que n es 0, 1 ó 2.

65. Un compuesto según la reivindicación 62, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O-, o -(CR_{1}\equivCR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

66. Un compuesto según la reivindicación 62, en el que el grupo Z está unido a la posición 6 del resto bicíclico.

67. Un compuesto según la reivindicación 62, en el que X_{1} es 1-imidazolilo, halógeno o 1-imidazolilo sustituido con halógeno o C_{1-6}, o NRR_{6}, en la que R_{6} es preferiblemente ciclopropilo o alquilo de cadena ramificada de 1 a 6 carbonos.

68. Un compuesto según la reivindicación 62, en el que Y es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior o halógeno.

69. Un compuesto de fórmula.

47

en la que X_{1} es 1-imidazolilo o dialquil-N o alquil,ciclopropil-N, en los que el grupo alquilo tiene 1 a 6 carbonos;

R_{2} es H o halógeno;

n es 0 ó 1, y

R_{8} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.

70. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que X_{1} es metil,ciclopropil-N y n es 0.

71. Un compuesto según la reivindicación 70, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]benzoico y ácido 4-[5-(ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil]-2-fluorobenzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

72. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que X_{1} es metil,ciclopropil-N- y n es 1.

73. Un compuesto según la reivindicación 72, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[(5-(ciclopro-
pilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético y ácido [4-(5-ciclopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)-2-fluorofenil]acético o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

74. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que X_{1} es metil,isopropil-N.

75. Un compuesto según la reivindicación 74, que es ácido 4-[5-(isopropilmetilamino)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)]benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

76. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que X_{2} es 1-imidazolilo y n es 0.

77. Un compuesto según la reivindicación 76, que es ácido [4-(5-imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

78. Un compuesto según la reivindicación 69, en el que X_{1} es 1-imidazolilo y n es 1.

79. Un compuesto según la reivindicación 78, que es ácido [4-(5-imidazol-1-il-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético o una sal con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

80. Un compuesto de fórmula

48

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 3;

n es un entero que tiene los valores de 1 a 4; y

81. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

82. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que n es 0, 1 ó 2.

83. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O-, o -(CR_{1}\equivCR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

84. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que el grupo Z está unido a la posición 4 del resto fenilo.

85. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que X es O.

86. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que Y es alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior o halógeno.

87. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que A es fenilo.

88. Un compuesto según la reivindicación 80, en el que n es 1.

89. Un compuesto de fórmula.

49

en la que Y es alquilo de cadena ramificada 3 a 6 carbonos;

R_{2} es H o F;

R_{3} es alquilo de cadena ramificada de 3 a 6 carbonos;

R_{7} es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, y

90. Un compuesto según la reivindicación 89, en el que Y es terc-butilo.

91. Un compuesto según la reivindicación 90, en el que R_{3} es terc-butilo.

92. Un compuesto según la reivindicación 91, en el que R_{7} es metilo.

93. Un compuesto según la reivindicación 92, que se selecciona del grupo constituido por ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)fenil]acético y ácido [4-(3,5-di-terc-butil-4-metoxifeniletinil)-2-fluorofenil]acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable.

94. Un compuesto de fórmula

50

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 3;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

95. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

96. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que n es 0, 1 ó 2.

97. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O-, o -(CR_{1}\equivCR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

98. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que el grupo Z está unido a la posición 4 del resto fenilo.

99. Un compuesto según la reivindicación 94, en en el que X_{2} es 1-imidazolilo, 1-imidazolilo sustituido con alquilo inferior o halógeno.

100. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que Y es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior o halógeno.

101. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que A es fenilo.

102. Un compuesto según la reivindicación 94, en el que n es 1.

103. Un compuesto de fórmula

51

en la que R_{3} es alquilo de 1 a 6 carbonos;

X_{2} es 1-imidazolilo, OR_{7} o NRR_{7}, en la que R es alquilo de 1 a 6 carbonos o ciclopropilo, y R_{7} es alquilo de 1 a 6 carbonos, ciclopropilo o ciclopropilo sustituido con alquilo inferior;

n es 0 ó 1, y

104. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que X_{2} es 1-imidazolilo.

105. Un compuesto según la reivindicación 104, en el que n es 0.

106. Un compuesto según la reivindicación 105, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)benzoico y ácido [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]benzoico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

107. Un compuesto según la reivindicación 104, en el que n es 1.

108. Un compuesto según la reivindicación 107, que se selecciona del grupo constituido por ácido [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-metilfeniletinil)fenil]acético y ácido [4-(4-imidazol-1-ilmetil-3-isopropilfeniletinil)fenil]acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

109. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que X_{2} es etil,ciclopropil-N-.

110. Un compuesto según la reivindicación 109, en el que n es 0.

111. Un compuesto según la reivindicación 110, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-{4-[(ciclopro-
piletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}benzoico y ácido 4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-isopropilfeniletinil}ben-
zoico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

112. Un compuesto según la reivindicación 109, en el que n es 1.

113. Un compuesto según la reivindicación 112, que es ácido (4-{4-[(ciclopropiletilamino)metil]-3-metilfeniletinil}fenil)acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

114. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que X_{2} es (1-metil)ciclopropiloxi.

115. Un compuesto según la reivindicación 114, en el que n es 1.

116. Un compuesto según la reivindicación 115, que es ácido {4-[3-isopropil-4-(1-metilciclopropoximetil)feniletinil]fenil}acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

117. Un compuesto de fórmula

52

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

p es un entero que tiene los valores de 0 a 5;

\newpage

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

118. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

119. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que n es 0, 1 ó 2.

120. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O-, o -(CR_{1}\equivCR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

121. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que el grupo Z está unido a la posición 6 del resto bicíclico.

122. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que Y es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior o halógeno.

123. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que A es fenilo.

124. Un compuesto según la reivindicación 117, en el que n es 1.

125. Un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos o halógeno,

n es 0 ó 1, y

126. Un compuesto según la reivindicación 125, en el que n es 0.

127. Un compuesto según la reivindicación 126, que es ácido 4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)benzoico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

128. Un compuesto según la reivindicación 125, en el que n es 1.

129. Un compuesto según la reivindicación 128, que es éster metílico del ácido [4-(1-ciclopropil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iletinil)fenil]acético.

\newpage

130. Un compuesto de fórmula

54

X_{3} es S u O, C(R_{1})_{2} o CO;

Z es

: -C\equivC-,

: -(CR_{1}=CR_{1})_{n'} en la que n' es un entero que tiene el valor 1-5,

: -CO-NR_{1}-,

: NR_{1}-CO-;

: -CO-O-,

: -O-CO-,

: -CS-NR_{1}-,

: NR_{1}-CS-,

: -CO-S-,

: -S-CO-,

: -N=N-;

R_{1} es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos;

m es un entero que tiene los valores 0 a 2;

o es un entero que tiene los valores de 0 a 4;

n es un entero que tiene los valores de 0 a 4; y

Y_{1} es cicloalquilo,

cuando Y_{1} no es cicloalquilo, entonces X_{3} es O o S y n es 1,

cuando Y_{1} no es cicloalquilo, entonces X_{3} es CO y n es 1,

131. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo.

132. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que n es 0, 1 ó 2.

133. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que Z es -C\equivC-, -CO-NR_{1}-, -CO-O-, o -(CR_{1}=CR_{1})_{n'}, en la que n' es 1.

134. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que el grupo Z está unido a la posición 6 del resto bicíclico.

135. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que Y_{1} es alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo inferior.

136. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que A es fenilo.

137. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que n es 1.

138. Un compuesto según la reivindicación 130, en el que X_{3} es O o CO.

139. Un compuesto de fórmula

55

en la que R_{2} es H o F;

R_{3} es H o alquilo inferior de 1 a 6 carbonos;

X_{3} es O o CO;

Y_{1} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o ciclopropilo;

Z es -C\equivC- o -CO-O-;

n es 0 ó 1, y

R_{8} es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, satisfaciendo el compuesto al menos una de las condiciones seleccionadas del grupo constituido por:

Y_{1} es ciclopropilo,

cuando Y_{1} no es ciclopropilo, entonces X_{3} es O o S y n es 1,

cuando Y_{1} no es ciclopropilo, entonces X_{3} es CO y n es 1,

cuando Y_{1} no es ciclopropilo, entonces X_{3} es CO y el resto A está sustituido con al menos un grupo F.

140. Un compuesto según la reivindicación 139, en el que Z es -C\equivC-.

141. Un compuesto según la reivindicación 140, en el que X_{3} es CO, Y_{1} es H y n es 0.

142. Un compuesto según la reivindicación 141, que es ácido 2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)benzoico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

143. Un compuesto según la reivindicación 140, en el que X_{3} es CO, Y_{1} es H y n es 1.

144. Un compuesto según la reivindicación 143, que se selecciona del grupo constituido por ácido 4-[(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético y ácido [2-fluoro-4-(8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iletinil)fenil]acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

145. Un compuesto según la reivindicación 140, en el que X_{3} es O, Y_{1} es H y n es 0.

146. Un compuesto según la reivindicación 145, que es ácido 2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

147. Un compuesto según la reivindicación 140, en el que X_{3} es O, Y_{1} es H o etilo y n es 1.

148. Un compuesto según la reivindicación 147, que se selecciona del grupo constituido por ácido [4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético, ácido [2-fluoro-4-(2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético y ácido [4-(8-etil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

149. Un compuesto según la reivindicación 140, en el que X_{3} es O, Y_{1} es ciclopropilo y n es 0.

150. Un compuesto según la reivindicación 149, que es ácido 4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)benzoico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

151. Un compuesto según la reivindicación 140, en el que X_{3} es O, Y_{1} es ciclopropilo y n es 1.

152. Un compuesto según la reivindicación 151, que se selecciona del grupo constituido por ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)fenil]acético y ácido [4-(8-ciclopropil-2,2,4,4-tetrametilcroman-6-iletinil)-2-fluorofenil]acético o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

153. Un compuesto según la reivindicación 139, en el que Z es -CO-O-, X_{3} es CO y n es 1.

154. Un compuesto según la reivindicación 153, que es éster 4-(carboximetil)fenílico del ácido 8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.

155. Un compuesto según la reivindicación 139, en el que Z es -CO-O-, X_{3} es O y n es 1.

156. Un compuesto según la reivindicación 155, que es éster 4-(carboximetil)fenílico del ácido 2,2,4,4-tetrametilcroman-6-carboxílico o una sal de dicho compuesto con una base farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster de alquilo C_{1-6} de dicho compuesto.