JPH03115274A - β―ラクトン誘導体及びこれを含有する高コレステロール血症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、優れた３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル補酵素Ａ（以下ｒＨＭＧ−ＣｏＡＪという）の合成酵
素阻害作用を有する新規なβ−ラクトン誘導体及びこれ
を含有する高コレステロール血症治療薬に関する。

［従来の技術及びその課題］ 従来、微生物の代謝産物である次式 で表わされる抗生物質１２３３ＡがＨＭＧ−ＣｏＡ合成
酵素阻害作用に基づく強いコレステロール生合成阻害作
用を有し、高脂血症治療剤として有用なことが知られて
いる（特開昭６３−１４７２２号）。そしてその誘導体
としては下記化学構造式を有する化合物が知られている
（特開昭６３−３０７８６８号）。

（式中ｎは５〜９の整数を意味する。）しかしながら、
上記化合物のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活性は十分満
足できるものではなく、より強い活性を有する化合物が
望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 上記実情に鑑み、本発明者らは種々のβ−ラクトン誘導
体を合成し、その薬理作用を検討した結果、後記一般式
（１）で表わされるβ−ラクトン誘導体及びその塩が強
いＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活性を有し、高コレステ
ロール血症治療薬として有用であることを見出し本発明
を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アリール基、
アシル基又はそのアルキル部分に１若しくは２個のフェ
ニル基が置換してもよいアラルキル基を示し、Ｘは１若
しくは２個以上のアルキル基、アリール基若しくは複素
環残基が置換してもよいアルキレン又はアルケニレン基
を示し、Ａはアリール基、複素環残基、又は脂環式残基
を示し、これらの基は１若しくは２個以上のアルキル基
、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアル
ケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、カルボ
キシアルコキシ基、若しくはアルコキシカルボニルアル
コキシ基が置換してもよい。但し、Ｒが低級アルキル基
又はアシル基であり、Ａがフェニル基である場合を除く
］で表わされるβ−ラクトン誘導体及びその医薬的に許
容しつる塩並びにこれを有効成分として含有する高コレ
ステロール血症治療薬を提供するものである。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物において、低
級アルキル基としては炭素数１〜６のものを挙げること
ができ、具体例としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第三級ブチル基等が挙げられる。

アラルキル基としてハ例エバヘンシル、フェニルエチル
、ナフチルメチル基等が挙げられる。アリール基として
はフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、
フェナンスレニル基等を挙げることができる。アルコキ
シ基としては炭素数１〜８のものを挙げることかで潰、
具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
基等を挙げることができる。

アシル基としては炭素数２〜８のアルカノイル基カ好ま
しく、具体的にはアセチル、プロパノイル、ブタノイル
基等が挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。複素環残基としては
、例えばフラン、チオフェン、ビロール等のモノへテロ
５員環；ピラゾール、イミダゾール、チアゾール等のジ
ヘテロ５員涌；ピリジン等のモノへテロ６員環；及びピ
リミジン等のジムテロ６員環、並びにこれらの単環性複
素環を含む２環以上の複素環より形成される基を挙げる
ことができる。脂環式残基としては、例えばシクロヘキ
シル、シクロペンチル、シクロへブチル基の如きシクロ
アルキル基、又はデカリニル、テトラリル基の如き縮合
多環性化合物で飽和状のもの若しくは複数の二重結合を
その分子内に有する化合物より形成される基等を挙げる
ことができる。

本発明化合物（Ｉ）は上記の置換基をもつものであるが
、就中、Ａがメトキシカルボニル基が置換したナフチル
基若しくは無置換のナフチル基、アントラセニル基又は
フェナンスレニル基、又はベンジル基若しくはｎ−へキ
シルオキシカルボニル基が置換したフェニル基、又は無
置換のデカリニル基、又はフェニル基が置換したビフェ
ニル基であり、Ｘがエチレン基であり、かつＲが水素原
子であるものが好ましい。

本発明化合物（１）には、２位及び３位は不斉炭素であ
ることから、少なくとも４種の光学異性体が存在するが
、これらは何れも本発明に含まれるものである。

本発明化合物（１）の塩としては、医薬的に許容される
塩であれば特に限定されないが、具体的には、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩等を挙げることができる。

本発明化合物（Ｉ）は例えば次の反応式に従って、製造
することができる。

以下余白 （式中、ＲＳＡ及びＸは前記と同じものを示し、Ｒｏは
低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｍは光学活性
アルキルカルボニル基又はアルキルスルホニル基を示す
） すなわち、まず一般式（ｎ）で示される化合物を、メタ
ノール、エタノール等の低級脂肪族アルコール類を溶媒
として、パラジウム黒、パラジウム炭素の如き触媒とと
もに水素雲囲気中、好ましくは室温以下で攪拌し反応せ
しめる方法；又は、メタノール、エタノールのような低
級アルコールの含水アルコール類、含水テトラヒドロフ
ランを溶媒として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
のようなアルカリを使用して、加温、室温、室温以下、
望ましくは室温以下で加水分解する方法のいずれかによ
って式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得る。

次いで、これにピリジンを溶媒としてベンゼンスルホニ
ルクロライド、トルエンスルホニルクロライドのような
酸クロライド類を、室温以下、望ましくは５℃以下で作
用させる事によって本発明化合物（Ｉ）を得ることがで
きる。

さらに必要により本発明化合物（Ｉ）をｎ−プロパツー
ル、ｎ−ブタノールのような低級脂肪族アルコール類、
望ましくはｎ−ブタノールを溶媒として、加温、室温、
それ以下のいずれでもよいが望ましくは室温以下でトリ
フルオロ酢酸の様な酸類で処理することにより式（Ｉｏ
）で示される３−置換−２−ヒドロキシメチル−β−ラ
クトン類を得ることができる。

又、別法として一般式（ｎ）で示される化合物をベンゼ
ン、クロロホルム、塩化メチレン等の非プロトン性の溶
媒、好ましくは塩化メチレン中、０〜５０℃の温度、好
ましくは室温に於いて、通常の光学活性な有機酸、好ま
しくは（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸と反
応させてエステル体（ＩＶ）となし、次いで前記と同様
の還元条件下にプロパン酸誘導体（Ｖ）へ導けば、エリ
スロ体から２種、又スレオ体から２種、都合４種の光学
活性なエステル体（Ｖ）をクロマトグラフィーにより容
易に分離することができる。この４種の光学活性なエス
テル体（Ｖ）を各々メタノール、エタノール等の低級ア
ルコール溶媒中、当量〜１０当量のす）　ＩＪウムＴル
コラートで処理すれば、各々対応する光学活性な化合物
（ＩＩＩ）が得られる。これらを前記のラセミ体と同様
に処理すれば、４種の光学活性なβ−ラクトン誘導体（
Ｉ）、更には（ビ）を得ることができる。

又、上記反応式に於ける式（ｎ）で示される出発原料は
、例えば３−ヒドロキシプロパン酸エステル類にアルデ
ヒド類を反応させることにより３−ヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−３−置換プロパン酸エステル［式（ｎ
）中、Ｒが水素原子である化合物コとなし、所望により
これにアルキルハライド、アラルキルハライド等を反応
させることにより製造することができる。

かくして得られる本発明化合物（Ｉ）は優れたＨＭＧ−
ＣｏＡ合成酵素阻害作用を有するとともに安全性に特に
問題がないことから、高コレステロール血症治療薬とし
て有用である。

本発明化合物は公知の製剤技術により経口投与用又は非
経口投与用の製剤とすることができる。

経口投与用の剤型の例としては、錠剤、散剤、頚粒剤、
カプセル剤等の固形製剤や溶液剤、シロップ剤、エリキ
シル剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。非経
口投与用の剤型としては、注射用液剤、凍結乾燥製剤等
の注射剤が挙げられる。

これらの製剤を調製するにあたっては、通常の製剤化に
用いられる賦形剤、滑沢剤、各種溶剤、界面活性剤等を
添加することができる。

本発明化合物の投与量は、投与法、症状、投与期間等に
よって異なるが、−船釣には経口投与の場合、成人１日
あたり５０〜２０００ｍｇの範囲が好適である。

［発明の効果］ 本発明化合物は優れたＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活性
を示す。従って、本発明化合物は脂質代謝の異常によっ
て引き起こされる疾病、例えば脳動脈硬化症、虚血性心
疾患、高血圧、更には糖尿病に伴う高脂血症、又は家族
性高コレステロール血症等に対して有効であり、脂質代
謝の異常によって引き起こされる前記の各種疾病を治療
又は予防することができる。

［実施例］ 以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。

まず本発明の方法に於て使用する原料化合物中、一般式
（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法について、参
考例を挙げて具体的に説明する。

〈参考例Ｉ−１〉 エリスロ及びスレオ−３−ヒドロキシ−３−（７−メド
キシカルポニルナフタレンー１−イル）−２−トリチル
オキシメチルペンクン酸ベンジルエステルの合成： 無水テトラヒドロフラン　８８．３ｍｌにジイソプロピ
ルアミン　１５．８ｇを加え、−４０℃に冷却攪拌しな
がらノルマルブチルリチウム１５％ヘキサン溶液８６，
１ｍｌを２５分間で滴下した。次いで０℃に昇温し、再
度−７８℃に冷却後これに３−ヒドロキシプロパン酸ベ
ンジルエステル１０．６０ｇを無水テトラヒドロフラン
３２ｍ１に溶解した液を２０分間で滴下した。１０分後
、−２５℃に昇温し５分間攪拌後−７８℃に冷却した。

１０分間攪拌後、３−（７−メドキシカルポニルナフタ
レンー１−イル）プロパナール１５．６７ｇを無水テト
ラヒドロフラン６５ｍ１に溶解した液を３０分間で滴下
し、５０分間攪拌した。反応液は飽和塩化アンモニウム
溶液４５０ｍ１に加え、しばらく攪拌した後、有機層を
分取した。又、水層をジエチルエーテル４５０ｍ１で３
度抽出し、抽出液を有機層に加え、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮乾固して黄色の油状物２４．２４ｇを
得た。これをクロロホルム、アセトン、２０：１の混合
液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離して、エリスロー３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−３−（７−メドキシカルポニルナフタレンー
１−イル）ペンタン酸ベンジルエステル２．８５ｇ。

スレオ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−
（７−メドキシカルポニルナフタレンーｌ−イル）ペン
タン酸ベンジルエステル３．１１ｇを得た。エリスロ体
、スレオ体合計収率は２４．０％である。

このエリスロ体２．８４ｇを塩化メチレン２８．４ｍｌ
に溶解し、氷水浴中冷却攪拌しなから４−ジメチルアミ
ノピリジン　０．１６３ｇ。

トリエチルアミン１．０９ｇ、）リフェニルメチルクロ
ライド　２．８１ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応
液を塩化メチレン１５０ｍ１で希釈し、飽和炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液　１５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮乾固して粗生成物５．５５ｇを
得た。これをクロロホルム、ジイソプロピルエーテル１
００：１の混合液を溶出液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離し、エリスロー３−ヒドロキシ−
３−（７−メドキシカルポニルナフタレンー１−イル）
−２−）’Ｊチルオキシメチルペンタン酸ベンジルエス
テル４．０２ｇ（油状物、収率８９．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ　ｐｐｍ） １．６２〜１．８６　　（ｍ、２Ｈ。

Ａ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ２） ２．６８〜３．３５　　（ｍ、４Ｈ。

ＣＨＣＯＯＢ　ｚ　１　、Ａ　ｒ　ＣＨ２−一〇Ｈ） ３．４７　　（ｄ、２　Ｈ，ＣＨ２０Ｔ　ｒ）３．８５
〜４．１０　　（ｍ、　　ＩＨ。

−ＣＨ−０Ｈ） ３．９２　　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ，）５．１８　
　（ｓ、２　Ｈ，０ＣＨ２Ｐ　ｈ）７．００〜８．１１
　　（ｍ、２５Ｈ，Ａｒ　−Ｈ） ８．８１　　（ｔ、　　ＩＨ，Ａｒ　−Ｈ）又、スレオ
−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（７−
メドキシカルポニルナフタレンー１−イル）ペンタン酸
ベンジルエステル３．１０ｇから、エリスロ体と同様に
操作してスレオ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシ
カルポニルナフタレンー１−イル’）−３−）リチルオ
キシメチルペンタン酸ベンジルエステル３．８３ｇ（油
状物、収率７８．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　　δ　ｐｐｍ）１．６２〜１．
８６　（ｍ、　　２Ｈ。

ＡｒＣＨ２ＧＨｚ　　） ２．４５〜３．４５　（ｍ、　　４Ｈ。

ＡｒＣＨｚ−、−ＣＨ−Ｃ００Ｂｚ　１゜−ＣＨ） ３、５６　（ｄ、　　２　Ｈ，ＣＨ２０Ｔ　ｒ）３、９
１　（ｓ、　　３　Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）３．８０〜４．
２０　＜ｍ、　　ＩＨ，−ＣＨ−０Ｈ） ５．１４　（ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２Ｐｈ）７．００〜８．
１０　（ｍ、　　２５Ｈ，Ａｒ　−Ｈ） ８．７７　（ｔ、　　ＬＨ，Ａｒ　−Ｈ）く参考例Ｉ−
２〉 エリスロ、及ヒスレオー３−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−トリチ
ルオキシメチルペンタン酸ベンジルエステルの合成： 無水テトラヒドロフラン　５８．０ｍｌにジイソプロピ
ルアミン　１２．４ｇを加え、−４０℃に冷却攪拌しな
がら１．６Ｍノルプルブチルリチウムヘキサン溶液６１
．２ｍｌを１５分間で滴下した。次いで０℃に昇温し、
再度−７８℃に冷却後これに３−ヒドロキシプロパン酸
ベンジルエステル８．６２ｇを無水テトラヒドロフラン
２０ｍ１に溶解した液を２０分間で滴下した。１０分後
−２５℃に昇温し５分間攪拌後−７８℃に冷却した。１
０分間攪拌後、これに３−（２−メトキシカルボニルメ
チルオキシフェニル）プロパナール　１１．５６ｇを無
水テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解した液を２５分間
で滴下し、１５分間攪拌した。反応液は飽和塩化アンモ
ニウム溶液３５０ｍｌに加え、しばらく攪拌した後、有
機層を分取した。又、水層をジエチルエーテル２５０ｍ
１で３度抽出し、抽出液を有機層に加え、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮乾固して黄色の油状物　１６．
８２ｇを得た。これをヘキサンと酢酸エチルエステル２
：１の混合液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離して、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−３−（２−メトキシカルボニルメチルオキシ
フェニル）ペンタン酸ベンジルエステル５．４９ｇ（収
率２８．８％）を得た。

これを塩化メチレン６１ｍ１に溶解し、氷水浴中冷却攪
拌しながら４−ジメチルアミノピリジン０．０８３ｇ、
）リエチルアミン　２゜０７ｇ１トリフエニルメチルク
ロライド　３．９８ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反
応液を塩化メチレン２００ｍ１で希釈し、飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム溶液２００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮乾固して粗生成物９．６２ｇを得
た。

これをヘキサン、酢酸エチルエステル３：１の混合液を
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトクラフィーで分
離し、スレオ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ力
ルポニルメチルオキシフェニＪｌ／）　−２−ト！Ｊチ
ルオキシメチルペンタン酸ベンジルエステル１．６６ｇ
（油状物、収率１８，９％）、エリスロー３−ヒドロキ
シ−３−（２−メトキシカルボニルメチルオキシフェニ
ル）−２−トリチルオキシメチルペンタン酸ベンジルエ
ステル　１．９８ｇ（油状物、収率２２．３％）、及び
これらの２種の化合物の混合物　１．０５ｇ（収率１２
．０％）を得た。

スレオ−３−とドロキシ−３−（２−メトキシカルボニ
ルメチルオキシフェニル）−２−）リチルオキシメチル
ベンタン酸ベンジルエステル：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　
　δ　ｐｐｍ）１．４５〜１．８０　（ｍ、　　２Ｈ。

Ａ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ２） ２．６１〜２．９２　（ｍ、　　３Ｈ。

ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＯＯＢｚ　ｌ）３．０６　（ｂ
ｒｏａｄ　　ｓ、ＩＨ，−ＣＨ−ＣＨ） ３、５５　（ｄ、　　２　Ｈ，ＣＨ２０Ｔ　ｒ）３．７
３　（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）３．６０〜４．ＯＯ（
ｍ、　　ＩＨ。

−ＣＨｏＨ） ４．５７　（ｓ、　　２Ｈ。

一０ＣＨ，Ｃ００ＣＨ，） ５．１７　　（ｓ、２　Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３Ｐ　ｈ）６
．５５〜７．５０　　（ｍ、２４Ｈ。

Ａ　ｒ　−Ｈ） エリスロー３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシカルボ
ニルメチルオキシフェニル）−２−トリチルオキシメチ
ルペンタン酸ベンジルエステル：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、
、　　δ　ｐｐｍ）１．４５〜１．８０　　（ｍ、　　
２Ｈ。

Ａ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ２） ２．６１〜２．９２　　（ｍ、３Ｈ。

Ａ　ｒ　ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨＣＯＯＢ　ｚ　１　）３．
１０　（ｄ、ＩＨ，−ＣＨ−０Ｈ）３．４３　（ｄ、２
Ｈ，ＣＨｚＯＴｒ）３、７３　（ｓ、　　３　Ｈ，−Ｃ
ＯＯＣＨ３）３．６　（１〜４．００　　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ。

−ＣＨｏＨ） ４．５７　　（ｓ、２Ｈ。

一０ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２） ５．２２　（ｓ、２Ｈ，〜Ｃ００ＣＨ２Ｐｈ）６．５５
〜７．５０　　（ｍ、２４Ｈ，Ａｒ　−Ｈ） 参考例Ｉ−１或は参考例１２の方法に従い、次表に示す
参考例Ｉ−３〜参考例ｌ−３８のエリスロ体及びスレオ
体の化合物を製造した。

以下余白 〈参考例ｌ−３９＞ エリスロー３−ヒドロキシ−５−フェニル−２−トリチ
ルオキシメチルペンクン酸エチルエステルの合成： 参考例！−２の３−ヒドロキシプロパン酸ベンジルエス
テルを３−ヒドロキシプロパン酸エチルエステルに置き
換える以外は、これと同様の方法により、３−フェニル
プロパナール２．４２ｇ及Ｕ３−ヒドロキシプロパン酸
エチルエステル】、９４ｇからエリスロー３−ヒドロキ
シ−５−フェニル−２−トリチルオキシメチルペンタン
酸エチルエステル２．７３ｇ（油状物、収率３３．６％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３．δｐｐ１１１）１．２６（ｔ、
３Ｈ，−ＣＯＯＣＨｚＣＬ３）１．５０〜１．７０（ｎ
＋、３）！、ＡｒｃＨｔｃＨｚ−，−ＣＨ−０）ｌ）２
．５０〜２．９０（ｍ、３）１．ＡｒＣＨｚＣＨｚ−９
−ＣＨＣＯＯＣＨｚＣＨｘ）３．５１（ｄ、２Ｈ１−！
ａ！ＪＯＴｒ）３．８５〜４．１５（ｍ、ＩＨ，−リ０
）Ｉ）４．１８（ｑ、　２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ３）
７．１５〜８．００（ａ＋、２５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）〈参考
例１−４０＞ エリスロー３−ヒドロキシ−９−（ナフタレン−１−イ
ル）−２−）リチルオキシメチルノナン酸エチルエステ
ルの合成： 参考例Ｉ−２の３−ヒドロキシプロパン酸ベンジルエス
テルを３−ヒドロキシプロパン酸エチルエステルに置き
換える以外は、これと同様の方法により、７−（ナフタ
レン−１−イル）ヘプタナール１．９０ｇ及び３−ヒド
ロキシプロパン酸エチルエステル０．８５　ｇからエリ
スロー３−ヒドロキシ−９−（ナフタレン−１−イル）
−２−）リチルオキシメチルノナン酸エチルエステル１
．０１ｇ（油状物、収率２３．３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｓ　、δｐｐｏ＋）１．２９（ｔ、
３Ｂ、　−ＣＯＯＣＨ，ｃ！！Ｊ）１．２０〜１．９５
（＋ｍ、１０）１．　Ａｒ−Ｃ）Ｉｔ（郊旦よ）２．５
６〜２．８０　（１，２Ｈ，−ＣＨｏＨ，−ＣＨＣｏｏ
ＣＬＣＬ）２．９６〜３．１６（１，２）１．ＡｒＣ！
！Ｊ−）３．５１　（ｄ、　２１．−ＣｊｉＪＯＴｒ）
３．８５〜４．０５（ｍ、　ＩＨ，−Ｃ８ｏｔ（）４．
１５（ｑ、２）１．−ＣＯＯＣＨｚＣＨｓ）７．２０〜
８．２０（＋ｓ、２２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）参考例１−４０の
方法に従い、次表に示す参考例ｌ−４１〜参考例■−６
１のエリスロ体の化合物を製造した。

以下余白 〈参考例１−６２＞ エリスロー３−ヒドロキシ−５−〔１−イソプロピル−
５−（４−フルオロフェニル）−２−インドリル〕−２
−トリチルオキシメチルベンクン酸エチルエステルの合
成： ａ）　ジイソプロピルアミン０．６５ｄ！、１．６　Ｍ
のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２．４　ｄ及びテ
トラヒドロフラン５−の混合液に３−ヒドロキシプロパ
ン酸エチルエステル０．２１ｇのテトラヒドロフラン５
Ｉ１１溶液を一７８°Ｃに保ちながら滴下した０反応液
を一旦−２５℃に昇温しで５分間攪拌後、３−（１−イ
ソプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−２−イン
ドリル〕−２−プロペナール０．６０　ｇのテトラヒド
ロフラン５ｄ溶液を滴下し、次いで同温で１時間攪拌し
た０反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、
エーテルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−〔１−
イソプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−２−イ
ンドリル〕−４−ペンテン酸エチルエステルをエリスロ
体及びスレオ体の油状混合物として０、４４　ｇ得た。

ｂ）　　ａ項で得た油状物０．４４　ｇのエタノール４
４ｄ溶液に５％パラジウム炭素０．４ｇを加え、室温で
３時間水素を吸収させた０反応液から触媒を濾去後、濾
液を減圧：ａ縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製してエリスロ及びスレオ−３−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−〔１−イソプロピ
ル−５−（４−フルオロフェニル）−２−インドリル〕
ペンタン酸エチルエステル混合物を油状物として０．２
０　ｇ得た。

ｃ）　　ｂ項で得た油状物０．１６ｇ、）リエチルアミ
ン００ｌＩＩｉ、ジメチルアミノピリジン１０■の塩化
メチレン１０ｄ溶液に、トリフェニルメチルクロリド０
．１４　ｇを加えた後、室温で一夜攪拌した０反応液を
クロロホルム３０ｍで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を油状物
として０．２４　ｇ得た。シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーに於ける生成物のＲｆ値は０．３５を示した（展
開溶媒：クロロホルム）。

次に、参考例■で使用される原料の置換プロパナール類
、置換アセトアルデヒド類等のアルデヒド類を製造する
方法について、以下の参考例■において具体的に説明す
る。

〈参考例■−１〉 ３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）
プロパナールの合成： ８−メチル−２−ナフトエ酸４６．４　ｇ　（Ａｕｓｔ
、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、＋　１８巻１３５１頁（１９６５））をアセ
トン１１６０＋ｓｊ！に溶解し、炭酸カリウム５５．１
ｇ。

ヨウ化メチル３５５．７ｇを加え、２時間還流上攪拌し
た。室温まで冷却後濃縮乾固し、ジイソプロピルエーテ
ル１．２Ｎ、水Ｉｆを加え攪拌後、有機層を分取し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して８−メチル
−２−ナフトエ酸メチルエステル４９．４ｇ（油状物、
収率９９，０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｘ、δｐｐｍ） ２．６９（ｓ、３Ｈ，Ａｒ−Ｃｕ５） ３．９４（ｓ、３Ｈ１−ＣＯＯＣｕｊ）７−２３〜８−
１０ｍ＋５ＬＡｒ−Ｈ）８．７５（ｔ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ
） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７２０　ｃｍ−ロ８−メチルー
２−ナフトエ酸メチルエステル４９．４ｇ、Ｎ−ブロム
コハク酸イミド４３．９　ｇ、過酸化ベンゾイル４．７
７　ｇをベンゼン１５０ａ＋ｊ！に溶解し、２時間還流
攪拌した。室温まで冷却後、反応液から不溶物を濾過し
濃縮乾固して得られた固体７９．３　ｇをヘキサン、酢
酸エチルエステル２０：１の混合液を溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、８−ブロ
モメチル−２−ナフトエ酸メチルエステル６４．２　ｇ
を得た（ｍ、ｐ、　１０７〜１０８℃、収率９３．２％
）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　、δｐｐｍ＋）４．００（ｓＩ
３Ｈ，−ＣＯＯｃＵＪ）４．９８（ｓ、２Ｈ，−ＩＪＩ
ｚＢｒ）７．３９〜８．１７（ｍ、５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）８
．８９（ｔ、１ｆ１．Ａｒ−Ｈ） ＭＳ（ａｇ／ｅ）　：　２７７　（Ｍ”）、　２７９　
（Ｍつ金属ナトリウム５．２９　ｇをメタノール３００
ｔｓｌに溶解し２−二トロプロパン２１．５２　ｇを加
えた溶液に、８−ブロモメチル−２−ナフトエ酸メチル
エステル６４．２　ｇを空冷下加えた。室温で３時間、
４０°Ｃで２時間攪拌の後、メタノールを留去してクロ
ロホルムに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮乾固して粗生成物４８．８ｇを得た。これをヘキサン
、酢酸エチルエステル２０：１の混合液を溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し８−ホル
ミル−２−ナフトエ酸メチルエステル４１．３０ｇを得
た（ｍ、ｐ、　１０３〜１０４°Ｃ１収率８３．８％）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ） ４．０１（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣ！ｊ３）７．６３〜８
．１５（ｍ、５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）９．９１　（ｔ、　ＩＨ
，Ａｒ−Ｈ） １０．４３（ｓ、ＩＨ，−ＣｊｉＯ） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７２０　、　１７００　ｃ
ｒａ−’８−ホルミルー２−ナフトエ酸メチルエステル
４２．６ｇ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ルトリフェニルフォスフオニウムブロマイド１２８、１
　ｇをジメチルホルムアミド８００ｍｊ２に溶解し、７
０−８０　’Ｃで加熱攪拌下、金属リチウム２０８ｇを
メタノール８００ｍｆに溶解した液を４時間で滴下し、
２時間攪拌した。メタノールを留去後、水１２を加え酢
酸エチルエステルで２度抽出し、抽出液を食塩水で洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固して粗生成物
１２５．４ｇを得た。これをテトラヒドロフラン５００
ｍｊ！に溶解し、１０％塩酸５００ｍｊ！を加え１時間
室温で攪拌した後、水Ｉｆを加えて塩化メチレンで２度
抽出し、次いで食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮乾固した。メタノール２２０ｍｊ！から再
結晶して８−（２−ホルミルエチニル）−２−ナフト・
工酸メチルエステル２０．２１ｇを得た（ｍ、ｐ、　１
５０〜１５２℃、収率４２．１％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ！ｌδｐｐｍ） ４．０１（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣＵＪ）６．８２（ｄｄ
、　ＬＨ，−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ）１０）７．５１〜８．４
４（ａ＋、６Ｈ，Ａｒ−Ｈ，−ＣＩ（＝ＣＨ−ＣＩＯ）
８．８８（ｔ、　１ｔ１．Ａｒ−Ｈ） ９．９４（ｄ、ＩＨ，−Ｃ且０） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７２５　　、　１６７５　
Ｃａ１−’ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　２４０　（Ｍ”）元素
分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｚ（ｈとして） 計算値：　Ｃ７４，９９，Ｈ５，０３％分析値：Ｃ７４
，６５，Ｈ５，１８％ ８−（２−ホルミルエチニル）−２−ナフトエ酸メチル
エステル２０．７８　ｇをテトラヒドロフラン４００ｍ
ｆに溶解し、５％パラジウム炭素（５０％湿体）８．０
ｇを加え、室温で３時間水素を吸収させた。触媒を濾過
後、濾液を１縮乾固して得られた粗生成物を、クロロホ
ルム、ジイソプロピルエーテル２０：１の混合液を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し
て３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル
）プロパナール１２．３４ｇを得た。　　（ｍ、ｐ、　
５２〜５３℃、収率５９．０％） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　、δｐｐｍ）２．９１（ｓ＋
、２Ｈ，−ＣＨｔＣＨＯ）３．４６（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣ
ｊｊｇ−）３．９８（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣｊｊ３）７
．２６〜８．１０（ｍ、５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）８．７３（ｔ
、ＩＨ，Ａｒ−Ｅｌ） ９．８６（ｔ、　１Ｂ、　−ＣＩＯ） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　１７２０　ｃｍ−’元素分析（
Ｃ＋ｓＨ＋ａＯｓとして） 計算値：　Ｃ７４，３６，Ｈ５，８２％分析値：　Ｃ７
３，９２，Ｈ５，９３％参考例１１−１と同様にして次
表に示す参考例■−２〜参考例ｎ−１０の化合物を製造
した。

以下余白 く参考例ｎ−１１＞ ３−　（４−メトキシカルボニルフェニル）プロパナー
ルの合成： ２−クロロ−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）
プロパナール（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒａ＋、　Ｂｕｌｌ
、、　３８巻、２９６８頁（１９８８））１．０９ｇを
メタノール１１ｓ＋ｊ！に溶解し、炭酸カリウム０．６
６ｇ。

５％パラジウム炭素（５０％湿体）０．４ｇを加え、水
素を吸収させた。触媒を濾去した後濃縮乾固して得た粗
生成物をヘキサン、酢酸エチルエステル２：１の混合液
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離して３−（４−メトキシカルボニルフェニル）プロ
パナール０．５７　ｇ（油状物、収率６１．６％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、δｐｐ＋ｉ） ２．７１〜２．９０　（＋ｍ、　２Ｈ，−Ｃ！ＬＸＣＨ
Ｏ）２、９２〜３．１２　（ｍ、２Ｈ，ＡｒＣ！Ｌ！−
）３．９０（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯら） ７．２７（ｄ、２Ｈ，２，６−ＡｒＨ）７．９５（ｄ、
２Ｈ，３，５−ＡｒＨ）９．８Ｈｔ、　　ＩＨ，−ＣＩ
Ｏ） 〈参考例Ｉｆ−１２＞ ３−　（３−エトキシカルボニルフェニル）プロパナー
ルの合成： ３−アミノ安息香酸エチルエステル塩酸塩１０．０８ｇ
から参考例■−１１記載の文献の方法に従い、２−クロ
ロ−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）プロパナ
ールを合成し、参考例■−１１と同様の方法により３−
（３−エトキシカルボニルフェニル）プロパナール１．
５６ｇ（油状物、収率１５．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ　ｓ　、δｐｐｍ）１．４２（ｔ、
３１１．−ＣＯＯＣＨｚＣＨｉ）２．７１〜２．９１（
Ｉｍ、２Ｈ，−ＣＬ、ＣＨＯ）２．９２〜３．１２（ｍ
、２Ｈ，ＡｒＣＨｊ−）４．３８（ｑ、２１１．−Ｃｏ
ｏ山ＣＨ３）７．２４〜？、４５（＋ｗ、２Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）７．８０〜７．９５（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）９．８
０（ｔ、　ＩＨ，−ＣＩＯ） く参考例ｌｌ−１３＞ ５−（ナフタレン−１−イル）ペンタナールの合成： 塩化メチレン４５＋＋＋ｊ！にオキザリルクロライド４
．４　謡ｌを加え、−３０〜−４０°Ｃに冷却攪拌下、
塩化メチレン１０−１に溶解したジメチルスルホキシド
８．８ａｊ！を滴下し、この５分後、塩化メチレン２０
ｍｊ！に溶解した５−（ナフタレン−１−イル）ペンタ
ノール４．４６　ｇを滴下し、この後２０分間攪拌した
０次いで、トリエチルアミン３５ｍ１ｌを滴下した後、
５分間攪拌した０反応液を水３００ＩＩＩｌに流し込み
、塩化メチレン層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮乾固して粗゛生成物５．８０ｇを得た。これを
ヘキサン、酢酸エチルエステル３：１の混合液を溶出液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して
５−（ナフタレン−１−イル）ペンタナール３．８１ｇ
（油状物、収率８６．４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、δｐｐｍ） １．５５〜１．８５（ｍ、４Ｂ、−ＣＨｚＣＩｌｚＣＬ
ＣＨＯ）２．３０〜２．５５（ｓｉ、２Ｈ，−ＣＨｚＣ
ＨＯ）２．９５〜３．２０　（ｓ、　２Ｈ，八ｒ−ＣＩ
！−）７．２０〜８．１０（ｍ、７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）９．
７７　　（ｔ、ＬＨ，−ＣＨｏ） 参考例ｌｌ−１３と同様にして次表に示す参考例■−１
４〜参考例■−５１の化合物を製造した。

以下余白 次に、参考例■−１３〜５１で使用される原料の置換ア
ルコール類を製造する方法について、以下参考例■にお
いて具体的に説明する。

く参考例■−１〉 ５−（ナフタレン−１−イル）ペンタノールの合成ニ ジエチルエーテル５０ａ＋ｊ！に水素化リチウムアルミ
ニウム０．７８　ｇを加え、空冷上攪拌しながらジエチ
ルエーテル タレン−１−イル）ペンタン酸メチルエステル（Ｃａｎ
．　Ｊ．　Ｒｅｓｅａｒｃｈ．　　１　７巻，　８．　
１　４頁（１９３９））４、　９　８　ｇを滴下し、１
時間還流した．冷却後、過剰の還元剤を分解し、濃塩酸
１０ｓ／！を加えた水２００ｓ１に流し込み、攪拌した
後有機層を分取した．又、水層をジエチルエーテル４０
ｃａｌで抽出し、抽出液を有機層に加え、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮乾固して５−（ナフタレン−１
−イル）ペンタノール４．４０ｇ（油状物、収率９９、
５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ　ｆｆｉ　コ，δｐｐ＋ｍ）１、２６　
〜２．００（ｍ，７Ｂ，−（Ｃ）Ｉ　）ｓｃＨｚｏ旦）
３、　１０　（ｔ．　２Ｌ　Ａｒｊｊｊ３−）３、６５
（ｔ．２Ｈ．−Ｃｆ１．Ｏ■）７、２０〜８．　１５　
（ｍ．　７１１，　Ａｒ−ｔｌ）く参考例■−２〉 ６−（ナフタレン−１−イル）ヘキサノールの合成； ａ）　　ｌ−ナツトアルデヒドを４−カルボキシプチル
トリフェニ・ルフオスフオニウムブロマイド及びカリウ
ムタアシャリーブチレートをジメチルスルホキサイド中
で処理して６−（ナフタレン−１−イル）−５−ヘキセ
ン酸を得た．これをエチルアルコール中にて塩化水素で
処理し、続いてパラジウム炭素を触媒とした接触還元に
より６−（ナフタレン−１−イル）ヘキサン酸エチルエ
ステルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｚ．　　δｐｐｍ）１、２２（ｔ
．３Ｂ，　−ＣＯＯＣＢｚ（ｊｊｊ）１、３５〜２．０
０（ｍ．６Ｈ．ＡｒｃｌｈｃＨｔｃＨｚｃＨｔ−）２、
３０（ｔ．２１１．−Ｃ！！ＪＣＯＯＣＨＩＣＨ３）３
．０６（ｔ、２Ｈ，Ａｒ１ｊｊｌ−）４．１５（ｑ、２
１１．−ＣＯＯＣＨｚＣｌｌｓ）７．２５〜８．２０（
ｍ、７）１．Ａｒ−Ｈ）ｂ）　　ｌ）られた６−（ナフ
タレン−１−イル）ヘキサン酸エチルエステルを用い参
考例１ｆｆ−１と同様にして６−（ナフタレン−１−イ
ル）ヘキサノールを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＩ　ｎ＋δｐｐｍ） １．２０〜２．００（ａ＋、９Ｈ）　３．０６（ｔ、２
Ｈ）３．６１（ｍ、２Ｈ）　７．２０〜８．１５（ｍ、
７Ｈ）く参考例■−３〉 参考例■−１と同様にして、７−（ナフタレン−１−イ
ル）ヘプタツールを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　２　、δｐｐｍ） １．２０〜２．００（ｍ、　ＩＩＨ）　３．０５（ｔ、
２Ｈ）３．６０（ａ＋、２Ｂ）　７．２０〜８．１５（
ｍ、７Ｈ）く参考例■−４〉 ３−（２−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）
プロパツールの合成： ３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパツール（Ｊ、　
Ｐｈａｒｎ＋、　Ｓｃｉ、、　　１９７１巻１１８８頁
）　２０．９８ｇをジメチルホルムアミド６３＋／！に
溶解し、炭酸カリウム２３．９８ｇ、及びブロム酢酸メ
チルエステル２２．３８　ｇを加え、８０°Ｃで５時間
攪拌した。冷却後、水１０１００Ｏに流し込み塩化メチ
レン１５０ｍ１で２度抽出した。水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮乾固して粗生成物２８、２０　ｇ
を得た。これをクロロホルムを溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離して３−（２−メトキ
シカルボニルメチルオキシフェニル）プロパツール１７
．５８　ｇ　（油ｔｌｌ、収率５８．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ、δｐｐｍ） １．７０〜２．００（＋ｍ、２Ｈ，−ＣＩｈＣＨ，０Ｈ
）２．５４（ｔ、ＬＨ，−ＣＨｚＯｊｊ）２．７５〜２
．９５（＋ｓ、２Ｈ，Ａｒ−Ｃ）Ｉｔ−）３．５６〜３
．７５（ｍ、２ｔｌ、−ＣＨｚＯＨ）３−８１（ｓ＋３
Ｈ１−ＣＯＯＣＨｊ）４．６７（ｓ、２Ｈ，Ａｒ０ＣＨ
＊−）６．７０〜７．３０（ｍ、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）〈参
考例■−５〉 ３−　（２−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニ
ル〕プロパツールの合成： ａ）　　１．２−ビス（２−エトキシカルボニルエチル
）ベンゼン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅａｐ、　Ｓｏｃ、　Ｊ
ａｐａｎ＋　　１１巻、１９頁（１９３６））３．７６
ｇをエタノール１５ｔａｎに溶解し、これに水酸化カリ
ウム０．８９　ｇをエタノール１５ｍｊ！に溶解した液
を空冷下情下し、−夜攪拌した。エタノール留去後、水
１５０ａ＋Ｊ！を加え、酸性化して得た粗生成物をクロ
ロホルム、メタノール２０：１の混合液を溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して３−（
２−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル〕プロ
パン酸３．４３　ｇ　（ｏ＋、ｐ、３３〜３４．５℃、
収率５１．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．６　ｐｐｍ）１．２５（ｔ、
３８．−ＣＯＯＣＨｇＣＨｄ２６５０〜２．７８（ｍ、
４Ｂ、　−ＣＨｚＣＯＯＦＩ、　−ＣＦＩｚＣＯＯＥｔ
）２．８５〜３．１０（＠、４Ｂ、＾ｒ−山一）４．１
５（Ｑ１２Ｈ，−ＣＯＯＣＨｚＣＨｓ）７．２０（ｓ、
４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） １１．５（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ，−ＣＯＯｉｉ）ｂ）
　　３−（２−（２−エトキシカルボニルエチル）フェ
ニル〕プロパン酸３．４３　ｇをテトラヒドロフラン２
４ｍｆｉに）容解し、トリエチルアミン２．１ｔａｌを
加え、−１５°Ｃで攪拌しながら、クロル炭酸メチル１
．２＋／！を滴下し、３０分間撹拌した。不溶物を濾過
した反応液を、水素化ホウ素ナトリウム１．４０　ｇを
水２４−ｌに溶解したものに５〜１０″Ｃにおいて攪拌
しながら滴下した。室温で２時間攪拌した後、５％塩酸
２０■ｌを加え、酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液
を希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮乾固して３−　（２−（２−エトキ
シカルボニルエチル）フェニル〕プロパツール２．５５
ｇ（油状物、収率７８．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．６　ｐｐｍｇ）１．２６（ｔ、
３Ｂ、　−ＣＯＯＣＲ１山）１．７０（ｔ、　ＬＨ，−
ＣＨｚＯ旦）１．７８””２．０５（＋ｓ、２Ｈ，−Ｃ
ＨｇＣＨｚＯＨ）２．６４〜３．１１（ｍ、６Ｈ，Ａｒ
ＣＨｚ−Ｘ２．−ＣＨｚＣＯＯＥｔ）３．７５（ｔ、２
Ｈ，−ＣＨｚＯＨ） ４．１５（Ｑ、２Ｈ，−ＣＯＯ山Ｃ１，）７．１８（ｓ
、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） く参考例■−６〉 ３−　（２−（２−メトキシカルボニル−Ｅ−エチニル
）フェニル〕プロパツールの合成＝２−ホルミル安息香
酸をアセトン中にて、炭酸カリウム、ヨウ化メチルで処
理し、２−ホルミル安息香酸メチルエステルを得た。こ
れにベンジルオキシカルボニルメチルトリフェニルフォ
スフオニウムブロマイド及びナトリウムメチラートを塩
化メチレン中にて反応させて、２−（２−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｅ−エチニル）安息香酸メチルエステル
を得た０次いでメタノール中パラジウム炭素を使用して
接触還元を行い、３−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）プロパン酸（−、ｐ。

８３〜８４°Ｃ）を得た。これを参考例ｍ−５のｂ項と
同様な方法で３−（２−メトキシカルボニルフェニル）
プロパツール（油状物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘｌδｐｐｍ） １．７０〜２．０５（ｍ、２Ｂ、−ＣＨｚＣＨｚＯＨ）
１．６０〜２．３０（ｂｒｏａｄ　ｓ、１１（、−ＣＨ
ｔＯｆり３．０６（ｔ、２ＨＩＡｒ（ｊｊｌ−）３．６
４（ｔ、２）１．−（ＪＯＩ（）３．９０（ｓ、３Ｈ，
−ＣＯＯＣＨｊ）７、１７〜８．ＯＯ（ａ＋、　４１１
．　Ａｒ−Ｈ）これを塩化メチレン中において、３．４
−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン、パラトルエンスルホン酸で
処理して、２−　（３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）プロピル〕安息香酸メチルエステルとなし、次い
で水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−　（３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕ベン
ジルアルコールを得た。これを参考例■−１３と同様に
操作して、２−　（３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）プロピル〕ベンズアルデヒドを得た。これにメト
キシカルボニルメチルトリフェニルフォスフオニウムブ
ロマイド、ナトリウムメチラートを反応させて２−［３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕ケイ
皮酸メチルエステルを得た。これをメタノール中パラト
ルエンスルホン酸と加熱することにより、３−　（２−
（２−メトキシカルボニル−Ｅ−エチニル）フェニル〕
プロパツール（油状物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　、δｐｐｎ＋）１．６５〜１．
９７（ｍ、２Ｈ，−Ｃ１ｈＣｔｂＯＨ）２．１７（ｂｒ
ｏａｄ　ｓ、ＬＨ，−ＣＩ（ｚｏｉｊ）２．８０〜２．
９５（ｍ、２Ｈ，ＡｒｃＨｚ−）３．６７　（ｔ、　２
Ｂ、　−ＣＨｚＯＨ）３．７９（ｓ、３Ｂ、−ＣＯＯＣ
Ｉ（い６．３７（ｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　１Ｂ、　
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ）７．０５〜７．６５（ｍ、４
Ｈ，Ａｒ−Ｅｌ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　
１Ｂ、　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ）〈参考例■−７〉 ３−　（３−（２−メトキシカルボニル−Ｅ−エチニル
）フェニル〕プロパツールの合成：参考例Ｉ［１−６と
同様の反応順序、操作で、３−ホルミル安息香酸から３
−　（３−（２−メトキシカルボニル−Ｅ−エチニル）
フェニル］プロパツール（油状物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ、δｐｐｍ） １．３２〜１．５０（ｍ、ＬＨ，−ＣＨｚＯＨ）１．７
８〜２．０５（ｍ、２Ｈ，−ｃＨｚＣＨｚＯＨ）２−６
５〜２．８５（Ｌ２Ｈ＋ＡｒＣＨｚ−）３．５９〜３．
７７（ｔ、２Ｈ，−ＣＨ２０Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ，
−ＣＯＯＣ）Ｉｊ）６．４３（ｄ、Ｊ□１５．８Ｈｚ、
　ＩＨ，−ＣＩ＝ＣＨＣＯＯＭｅ）７．２０〜７．４５
（ｍ、４８．Ａｒ−Ｈ）７、７０（ｄ、　Ｊ−１５，８
Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ）〈参考例■−
８〉 ３−（４−ビフェニル）プロパツールの合成：３−（４
−ビフェニル）プロパン酸（Ｊ、＾−０Ｃｈｅａｐ、　
Ｓｏｃ、＋　　１０３巻、５１７６頁（１９８１））か
ら、参考例Ｉ［−５のｂ項と同様な方法によって３−（
４−ビフェニル）プロパツール（ｍ、ｐ、７３．５〜７
４．５°Ｃ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　、δｐｐｎ＋）１．４８（ｂｒ
ｏａｄ　ｓ＋ＩＨ５−ＣＨｚＯＨ）１．７５〜２．１０
（ｍ、２Ｈ，−（ｊｊ３ｃＨｚＯＨ）２．７６（ｔ、２
Ｈ，ＡｒＣＨ，−） ３．７０（ｔ、２Ｈ，−１；ｊｊＪｏＨ）７．２０〜７
．６５（＋ａ、９Ｈ，Ａｒ−Ｈ）く参考例■−９〉 ３−（５−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル）
プロパツールの合成： ６−メチル−１−ナフトエ酸（ｍ、ｐ、　１７４．５〜
１７６、５℃）　（Ｊ、　Ａ＋ｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏ
ｃ、、　６３巻１８５７頁（１９４１））から参考例ｎ
−１と同様の操作で６−　（２−ホルミルエチニル）　
−１’−ナフトエ酸メチルエステルを得た。これを水素
化ホウ素ナトリウムで還元し、引続きパラジウム炭素を
触媒として接触還元し３−（５−メトキシカルボニルナ
フタレン−２−イル）プロパツールを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　！　ｌδｐｐｍ）１．５０（ｂｒ
ｏａｄ　！１．ＩＨ，−ＣＨ！０Ｈ）１．７５〜２．１
５（１１，２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＸ、ＣＨｇ−）２．８９
（ｔ、２Ｈ１ＡｒｃＨｚ−） ３．７０（ｔ、２Ｂ、　−ｃｊｊ３０Ｈ）４．００（ｓ
、３１（、−ＣＯＯＣ）！ｊ）７．６０〜８．２０（ｍ
、５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）８．８６（ｄ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ） く参考例ｌｌｌ−１０＞ ３−（６−メドキシカルボニルー１．２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル）プロパツールの合成： ６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフトエ酸メチルエステル（特開昭６２−２３８
２４０号）を参考例ｌｌ−１３と同様に処理して６−ホ
ルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸メチルエステル（ａ＋、ｐ、　４２〜４３°Ｃ）とし
た、これとペンジルオキシカルボニルメチルトリフェニ
ルフォスフオニウムプロマイド及びナトリウムメチラー
トとを塩化メチレン中で処理し、６−（２−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｅ−エチニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル（ｍ、ｐ、
　７７〜７８℃）を得た。これをパラジウム炭素を触媒
として接触還元し、３−（６−メドキシカルボニルー１
．２．３．４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プ
ロパン酸（ｍ、ｐ。

１４９、５〜１５１．５°Ｃ）を得た。これを参考例■
−５のｂ項と同様に処理し、３−（６−メドキシカルボ
ニルー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）プロパツール（ｍ、ｐ、　４９．０〜４９．５℃
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ　、δｐｐｍ） １．２０〜３．１０（ａ＋、１２Ｈ） ２．６９（ｔ、２Ｈ，−ＣＨｚＯＨ） ３．９０（３，３Ｈ，−ＣＯＯＣ！１Ｊ）７．１３（ｄ
、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ） ７．７０〜７．８６（ａ＋、２Ｈ，Ａｒ−）１）く参考
例ｌｌｌ−１１＞ ３−　（４’−メトキシカルボニル−４−（ｌ、１’　
）ビフェニル〕プロパツールの合成： ４′−メトキシカルボニル−４−（ｌ、１’　）ビア　
ｓ　ニー　７Ｌ／アルデヒド（Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、、
２，８４８．１９３）を、参考例■−１０の６−ホルミ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メ
チルエステル以降と同様な反応順序、操作により、３−
（４’−メトキシカルボニル−４−（ｌ、１’）ビフェ
ニル〕プロパツール（ｍ、ｐ、　１６９〜１６９．５°
Ｃ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δｐｐｍ） １．３９（ｂｒｏａｄ　ｓ＋Ｈ＋　　−ＣＨ，０ｉｊ）
１．７４〜２．１０（ｍ、２Ｈ，−ＣＨｚ山ＣＩ！０Ｈ
）２．６０〜２．９５（ｍ、２Ｂ、−ＣＩ、ＣＨｚＧＨ
ｚＯＨ）３．７３（ｔ、２Ｈ，−ＣＪＣＨｚＣＨｚＯＨ
）３．９７（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣＨｓ）７．３５（ｄ
、２ｔｌ、Ａｒ−１） ７．５０〜？、８０（ａｅ、４Ｈ，＾ｒ−８）８．１５
（ｄ、２８．Ａｒ−Ｈ） く参考例ｌｌｌ−１２＞ ３−（３−ベンジルフェニル）プロパツールの合成： ３−ベンジルベンズアルデヒド（特開昭６２−４２９４
３号）を、メトキシカルボニルメチルトリフェニルフォ
スフオニウムブロマイドとナトリウムメチラートで処理
して３−（３−ベンジルフェニル）−２−プロペン酸メ
チルエステルヲ得た。

これをパラジウム炭素を触媒とする接触還元を行うこと
により、３−（３−ベンジルフェニル）プロバン酸メチ
ルエステルと為し、次いで水素化リチウムアルミニウム
により還元を行い、３−（３−ペンジルフェニル）プロ
パツール（油状物）ヲ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ、δｐｐｍ） １．４２（ｂｒｏａｄ　ｓ、１１（、−ＣＨｚＯ！ｊ）
１．６０〜２．０５（ｆｆｌ、２Ｈ，−Ｃｔ（ｚｃＨｚ
ｃＨｚＯＨ）２．５４〜２．８０　（Ｉｌｌ、　２Ｈ，
−ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＯ）１）３．６９（ｔ、２）１．
−ＣＨ！０Ｈ）４．００（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ａｒ）
７．０５〜７．５０（ｍ、　９Ｈ，Ａｔ−Ｈ）参考例Ｉ
［［−１２の方法に従い、次表に示す参考例ｌｌｌ−１
３〜参考例■−１９の化合物を製造した。

以下余白 〈参考例ｍ−２０＞ ３−（２，４−ジフェニル）フェニルプロパツールの合
成： 文献記載（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、、　２９巻、１７
３頁。

１９８６年）の方法に従い、４−フェニルベンズアルデ
ヒドにアニリンを反応させて得たアニリド体をパラジウ
ム複化合物に変換後、トリフェニルホスフィン、次いで
フェニルマグネシウムブロマイドを反応させて、２．４
−ジフェニルベンズアルデヒドの結晶（ｍ、ｐ、６１〜
６２’Ｃ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　コ、δｐｐｍ） ７．３５〜８．２０（＋ｗ、１３Ｈ） １０．０１　（ｓ、　ＩＨ） 得られた２、４−ジフェニルベンズアルデヒドから、参
考例■−１２と同様な方法によって表題の化合物を油状
物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　２　、δｐｐｍ） １．２０〜１．５０（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＬＨ）１．５５
〜１．９０（ｍ、２Ｈ） ２．６１〜２．８５（ｍ、２Ｂ） ３．４８　（ｔ、　２１（） ７．２０〜７．７０（ｍ、１３Ｈ） 〈参考例ｌｌｌ−２１＞ ３−　（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロアントラセン−１−イル）プロパツールの合成＝２．
３，４．５，６．７．８−へブタヒドロ−１−アントラ
セノン（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、　５８巻１３４４頁
（１９８０）　）をγ−ベンジルオキシプロビルマグネ
シウムブロマイドとエーテル中で反応させた後、次いで
加熱脱水して１−（３−ベンジルオキシプロビル）−３
，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロアントラセンとし
た。これをパラジウム炭素を触媒とした接触還元をし、
３−　（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロアントラセン−１−イル）プロパツールを油状物とし
て得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、δｐｐｍ） １．２０〜２．２３（儀、　１３ｔｌ）２．３０〜３．
２０（ｍ、７１（） ３．５０〜３．８０（ｍ、２ｔｌ） ６．７７（ｓ、ＩＨ） ６．８７（ｓ、ＩＨ） く参考例ｍ−２２＞ ３−（デカヒドロナフタレン−１−イル）プロパツール
の合成： １−デカロン（アルドリッチ社）をγ−ベンジルオキシ
プロビルマグネシウムブロマイドとエーテル中で反応さ
せた後、次いでトルエン中でパラトルエンスルホン酸で
処理して、１−（３−ベンジルオキシプロビル）　−３
，４，５，６，７，８，９，１０−ノナヒドロナフタレ
ンとした。これをパラジウム炭素を触媒とした接触還元
により３−（デカヒドロナフタレン−１−イル）プロパ
ツールを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｌ　３．δｐｐｍ） ０゜５０〜２．５０（ｍ、２２Ｈ） ３．５０〜３．７５　（＋ｓ、　２１）く参考例ｍ−２
３＞ ３−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）プロパツールの合成ニア−メチル−
１−テトラロン（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　。

５８巻、５７２頁（１９３６）　）から参考例■−２２
と同様な方法によって、３−（７−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパツー
ルを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！１６ｐｐｍ） １．２８〜２．００（ｍ、９Ｈ） ２．２６（ｓ、３Ｈ） ２．５０〜２．８８（ｍ、３Ｈ） ３．４８〜３．７６（ａ＋、２Ｈ） ６．８２〜７．０１（ｍ、３！（） 〈参考例ｍ−２４＞ ３−（７−メドキシカルボニルー１．２，３．４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）プロパツールの合成ニ ツーブロモ−１−テトラロン（Ａｕｓｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、。

１８巻１３５１頁（１９６５）　）とＴ−ベンジルオキ
シプロピルマグネシウムブロマイドをエーテル中で処理
した。これを加熱脱水して１−（３−ベンジルオキシプ
ロビル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレンと
した。これをシアン化第−銅及びビリジンでジメチルホ
ルムアミド中で処理し、１−（３−ベンジルオキシプロ
ピル）−７−ジアツー３．４−ジヒドロナフタレンとし
た。これをメチルアルコール中にて塩化水素で処理し、
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−メドキシカ
ルボニルー３．４−ジヒドロナフタレンとした。続いて
パラジウム炭素を触媒とした接触還元により、３−（７
−メドキシカルボニルー１．２，３．４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イル）プロパノールヲ油状物として得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆコ、δｐｐｌＩ） １．４０〜２．３０（ｍ、８Ｂ） ２、５０〜３．０５　（ｓ、　３Ｈ） ３．５５〜３．８０　（ｍ、　２８） ３．８８（ｓ、３Ｈ） ７．０５〜８．０５Ｃ＋＋＋、３Ｈ） く参考例ｍ−２５＞ ３−（７−メチル−１−ナフタレン）プロパツールの合
成ニ ツーメチル−１−テトラロン（Ｊ、Ａｎ＋、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、　＋５８巻、５７２頁（１９３６）　）をγ−
ペンジルオキシブロビルマグネシウムプロマイドとエー
テル中で反応させた後、次いで加熱脱水して、１−（３
−ベンジルオキシプロピル）−７−メチル−３，４−ジ
ヒドロナフタレンとした。これを硫黄と処理し、１−（
３−ベンジルオキシプロピル）−７−メチルナフタレン
とした。これをパラジウム炭素を触媒とした接触還元に
より、３−（７−メチル−１−ナフタレン）プロパツー
ルを油状物として得た。

ＭＲ（Ｃ［）Ｃｌ　２Ｉ６　ｐｐｍ） １．５８（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ） １．７６〜２．１６（ｍ、２Ｈ） ２．４８（ｓ、３Ｈ） ２．９５〜３．２２（ｍ、２１（） ３．５５〜３．８２（ｓ＋、２Ｈ） ７．１０〜７．９０（ａ＋、６Ｈ） 〈参考例ｍ−２６＞ ３−（３−ノルマルヘキシルオキシカルボニルフェニル
）プロパツールの合成： 参考例Ｉ［Ｉ−７の合成中間体である３−（３−メトキ
シカルボニルフェニル）プロパツール１．２２ｇをノル
マルヘキシルアルコール１２１１！ｉ！、パラトルエン
スルホン酸０．１２　ｇと共に、１３０〜１４０℃で２
時間加熱攪拌した０反応液をベンゼン２０ｍに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮乾固して粗生成物を得た。これを
、クロロホルムを溶出液とするシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して、３−（３−ノルマルヘキシルオキシ
カルボニルフェニル）プロパツール１．２６ｇ（油状物
、収率７５．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ、δｐｐｍ） ０．８０〜２．２０　（１ｍ、　１４Ｈ，−ＣＨｚ−Ｃ
）ＩｚＯＨ，−ＣＯＯＣＨｚ　（ＣＬ）　４ＣＨ３２，
６６〜２．９５（Ｉｌｌ、２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＨｚ−）
３．５７〜３．９０（ｍ、２Ｈ，−μｊｌＯＨ）４．３
５（ｔ、２８．−ＣＯＯＣＨｚ−）７．３５〜７．５５
（ｗ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．８７〜８．１０（ｍ、２Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）参考例■−２６の方法に従い、次表に示す
参考例■−２７、参考例■−２８の化合物を製造した。

〈参考例ＩＩ［−２９＞ ３−（１−メチル−３−インドリル）プロパツールの合
成： ａ）３−（３−インドリル）プロパン酸エチルエステル
１１．２ｇ及び５０％水素化ナトリウム２．５ｇとジメ
チルホルムアミド２００ｄの混合物にヨウ化メチル３．
５　ｄを加え、１時間室温で攪拌した０反応液をベンゼ
ン５００ｄで抽出した。抽出液を水洗、次いで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、３−（１−メチル−３−イン
ドリル）プロパン酸エチルエステル１０．８ｇを油状物
として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３．δｐｐｍ） １．１８（ｔ、３Ｈ） ２．６４（ｔ、２Ｈ） ３．０４（ｔ、２Ｈ） ３．６８（ｓ、３Ｂ） ４．０８（ｑ、２Ｂ） ６．８０（ｓ、１Ｂ） ６．９２〜７．６０（ｍ、４１） ｂ）　　ａ項で得た油状物１０．８　ｇのエーテル３０
ｍ溶液を、水素化リチウムアルミニウム１．７７ｇのエ
ーテル２００ｄの懸濁液に滴下後、１時間、加熱還流し
た。水冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、
エーテル層を分取した。エーテル層を乾燥後、減圧濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して表題化合物８．８ｇを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、δｐｐ＋ｗ） １．９６（ｑ、２Ｈ） ２．８４（ｔ、２Ｈ） ３．７２（ｓ、３Ｈ） ３．７２（ｔ、２Ｈ） ６．８４（ｓ、ＩＨ） ７．００〜７．６４（ｍ、４Ｈ） く参考例Ｉ［１−３０＞ ３−（２−メチル−４−フェニル−３−ピリジニル）プ
ロパツールの合成： ａ）　エトキシカルボニルメチルホスホン酸ジエチルエ
ステル４．６７ｇ、６０％水素化ナトリウム０、８３　
ｇのテトラヒドロフラン４７ｄの混合液に２−メチル−
４−フェニル−ピリジン−３−アルデヒド２．７５　ｇ
のテトラヒドロフラン１０Ｉ１１１溶液を滴下後、室温
で３時間攪拌した０反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液５０Ｉ１１を加えた後、ベンゼンで抽出した。抽出液
を乾燥後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して３−（２−メチル−４−フ
ェニル−３−ビＩＪジニル）−２−７’ロペン酸エチル
エステルの結晶（＋ｗ、ｐ、　５５〜５８°Ｃ）を４．
０ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、δｐｐｍ） １２６（ｔ、３ｕ） ２．６８（ｓ、３Ｈ） ４．０２（ｑ、２Ｈ） ５．８８（ｄ、ＩＨ） ７．１２（ｄ、　ＩＨ） ７．４０軸、５Ｈ） ７．６８（ｄ、ＩＨ） ８．４８（ｄ、１１） ｂ）　　ａ項で得たプロペン酸エステル誘導体４．３８
ｇの塩化メチレン１２５１ｄ溶液に１Ｍ水素化ジイソブ
チルアルミニウムのヘキサン溶液を一７８°Ｃで滴下後
同温で９０分間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム
水溶液を加え、次いで室温で４０分間攪拌後、不溶物を
濾去した。濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して３−（２−メチル−
４−フェニル−３−ピリジニル）−２−７’ロベノール
２．６５　ｇを油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２、δｐｐｍ） ２．６４（ｓ、３Ｈ） ４．１４（ｄ、２ｔｌ） ５．６６（ｄｔ、１［１） ６．５２（ｄ、　ＩＨ） ？、０６（ｄ、　１）１） ７．３６（ｓ、５Ｈ） ８．３８（ｄ、１１１） ｂ項で得た２−プロペノール誘導体２．６５　ｇＣ） のエタノール１００ｄ溶液に５％パラジウム炭素０．８
ｇを加え、室温で１６時間水素を吸収させた０反応液か
ら触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物の
結晶（ｍ、ｐ。

８７〜９０°Ｃ）を１．５６　ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δｐｐｍ） １．７２（＋ｗ、２Ｈ） ２．６０（ｓ、３Ｈ） ２．６４　（ｔ、　２Ｎ） ３．４４（ｔ、２ｎ） ６．９６（ｄ、　ｌ１ｌ） ７．１６〜？、５２（ｍ、５Ｈ） ８．０８（ｄ、ＩＨ） 〈実施例１〉 Ｅ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルポニルナ
フタレンー１−イル）−２−）リチルオキシメチルペン
タン酸１．３−ラクトンの合成：ａ）エリスロー３−ヒ
ドロキシ−３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー
１−イル）−２−）リチルオキシメチルベンクン酸ベン
ジルエステル３、３２　ｇをメタノールＴＯ，Ｏｍｌに
溶解し、５％パラジウム炭素（５０％湿体）２．１ｇを
加え、室温で２時間、水素を吸収させた。触媒を濾去し
た後、濃縮乾固し、クロロホルム、メタノール２００：
１の混合液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離して、エリスロー３−ヒドロキシ−３−
（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）−２
−トリチルオキシメチルペンタン酸０．９９９ｇ（無定
形晶固体、収率３４．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　、δｐｐｍ） １．７１〜１．９６（ｍ、２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＨｔ−）
２．６７〜２．８５（ｍ、　１１．−ＣＢ−ＣＯＯＦＩ
）３．１２〜３．３１（ｍ、２Ｈ，Ａｒ１−）３．５１
（ｄ、２Ｈ，−ｃ３ｉＪＯＴｒ）３．８０〜４．１４（
ｍ、　ＩＨ，−ＣＨｏＨ）３．９１（ｓ、３Ｈ，−Ｃｏ
ｏＣｊｊ３）４．７３（ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ，−Ｃｔ
ｌＯＨ，−ＣＯＯｔｉ）６．９０〜８．１０（ｓ、２０
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）８．８０（ｔ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ） ｂ）　　ａ項で得た化合物をピリジン１８．８ｍｊ！に
溶解し、氷水浴で冷却下パラトルエンスルホン酸クロラ
イド１．３０　ｇを加え、１０分間攪拌した後５°Ｃ以
下で一夜静置した。メタノール１０ｍｊ！を加え、室温
にて３０分間撹拌した後塩化メチレン１５０ｍｆに溶解
し、食塩水１５０＋ｓｊ！で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し濃縮乾固して粗生成物１．３１ｇを得た。

これをクロロホルム、メタノールｌＯ：１の混合液を溶
出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
して、Ｅ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルボ
ニルナフタレンー１−イル）−２−１リチルオキシメチ
ルベンクン酸１．３−ラクトン０．８９８ｇ（無定形晶
固体、収率９４．２％）を得た。

以下余白 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚｌδｐｐｍ） ２．１３〜２．４５（閣、２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＨｚ−）
３．１３””３．３７（ｍ、２Ｈ，ＡｒｃｕＪ−）３．
２８（ｄ、２Ｈ，−ＣｔｌｔＯＴｒ）３．９５（ｓ、３
Ｈ，−ＣＯＯＣＨｚ）７．００〜８．１４（ｍ、２０Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）８、７４　（ｔ、　ＩＨ，Ａｒ−Ｈ） 実施例１と同様にして、次表に示す実施例２３５の化合
物を製造した６ 以下金白 〈実施例３６〉 Ｚ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルボニルナ
フタレンーｌ−イル）　−２−ト１）チルオキシメチル
ペンクン酸１．３−ラクトンの合成ニスレオ−３−ヒド
ロキシ−３−（７−メドキシカルポニルナフタレンー１
−イル）−２−）リチルオキシメチルペンタン酸ベンジ
ルエステル３．３２ｇを実施例１と同様の操作、処理を
行いＺ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルボニ
ルナフタレンー１−イル）−２−）リチルオキシメチル
ペンタン酸１．３−ラクトン０．４４ｇ　（ｍ、ｐ、１
６２〜１６４°Ｃ１収率４９．７　ｘ　３２．１−１６
．０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　、δｐｐｍ） １．９３〜２．４０（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＣｌ１ｔ山−）
２．８５〜３．７５（ｗ、４Ｈ，ＡｒＣＲｇ−、−ＣＨ
ｚＯＴｒ）３．９４（ｓ、３４１．−ＣＯＯＣＨｚ）？
、ＯＯ〜８．１４（ｍ、２０Ｂ、＾ｒ−Ｈ）８．６６　
　（ｔ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ） 実施例３６と同様にして次表に示す実施例３〜４３の化
合物を製造した。

以下余白 〈実施例４４〉 Ｅ−３−ヒドロキシ−３−（２−（２−メトキシカルボ
ニル−Ｅ−エチニル）フェニル〕−２−トリチルオキシ
メチルベンクン酸１．３−ラクトンの合成： エリスロー３−ヒドロキシ−５−（２−（２−メトキシ
カルボニル−Ｅ−エチニル）フェニル〕−２−トリチル
オキシメチルベンクン酸ベンジルエステル０．５５９　
ｇをメタノール５．１ｍｌに溶解し、室温で、攪拌下０
．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７＋／！を２時間で滴
下後、−夜撹拌した。水５ｍｌ、エチルエーテル２０＋
ａｌを加えさらに攪拌後、水層を分取した。水層を５％
塩酸でｐＨ３に調整し、ジエチルエーテルで２度抽出し
、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し
て０、３７　ｇの油状物を得た。これを実施例工のｂ項
と同様【操作、処理してＥ−３−ヒドロキシ−５−（２
−（２−メトキシカルボニル−Ｅ−エチニル）フェニル
）−２−１リチルオキシメチルペンタン酸１．３−ラク
トン０．０７ｇ（油状物、収率８．１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　、　、δｐｐｍ）１．９０〜２．
２０（ｍ、２Ｂ、ＡｒＣＨｌＣＨｔ−）２−７０〜２．
９８（ｍ、２Ｌ＾ｒＣＨｊ−）３．７９（ｓ、３Ｈ，−
ＣＯＯＣ）Ｉり６．３８（ｄ、　Ｊ−１５，８）１２．
　ＩＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＭｅ）７．０５〜７．６
５（ｍ、１９Ｈ，Ａｒ４）７．７０（ｄ、Ｊ−１５，８
Ｈｚ、　１Ｂ、　−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＭｇ）実施例４
４と同様にして次表に示す実施例４〜実施例７０の化合
物を製造した。

以下余白 〈実施例７１〉 Ｚ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−トリチルオキ
シメチルブタン酸１．３−ラクトンの合成ニ スレオ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−トリチル
オキシメチルブタン酸ベンジルエステル１．３６ｇを実
施例４４と同様に処理してスレオ−３−ヒドロキシ−４
−フェニル−２−トリチルオキシメチルブタン酸０．９
１ｇ（油状物、収率８０．１％）を得た。これを実施例
１のｂ項と同様に処理してＺ−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−２−トリチルオキシメチルブタン酸１．３−ラ
クトン０．２５ｇ　（ｍ、ｐ、　１６０．５〜１６２．
０°Ｃ１収率２９．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、δｐｐａ＋） ２．８０〜３．７５（ｍ、４）１．ＡｒＣＨ２−、−Ｃ
ＨｚＯＴｒ）４．８０（ｄｔ、ＩＨ，−江−ＣＨ−）６
．９５〜７．６５（ｍ、２０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）〈実施例７
２〉 Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（７
−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）ペンタン
酸１，３−ラクトンの合成二Ｅ−３−ヒドロキシ−３−
（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）−２
−）リチルオキシメチルペンクン酸１，３−ラクトン０
．８９８　ｇを、ノルマルブタノール２０ａ＋ｆに溶解
し、氷水塔下攪拌しながら、トリフルオロ酢酸８．８ｍ
ｌを滴下し、２時間室温で攪拌した６反応液に酢酸エチ
ルエステル３００ｍｆを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾
固して１．０８　ｇの粗生成物を得た。

これをクロロホルムとアセトン５０：１の混合液を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し
てＥ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（
７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）ペンタ
ン酸１．３−ラクトン０．４０３ｇ（白色結晶、ｍ、ｐ
、９１〜９２℃、収率９．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１、δｐｐｍ） ２、１７〜２．４１　（ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣ１ｂＣＨｚ
−）２．９２（ｔ、　１８．−ＣＨｚＯ）１）３．１６
〜３．３０（ｍ、２Ｈ，ＡｒＣＨｚ−）３．８１〜４．
２０（ｍ、２Ｈ，−ＣＨｚＯＩ（）３．９６（ｓ＋３Ｈ
９−Ｃ−００ＣＨｓ）７．３１〜８．１０（＋ａ、５Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）８．７４（ｔ、ＩＨ，＾ｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１８２０．　１７００ＣＩ！
−’ＭＳ（ｍ／１ｉｔ）：　　１９９．３１４（Ｍ”）
元素分析（Ｃ＋５ＬｓＯｓとして） 計算値：　　Ｃ６８，７Ｂ、　　Ｈ５，７７％分析値：
　　Ｃ６８，６７、Ｈ５，８３％実施例７２と同様にし
て次表に示す実施例７〜１３３の化合物を製造した。

〈実施例１３４〉 Ｚ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（７
−ノドキシカルボニルナフタレン−１−イル）ペンタン
酸１．３−ラクトンの合成：Ｚ−３−ヒドロキシ−３−
（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）−２
−）リチルオキシメチルペンクン酸１，３−ラクトン０
．４４　ｇを実施例７２と同様に操作、処理してＺ−３
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（７−メド
キシカルポニルナフタレンー１−イル）ペンタン酸１，
３−ラクトン０．２３７　ｇ　（油状物、９４．７％）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　！ｔ　６　ｐｐｍ）２．２１〜２
．５１（ｏ＋＋２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＨｚ−）　−３，０
０（ｂｒｏａｄ　３．ＩＨ，−ＣＨ！０Ｒ）３．２０〜
３．３８（ｍ＋２Ｈ１ＡｒＣ）Ｉｔ−）３．９７（ｓ、
３Ｈ９−ＣＯＯＣＨｓ）７．３０〜８．１０（ｍ、５Ｈ
，Ａｒ−）１）８．８４　（ｔ、　１１．　Ａｒ−Ｈ）
実施例１３４と同様にして次表に示す実施例１３５〜１
４２の化合物を製造した。

以下余白 〈実施例１４３〉 Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−［２
−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル〕ペンタ
ン酸１．３−ラクトンの合成：Ｅ−３−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−５−（２−（２−メトキシカルボ
ニル−Ｅ−エチニル）フェニル〕ペンタン酸１，３−ラ
クトン０．００６ｇをエタノール３　ｃａｌに溶解し、
５％パラジウム炭素（５０％湿体）６■を加え、室温で
２時間水素を吸収させた。触媒を濾去後濃縮乾固し、０
．００６ｇの粗生成物を得た。これを、クロロホルムを
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離してＥ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３
−（２−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル〕
ペンタン酸１．３−ラクトン０．００３ｇ（油状物、収
率４９．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ、δｐｐｍ） ２、００〜２．３５　（ＩＩｌ、　３Ｈ，ＡｒＣＨｚＣ
ＩＩｚ−、−ＣＨｚＯＨ）２．５５〜３．１０（ｍ、６
Ｈ，ＡｒＣＨｚ−Ｘ２．−ＣＨｚＣＯＯＣＨｉ）３．７
０（ｓＩ３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３）３．７５〜４．１０（
ｍ、２Ｈ，−ＣＨｚＯＨ）７．２０（ｓ、４）１．Ａｒ
−Ｈ） 〈実施例１４４〉 Ｅ−５−（７−カルポキシナフタレンー１−イル）−３
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸１．３
−ラクトンの合成： Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（７
−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）ペンタン
酸１．３−ラクトン３４■を１０％（ｖ／ν）メタノー
ル水溶液５００ｍｆｆ１に溶解し、豚肝臓エステラーゼ
（６３００単位／ｍ２〕を１ｍ２加え、ｐＨｍ整のため
適宜０．０２　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えながら
、室温で２時間静置した。

反応液を濃縮乾固して得られる残留物をクロロホルム１
０１１ｆｆｉで３度抽出し、抽出液を濃縮乾固して粗生
成物１９■を得た。これをクロロホルム、メタノール２
０：１の混合液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離し、Ｅ−５−（７−カルポキシナフ
タレンー１−イル）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチルペンクン酸１．３−ラクトン１３ｍｇ　（ｍ、ｐ
、１１０〜１１３°Ｃ１収率４０．０％）を得た。

）ＬＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δｐｐｍ） ２．１２〜２．４２（＋ｌ、２Ｈ，ＡｒＣＨｚＣＨｇ−
）３、１７””４．１５　（ｍ、　５Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｃ
Ｈｚ−ＣＩ−ＣＩ−ＣＨｚＯＨ）７．４０〜８．１０（
ｍ、５Ｂ、Ａｒ−Ｈ）８．８０（ｔ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ） 実施例１４４と同様にして次表に示す実施例４５〜１４
７の化合物を製造した。

以下余白 〈実施例１４８〉 （−）−及び（＋）−Ｅ−３−ヒドロキシ−３−（７−
メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）−２−１−
リチルオキシメチルペンクン酸１．３−ラクトンの合成
： ａ） エリスロー３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルボ
ニルナフタレンー１−イル）−２−）リチルオキシメチ
ルペンタン酸ベンジルエステル６６４■、ジシクロへキ
シルカルボジイミド４１２■、（Ｓ）−（＋）−α−メ
トキシフェニル酢酸２４９■及び塩化メチレン１　ｍｌ
の混合液を室温で５分間攪拌後、ジメチルアミノピリジ
ン１２２ｍｇを加え３０分間攪拌した０反応液をジエチ
ルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した後、濃縮乾固し
、ヘキサンと酢酸エチルエステル（１０：１〜２：ｌ）
の混合液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して得られた生成物をさらにエタノー
ル１０１１１に溶解し、５％パラジウム炭素６６０■を
加えて水素を吸収させた。

触媒を濾去後、濃縮乾固して得られた生成物を塩化メチ
レンとメタノール（９５：５）の混合液を展開溶媒とす
るシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより以下に示す
エリスロー３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルボ
ニルナフタレンー１−イル）−２−）リチルオキシメチ
ルペンクン酸（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢
酸エステルのＲｆ値が０．４０及び０．３０である２種
のジアステレオアイソマーを分離した。

ジアステレオアイソマー（１）　（Ｒｆ＝　０．４０　
）　　ｉ収量３２５■ ［α］　Ｉ？・’　−＋　３．６°　（Ｃ＝１．０．　
ＥｔＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｓ、δｐｐｍ） １．７０〜２．２０　（＋ｓ、　２１）２．５０〜３．
６０　（ｍ、　５Ｈ） ３．３３　（ｓ、　３Ｈ） ３．９５　（ｓ、　３８） ４．７３　（ｓ、　１１） ５．２４〜５．５４　　（腸、　ＩＨ）７．１０〜８．
１２　（帽２５Ｈ） ８．７５　　（ｓ、　　ＩＨ） ジアステレオアイソマー（２）　（Ｒｆ−０，３０）　
　；収量３２５■ ［α］　＋９・’　−＋　７．２°　（Ｃ−１，０，Ｅ
ｔＯＨ）訃 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、δｐｐｍ） １．６０〜１．９５　（ｓ、　２Ｈ） ２．５０〜３．５０　（ｍ、　５Ｈ） ３．３３　（ｓ、　３Ｂ） ３．９０　（ｓ、　３Ｈ） ４．６９　（ｓ、　ＩＨ） ５．２４〜５．５５　（ａ＋、　ＩＨ）７．００〜８．
１０　（ａ＋、　２５８）８．５５　（ｓ、　ＬＨ） ｂ−１） ａ項で得たエリスロー３−ヒドロキシ−３−（７−メド
キシカルボニルナフタレンーｌ−イル）−２−トリチル
オキシメチルペンクン酸（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ
フェニル酢酸エステルのジアステレオアイソマー（１）
７２２■のメタノール７ｃａ１．の溶液を８Ｍナトリウ
ムメチラー）１ｍｊ２に加え、室温で３時間攪拌後、希
塩酸を加えてｐＨを２に調整した後、濃縮乾固した。反
応物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮乾固して得られた残渣を塩化メチレンとメタノ
ール（９０：１０）の混合液を展開溶媒とするシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにて精製して（−）−エリス
ロー３−ヒドロキシ−５−（７−メドキシカルボニルナ
フタレンー１−イル）−２＝トリチルオキシメチルペン
クン酸５１７■を得た。

［α１１９・’−−１３．９＠（Ｃ＝１．０．　　Ｅｔ
ＯＨ’）ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３、δｐｐａ＋） １．６８〜２．００　　（ｍ、　　２Ｈ）２．６０〜２
．８７　　（＋ｗ、　　ＩＨ）３．０５〜３．３３　　
（ｍ、　　２Ｍ）３．５０　　（ｄ、　　２Ｈ） ３．７０〜４．２０　　（ｍ、　　１Ｂ）３．８８　　
（ｓ、　　３Ｈ） ６．９５〜８．１０　　（ｍ、　　２０Ｈ）８．８０　
　（ｓ、　　１Ｂ） ｂ−２） 又、ａ項で得たエリスロー３−ヒドロキシ−３−（７−
メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）−２−）リ
チルオキシメチルベンタン酸（Ｓ）−（＋）−α−メト
キシフェニル酢酸エステルのジアステレオアイソマー（
２）を上記ｂ−１項と同様に処理して、（＋）−エリス
ロー３−ヒドロキシ−５−（７−メドキシカルボニルナ
フタレンー１−イル）　−２−トリチルオキシメチルベ
ンクン酸を得た。

［α］’雫−’　　−＋１３．０’　　　（Ｃ＝１．０
．　　ＥｔＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　１．δｐｐｍ） １６６８〜２．ＱＯ（ｍ、　２Ｈ） ２．６０〜２．８７　（ｎ＋、　ＩＨ）・３．０５〜３
．３３　（ｍ、　２Ｂ） ３．５０　（ｄ、　２Ｈ） ３．７０〜４．２０　（ｍ、　ＩＨ） ３．８８　（ｓ、　３ｆ（） ６．９５〜８．１０　（ｓ、　２０１（）８．８０　（
ｓ、　１８） Ｃ−１） 上記ｂ−１項で得た（−）−エリスロー３−ヒドロキシ
−３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル
）−２−）リチルオキシメチルペンタン酸を実施例１の
ｂ項と同様に処理して、（−）−Ｅ−３−ヒドロキシ−
３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）
−２−）リチルオキシメチルペンタン酸１．３−ラクト
ンを得た。

１α）１９・’−−１７．４＠（Ｃ＝１．０．　ｆ！ｔ
Ｏ）１　）ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　３　、δｐｐｍ） ２．１０〜２．４１　（ｍ、　２Ｂ） ３．１０〜３．３８　　（ｍ、　　４８）３．４２〜３
．６７　（帽１ｌｌ） ３．９５　（ｓ、　３）１） ４．５８　（ｄｔ、　ＩＩＩ） ７．００〜８゜２１　　（ｍ、　　２０Ｂ）８．７５　
（ｓ、　ＩＩ） ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　Ｍ”　５５６（ＣｓＪｘｚＯｓ）
観測値：　５５６．２２３４ 計算値：　５５６．２２５０ ０ｍ２） 又、上記ｂ−２項で得た（＋）−エリスロー３−ヒドロ
キシ−３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−
イル）−２−）リチルオキシメチルベンタン酸を実施例
１のｂ項と同様に処理して、（＋）−Ｅ−３−ヒドロキ
シ−３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イ
ル）−２−トリチルオキシメチルペンクン酸１．３−ラ
クトンを得た。

【α］　１９・Ｓ−＋３３．０＠（Ｃ＝１．０．　Ｅｔ
ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　、δｐｐｎ＋）２．１０
〜２．４１　（ｍ、　２Ｈ） ３．１０〜３．３８　　（ｍ、　　４Ｈ）３．４２〜３
．６７　　（ｍ、　　ＩＨ）Ｓ ３．９５　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．５８　　（ｄｔ、　　ＩＨ） ７．００〜８．２１　　（ｍ、　　２０Ｈ）８．７５　
　（ｓ、　　ＩＨ） ：　ｖａ／ｅ　　Ｍ”　５５６（ＣｓｄｈｚＯｓ）観測
値：　　５５６．２２３７ 計算値：　　５５６．２２５０ 〈実施例１４９〉 （−）−及び（＋）−Ｚ−３−ヒドロキシ−３−（７−
メドキシカルボニルナフタレンーｌ−イル）−２−）リ
チルオキシメチルペンクン酸１．３−ラクトンの合成ニ スレオ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカルポニ
ルナフタレンー１−イル）−２−）リチルオキシメチル
ペンクン酸ベンジルエステルを実施例１４８のａ項と同
様に処理して以下に示すスレオ−３−ヒドロキシ−３−
（７−メドキシカルポニルナフタレンー１−イル）−２
−トリチルオキシメチルペンクン酸（Ｓ）−（＋）−α
−メトキシフェニル酢酸エステルのＲｆ値が０．４５及
び０．４０（塩化メチレン−メタノール＝９５：５）で
ある２種のジアステレオアイソマーを分離した。

ジアステレオアイソマー（１）　（Ｒｆ＝　０．４５　
）［α１１９°’−＋８．２＠（Ｃ＝１．０．　ＥｔＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．δｐｐｍ） １．８６〜２．１６　　（ｍ、　　２Ｈ）２．６０〜３
．４０　　（ｍ、　　５Ｈ）３．３２　　（ｓ、　　３
Ｈ） ４．００　　（ｓ、　　３Ｈ） ４．７２　　（ｓ、　　ＬＨ） ５．１０〜５．４０　　（ｍ、　　ＩＨ）７．１０〜８
．１５　　（樗、　　２５Ｂ）８．７５　　（ｓ、　　
ＩＨ） ジアステレオアイソマー（２）　（Ｒｆ＝　０．４０　
）［α］　＋ｑ・’　＝＋３１．０°　（Ｃ＝１．０．
１０８　）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｆｆ＋δｐｐｍ）１．
７０〜２．１０　（ｍ、　２Ｈ） ２．２０〜３．７０　（ｍ、　５８） ３．４２　（ｓ、　３Ｈ） ３．９８　（ｓ、　３８） ４．５８　（ｓ、　１８） ５．１２〜５．４２　（ｍ、　１８） ７．０５〜８．１０　（ｍ、　２５Ｈ）８．６３　（ｓ
、　１８） このジアステレオアイソマー（１）及びジアステレオア
イソマー（２）を各々実施例１４８のｂ−１項更にｃ−
１項と同様に処理して、前者からは（−）−Ｚ−３−ヒ
ドロキシ−３−（７−メドキジカルボニルナフタレンー
１−イル）−２−トリチルオキシメチルペンタン酸１．
３−ラクトンを、【α１１９．＋１　ｘ　　５．０°　
（Ｃ＝１．０．　ＥｔＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　、
δｐｐ＋） １．９２〜２．４０　（ｎ＋、　２Ｈ）２．８７〜３．
７６　（ｍ、　４Ｈ） ３．８２〜４．０７　（ａ＋、　１Ｂ）３．９５　（ｓ
、　３Ｈ） ４．６１　（ｄｔ、　１）１）。

７．０θ〜８．１５　（ｓ＋、　２０Ｈ）８．６４　（
ｓ、　ＩＨ） 又、後者からは（＋）−Ｚ−３−ヒドロキシ−３−（７
−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）−２−ト
リチルオキシメチルペンタン酸１．３−ラクトンを得た
。

［α］ｌ°’　　＝＋１３．３６　（Ｃ＝１．０．　　
ＥｔＯＨ’）カ ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３　、δｐｐｍ） １．９２〜２．４０　　（ｍ、　　２Ｈ）２．８７〜３
．７６　　（ｍ、　　４Ｈ）３．８２〜４．０７　　（
ｍ、　　ＬＨ）３．９５　　（ｓ、　　３Ｂ） ４．６１　　（ｄｔ、　　ＩＨ）。

７．００〜８．１５　　（ｍ、　　２０Ｈ）８．６４　
　（ｓ、　　ＩＨ） 〈実施例１５０〉 （−）−Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）
ペンタン酸１．３−ラクトンの合成： （−）−Ｅ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカル
ボニルナフタレンー１−イル）−２−トリチルオキシメ
チルペンタン酸１，３−ラクトンを実施例７２と同様に
処理して（−）−Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１
−イル）ペンタン酸　１．３−ラクトンを得た。

［α］　１９・’　＝−６８，９＠（Ｃ＝１．０．　Ｅ
ｔＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｉ！　ｘ　、δｐｐｍ＋）２．
１６〜２．４６　　（■、２Ｈ） ３．１６〜３．５１　　（ｍ、　　３Ｈ）３．８１〜４
．１８　　（ｍ、　　２Ｈ）３．９６　　（ｓ、　　３
Ｈ） ４．６７　　（ｄｔ、　　１Ｂ）。

７．３０〜８．２４　　（ｍ、　　５Ｂ）８．７５　　
（ｓ、　　ＩＨ） ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　　Ｍ”　３１４　　（Ｃ＋Ｊ＋５
Ｏｓ）観測値：　３１４．１１？？ 計算値：　　３１４．１１５４ 〈実施例１５１〉 （＋）−Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）
ペンタン酸１．３−ラクトンの合成： （＋）−Ｅ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカル
ボニルナフタレンー１−イル）−２−）リチルオキシメ
チルペンタン酸１．３−ラクトンを実施例７２と同様に
処理して、（＋）−Ｅ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−３−（７−メドキシカルポニルナフタレンー
１−イル）ペンタン酸１．３−ラクトンを得た。

［α］’雫・’　　＝＋６９．０＠　　（Ｃ＝１．０．
　　ＥｔｏＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．δｐｐｍ） ２．１６〜２．４６　（ｍ、　２Ｂ） ３．１６〜３．５１　（ｍ、　３Ｈ） ３．８１〜４．１８　（ｏ＋、　２Ｈ）３．９６　（ｓ
、　３Ｈ） ４．６７　（ｄｔ、　ＩＨ）。

７．３０〜８．２４　（ｍ、　５Ｈ） ８．７５　（ｓ、　１８） ＭＳ　：　ｔａ／ｅ　　Ｍ”　３１４　（Ｃ＋ｓＬ＊Ｏ
ｓ）観測値：　３１４．１１７２ 計算値：　３１４．１１５４ 〈実施例１５２〉 （−）−Ｚ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
３−（７−メドキシカルボニルナフタレンー１−イル）
ペンタン酸１，３−ラクトンの合成： （−）−Ｚ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカル
ポニルナフタレンー１−イル）−２−トリチルオキシメ
チルペンクン酸１．３−ラクトンを実施例７２と同様に
処理して、（−）−Ｚ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−５−（７−メドキシカルポニルナフタレンー
１−イル）ペンタン酸１．３−ラクトンを得た。

［α］Ｉ９゛’　＝−４９，３°　（Ｃ＝１．０．　Ｅ
ｔＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．δｐｐａ＋） ２．２４〜２．５３　　（ｍ、　　２Ｈ）２．６５　　
（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　ＬＨ）３．２０〜３．４２　　
（ｍ、　　２Ｈ）３．７２〜４．３５　　（ｍ、　　３
Ｈ）３．９８　　（ｓ、　　３８） ４．７１　　（ｄｔ、　　ＩＦＩ） ７．３１〜８．１４　　（ｍ、　　５８）８．８８　　
（ｓ、　　ＩＩ（） ＭＳ　：　ｔｓ／ｅ　　Ｍ”　３１４　　（Ｃ＋＊Ｈ＋
５Ｏｓ）観測値：　３１４．１１６２ 計算値：　３１４．１１５４ 〈実施例１５３〉 （＋）−Ｚ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
３−（７−メドキシカルポニルナフタレンー１−イル）
ペンタン酸１．３−ラクトンの合成： （＋）　−Ｚ−３−ヒドロキシ−３−（７−メドキシカ
ルボニルナフタレンー１−イル）−２−トリチルオキシ
メチルペンタン酸１．３−ラクトンを実施例７２と同様
に処理して、（＋）　−Ｚ−３−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−３−（７−メドキシカルボニルナフタレ
ンー１−イル）ペンタン酸１，３−ラクトンを得た。

［α］　＋９・’　＝＋６２．９６　（Ｃ＝１．帆Ｅｔ
ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δｐｐｍ） ２．２４〜２．５３　（ｍ、　２Ｂ） ２．６５　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　ＬＨ）３．２０〜３．
４２　（１１，２Ｈ） ３．７２〜４．３５　（ｍ、　３８） ３．９８　（ｓ、　３Ｈ） ４．７１　（ｄｔ、　ＩＩ（） ７．３１〜８．１４　（ｓ、　５８） ８．８８　　（ｓ、　　ＩＨ） ＭＳ　；　ｒｓ／ｅ　　Ｍ”　３１４　（Ｃ＋Ｊ＋５Ｏ
ｓ）観測値：　　３１４，１１７９ 計算値：　３１４．１１５４ 〈試験例〉 本発明化合物（１）のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活性
： 本発明化合物のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素に対する阻害活
性は、下記の方法により測定した。結果を表１に示す。

ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素の精製は、メイラビアンらの方
法（ジャーナル　オブ　バイオロジカルケミストリー（
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）　、２６１巻、１６２
４９〜１６２５５ページ、１９８６年）に従った。

即ち、ウィスターイマミチ雄性ラット（１５０ｇ）の肝
臓を摘出し、冷却したビーカーに素早く取った。これに
フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）　、
及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）をそれぞれ最
終濃度が０．５ｎ＋Ｍ及び、０．１ｍＭとなるように調
整した５容量の０．２５　Ｍショ糖溶液を加え、ボンタ
ー型ホモジナイザーでホモジナイズした。８回ホモジナ
イズした後、ホモジネートを１５，０ＯＯＸ　＆で２０
分間遠心分離した。この上清を更に１０５．０ＯＯＸ　
ｇで６０分間遠心分離した。

上清部分を分取後、硫安を３０〜５５％濃度になるよう
に添加し、沈澱を採取した。この沈澱を１０ｍＭ２−メ
ルカプトエタノール及び０．１　ｍＭ　ＥＤＴＡを含む
６０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）の最少量
に溶解し、５２の同一緩衝液に透析して硫安を除いた。

透析内液を６０ｏ＋Ｍリン酸カリウム緩衝液で平衡化し
たジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）　−３２（ワット
マン）のカラムにかけた。ＤＥＡＥ−セルロースは、２
８０ｎｍの光学密度が事実上０となるまで６０■台リン
酸カリウム緩衝液で溶離した。

この分画はアセトアセチルＣｏＡチオラーゼ活性を含ん
でいた。　ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素は、１０ｍＭ２−メ
ルカプトエタノール及び０．１　ｍＭ　ＥＤＴＡを含む
１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）でカラ
ムから溶離した。このチオラーゼ活性を含まないＨＭＧ
−ＣｏＡ合成酵素の溶離液に硫安を５５％飽和になるよ
うに添加し、沈澱させた。この溶液を４°Ｃで３０分間
攪拌し、沈澱を１５．０ＯＯＸ　ｇで２０分間遠心分離
して集めた。得られた沈澱を１００ｍＭリン酸カリウム
緩衝液に溶解後、−８０°Ｃで保存し、硫安分画酵素と
した。

ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害活性の測定は、クリンケン
ベアードらの方法（ジャーナル　オブ　バイオロジカル
ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、）　、２
５０巻、３１０８〜３１１６ページ、１９７５年）に若
干の修正を加えて行なった。すなわちＯ，Ｉ　Ｍ　Ｉ−
リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，２）　、０．１ｍＭ　ＥＤＴ
Ａ　、　０．１ｍＭアセトアセチル−ＣｏＡ　、０．２
１ｍＭ　［１−目Ｃ１アセチル−ＣｏＡ（０，１μＣｉ
）及び試験化合物に硫安分画酵素を０．０５■加え、最
終２００μｌとした０反応は、酵素を添加することによ
り開始し、３７°Ｃで３０分間インキュベージジンした
。１００μ２の６Ｍ塩酸の入ったガラスバイアルに４０
ａｌ！の反応溶液を添加し、反応を終了させた。ガラス
バイアルを９０℃で１．５時間加熱し乾固させた後、液
体シンチレーションスペクトロメーターで放射能を測定
した。検体濃度と酵素活性阻害率（％）より、５０％阻
害濃度（ｔｃｓｏ）を求め、これをＨＭＧ−ＣｏＡ合成
酵素活性阻害作用の指標とした。

表　　　１ 表１から明−らかな如く本発明化合物は強いＩＩＭＧ−
ＣｏＡ合成酵素阻害活性を示した。

以上 手 続 補 正 書（自発） 平成２年８月３０日 １゜ 事件の表示 平成２年特許願第１５４９１７号 ２゜ 発明の名称 β−ラクトン誘導体及びこれを含有する高コレステロー
ル血症治療薬 ３゜ 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アリール基、
   アシル基又はそのアルキル部分に１もしくは２個のフェ
   ニル基が置換してもよいアラルキル基を示し、Ｘは１若
   しくは２個以上のアルキル基、アリール基若しくは複素
   環残基が置換してもよいアルキレン又はアルケニレン基
   を示し、Ａはアリール基、複素環残基、又は脂環式残基
   を示し、これらの基は１若しくは２個以上のアルキル基
   、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキ
   シル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル
   基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアル
   ケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、カルボ
   キシアルコキシ基、もしくはアルコキシカルボニルアル
   コキシ基が置換してもよい。但し、Ｒが低級アルキル基
   又はアシル基であり、Ａがフェニル基である場合を除く
   ］で表わされるβ−ラクトン誘導体又はその医薬的に許
   容しうる塩。 ２、請求項１記載のβ−ラクトン誘導体又はその医薬的
   に許容しうる塩を有効成分として含有する高コレステロ
   ール血症治療薬。