NO314997B1 - Nye tiofenforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye tiofen-forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem.

Den vedrører spesielt forbindelser med formel I:

hvor

X1( xa, Yx og Y2, som er identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogen- eller halogenatom, et alkyl- eller alkoksyradikal som hver har fra 1 til 5 karbonatomer i en rettkjedet eller forgrenet kjede, eller et trifluormetylradikal;

Rx representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal med fra 1-5 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede;

A representerer en rett hydrokarbonkjede med fra 1 til 5 karbonatomer som hver er eventuelt mono- eller di-substi-tuert med et alkylradikal med fra l til 5 karbonatomer, og

R2 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede, et cykloheksylradikal eller et benzylradikal;

og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med egnede baser.

Den nærmeste kjente teknikk for foreliggende oppfinnelse illustreres spesielt av PCT-patentsøknad 91/19708, som vedrører forbindelser med formel:

som har antiinflammatorisk aktivitet, og denne referanse verken beskriver eller antyder forbindelsene for formel I som utgjør gjenstanden for foreliggende oppfinnelse; forbindelsene med formel I har farmasøytisk og terapeutisk aktivitet av spesiell verdi på området inflammasjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at:

esteren med formel II:

hvor Xlf X2, Ylf Y2, Rj og A er som definert ovenfor, og n representerer 1 eller 2, hydrolyseres

for å danne en syre med formel III:

hvor Xlf X2, Ylf Y2, Rj og A er som definert ovenfor, hvilken syre omdannes til en tilsvarende aktivert forbindelse med formel IV:

hvor

X1( Xj, Y1( Yj, Rj og A er som definert ovenfor, og

Z representerer et kloratom eller et imidazol-l-yl-radikal,

med hvilken det O-silylerte hydroksylamin med formel

V:

hvor R2 er som definert ovenfor, omsettes

for å erholde forbindelsen med formel VI:

hvor Xlf X2, Ylf Y2, A, RL og R2 er som definert ovenfor,

hvilken forbindelse hydrolyseres for å erholde den tilsvarende forbindelse med formel I.

Hydrolysen av esteren med formel II utføres med letthet ved hjelp av natriumhydroksid i vandig alkoholisk medium. Omdannelsen av syren med formel III til en aktivert forbindelse med formel IV, utføres med fordel enten i kloro-formmedium, ved hjelp av oksalylklorid, for å erholde forbindelser med formel IV, hvor Z representerer et kloratom, eller i diklormetanmedium, ved hjelp av karbonyldi-imidazol, for å erholde forbindelser med formel IV, hvor Z representerer et imidazol-l-yl-radikal.

Omsetningen av forbindelsene IV og V for å oppnå forbindelser med formel VI, utføres spesielt lettvindt ved å arbeide i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks.: acetonitril i nærvær av dimetylaminopyridin og trietylamin dersom Z representerer et kloratom i formelen for den anvendte forbindelse IV, og

diklormetan hvis Z representerer et imidazol-l-yl-radikal i formelen for den anvendte forbindelse IV.

Hydrolysen for forbindelsen med formel VI for å oppnå en forbindelse med formel I, utføres med fordel ved å arbeide i en blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre.

Esteren med formel II, som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt i henhold til følgende reaksjonsskjerna: idet det er underforstått at i skjemaet betyr:

PPA = polyfosforsyre,

DMF = dimetylformamid,

Et = -CaH5,

Me = -CH3,

n = 1 eller 2,

Ri og A er som definert for formel I, og

A' er slik at A = -HA'-

Forbindelsene med formel I kan omdannes til fysiologisk akseptable addisjonssalter med egnede baser. Fremstilt i henhold til konvensjonelle metoder, som beskrevet i de følgende eksempler, danner saltene som sådanne en del av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har verdi-fulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper spesielt på området inflammasjon.

Under inflammasjonsforløpet metaboliseres arakidonsyre, frigitt fra fosfolipidene i den cellulære membran av fosfo-lipidase A2, hurtig ved to enzymatiske hovedveier: ved cyklooksygenase, hvilket fører til dannelse av prostaglan-diner, og ved lipoksygenanse, hvilket fører til dannelse av leukotriener. Prostaglandinene, spesielt PGE2, spiller en viktig rolle ved de vaskulære fenomen forbundet med inflammasjon samt inflammatorisk smerte, mens de samtidig utøver en beskyttende virkning på den gastriske mucosa. To typer av cyklooksygenaser er blitt vist i den senere tid, konsti-tutiv cyklooksygenase av type 1 (COX1), som forekommer i fysiologisk tilstand i forskjellige vev i magesekken, og cyklooksygenase av type 2 (C0X2), som induseres i løpet av inflammatoriske prosesser. Leukotrienene - særlig 5HETE og leukotrien B4 - kraftige neutrofile kjemoattraktanter, som er i stand til å øke vaskulær permeabilitet og har immuno-logiske egenskaper, er medvirkende i den progressive vev-destruksjon i immunoinflammatoriske sykdommer, så som reumatoid polyartritt; de synes også å være medvirkende i gastriske ulcerasjonsprosesser. Hemmingen av cyklooksyge- nase ved ikke-stereodale ikke-inflammatoriske sykdommer (NSAI) er ansvarlig for deres velgjørende virkning på symptomene i den initielle inflammasjonsfase, men den hår også de uønskede virkninger som tilhører den klasse av medikamenter, spesielt med hensyn til den gastrointestinale mucosa. Disse NSAIer har ingen virkning på progresjonen av vevsdestruksjonen som er forbundet med leukocyttmigrasjon.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer både den enzymatiske vei for cyklooksygenase og for lipoksygenase. I tillegg utøver de en preferensiell hemming av C0X2 sammenlignet med C0X1. Den spesielle profil gir den kraftige antiinflammatoriske virkninger som spesielt virker på de kroniske symptomer, og en forbedret gastrointestinal toleranse sammenlignet med konvensjonelle NSAIer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser seg også å være kraftige antiinflammatoriske midler som er i stand til å hemme både den tidlige vaskulære fase og den kroniske vevdestruksjonsfase forbundet med inflammasjon.

Deres terapeutiske virkning vil derfor være effektiv ved reumatologisk inflammasjon av akutt eller kronisk natur, så som f.eks. reumatoid polyartritt og ankyloserende spondylitt, og ved inflammasjon av intestinaltype (Crohns sykdom) eller kutantype (psoriasis) hvor leukotrienene har vist seg å være medvirkende.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, blandet eller i blanding med et egnet farmasøytisk eksi-piens, så som f.eks. glukose, stivelse, talkum, etylcellu-lose, magnesiumstearat, kakaosmør eller destillert vann.

De såkalte farmasøytiske sammensetninger gis normalt i doseringsform som kan inneholde fra 10 til 300 mg aktiv ingrediens; de kan f.eks. være i form av tabletter, dra- géer, gelatinkapsler, suppositorier, injiserbare eller drikkbare oppløsninger eller salver, og, avhengig av det aktuelle tilfelle, de kan administreres oralt, rektalt, parenteralt, eller lokalt.

Doseringen kan variere i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, lidelsens natur og samtidige behandlinger.

Doseringen på oral måte kan f.eks. variere fra 10 til 300 mg aktiv ingrediens pr. dag.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Hvis intet annet er sagt, bestemmes smeltepunktene ved hjelp av en Kofler-varmeplate.

Eksempel 1

3-[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-N-hydroksy-N-metyl-propionamid

A/ Fremstilling av 3-[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-propionsyre: 94 ml normal natriumhydroksydløsning tilsettes til 32,6 g (0,082 mol) etyl 3 -[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]pro-pionat og 94 ml etanol i en l liters trehalset kolbe, og det hele oppvarmes under tilbakeløp i en time. Etter fjerning av etanolen, opptas den gjenværende fase i 180 ml vann og underkastes deretter ekstraksjon med 150 ml eter. Det vandige sjikt gjøres deretter surt med 95 ml normal salt-syre og underkastes deretter ekstråksjon to ganger med 300 ml eter hver gang.

Etter tørking over magnesiumsulfat og behandling med benkull, deretter filtrering og konsentrering, erholdes 29 g av den forventede syre i form av et hvitt faststoff som smelter ved 122°C (utbytte: 96%) .

B/ Fremstilling av tittelforbindelsen

I en 1 liters trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, et termometer og dråpetrakt, alt plassert i et kjølebad, innføres 12 g (0,0746 mol) N-metyl-O-[(Si-dimetyl-Si-tert-butyl) silyl] hydroksylamin, 240 ml acetonitril, 0,9 g (0,0075 mol) dimetylaminopyridin og 7,54 g (0,075 mol) trietylamin nyrektifisert over KOH. Reaksjonsblandingen bringes til 0°C i et saltbad.

I mellomtiden fremstilles 3-[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]propionylklorid ved å omsette 2 0,98 g oksalylklorid med 25 g (0,078 mol) av syren fremstilt i trinn A oppløst i kloroform.

Etter fjerning av overskuddet av oksalylklorid ved des-tillasjon i vakuum, oppløses det således erholdte syreklorid i 50 ml CH3CN, og nevnte oppløsning tilsettes i løpet av 2 0 minutter til reaksjonsblandingen inneholdende N-metyl-O-[(Si-dimetyl-Si-tert-butyl)silyl]hydroksylamin, mens temperaturen holdes ved 0°C. Etter noen minutters omrøring bringes temperaturen til 20°C, og deretter hydrolyseres blandingen med 210 ml vann og fortynnes med 210 ml etylacetat. Den organiske fase dekanteres vekk, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 100 ml etylacetat hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes med 70 ml mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat, behandles med benkull, filtreres og konsentreres. Den erholdte råolje (35,9 g, utbytte: 100%) anvendes uten å renses.

I en 1 liters trehalset kolbe, utstyrt med en magnetisk røreanordning, et termometer og en dråpetrakt, alle plassert i et kjølebad, innføres en løsning av 35,9 g (0,0678 mol) av produktet erholdt ovenfor i 280 ml diklormetan, i løpet av l time, i en blanding av 3 00 ml diklormetan og 68,2 ml trifluoreddiksyre mens temperaturen holdes ved 0°C.

Temperaturen bringes deretter til 20°C, og blandingen hydrolyseres med 300 ml vann. Den organiske fase dekanteres vekk og vaskes med 200 ml 10% hydrogenkarbonat og 140 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat, behandling med benkull, filtrering og konsentrering, kromatograferes den erholdte fase på kisel, idet man anvender en blanding av diklormetan og etylacetat (90/10) som eluent. De nyttige fraksjoner slås sammen og konsentreres, og det erholdte residuum krystalliseres i eter, suges vekk og tørkes for å gi 20,9 g av tittelproduktet i form av et hvitt krystalli-sert faststoff som smelter ved 96°C (utbytte: 78%).

Det således erholdte produkt, behandlet med kalsiumklorid og NaOH i et vann-metanolmedium, gir det tilsvarende kalsiumsalt.

Den samme metode, under anvendelse av ZnCl2 i stedet for CaCls, gjør det mulig å erholde det tilsvarende sinksalt.

Eksemplene 2-29

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelsene som utgjør gjenstanden for eksemplene oppført i følgende tabell, fremstilt:

Syntese av utgangsmaterialene med formel II:

Esterne med formel II som ble anvendt som utgangsmateriale, ble syntetisert som angitt i en av metodene beskrevet nedenfor. Det er anbefalt å anvende: den første metode for å syntetisere esterne med formel II hvor A representerer -CH2-, og

den andre metode i andre tilfeller.

Første metode;

Denne metode ble anvendt for å fremstille estere II som ble anvendt som utgangsmateriale i syntesen av forbindelsene som utgjør emne for eksemplene 1, 2, 7-11, 17-20, 22 og 23.

Det er eksemplifisert i detalj ved fremstillingen av etyl-3-[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]propionat, utgangsmate-rialet anvendt for syntesen av forbindelsene som utgjør emne for eksempel 1.

1) Fremstilling av forbindelsen med formel:

50 g polyfosforsyre, 20 g (0,12 mol) 2-(4-metoksyfenyl)-eddiksyre og 15,2 g anisol helles inn i en 250 ml trehalset kolbe som er blitt utstyrt med en mekanisk røreanordning og et termometer og satt ned i et oljebad. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 120°C under omrøring, og den holdes ved denne temperatur i 45 minutter. Blandingen, som blir lysende rør, heller deretter fort i 1 liter IN HCl. Det hele røres kraftig i 1 time og 30 minutter. Den gule feining som dannes, filtreres, vaskes med rikelig vann og suges forsiktig vekk. Det oppsamlede faste stoff oppløses i 600 ml diklormetan.

Den organiske fase vaskes med 200 ml vann, 100 ml av en vandig 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning og til slutt 100 ml vann.

Den organiske fase blir tørket over magnesiumsulfat, gjøres fargeløs med benkull, filtreres, konsentreres og kromatograferes på kisel under anvendelse av CHjCls som elueringsmiddel. De nyttige fraksjoner slås sammen og konsentreres. Det erholdte faststoff tas opp i petroleumseter, filtreres, avsuges og tørkes i vakuum. 19,8 g av det forventede produkt erholdes i form av et hvitt faststoff, smeltepunkt: 158°C.

Utbytte: 64,5%.

Følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem på samme måte:

NB: En variant av ovenstående metode ble anvendt for fremstilling av forbindelsen med formel:

60 g para-tolyleddiksyre og 200 ml eddiksyreanhydrid innfø-res i en 1 liters trehalset kolbe. 48 g para-tolualdehyd og deretter dråpevis 100 ml trietylamin tilsettes til suspensjonen. Det hele oppvarmes under forsiktig tilbakeløp i 12 timer, deretter avdestilleres eddiksyreanhydridet. Blandingen tas opp i en liter etylacetat, deretter tilsettes 1100 ml IN HC1 langsomt. Det foretas dekantering, og den organiske fase vaskes med 100 ml IN HC1, deretter 100-ml 0,1N HC1. Den organiske fase konsentreres ved å destillere vekk 90% av etylacetatet. Den organiske fase filtreres, og feiningen vaskes med en liten mengde iskaldt etylacetat og deretter med petroleumseter. På denne måte erholdes 45 g av syren med formel:

Syren oppløses i en liter kloroform, 68 g oksalylklorid tilsettes til dette, og det hele oppvarmes ved tilbakeløp inntil gassutviklingen har opphørt. Løsningsmiddelet og de flyktige substanser avdestilleres deretter. Det således erholdte syreklorid oppløses i 2 00 ml aceton, og deretter tilsettes løsningen langsomt til en blanding av 37,4 g natriumhydrogenkarbonat og 12,7 g natriumazid i 200 ml vann og 200 ml aceton. Blandingen omrøres ved romtemperatur i ytterligere en time, og deretter avdestilleres acetonet under redusert trykk. Ekstraksjon utføres med toluen under fjerning av den dannede mineralrest, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter til tørrhet. På denne måte erholdes 51 g av en ustabil brun olje. 230 ml eddiksyre og deretter 125 ml vann helles deretter på oljen, og det hele oppvarmes under tilbakeløp i en time og avkjøles deretter, og den resulte-rende felning filtreres og vaskes med vann og deretter med kald etanol. På denne måte oppnås 35,6 g av forbindelsen med formel:

og denne forbindelse skal anvendes for å fremstille esteren II, utgangsmateriale for syntesen av forbindelsen som er gjenstanden for eksempel 23.

Fremstilt på samme måte ble forbindelsen med formel:

som skal anvendes for å fremstille esteren II, utgangsmateriale for syntesen for forbindelsene som danner gjenstanden for eksemplene 15 og 17.

2) Fremstilling av forbindelsen med formel:

172 ml vannfritt dimetylformamid innføres i en to liters trehalset kolbe, utstyrt med en mekanisk røranordning, et termometer og en dråpetrakt og anbrakt i et kjølebad. Blandingen bringes til 0°C under anvendelse av et saltbad, og i løpet av 3 0 minutter tilsettes til dette 74,7 g (0,049 mol) POCl3. Etter omrøring i 30 minutter tilsettes 100 g (0,39 mol) deoksyanisoin oppløst i 700 ml vannfritt dime-

tylformamid under omrøring i løpet av en time ved en temperatur på 0-5°C. En gul felning opptrer ganske fort. Temperaturen i reaksjonsblandingen bringes til 80°C og holdes der i 6 timer. Residuet helles deretter i 750 ml av en vandig 25% natriumacetatløsning. Den dannede felning filtreres, vaskes med vann og blandes i en liter kokende etanol. Etter avkjøling av suspensjonen, filtrering, avsug-ning og tørking av produktet, erholdes 104 g av det forventede produkt i form av et hvitt faststoff som smelter ved 158°C (utbytte: 88%).

Følgende forbindelser ble fremstilt, i form av E/Z-bland-inger, ved å gå frem på samme måte:

3) Fremstilling av forbindelsen med formel:

i en to liters trehalset kolbe som er blitt utstyrt med en mekanisk røranordning, et termometer og en dråpetrakt og nedsatt i et oljebad, tilsettes 450 ml vannfri etanol til hvilken 6,7 g (0,29 mol) natrium er blitt tilsatt litt etter litt. Blandingen oppvarmes deretter ved tilbake-løpstemperatur inntil oppløsningen er fullstendig. Etter avkjøling tilsettes hurtig 28 g (0,231 mol) etyl-2-merkap-toacetat oppløst i 100 ml vannfri etanol. Den erholdte fargeløse oppløsning avkjøles til 0°C i saltvann. Klorfor-mylderivatet fremstilt i del 2) ovenfor, tilsettes deretter i porsjoner i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres i 4 timer og bringes deretter til romtemperatur. En fin felning opptrer. Etter avdestillering av etanolen bas residuet opp i 650 ml vannfri eter og fryses i 48 timer. Natriumkloridet filtreres av, og den eteriske løsning konsentreres. Residuet som felles på nytt fra 100 ml isopropanol, gir 72 g av det forventede produkt i form av et gult faststoff som smelter ved 75°C (utbytte 84%) .

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem på samme måte:

4) Fremstilling av forbindelsen med formel:

I en 1 liters enhalset kolbe utstyrt med en kjøler og en mekanisk røreanordning suspenderes 71,7 g (0,194 mol) i 197 ml etanol og 197 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur og omrøres i en time. Faststoffet oppløses hurtig. Etanolen destilleres av under redusert trykk. Residuet tas opp i 200 ml vann. Den vandige fase, vasket tre ganger med 100 ml eter hver gang, gjøres sur med 50 ml 4N HC1. Den erholdte gule felning filtreres, vaskes med vann, deretter med noen få ml iskald etanol, noen få ml eter og til slutt med petroleumseter. Etter tørking i luften erholdes 51 g av et hvitt faststoff som er [4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]karboksylsyre, smeltepunkt: 215°C (utbytte 77%). 30 g av dette faststoff suspenderes i 180 ml kinolin til hvilket l g kobberpulver er blitt tilsatt. Blandingen oppvarmes på et oljebad til 180°C og holdes ved denne temperatur inntil gassutviklingen har opphørt, dvs. 45 minutter. Etter avkjøling helles residuet i en blanding av 520 g vann og 325 ml konsentrert HC1. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med 650 ml eter hver gang. Den eteriske fase vaskes med 200 ml vann, 200 vandig 10% natriumhydrogenkarbonat og deretter med 200 ml vann.

Etter behandling med magnesiumsulfat og benkull konsentreres den organiske fase, og residuet krystalliseres fra 100 ml petroleumseter, filtreres, avsuges og tørkes i luft. 24,7 g av det forventede produkt erholdes i form av et hvitt faststoff som smelter ved 113-114°C (utbytte: 95%).

Følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem på samme måte:

idet man går ut fra henholdsvis følgende intermediære syrer: 5) Fremstilling av forbindelsen med formel:

29,6 g (0,0998 mol) 2,3-bis(4-metoksyfenyl)tiofen [fremstilt som i del 4] oppløst i 450 ml vannfritt diklormetan innføres i en to liters trehalset kolbe som er blitt utstyrt med en mekanisk røreanordning, et termometer og en dråpetrakt og anbrakt under en strøm av nitrogen. Blandingen bringes til -50°c, og 13,3 g (0,115 mol) diklormety-leter tilsettes i en porsjon, og 35,3 g (0,135 mol) SnCl4 tilsetter deretter i løpet av 20 minutter ved -50°C (en brun farge opptrer). Temperaturen får returnere til 20°C, og blandingen hydrolyseres med en vann-is (150 g)/konsentrert HC1 (25 ml) blanding. Den organiske fase dekanteres vekk, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml diklormetan hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes med 60 ml IN HC1, 60 ml vann, 60 ml natriumhydrogenkarbonat og til slutt 60 ml vann, og behandles deretter med magne-siumsulf at og benkull før konsentrasjon. Residuet krystalliseres fra 80 ml eter; felningen filtreres, avsuges og tørkes i luft. 28,5 g av det forventede produkt erholdes således i form av et hvitt faststoff som smelter ved 122°C (utbytte: 88%).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem på samme måte:

6) Fremstilling av forbindelsen med formel:

I en l liters trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, et termometer og en dråpetrakt, suspenderes 3,85 g (0,0963 mol) natriumhydrid i 63 ml vanfritt dimetylformamid, deretter tilsettes 21,6 g (0,0963 mol) trietyl-fosfonacetat oppløst i 182 ml vannfritt dimetylformamid i løpet av 40 minutter. Reaksjonen er eksoterm. Etter 30 minutters omrøring bringes temperaturen til 20°C, og 28,5 g (0,0878 mol) aldehyd oppløst i 103 ml vannfritt dimetylformamid, tilsettes i løpet av 20 minutter. Omrøringen av blandingen fortsetter i 10 timer (oransje løsning).

Dimetylformamidet avdestilleres under redusert trykk. Residuet tas opp i 120 ml vann og ekstraheres deretter tre ganger 300 ml eter hver gang. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, behandles med benkull, filtreres og konsentreres. 33,6 g av det forventede produkt erholdes i form av et hvitt faststoff som smelter ved 88-90°C (utbytte: 97%) .

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem på samme måte:

Fremstilling av forbindelser med formel:

11,9 g natriumsulfidmonohydrat og 50 ml dimetylformamid innføres i en 500 ml trehalset kolbe. 5 dråper trietylamin

tilsettes, og deretter tilsettes 15,2 g 2-(4-klorfenyl)-2-(_-klor-2,4-dimetoksybenzyliden)-acetaldehyd oppløst i 100 ml dimetylformamid. Det hele omrøres i en time ved romtemperatur og avkjøles deretter til -10°C. 7,4 g etyl-4-klor-acetylacetat oppløst i 13 ml dimetylformamid tilsettes. Det hele omrøres ved -10°C i en time, deretter ved romtemperatur i 24 timer. Det hele helles i en liter mettet NaCl løsning. Det gummiaktige faststoff som dannes, filtreres, tas opp i diklormetan og kromatograferes på kisel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. På denne måte erholdes 8,5 g -95% rent produkt.

7) Fremstilling av etyl-3-[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]propionat:

(utgangsmateriale anvendt i Eksempel 1):

33,6 g (0,085 mol) av den etyleniske forbindelse fremstilt i del 6) oppløses i 900 ml vannfritt dimetylformamid og innføres i en lavtrykkshydrogenator. 9 g 10% palladium-på-trekull tilsettes til dette. Etter flere skyllinger innfø-res hydrogenet under 5,5xl0<s> Pa, og reaksjonsblandingen røres kraftig. Når hydrogenet ikke lenger absorberes, får reaksjonen fortsette i 15 minutter ved 50°C. Etter avkjø-ling filtreres løsningen, dimetylformamidet fjernes i vakuum, og residuet oppløses i 20 ml av en

eter/petroleumseter-blanding (50/50). Etter filtrering over papir av destilleres løsningsmidlene. 32,6 g av det forventede produkt erholdes i form av en lysegul olje. (Utbytte: 96,7%).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem på samme måte:

Andre metode:

Denne metode ble anvendt for å fremstille esterne II som ble anvendt som utgangsmaterialer i syntese av forbindelsene som utgjør for gjenstand for eksemplene 3-6, 12-16 og 21. Ved hjelp av eksempler beskrives i detalj nedenfor fremstillingen av metyl-5-[4,5-bis(4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-3,3-dimetylpentanoat, utgangsmateriale anvendt for syntese av forbindelsen som utgjør gjenstanden for eksempel 3.

l) Fremstilling av forbindelsen med formel:

3 g (0,0101 mol) 2,3-bis(4-metoksyfenyl)tiofen (fremstilt som beskrevet i den første metode, del 4)), oppløst i 32 ml vannfritt diklormetan, innføres i en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med en magnetisk røreanordning, et termometer og en dråpetrakt, og anbrakt i et kjølebad. Blandingen avkjøles til 0°C på saltvann, deretter tilsettes metyl-3,3-dime-tylglutaratklorid fremstilt fra 1,75 g (0,01 mol) metyl-3,3-dimetylglutarat og 2 ml tionylklorid til dette. 39 g (0,015 mol) SnCl4 tilsettes deretter i løpet av 10 minutter (en rør farge opptrer). Etter 30 minutters omrøring hydrolyseres residuet med en vann-is (20 g)/konsentrert HC1 (2 ml) blanding. Den vandige vase ekstraheres tre ganger med 3 0 ml diklormetan hver gang. Den organiske fase vaskes med 20 ml IN HC1, 20 ml vandig 10% natriumhydrogenkarbonat og til slutt med 20 ml vann. Etter behandling med magnesium-sulf at og benkull, filtrering og konsentrering, erholdes 4,7 g av det forventede produkt i form av en fargeløs olje (utbytte: 100%).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem på samme måte:

2) Fremstilling av metyl-5-[4,5-bis(metoksyfenyl)tien-2-yl] - 3,3-dimetylpentanoat:

(anvendt som utgangsmateriale for syntesen av forbindelsene som utgjør gjenstanden for eksemplene 3 og 4).

5,94 g (0,0131 mol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor i del 1) og 5,98 g (0,052 mol) trifluoreddiksyre tilsettes til 10 ml vannfritt diklormetan i en 100 ml trehalset kolbe utstyrt med en magnetisk røreanordning, en kjøler og et termometer. 3,04 g (0,0262 mol) trietylsilan tilsettes deretter i løpet av 10 minutter. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 8 timer, og 3,04 g trietylsilan tilsettes igjen. Etter 10 timers ytterligere tilbakeløp

konsentreres residuet, tas opp i 10 ml diklormetan og vaskes med 20 ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter med 2 0 ml vann. Etter behandling med magnesiumsulfat og benkull, filtrering og kromatografi på en kiselgel-kolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, gir konsentrasjon av de nyttige fraksjoner 17 g av det forventede produkt i form av en fargeløs olje (utbytte: 67%).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem på samme måte:

Eksempel 30

Farmakologisk studie

1) Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på biosyntesen av mediatorer i cyklooksygenase-reaksjonen på den ene side og i lipoksygenase-reaksjonen på den annen side, ble demonstrert in vitro på rotte polymorfonukleo-cytter stimulert av ionoforen A23187 i henhold til protokollen beskrevet av C. Tordjman et al. {"High-performance liquid chromatographic quantitation of cyclooxygenase and lipoxygenase metabolites of arachidonic acid from rat polymorphonuclear leucocytes" Journal of Chromatography, 532, 1990, 135-143).

De erholdte resultater er oppført i følgende tabell:

2) In vivo-aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i en akutt inflammatorisk smertetest i mus. Siegmund-testen ("Screening of analgesics, including aspi-rin-type compounds, based upon the antagonism of chemically induced "writhing" in mice" J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1957, 184). Etter oral administrasjon av forbindelsene, ble f.eks. en 50% hemming av dyrenes reaksjoner forårsaket av en dose på 1 mg/kg når det gjaldt forbindelsen fra eksempel 1, på 2,5 mg/kg når det gjaldt forbindelsen fra eksempel 6 og på 5 mg/kg når det gjaldt forbindelsen fra eksempel 2. 3) Aktiviteten på kronisk inflammasjon ble vurdert i en polyartritt autoimmun modell hos rotte under anvendelse av Freunds adjuvant i henhold til protokollen beskrevet av J. Bonnet et al. ("Bone morphometric changes in adjuvant-induced polyarthritic osteopenio in rats; evidence for an early bone formation defect" J. Bone Miner. Res. 8, 1993, 659-668. Eksempelvis hemmer forbindelsen fra eksempel 1 i en oral dose på 5 mg/kg/dag, diffusjonen av artritt med 3 0% på sykdommens 14. dag. 4) Konklusjon: ovennevnte resultater viser at de undersøkte forbindelser er kraftige antiinflammatoriske midler som er i stand til å hemme både den tidlige vaskulære fase og den kroniske vevdestruksjonsfase som er forbundet med inflammasjon. Det vil derfor være mulig, som et resultat av det faktum, å anvende forbindelsene ved behandling av reumatologisk inflammasjon av akutt eller kronisk natur (reumatoid polyartritt, ankyloserende spondylitt) og inflammasjon av intestinalart (Crohn's sykdom) eller av kuntanart (psoriasis) hvor leukotriener er medvirkende.

Claims (9)

1. Tiofen-forbindelser, karakterisert ved formel I hvor Xlf X2, Yx og Y2, som er identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogen- eller halogenatom, et alkyl- eller alkoksyradikal som hver har fra 1 til 5 karbonatomer i en rettkjedet eller forgrenet kjede, eller et trifluormetylradikal; R! representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal med fra 1-5 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; A representerer en rett hydrokarbonkjede med fra 1 til <x>5 karbonatomer som hver er eventuelt mono- eller di-substi- tuert med et alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer, og R2 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med fra 1 til 5 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede, et cykloheksylradikal eller et benzylradikal; og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med egnede baser.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-[4, 5-bis (4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-N-hydroksy-N-metylpropionamid og dets kalsiumsalt.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-[4-{4-fluor-fenyl)-5-{4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-N-hydroksy-N-metylpro-pionamid.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[4, 5-bis (4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-N-hydroksy-N-metylbutanamid.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-[4-(4-metyl-fenyl)-5-{4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-N-hydroksy-N-metylpro-pionamid og dets kalsiumsalt.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-[4, 5-bis (4-metoksyfenyl)tien-2-yl]-N-etyl-N-hydroksypropionamid.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at: esteren med formel II: hvor Xlf X2, Yx, Y2, Rx og A er som definert ovenfor, og n representerer 1 eller 2, hydrolyseres for å danne en syre med formel III: hvor X1( X2, Y1( Y2, Rt og A er som definert ovenfor, hvilken syre omdannes til en tilsvarende aktivert forbindelse med formel IV: hvor X1( X2, Y1( Y2, Ri og A er som definert ovenfor, og Z representerer et kloratom eller et imidazol-l-yl-radikal , med hvilken det O-silylerte hydroksylamin med formel V: hvor R2 er som definert ovenfor, omsettes for å erholde forbindelsen med formel VI: hvor X1( Xa, Y1( Y2, A, Rj og R2 er som definert ovenfor, hvilken forbindelse hydrolyseres for å erholde den tilsvarende forbindelse med formel I, - og, hvis ønsket, omdannes de således erholdte forbindelser til sine addisjonssalter med farmakologisk akseptable baser.

8. Forbindelse ifølge et av kravene 1-6 for anvendelse som legemiddel.

9. Farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes ved behandling av reumatologisk inflammasjon av akutt eller kronisk natur og inflammasjon av intestinal- eller kutantype, hvor leukotriener har vist seg å være medvirkende, karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens, i det minste én av forbindelsene i henhold til et av kravene 1-6, alene eller i kombinasjon med et eller flere egnede farmasøytiske eksipienser.