JPH0637390B2 - 高脂血症治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた脂質低下作用を有するピロールカルボ
ン酸誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含有する
高脂血症治療剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

従来から、血中脂質、例えば、トリグリセライド、コレ
ステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増
加やアンバランスをきたし、動脈硬化症の原因となり、
ひいては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは
脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考
えられている。

従来、高脂血症に対する薬剤としては、クロフィブレー
ト系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられて
きたが、これらは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。

血中トリグリセライド、コレステロールは、それぞれ単
独の異常増加が動脈硬化症、特に、アテローム性動脈硬
化症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上昇
した場合、その発症の危険性は著しく増加することが知
られている。

上述した如く、血中トリグリセライド、コレステロール
を低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられているが、
用量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作用の少
ない薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリグリセ
ライドとコレステロールを同時に強力に低下させる薬剤
の開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳梗塞等
の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目される
が、未だこれらを満足させる薬剤は無い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のピロールカルボン酸誘導体またはその薬
学的に許容される塩が従来の薬剤に比べて血中トリグリ
セライド及びコレステロールを同時に強力に低下させる
優れた脂質低下作用を有することを見い出し、本発明を
完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数５〜２５個のアルキル
基またはアルケニル基を表し、Ｒ^２は水素原子、フェニ
ル基、または置換基を有していてもよい炭素数１〜１０
個のアルキル基を表し、Ｒ^３は水素原子、炭素数５〜２
５個のアルキル基またはアルケニル基を表す。） で示されるピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容しうる塩を含有する高脂血症治療剤に存する。

以下本発明を説明するに、本発明のピロールカルボン酸
誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされる。

式中、Ｒ^１及びＲ^３で表わされるアルキル基としては、
炭素数５〜２５個の直鎖状、分岐鎖状あるいは環状アル
キル基、好ましくは、炭素数１０〜１６個のアルキル基
が挙げられる。また、アルケニル基としては、分子中に
１個以上のビニル基を有する炭素数５〜２５個のアルケ
ニル基、好ましくは、炭素数１０〜１６個のアルケニル
基が挙げられる。

式中、Ｒ^２で表わされるアルキル基としては、炭素数１
〜１０個のアルキル基、特に、炭素数１〜４個のアルキ
ル基が挙げられる。かかるアルキル基に置換していても
よい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜５個のアルキル
アミノ基、炭素数２〜６個のジアルキルアミノ基、炭素
数１〜５個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜
５個のアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１〜５個
のアルキルカルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキ
シ基等が挙げられる。

本発明においては、置換基Ｒ^１と−ＣＯ₂Ｒ^２は、ピロ
ール環上互いに隣り合わない位置に置換した化合物が活
性の点から好ましい。具体的には、ピロール環の３位に
−ＣＯ₂Ｒ^２（その際、Ｒ^２は水素原子であるものが更
に好ましい。）が置換し、５位にＲ^１が置換した化合
物、あるいはピロール環の２位に−ＣＯ₂Ｒ^２（その
際、Ｒ^２は水素原子であるものが更に好ましい。）が置
換し、４位または５位にＲ¹が置換した化合物が好適で
ある。

更に、Ｒ^１，Ｒ^２またはＲ^３のいずれか１つが水素原子
である化合物が好ましい。

かかる本発明の化合物の具体例としては、下記表１記載
の化合物が挙げられる。

上記ピロールカルボン酸の誘導体の薬学的に許容し得る
塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの無機金属の塩、アンモニウム塩
またはトリエチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアン
モニウム塩、リジン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
又上記一般式（Ｉ）でのＲ^２中にアミノ基を含む場合に
は塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸塩、あるいはマ
レイン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸塩を挙げるこ
とができる。

本発明化合物は、例えば、次に述べる方法等によって製
造することができる。

方法１ 〔式中、Ｒ^４は炭素数４〜２４個のアルキル基又はアル
ケニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す〕。

すなわちピロールとメチルあるいはエチルマグネシウム
ハライドを反応させて得られる上記化合物（II）にジエ
チルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中、適当なアシルクロリド（III）を作用させると２
−アシルピロール（IV）が得られる。この化合物（IV）
に通常のウォルフーキッシナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈ
ｎｅｒ）還元を施こせばケトン基が還元された２−アル
キルピロール（Ｖ）が高収率で得られる。再びジエチル
エーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、上記化合物（Ｖ）にグリニャール試薬を作用させ更
にクロロ炭酸エチル（VI）を加え０℃〜溶媒の沸点の温
度で反応させると５−アルキルピロール−２−カルボン
酸エチルエステル（VII）が得られる。また、常法通り
加水分解すれば上記一般式（VIII）で表される本発明の
化合物に導くことができる。

方法２ 〔式中、Ｒ^４は炭素数４〜２４個のアルキル基を表
す。〕 すなわち、ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（ＩＸ）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミ
ニウム、塩化第二スズあるいは三フッ化ホウ素ジエチル
エーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼ
ン、二硫化炭素などのフリーデルクラフト反応に通常用
いられる溶媒中、−１０℃〜溶媒の沸点の温度範囲内で
反応させると５−アシル−ピロール−３−カルボン酸エ
チルエステル（Ｘ）が得られる。次にケトン基を、通常
よく用いられる方法でジチオケタール（ＸＩ）に変換し
た後、溶媒中、好ましくはエタノール中で過剰のラネー
ニッケルと加熱還流することにより５−アルキルピロー
ル−３−カルボン酸エチルエステル（ＸII）に導くこと
ができる。また、この化合物（ＸII）を常法通り加水分
解すれば上記一般式（ＸIII）で表される本発明の化合
物を得る。

尚、上記化合物（ＩＸ）は文献記載の既知の方法（例え
ば、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ５８巻、２５２７頁、１９８０年）によ
って製造することができる。

方法３ 〔式中、Ｒ^４は炭素数４〜２４個のアルキル基又はアル
ケニル基を表し、Ｒ^５は炭素数３〜２３個のアルキル基
又はアルケニル基を表す。〕 すなわち上記方法２で述べた如くして得られた５−アシ
ルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）をメ
タノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適当
な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより還
元を行いアルコール体（ＸIV）を得る。このアルコール
体（ＸIV）を過剰のカセイソーダあるいはカセイカリな
どの塩基と、水を含むエタノールあるいはエチレングリ
コールなどのアルコール系溶媒中適当な時間加熱還流を
行えば、カルボン酸エチルエステルが加水分解されると
同時に脱水反応がおこり上記一般式（ＸＶ）で表される
本発明の化合物が得られる。

方法４ 〔式中、Ｒ^５は炭素数３〜２３個のアルキル基を表
す。〕 すなわち上記方法３で得られたピロール環と共役に二重
結合を持つアルケニル基を有する化合物（ＸＶ）を適当
な溶媒中（例えばエタノールなどのアルコール系、酢酸
などの有機酸等）、パラジウム−黒、パラジウム−カー
ボン、白金などを触媒として接触水添を行うことにより
容易に上記一般式（ＸVI）で表される本発明の化合物に
導くことができる。

方法５ 〔式中、Ｒは炭素数５〜２５個のアルキル基又はアルケ
ニル基を表す。〕 すなわち、γ−ケトエステル（ＸVII）のケトン基を常
法に従い、エチレンケタール基で保護した後、得られる
上記化合物（ＸVIII）をギ酸エチルとエーテルあるいは
テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリ
ウムあるいはナトリウムエトキサイドなどの塩基の存在
下でいわゆるクライゼン縮合を行って上記化合物（ＸI
X）とする。次いでエチレンケタール基を脱保護した
後、得られる上記化合物（ＸＸ）にアルコール系溶媒
中、アンモニアあるいは酢酸アンモニウムを作用させる
とピロール環が形成され、５−アルキルピロール−３−
カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩ）を得る。また、常
法通り加水分解すれば上記一般式（ＸＸII）で表される
本発明の化合物に導くことができる。尚、出発原料のγ
−ケトエステル（ＸVII）は文献記載の既知の方法（例
えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ，８１巻，６
３１０４ｅ；Ｉｏｎ（Ｍａｄｒｉｄ），３４巻，３９７
号，５５７頁，１９７４年）により合成することができ
る。

方法６ 〔式中、Ｒ^４は炭素数４〜２４個のアルキル基又はアル
ケニル基を表す。〕 すなわち、ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
（ＸＸIII）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アル
ミニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベ
ンゼン、二硫化炭素、塩化メチレンなどの溶媒中、−１
０℃〜溶媒の沸点の温度範囲内でフリーデルクラフツ反
応を行えば４−アシルピロール−２−カルボン酸メチル
エステル（ＸＸIV）が得られる。次いでケト基を適当な
還元反応、例えばジボラン還元、方法２で述べたジチオ
ケタールのラネーニッケル還元またはアルコールを経て
合成したアセテートの接触水添等により４−アルキルピ
ロール−２−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶ）に導
くことができる。

また、上記化合物（ＸＸＶ）を常法通り加水分解すれば
上記一般式（ＸＸVI）で表される４−アルキルピロール
−２−カルボン酸が得られる。

方法７ 〔式中、Ｒ^５は炭素数３〜２３個のアルキル基又はアル
ケニル基を表す。〕 上記式（ＸＸVII）で表される４−ホロミルピロール−
２−カルボン酸メチルエステル〔Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄ
ｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｅｍｉｑｕｅ ｄｅ
Ｆｒａｎｃｅ，２８３ページ（１９７２年）〕と上記式
（ＸＸVIII）で表される臭化アルキルトリフェニルホス
ホニウム〔Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｙ（Ｌｏｎｄｏｎ），１０８６ページ（１９５８
年）〕をウィティッヒ反応にかける上記式（ＸＸIX）で
表されるシス体および／またはトランス体の４−アルケ
ニルピロール−２−カルボン酸メチルエステルが得られ
る。

また、これを常法通りに加水分解すると、本発明の化合
物である上記式（ＸＸＸ）で表されるシス体および／ま
たはトランス体の４−アルケニルピロール−２−カルボ
ン酸が得られる。

方法８ （ピロールカルボン酸エステルの合成） ピロールカルボン酸は次のいずれかの方法により、エス
テル化される。

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は既に定義した通りであり（但
し、Ｒ^２がフェニル基の場合を除く）、Ｘはハロゲン原
子を表す。〕 上記式（ＸＸＸＩ）で表されるピロールカルボン酸をテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中、水素化ナトリウムあるいはトリエチルアミン等の
塩基の存在下で上記式（ＸＸＸII）で表されるハライド
化合物と−１０℃〜溶媒の沸点で反応させると上記式
（ＸＸＸIII）で表されるピロールカルボン酸のエステ
ル体が得られる。

〔式中のＲ^１およびＲ^２は既に定義した通りである。〕 ピロールカルボン酸（ＸＸＸＩ）を脱水縮合反応におい
て通常用いられる方法、例えばクロロ炭酸エチルとトリ
エチルアミンなどの有機塩基で混合酸無水物に導いた後
あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤
の共存下で、適当なアルコールまたはフェノールを反応
させることにより、上記式（ＸＸＸIII）で表されるピ
ロールカルボン酸のエステル体が得られる。

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は既に定義した通りである。〕 ピロールカルボン酸（ＸＸＸＩ）をエチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、キシレン、ジメチルホルム
アミドなどの高沸点溶媒中で加熱すると脱炭酸反応がお
こり、化合物（ＸＸＸIV）が得られる。この得られた化
合物（ＸＸＸIV）にジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒中、氷冷から溶媒沸点の温度範囲
内でトリクロロアセチルクロライドを反応させると、ピ
ロール環の２位の位置にトリクロロアセチル基が導入さ
れ、（ＸＸＸＶ）で表される化合物を得る。更に（ＸＸ
ＸＶ）式の化合物に水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を触媒として適当
なアルコールを反応させることにより、上記式（ＸＸＸ
III）で表わされるピロールカルボン酸エステル体が得
られる。

方法９ 〔式中、Ｒ^１およびＲ^３は既に定義した通りであり、Ｘ
はハロゲン原子を表す。〕 ピロールカルボン酸（ＸＸＸＩ）と適当なハライド化合
物（ＸＸＸVI）を水素化ナトリウム、金属カリウム、ナ
トリウムエトキサイド等の塩基の存在下、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中、−１０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で反応させて得
られる上記化合物（ＸＸＸVII）をエタノールなどのア
ルコール系溶媒を含むアルカリ水溶液中で、加熱還流
し、加水分解することにより、上記式（ＸＸＸVIII）で
表されるピロールカルボン酸が得られる。尚、出発物質
として上記化合物（ＸＸＸＩ）の代りにピロールカルボ
ン酸のエステル体を用いることもできる。

方法１０ すなわち、上記式（ＸＸＶII）で表わされる４−ホロミ
ルピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂｕｌｌ
ｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｅｍｉｑ
ｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，２８３頁（１９７２年））
とメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと
を塩基の存在下でウィティッヒ反応にかけると、化合物
（XXXIX）が得られる。次いでこの化合物（XXXIX）を水
を含むアルコール系溶媒中、硫酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの酸触媒で加水分解を施せば（２−メトキシカ
ルボニルピロール）−４−アセトアルデヒド（ＸＬ）に
導くことができる。反応経路（Ａ）においては、更に化
合物（ＸＬ）に臭化アルキルトリフェニルホスホニウム
をウィティッヒ反応の条件下で反応させると上記式（Ｘ
ＬＩ）で表わされるシス体および／またはトランス体の
４−アルケニルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルが得られる。得られた化合物（ＸＬＩ）を常法通り加
水分解すれば上記一般式（ＸＬII）で表わされる本発明
化合物に導くことができる。また反応経路（Ｂ）におい
ては、（ＸＬ）式で表わされる化合物を（ＸＸＶII）→
（ＸＸＸＩＸ），（ＸＸＸＩＸ）→（ＸＬ）の反応と同
様にウィティッヒ反応および酸分解を任意の回数繰返す
ことにより（ＸＬ′）式で表わされる化合物を得、以下
反応経路（Ａ）と同様の操作により、任意の位置に二重
結合の入った（ＸＬII′）式で表わされる本発明の化合
物を得ることができる。

本発明の化合物は高脂血症治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等
が挙げられ、投与に適した医薬用の有機又は無機の、固
体又は液体の担体若しくは希釈剤をその調整の際に用い
ることができる。例えば、固形製剤を製造する際に用い
られる賦形剤としては、乳糖、マンニトール、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、リン酸水素カルシ
ウム、微結晶セルロース、白糖、ケイ酸アルミニウム、
ケイ酸マグネシウム等が用いられ、崩壊剤としては、カ
ルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセル
ロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース等が用いられ、結
合剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ヒドロキシプロピルセルロース等が用いられ、
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いられ
る。液体製剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等
は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は
植物油等が用いられる。液体製剤の場合は、不活性な希
釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味
剤、芳香剤、着色剤または保存剤等を含むことができ
る。なお、製剤の調整方法は常法に従って行うことがで
きる。

本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、成人に対
して一日に１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜
５ｇであるが、年齢、病状、症状、同時投与の有無によ
り適宜増減することが更に好ましい。

前記１日量の本発明の化合物は１日に１回、または適当
間隔において１日に２〜３回に分けて投与しても良い
し、間欠投与しても良い。

以下、本発明を合成例及び実施例に基いて更に詳しく説
明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。

合成例１ ２−テトラデカノイルピロールの合成 ３Ｍメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液３０ｍ
（９０ミリモル）に室温で攪拌下ピロール６．０４ｇ
（９０ミリモル）を加えた後、３０分間加熱還流した。
反応液を氷冷し、ミリスチン酸９．１４ｇ（４０ミリモ
ル）から常法に従って得られたミリストイルクロリドを
徐々に加えた。滴下終了後、加熱還流を１時間行った
後、室温に戻し、塩化アンモニウムを含む氷水液にあけ
て酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５で展
開）により精製を行い２−テトラデカノイルピロール
７．３１ｇ（収率６６％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm_-1：３３１０，２９４０， １６４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（２０Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ）， ２．７５（２Ｈ，ｔ），６．２８（１Ｈ，ｍ）， ６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ） 合成例２ ２−テトラデシルピロールの合成 合成例１で得た２−テトラデカノイルピロール７．３１
ｇ（２６ミリモル）、１００％ヒドラジン水和物３０ｍ
（６１０ミリモル）及びカセイカリ２０ｇ（３５０ミ
リモル）をジエチレングリコール２００ｍ中、２００
℃で３時間加熱後室温に戻し水を加えてエーテル抽出し
た。この抽出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１０で展開）
により精製をして２−テトラデシルピロール６．１４ｇ
（収率８８％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３８０，２９４０， ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ）， １．２７（２２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ），５．９２（１Ｈ，ｍ）， ６．１４（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｍ） ７．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ Ｓ） 合成例３ ５−テトラデシルピロール−２−カルボン酸エチルエス
テルの合成 合成例２で得た２−テトラデシルピロール４．００ｇ
（１５ミリモル）を無水エーテル２０ｍに溶解し、室
温下メチルマグネシウムブロミド（約３Ｍ）のエーテル
溶液７ｍ（２１ミリモル）を加え、３０分間加熱還流
した。反応液を氷水で冷却しつつクロロ炭酸エチル２ｍ
（２１ミリモル）を加え加熱還流を１０時間行った
後、室温に戻し、塩化アンモニウムを含む氷水にあけて
酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で展
開）により精製して５−テトラデシルピロール−２−カ
ルボン酸エチルエステル１．８９ｇ（収率３７％）を得
た。

融点（ｍ．ｐ．）：６０−６３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３１０，２９３０， １６７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２６（２２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ）， １．５９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ）， ４．２８（２Ｈ，ｑ），５．９７（１Ｈ，ｍ） ６．８３（１Ｈ，ｍ）， ８．７５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ Ｓ） 合成例４ ５−テトラデシルピロール−２−カルボン酸の合成 合成例３で得た５−テトラデシルピロール−２−カルボ
ン酸エチルエステル０．５０ｇ（１．５ミリモル）をエ
タノール２０ｍに溶解し、これにＮ−カセイソーダ水
溶液３ｍ（３ミリモル）を加え加熱還流を６時間行っ
た。冷却後、沈澱を濾過しエーテルでよく洗浄後、塩酸
水溶液に懸濁してエーテルで抽出する。さらに飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して５−テトラデシルピロール−２−カルボン酸
０．３４ｇ（収率７４％）を得た。

ｍ．ｐ．６８−６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，３２５５， ２９３０，１６６０，１５００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２６（２２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ），６．０２（１Ｈ，ｍ） ６．９７（１Ｈ，ｍ）， ８．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ Ｓ） 合成例５ γ−ケトオクタデカン酸エチルエステルエチレンケター
ルの合成 γ−ケトオクタデカン酸エチルエステル９．２５ｇ（２
８ミリモル）とエチレングリコール９．００ｇ（１４５
ミリモル）を少量のパラトルエンスルホン酸触媒存在
下、トルエン３００ｍ中Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に
より脱水しながら５時間還流した。飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧留去して得られたオイル
をシリカゲルカラムクロマトグリフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１０で展開）により精製してγ−ケトオ
クタデカン酸エチルエステルエチレンケタール７．４２
ｇ（収率７１％）を得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）cm^-1：２９２０，１７４０ ＮＭＲ（ＣＴＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（２４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）， １．６０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２，ｔ） ２．３６（２Ｈ，ｔ），３．９３（４Ｈ，ｓ）， ４．１０（２Ｈ，ｑ） 合成例６ ５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸エチルエス
テルの合成 合成例５で得たγ−ケトオクタデカン酸エチルエステル
エチレンケタール７．４２ｇ（２０ミリモル）とギ酸エ
チルエステル１．９３ｇ（２６ミリモル）のエーテル２
０ｍ溶液を６０％水素化ナトリウム１．２０ｇ（３０
ミリモル）のエーテル２０ｍの懸濁液に室温攪拌下滴
下し、その後室温で１８時間反応させた。更に６０％水
素化ナトリウム０．７０ｇ（１７ミリモル）とギ酸エチ
ルエステル１．００ｇ（１３ミリモル）を反応液に加え
室温で５０時間攪拌した。希塩酸を加えて反応を終了
し、エーテル抽出液を減圧留去して得た残渣に濃塩酸３
０ｍを加え、１．５時間激しく攪拌した。エーテル抽
出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で展開）で精製
して、γ−ケト−α−ホルミルオクタデカン酸エチルエ
ステル３．６３ｇ（収率５１％）を得た。

ここで得たオイル（γ−ケト−α−ホルミルオクタデカ
ン酸エチルエステル）４．１３ｇ（１２ミリモル）にア
ンモニア飽和エタノール溶液１５０ｍを加え加熱還流
を１４時間行った後溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０で展開）で精製して、５−テトラデシルピロー
ル−３−カルボン酸エチルエステル３．５３ｇ（収率９
０％）を得た。

ｍ．ｐ．：５９−６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３２０，２９４０， １６８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２３（２２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ）， １．６０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ）， ４．２６（２Ｈ，ｑ），６．３０（１Ｈ，ｍ） ７．２９（１Ｈ，ｍ）， ８．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例７ ５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸の合成 合成例６で得た５−テトラデシルピロール−３−カルボ
ン酸エチルエステル３．５３ｇ（１１ミリモル）のエタ
ノール１２０ｍ溶液に、Ｎ−カセイソーダ水溶液２５
ｍを加えて加熱還流を１６時間行った後エタノールを
留去し、塩酸水溶液で酸性として酢酸エチルで抽出し
た。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧
留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で展開）で精製して
５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸２．１９ｇ
（収率６８％）を得た。

ｍ．ｐ．：８３−８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４７０，２９５０， １６７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｍ）， １．２５（２２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ），６．３６（１Ｈ，ｍ）， ７．３８（１Ｈ，ｍ）， ８．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例８ ５−トリデカノイルピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 ピロール−３−カルボン酸エチルエステル２．７８ｇ
（２０ミリモル）のベンゼン２０ｍ溶液に氷冷下、ト
リデカン酸４．２８ｇ（２０ミリモル）より通常の方法
で合成したトリデカノイルクロライドを加え、次いで塩
化第二スズ３．５ｍ（３０ミリモル）を滴下した。滴
下終了後室温で１５時間攪拌した後、希塩酸を加えて酢
酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７で展開）により
精製して５−トリデカノイル−３−カルボン酸エチルエ
ステル４．８５ｇ（収率７２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２９０，２９２０， １７００，１６６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（１８Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）， １．７１（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ）， ４．２５（２Ｈ，ｑ），７．３１（１Ｈ，ｍ）， ７．５９（１Ｈ，ｍ）， ９．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例９ ５−トリデカノイルピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成 合成例８で得た５−トリデカノイルピロール−３−カル
ボン酸エチルエステル４．８５ｇ（１．４５ミリモル）
とエタンジチオール５ｍの酢酸４０ｍの溶液に三フ
ッ化ホウ素・ジエチルエーテルコンプレックス５ｍを
加え室温で２．５時間反応させた後、水を加えて酢酸エ
チルで抽出し、炭酸ソーダ水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：７で展開）で精製して５−トリデ
カノイルピロール−３−カルボン酸エチルエステルジチ
オエチレンケタール３．７４ｇ（収率６３％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３５０，２９１０，１６８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（１８Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）， ２．５６（２Ｈ，ｔ），３．４０（４Ｈ，ｍ）， ４．２３（２Ｈ，ｑ），６．３６（１Ｈ，ｍ）， ７．３９（１Ｈ，ｍ）， ８．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１０ ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 合成例９で得た５−トリデカノイルピロール−３−カル
ボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール３．７４
ｇ（９．１ミリモル）とラネーニッケル３０ｍをエタ
ノール２００ｍ中２時間加熱還流した。セライトを用
いラネーニッケルをろ過後エタノールでよく洗浄し、溶
媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７で展開）で精製して５
−トリデシルピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２．６０ｇ（収率８９％）を得た。

ｍ．ｐ．５９．５〜６０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３２０，２９３０， １６８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（２０Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ）， ２．５６（２Ｈ，ｔ），４．２８（２Ｈ，ｑ）， ６．３１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ） 合成例１１ ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸の合成 実施例１０で得た５−トリデシルピロール−３−カルボ
ン酸エチルエステル２．６０ｇ（８．１ミリモル）のエ
タノール４０ｍ溶液にカセイソーダ１．４０ｇ（３３
ミリモル）を含む水溶液１０ｍを加え加熱還流を３６
時間行った。エタノールを留去し塩酸で酸性とした後酢
酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒の減圧留去により結晶を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２
で展開）により精製して純粋な５−トリデシルピロール
−３−カルボン酸２．０４ｇ（収率８６％）を得た。
ｍ．ｐ．：８２〜８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，２９２０， １６６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２６（２０Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ），６．３６（１Ｈ，ｍ）， ７．３９（１Ｈ，ｍ） ８．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ） 合成例１２ ５−（１−ペンタデセニル）ピロール−３−カルボン酸
の合成 合成例８と同様の方法で得た５−ペンタデカノイルピロ
ール−３−カルボン酸エチルエステル４．５９ｇ（１３
ミリモル）のエタノール１００ｍ溶液にホウ素化水素
ナトリウム５００ｍｇ（１３ミリル）を加え室温で１６
時間反応させた後、エタノールを減圧留去し水を加えて
エーテル抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得たものにエタノール３５ｍ
、水１２ｍ及びカセイカリ３．５３ｇ（６３ミリモ
ル）を加え、加熱還流を５日間行った。塩酸で酸性とし
て酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去後生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で展
開）により精製して５−（１−ペンタデセニル）ピロー
ル−３−カルボン酸２．３３ｇ（収率６０％）を得た。

ｍ．ｐ．９０〜９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，２９５０， １６７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２８（２２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ）， ５．８８（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ）， ６．５３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ） ８．４９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１３ ５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸の合成 合成例１２と同様の方法で得た５−（１−テトラデセニ
ル）ピロール−３−カルボン酸３．０５ｇ（１０ミリモ
ル）のエタノール２０ｍ溶液に１０％パラジウム−黒
３００ｍｇを加え、接触還元を２時間行った。触媒を除
去後生成物をヘプタンより晶析を行って、合成例７と同
一の生成物を得た。２．５０ｇ（収率８２％） 融点、ＩＲ、ＮＭＲは合成例７の化合物と一致する。

合成例１４ ４−テトラデカノイルピロール−２−カルボン酸メチル
エステルの合成 ピロール−２−カルボン酸メチルエステル１．２５ｇ
（１０ミリモル）のベンゼン５ｍ溶液に氷冷下テトラ
デカノイルクロリド２．７１ｇ（１１ミリモル）を加
え、次いで塩化第二スズ１．７３ｍ（１５ミリモル）
を滴下した。室温で２時間反応した後、希塩酸を加えて
酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去後、生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７で展開）
により精製して４−テトラデカノイルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステル１．８０ｇ（収率５４％） を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２９０，２９２０， １７０５，１６６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．３０（２０Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）， ２．７５（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ）， ７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ）， ９．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１５ ４−テトラデシルピロール−２−カルボン酸メチルエス
テルの合成 合成例１４で得た４−テトラデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステル１．８０ｇ（５．４ミリモ
ル）にジボラン（約３Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液３
０ｍ（９０ミリモル）を加え、更に三フッ化ホウ素・
ジエチルエーテルコンプレックス１ｍを加えて室温で
一晩放置した。メタノールを加え更に水を加えて酢酸エ
チルで抽出し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で展開）によ
り精製して４−テトラデシルピロール−２−カルボン酸
メチルエステル０．２２ｇ（収率１３％）を得た。ｍ．
ｐ．：８０〜８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３６０，２９５０， １６９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（２２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ）， ２．４５（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ）， ６．７４（２Ｈ，ｍ） ８．８５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１６ ４−テトラデシルピロール−２−カルボン酸の合成 合成例１５で得た４−テトラデシルピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル０．２２ｇ（０．６９ミリモル）
のエタノール５ｍ溶液に２Ｎ−カセイソーダ溶液１ｍ
を加え加熱還流を１３時間行った。水を加えてエーテ
ル洗浄後、水層を塩酸で酸性としてエーテル抽出、水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去により４−
テトラデシルピロール−２−カルボン酸０．１９ｇ（収
率９５％）を得た。ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，２９３０， １６９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．２５（２２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｔ）， ６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ）， ９．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１７ ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸プロピルエス
テルの合成 ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸１．５０ｇ
（５．１１ミリモル）とジシクロヘキシカルボジイミド
１．２７ｇ（６．１５ミリモル）をテトラヒドロフラン
２５ｍに加え、更にｎ−プロピルアルコール３．８ｍ
とジメチルアミノピリジン６２ｍｇを加えた後、混合
物を攪拌下６０℃で１０時間加熱する。冷後、沈澱物を
濾去し、エーテルでよく洗滌し瀘液と洗液を併せて減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０で展開）により精製
して５−トリデシルピロール−３−カルボン酸プロピル
エステル１．２６ｇ（収率７３％）を得た。

ｍ．ｐ．５１〜５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２８０，２９３０， １６７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．２５（２０Ｈ，ｍ）， １．６５（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ）， ４．１７（２Ｈ，ｔ），６．３１（１Ｈ，ｍ）， ７．２８（１Ｈ，ｍ） ９．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１８ ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸−２−ブロモ
エチルエステルの合成 ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸１．４７ｇ
（５．０ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍ
にクロル炭酸エチル０．６０ｇ（５．５３ミリモル）と
トリエチルアミン０．６０ｇ（５．９４ミリモル）を加
え室温で１０分間攪拌した後、２−ブロモエタノール
１．８８ｇ（１５ミリモル）を加えて１．５時間加熱還
流する。更に２−ブロモエタノール０．９４ｇ（７．５
ミリモル）を加えて９時間加熱還流後、冷却し塩酸水溶
液を加え酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られた
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０で展開）により精製して５
−トリデシルピロール−３−カルボン酸２−ブロモエチ
ルエステル１．０５ｇ（収率５３％）を得た。ｍ．ｐ．
６７〜６９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９３０， １６９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）， １．３３（２０Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ）， ２．５６（２Ｈ，ｔ），３．５９（１Ｈ，ｔ）， ３．７６（１Ｈ，ｔ），４．４９（２Ｈ，ｍ）， ６．３４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ） ８．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１９〜３８ 上記の合成例記載の方法に準じて下記表２の化合物を合
成した。

合成例３９ ４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成 トリデカン酸１０２．９ｇ（０．４８モル）を塩化メチ
レン４８０ｍに溶解し、これに塩化チオニル５２．６
ｍ（０．７２モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．２ｍを加え、一夜放置した。これを減圧濃縮し、
残ったオイルを無水塩化アルミニウム１０６．６ｇ
（０．８モル）を含む塩化メチレン４００ｍに加え
た。これにピロール−２−カルボン酸メチルエステル、
５０．０５ｇ（０．４モル）の塩化メチレン２００ｍ
の溶液を３〜９℃で約４０分間かかって滴下した。滴下
終了後徐々に温度を室温まで上げ２時間攪拌し、これを
氷−水８００ｍに加えた。これに塩化メチレン１００
０ｍを加え結晶を全部溶解し、分液し、有機層を３回
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル４００ｍおよびヘキサン４００
ｍより再結晶し、１０７．２ｇの４−トリデカノイル
ピロール−２−カルボン酸メチルエステルをほぼ白色の
結晶として得た。

収率８３％ ｍ．ｐ．：９２−９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２７０，２９２０， ２８５５，１６９０，１６６０，１５６５， １４５５，１３８５，１２９０，１２１５^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） １．１５−１．３８（１８Ｈ，ｍ） １．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ） ２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ３．８９（３Ｈ，ｓ） ７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ） ７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ） ９．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４０ ４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成 合成例３９で得られた４−トリデカノイルピロール−２
−カルボン酸メチルエステル１８．２９ｇ（５６．９ミ
リモル）を酢酸１４０ｍに溶解し、これに１，２−エ
タンジチオール１４．０ｍ（１６７ミリモル）と三フ
ッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１４ｍを加え水冷
下、一夜攪拌した。これを減圧濃縮し、残渣に水１００
ｍを加え酢酸エチル２００ｍ（１００ｍ×２）で
抽出した。抽出液を合わせて５％水酸化ナトリウム水溶
液、ついで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒から再結晶し、４−トリデカノイルピロール−
２−カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール
を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン／＝１／６）、再
結晶溶媒中に残留していた目的物を得た。総収量１５．
４４ｇ、収率６８％ ｍ．ｐ．：７７−７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３６０，２９４０， ２８６０，１７０５，１４４０，１３８５， １２６５，１２１０，１１２０^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） １．２０−１．４０（２０Ｈ，ｍ） ２．２２−２．２８（２Ｈ，ｍ） ３．２５−３．４１（４Ｈ，ｍ） ３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ） ７．０５−７．０７（１Ｈ，ｍ） ９．０８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４１ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの合成 合成例４０で得られた４−トリデカノイルピロール−２
−カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール１
５．０６ｇ（３７．９ミリモル）を水、ついでエタノー
ルで洗浄したラネーニッケル（活性化タイプ、アルドリ
ッチ社製）１５０ｍ、エタノール７５０ｍの混合溶
液中に加え、３０分間加熱還流した。約３０℃まで冷却
後、ラネーニッケルを濾去し、瀘液を減圧濃縮した。残
渣をエタノールから再結晶すると１０．７０ｇの４−ト
リデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステルが白
色結晶として得られた。収率９１．８％ ｍ．ｐ．：８０−８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９２０， ２８５０，１６９０，１４４５，１３９０， １２６５，１２０５，１１３０^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） １．２−１．４（２０Ｈ，ｍ） １．４９−１．６２（２Ｈ，ｍ） ２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ３．８３（３Ｈ，ｓ） ６．７２−６．７５（２Ｈ，ｍ） ８．８８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４２ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸の合成 合成例４１で得られた４−トリデシルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステル１０．０１ｇ（３２．６ミリモ
ル）にエタノール２００ｍ、水８０ｍおよび９５％
水酸化ナトリウム５．５ｇ（１３１ミリモル）を加え、
１時間加熱還流した。冷却後水１００ｍを加え、塩酸
で酸性とし、エチルエーテル４００ｍ、酢酸エチル１
００ｍおよびテトラヒドロフラン３００ｍの混合溶
媒で抽出した。水層を再度酢酸エチル１００ｍで抽出
し、抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮後、ヘキサンとテ
トラヒドロフランの混合溶媒から再結晶し、７．５５ｇ
の４−トリデシルピロール−２−カルボン酸を白色結晶
として得た。

ｍ．ｐ．：１５０−１５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３９０，２９６０， ２９２５，２８６０，１６８５，１４９５， １４４０，１２８０，１１３０，１１２０^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） １．２２（２０Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） １．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ） ２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） ６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ） 合成例４３ ４−ドデカノイルピロール７−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成 合成例３９と全く同様にしてラウリン酸２１３ｇ（１．
０６モル）を原料として４−ドデカノイルピロール−２
−カルボン酸メチルエステル２４５．５ｇを得た。収率
９０％ ｍ．ｐ．：１０２−１０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２７０，２９２０， ２８５０，２６９０，１６６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（１６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）， ２．７５（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ）， ７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ）， ９．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４４ ４−（１−ヒドロキシドデシル）ピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステルの合成 合成例４３で得た４−ドデカノイルピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル２４５．５ｇ（0.80モル）にテト
ラヒドロフラン１．５とメタノール０．１５を加
え、１０〜２１℃の温度で攪拌下、水素化ホウ素ナトリ
ウム１５．１ｇ（０．４０モル）を少しずつ加える。２
０℃で攪拌し、１時間後更に水素化ホウ素ナトリウム
７．５ｇ（０．２０モル）を加え、２０℃で１時間攪拌
した後、溶媒を減圧留去し残渣に水７００ｍと酢酸エ
チル２．４を加えた。有機層を分取し水７００ｍ、
次いで飽和食塩水７００ｍで順次洗浄してから無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、薄い褐色の結晶
２４７．０ｇを得た。収率９９％ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，３２４０， ２９３０，１６８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（１８Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ）， ３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｍ）， ６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ）， ９．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４５ ４−（１−アセトキシドデシル）ピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステルの合成 合成例４４で得た４−（１−ヒドロキシドデシル）ピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル２４７．０ｇ
（０．８０モル）のトルエン１．６の溶液な無水酢酸
１８０ｍ（１．９１モル）とピリジン１８０ｍ
（２．２３モル）を加えて１０５℃で２．５時間加温し
た。室温まで冷却後２Ｎ塩酸溶液７００ｍで２回洗浄
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．２を加えて室
温で３０分攪拌した後、有機層を抽出する。この抽出し
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和所
食塩水各７００ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得た液晶をヘキサン
７００ｍから再結晶してごく薄い褐色結晶２５８．０
ｇを得た。収率９２％ ｍ．ｐ．：６９−７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３００，２９２０， １７０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（１８Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ）， ２．０３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）， ５．７３（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｍ）， ６．９５（１Ｈ，ｍ）， ９．０８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４６ ４−ドデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステル
の合成 合成例４５で得た４−（１−アセトキシドデシル）ピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル２５８．０ｇ
（０．７３モル）のエタノール２．０溶液に１０％パ
ラジウム−炭酸１６ｇを加え、５０℃で水素雰囲気下、
接触水素還元を行った。５．５時間を要して反応を完結
させ、クロロホルム１．５を加えて触媒を濾去後、溶
媒を減圧留去し、結晶を得た。エタノール９５０ｍか
ら再結晶をして４−ドデシルピロール−２−カルボン酸
メチルエステル１７９．６ｇを白色結晶として得た。

収率８３％ ｍ．ｐ．：６８−６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９２０， １６９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（１８Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ）， ２．４４（２Ｈ，ｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ）， ６．７４（２Ｈ，ｍ）， ８．８８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例４７ ４−ドデシルピロール−２−カルボン酸の合成 合成例４６で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン
酸メチルエステル１１２．０ｇ（０．３８モル）にエタ
ノール１．４５、水１．４５および９５％水酸化ナ
トリウム３１．０ｇ（０．７４モル）を加え、２時間加
熱還流した。８０℃で熱水１．４５を加え、更に同じ
温度で６規定硫酸を少しずつ加えて反応液をpH２に調整
する。４５℃まで冷却して析出した結晶を濾過し水浄す
る。液晶をテトラヒドロフラン４に溶解し飽和食塩水
１で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧濃縮して得た結晶をテトラヒドロフラン６０
０ｍとヘキサン６００ｍの混合溶媒から再結晶して
４−ドデシルピロール−２−カルボン酸９２．６ｇを白
色結晶として得た。収率８７％ｍ．ｐ．：１５２−１５
３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３８０，２９２０， １６８５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２２（１８Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｔ），６．５２（１Ｈ，ｍ）， ６．７１（１Ｈ，ｍ）， 合成例４８〜５７ 上記の合成例４６および合成例４７に記載された方法に
準じて下記表３の化合物を合成した。

合成例５８ ４−（１−ｃｉｓ−トリデセニル）ピロール−２−カル
ボン酸メチルエステルの合成 文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
（Ｌｏｎｄｏｎ），１０８６ページ（１９５８年））記
載の臭化ドデシルトリフェニルホスフォニウム１６．０
ｇ（３１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン９５ｍ
懸濁液に、−５０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（約１５％濃度）１８．５ｍを滴下し、室温に上げ
３０分間攪拌した後、−５０℃に戻して文献（Ｂｕｌｌ
ｅｔｉｎｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕ
ｅｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，２８３ページ（１９７２年））
記載の４−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステル２．４ｇ（１５．７ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン５０ｍ溶液を滴下した。１時間攪拌後、水を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製し、４−
（１−ｃｉｓ−トリデセニル）ピロール−２−カルボン
酸メチルエステル３．１１ｇ（収率６５％）を得た。

ｍ．ｐ．：５１−５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３００，２９３０， １６８５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２９（１８Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ）， ３．８６（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｍ）， ６．１７（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｍ） 合成例５９ ４−（１−ｃｉｓ−トリデセニル）ピロール−２−カル
ボン酸の合成 合成例５８で得られた４−（１−ｃｉｓ−トリデセニ
ル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル３．１０
ｇ（１０．２ミリモル）のエタノール５０ｍ溶液に、
９５％水酸化ナトリウム８６０ｍｇ（２０．４ミリモ
ル）を含む水溶液２５ｍを加え、１時間加熱還流し
た。反応液に６規定硫酸を加えて、酸性にした後、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、活性炭処理を行い、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をヘキサンおよびテトラヒドロフラン
の混合溶媒で再結晶し、４−（１−ｃｉｓ−トリデセニ
ル）ピロール−２−カルボン酸１．３３ｇ（収率４５
％）を得た。

ｍ．ｐ．：１５７−１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３９０，２９４０， １６８０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ） １．２２（１８Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ）， ５．３３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ）， ６．７２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ） 合成例６０ ４−（１−ｔｒａｎｓ−トリデセニル）ピロール−２−
カルボン酸メチルエステルの合成 臭化ドデシルトリフェニルホスフォニウム３２ｇ（６
２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン２００ｍの懸
濁液ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（約１５％濃
度）４０ｍを氷冷下滴下した。反応液を３０分間攪拌
後、−７８℃に下げて４−ホルミルピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル４．８ｇ（３１．４ミリモル）の
テトラヒドロフラン１００ｍ溶液を滴下し、１時間攪
拌後、さらにエタノール１９０ｍを滴下した。反応液
を−７８℃で１．５時間攪拌し、その後徐々に室温に上
げながらさらに１２時間攪拌を続けた。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）、ヘキサンで２
回再結晶をすることにより４−（１−ｔｒａｎｓ−トリ
デセニル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
１．３０ｇ（収率１４％）を得た。

ｍ．ｐ．：６５−６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３５０，２９４０， １６９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．３２（１８Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ）， ３．８５（３Ｈ，ｔ），５．９５（１Ｈ，ｓ）， ６．１８（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｍ） ６．９５（１Ｈ，ｍ） 合成例６１ ４−（１−ｔｒａｎｓ−トリデセニル）ピロール−２−
カルボン酸の合成 合成例６０で得られた４−（１−ｔｒａｎｓ−トリデセ
ニル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル１．３
０ｇ（４．３ミリモル）のエタノール２０ｍ溶液に９
５％水酸化ナトリウム３４０ｍｇ（８．０ミリモル）を
含む水溶液８ｍを加え１時間加熱還流をした。反応液
に６規定硫酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭処理を行い、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をヘキサンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で
再結晶し、４−（１−ｔｒａｎｓ−トリデセニル）ピロ
ール−２−カルボン酸９４０ｍｇ（収率７２％）を得
た。

ｍ．ｐ．：１６１−１６３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，２９２０， １６９０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ） １．２２（１８Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ）， ５．８９（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ）， ６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ） 合成例６２ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 ６０％水素化ナトリウム１４０ｍｇ（３．５０ミリモ
ル）をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド２０ｍ
に加え、室温で攪拌下合成例４２で得た４−トリデシ
ルピロール−２−カルボン酸９９０ｍｇ（３．３８ミリ
モル）を少しずつ添加した。反応液に撹拌１０分後ヨウ
化エチル５．０ｇ（３１．８ミリモル）を加え、５５℃
で２２時間加温する。冷却後塩酸水溶液を加えて酸性と
し酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１０）で精製して、４−トリデシ
ルピロール−２−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇ
を白色結晶として得た。収率５５％ ｍ．ｐ．：５９−６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９２０， １６９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２６（２０Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ）， １．５５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ）， ４．２９（２Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｍ） ６．７５（１Ｈ，ｍ） ８．８５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例６３ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩の合成 合成例６２と同様の方法で合成した４−トリデシル−ピ
ロール−２−カルボン酸ジメチルアミノエチルエステル
をエタノールとエーテルの混合溶液に溶解し、塩化水素
含有エタノールを加えて析出してくる結晶を濾取する。
得られた結晶をエタノールとエーテルの混合液で再結晶
して上記目的物を得る。収率４１％ ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３２００，２９３０， ２６００，１７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（２０Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ）， ２．４４（２Ｈ，ｔ），２．９２（６Ｈ，ｓ）， ３．３８（２Ｈ，ｔ），４．４９（２Ｈ，ｍ） ６．８５（２Ｈ，ｍ） 合成例６４ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸Ｎ−ブチルカ
ルバモイルメチルエステルの合成 合成例６２と同様の方法により上記目的物を合成した。
収率３６％ ｍ．ｐ．：１０１−１０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３５０，２９２０， １６７０，１６５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（６Ｈ，ｍ） １．２６（２２Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ）， ２．４５（２Ｈ，ｔ），３．３３（２Ｈ，ｔ）， ４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ） 合成例６５ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイルメチルエステルの合成合成例６２と同
様の方法により上記目的物を合成した。収率４６％ ｍ．ｐ．：１０７−１０８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３１０，２９５０， １７１０，１６４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ） １．１２（３Ｈ，ｔ），１．１８（２３Ｈ，ｍ）， １．６９（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ）， ３．２６（２Ｈ，ｑ），３．４０（２Ｈ，ｑ） ４．８４（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｍ）， ７．２４（１Ｈ，ｍ） 合成例６６ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチルエステル
の合成 合成例６２と同様の方法により上記目的物を合成した。
収率１４％ ｍ．ｐ．：９９．５−１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３３０，２９４０， １７１０，１６４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（２０Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ）， ２．４３（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｔ）， ３．５６（２Ｈ，ｔ），３．８４（４Ｈ，ｍ） ６．７１（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ）， 合成例６７ ３−トリデシルピロールの合成 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸１１８ｇ
（０．４０モル）をエチレングリコール１．７と水１
００ｍの混合液に加え水酸化カリウムを加えて１９０
℃で５時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）により
精製して９６．０ｇの３−トリデシルピロールを得た。

収率９６％ ｍ．ｐ．：３２．５−３３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４２０，２９５０，２８６０，
７６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（２０Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ）， ２．４８（２Ｈ，ｔ），６．０９（１Ｈ，ｍ）， ６．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ）， ７．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例６８ ４−トリデシル−２−トリクロロアセチルピロールの合
成 トリクロロアセチルクロリド８０．７ｇ（０．４４モ
ル）のテトラヒドロフラン２００ｍの溶液に、合成例
６７で得た３−トリデシルピロール９６．０ｇ（０．３
８モル）のテトラヒドロフラン４００ｍの溶液を２９
−３４℃の温度で滴下し、その後３０分間室温で反応さ
せた。氷冷下、反応液に炭酸カリウム３４ｇ（０．２５
モル）の水溶液２００ｍを加え、１０分間攪拌した
後、分液し、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を
合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥と同時に活性炭処理をした。セライトで濾過した瀘液
を減圧濃縮し、残渣をヘキサン７００ｍから再結晶を
して４−トリデシルピロール−２−トリクロロアセチル
ピロール１０３．４ｇを得た。

収率６８％ ｍ．ｐ．：８０．５−８１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，２９２０， ２８５０，１６３５，８４０，７５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２６（２０Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）， ２．４８（２Ｈ，ｔ），６．９６（１Ｈ，ｍ）， ７．１８（１Ｈ，ｍ）， ９．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例６９ ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸２，３ジヒド
ロキシ−プロピルエステルの合成 合成例６８で得た４−トリデシル−２−トリクロロアセ
チルピロール７０．０ｇ（０．１８モル）をテトラヒド
ロフラン７００ｍに溶解し、これに１，２−イソプロ
ピリデングリセロール７０．０ｇ（０．５３モル）と、
水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）
３．５ｇを加え、室温で１時間攪拌した。炭酸カリウム
水溶液を加えて分液し、酢酸エチルで抽出し、得られた
有機層を合して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝
１／５）により精製してエステル体を６８．５ｇ得た。
この結晶をテトラヒドロフラン１．０と水１．０に
溶解し、濃塩酸０．３を加えて室温で１５時間反応さ
せた後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得た
結晶を酢酸エチル（２００ｍ）とヘキサン（５０ｍ
）の混合溶媒から再結晶して、４−トリデシルピロー
ル−２−カルボン酸２，３−ジヒドロキシプロピルエス
テル５４．４ｇを白色結晶として得た。

収率８４％ ｍ．ｐ．：８０−８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，３３５０， ２９５０，２８７０，１６９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２６（２０Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）， ２．４４（２Ｈ，ｔ），２．５２（１Ｈ，ｔ）， ３．０２（１Ｈ，ｄ），３．７６（２Ｈ，ｍ）， ４．００（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ）， ６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ）， ９．１６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例７０ １−テトラデシルピロール−３−カルボン酸エチルエス
テルの合成 水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）
０．８４ｇ（２１ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）１５ｍに加え、これに氷冷下でピロール
−３−カルボン酸エチルエステル２．７８ｇ（２０ミリ
モル）を少量ずつ加える。室温下で１０分間攪拌後、ブ
ロモテトラデカン６．６５ｇ（２４ミリモル）を氷冷下
滴下する。室温で３．５時間攪拌後、水３０ｍを加え
酢酸エチル７０ｍで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残ったオイルをシルカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン
＝１／２０〜１／１０）、１−テトラデシルピロール−
３−カルボン酸エチルエステル６．３３ｇを白色結晶と
して得た。

収率８９．０％ ｍ．ｐ．：３２−３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９４０，２８６０， １７００，１５４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（２２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）， １．７７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ）， ４．２６（２Ｈ，ｑ），６．５５（２Ｈ，ｍ）， ７．２７（１Ｈ，ｍ） 合成例７１ １−テトラデシルピロール−３−カルボン酸の合成 合成例７０で得た１−テトラデシルピロール−３−カル
ボン酸エチルエステル５．４３ｇ（１５．３ミリモル）
を、９５％水酸化ナトリウム２．５８ｇ（６１．３ミリ
モル）を含むエタノール１００ｍ及び水４０ｍの混
合溶液に加え、５時間加熱還流する。エタノールを減圧
留去し、水１００ｍを加えた後、濃塩酸で酸性として
析出してくる結晶を酢酸エチル７０ｍ及び５０ｍで
抽出する。この抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残った結晶を
ヘキサンから再結晶すると１−テトラデシルピロール−
３−カルボン酸３．７６ｇが白色結晶として得られた。
収率７９．９％ ｍ．ｐ．：６６−６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９３０，２８６０， １６５０，１５４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２５（２２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ）， ３．８６（２Ｈ，ｔ），６．６０（２Ｈ，ｍ）， ７．３６（１Ｈ，ｍ） 合成例７２〜９５ 上記の合成例７０、または７１に準じて、下記表４の化
合物を合成した。

合成例９６ １−ヘキシル−５−トリデシルピロール−３−カルボン
酸の合成 ６０％水素化ナトリウムｉｎオイル３６０ｍｇ（９．０
ミリモル）をヘキサン洗浄後、ジメチルホルムアミド８
ｍとジメチルスルホキサイト２ｍの混合液に加え、
更に５−トリデシルピロール−３−カルボン酸１．２０
ｇ（４．１ミリモル）を加え室温で１時間攪拌する。こ
の反応液にヘキシルブロマイド１．５０ｇ（９．１ミリ
モル）を加えて、室温で４８時間攪拌した後、塩酸水溶
液で酸性としてから酢酸エチルで抽出し、水洗後、溶媒
を減圧留去して得た残渣にエタノール２０ｍ、水１０
ｍおよびカセイカリ１．０ｇを加える。この混合液を
２４時間可燃還流し、冷却後塩酸水溶液で酸性として酢
酸エチルで抽出する。

この抽出液から有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール含有ク
ロロホルムで展開）により精製して、純粋な上記目的物
１．２０ｇ（収率７８％）を得た。

ｍ．ｐ．：４４−４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９４０，１６６０， ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（６Ｈ，ｍ） １．２９（２６Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ）， ２．４７（２Ｈ，ｔ），３．７８（２Ｈ，ｔ）， ６．３４（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ） 合成例９７〜１００ 合成例９６の方法に準じて、下記表５の化合物を合成し
た。

合成例１０１ ４−メトキシビニルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成 メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド２０
０ｇ（０．５８モル）のテトラヒドロフラン溶液１．５
に、氷冷攪拌下、リチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液（２．０１モル濃度）２２０ｍ
（０．４４モル）を滴下し、室温で１時間攪拌した後、
再び氷冷下に４−ホルミルピロール−２−カルボン酸メ
チルエステル５７．６ｇ（０．３８モル）のテトラヒド
ロフラン溶液４００ｍを５〜８℃の温度で滴下した。
室温で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝
１／４）で精製して、４−メトキシビニルピロール−２
−カルボン酸メチルエステル３４．４ｇをＥ体とＺ体の
混合物として得た。収率５０％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６３（ｓ，Ｅ体）， ３．７６（ｓ，Ｚ体），３．８５（３Ｈ，ｓ）， ５．２０（ｄ，Ｚ体，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ５．６８（ｄ，Ｅ体，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ６．０１（ｄ，Ｚ体）， ６．８２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ）， ７．１７（１Ｈ，ｍ）， ９．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 合成例１０２ （２−メトキシカルボニルピロール）−４−アセトアル
デヒドの合成 合成例１０１で得た４−メトキシビニルピロール−２−
カルボン酸メチルエステル１３．０ｇ（７２ミリモル）
のイソプロピルアルコール溶液２８０ｍと水２８０ｍ
の混合溶液にパラトルエンスルホン酸１．１３ｇを加
えて、３．５時間加熱還流した。冷後、飽和食塩水を加
えて酢酸エチルで抽出し、有機層を少量の炭酸水素ナト
リウムを含む食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝２
／５）で精製して、（２−メトキシカルボニルピロー
ル）−４−アセトアルデヒド７．５０ｇをオイル状物質
として得た。収率６２％ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３４０，１７２０， １６９５，１２２０，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５７（２Ｈ，ｔ） ３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ）， ６．８８（１Ｈ，ｍ）， ９．２６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）， ９．７２（１Ｈ，ｄ） 合成例１０３ ４−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸メ
チルエステルの合成 ウンデシルブロミド１４．１ｇ（６０ミリモル）とトリ
フェニルホスフィン１５．７ｇ（６０ミリモル）をキシ
レン中で１５時間加熱還流した後、キシレンを減圧留去
し、エーテルを加えてデカンテーションして上清を除
く。この操作を３回くり返し行ない、ウンデシルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド１９．３ｇを得た。このブ
ロミド化合物をテトラヒドロフラン２００ｍに溶解
し、氷冷攪拌下、１５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液（１．６モル濃度）２０ｍ（３２ミリモル）を滴
下した。攪拌１０分後、氷冷下で合成例１０２で得た
（２−メトキシカルボニルピロール）４−アセトアルデ
ヒド２．１７ｇ（１３ミリモル）のテトラヒドロフラン
溶液（６ｍ）を滴下し、更に３０分間反応させた。水
を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラヒィー（溶離液：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して、４−
（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸メチル
エステル３．４１ｇをオイル状物質として得た。収率８
６％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）cm^-1：３３４０，２９４０， ２８６０，１６９０，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２６（１６Ｈ，ｍ），２．００，２．２０ （２Ｈ，ｍ），３．１７，３．２２（２Ｈ，ｄ），３．
８３（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｍ），６．７４
（２Ｈ，ｍ）， ８．９５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）， 合成例１０４ ４−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸の
合成 合成例１０３で得た４−（２−トリデセニル）ピロール
−２−カルボン酸メチルエステル３．４１ｇ（１１ミリ
モル）のエタノール溶液８０ｍと水２０ｍの混合溶
液に水酸化ナトリウム（９５％）１．００ｇ（２４ミリ
モル）を加え、１時間加熱還流した。冷却後、塩酸水溶
液を加え酸性とし、析出した結晶を濾過し、よく水洗し
た後、メタノールと水の混合溶媒から再結晶をして、４
−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸２．
８０ｇを白色結晶として得た。収率８６％ ｍ．ｐ．：１２６−１２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，２９４０， ２８７０，１６９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ） １．２６（１６Ｈ，ｍ），２．００，２．０９ （２Ｈ，ｍ），３．２０，３．２４（２Ｈ，ｍ）， ５．５０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ）， ６．８８（１Ｈ，ｍ）， ９．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）， 実施例 (1) 正常食ラットにおける脂質低下作用 本発明の化合物によるラットに対する脂質低下作用を以
下の方法により測定した。

体重１４０〜１５０ｇのウィスター系雄ラットの５〜６
匹を一群として、０．５％カルボキシメチルセルロース
（ＣＭＣ）あるいは０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液にて
懸濁した試験化合物を１０ｍｇ、３０ｍｇあるいは４０
ｍｇ／kg体重で１日１回、５日間あるいは８日間経口投
与した。試験化合物の最終投与３時間後に採血し、血清
中のトリグリセライド（ＴＧ）をダイアヤトロン社製の
中性脂肪測定用キット、ニュークリンテックＴＧを用い
た酵素法により、又、コレステロール（Ｃｈｏｌ）は協
和メデックス社製のコレステロール定量用キット、デタ
ミナーＴＣ５を用いた酵素法によりその量を測定した。

結果は試験化合物を与えないコントロール群に対するＴ
Ｇ量、Ｃｈｏｌ量の低下の割合（％）で求めた。結果を
下記表６に示す（化合物No.は表１に対応）。

(2) 高コレステロール食ハムスターにおける脂質低下
作用 ６週令ゴールデン雄ハムスター（１群６匹）にコレステ
ロール１％及びコール酸ナトリウム０．５％を含有した
飼料（高コレステロール食）を５日間供与し、０．０５
％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した試験化合物を０．１，０．
３，１，３，あるいは１０ｍｇ／kg体重の投与量で、１
日１回の割合で、前記の高コレステロール食と同時に５
日間経口投与した。

試験化合物の最終投与２．５時間後に採血し、血清中の
トリグリセライド値（ＴＧ）、コレステロール値（Ｃｈ
ｏｌ）を前記(1)と同様の方法で測定した。試験化合物
無投与群の血清脂質の平均値（Ａ）と試験化合物投与群
の血清脂質の平均値（Ｂ）を算出し、下記式（ａ）によ
りＴＧ、Ｃｈｏｌのそれぞれの低下率を求めた。結果を
下記表７に示す。（化合物No.は表１に対応）。

(3) 高コレステロール食ウサギにおけるコレステロー
ル低下作用 ニュージーランド・ホワイトウサギ（ＳＰＦ）に０．５
％コレステロール含有飼料を１日１００ｇの割合で供与
しつつ１４日間飼育して、高コレステロール状態とした
後、対照群と試験化合物投与群に群分けした。対照群
（８羽）は同飼料で更に７日間飼育した。試験化合物投
与群は同飼料と同時に、０．００５％Ｔｗｅｅｎ８０に
懸濁した試験化合物を０．１，０．３あるいは１ｍｇ／
kg体重で、１日１回、７日間経口投与した（各群８
羽）。試験化合物の最終投与６時間後に採血し、血清中
のＣｈｏｌ値を前記(1)または(2)と同様の方法で測定し
た。試験化合物無投与群の血清Ｃｈｏｌの平均値
（Ａ′）と試験化合物投与群の血清Ｃｈｏｌの平均値
（Ｂ′）を算出し、下記式（ｂ）により低下率を求め
た。結果を下記表８に示す（化合物No.は表１に対
応）。

(4) 急性毒性試験 本発明の有効成分化合物であるピロールカルボン酸誘導
体を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナ
トリウム水溶液に懸濁し、５週令のＳＤ系ラット雄、雌
各５匹に経口投与し、その後通常の飼育をして一般症
状、体重変化および死亡例の有無を１週間観察した。前
記表１の化合物No.１４を用いた上記急性毒性試験の結
果、２ｇ／kg体重投与量においても死亡例はみられなか
った。

〔発明の効果〕

本発明の高脂血症治療剤は、血清中のトリグリセライド
及びコレステロールに対して有効な低下作用を示し、特
に血清中のトリグリセライド及びコレステロールが正常
値を超えた場合には、少量でも優れた低下作用を発揮
し、かつ安全性も高いため、医薬産業上極めて有用な薬
剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 伸哉 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 新福 哲郎 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 三津家 正之 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 平田 真弓 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 昭61−183222（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−44815（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数５〜２５個のアルキル
   基またはアルケニル基を表し、Ｒ^２は水素原子、フェニ
   ル基、または置換基を有していてもよい炭素数１〜１０
   個のアルキル基を表し、Ｒ^３は水素原子、炭素数５〜２
   ５個のアルキル基またはアルケニル基を表す。） で示されるピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的
   に許容しうる塩を含有する高脂血症治療剤。
2. 【請求項２】Ｒ^２のアルキル基における置換基がハロゲ
   ン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜５個の
   アルキルアミノ基、炭素数２〜６個のジアルキルアミノ
   基、カルバモイル基、炭素数１〜５個のアルキルカルボ
   ニルアミノ基、炭素数１〜５個のアルキルチオ基、メル
   カプト基、炭素数１〜５個のアルキルカルボニルオキシ
   基またはアミノカルボニルオキシ基である請求項１記載
   のピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容し
   うる塩を含有する高脂血症治療剤。
3. 【請求項３】Ｒ^１が炭素数１０〜１６個のアルキル基ま
   たはアルケニル基である請求項１記載のピロールカルボ
   ン酸誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含有する
   高脂血症治療剤。
4. 【請求項４】Ｒ^２が水素原子、フェニル基または置換基
   を有していてもよい炭素数１〜４個のアルキル基である
   請求項１または２記載のピロールカルボン酸誘導体また
   はその薬学的に許容しうる塩を含有する高脂血症治療
   剤。
5. 【請求項５】Ｒ^３が水素原子である請求項１記載のピロ
   ールカルボン酸またはその薬学的に許容しうる塩を含有
   する高脂血症治療剤。
6. 【請求項６】Ｒ^３が炭素数１０〜１６個のアルキル基ま
   たはアルケニル基である請求項１記載のピロールカルボ
   ン酸誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含有する
   高脂血症治療剤。