JPS60209569A - Ｎ‐ビシクロヘプチル‐およびｎ‐ビシクロヘプネニル‐イミダゾールおよびそれらの製法 - Google Patents

Ｎ‐ビシクロヘプチル‐およびｎ‐ビシクロヘプネニル‐イミダゾールおよびそれらの製法

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JPS60209569A
JPS60209569A JP60054721A JP5472185A JPS60209569A JP S60209569 A JPS60209569 A JP S60209569A JP 60054721 A JP60054721 A JP 60054721A JP 5472185 A JP5472185 A JP 5472185A JP S60209569 A JPS60209569 A JP S60209569A
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JP60054721A
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ヘルベルト・ジーゲル
エアノルト・グランツア
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−ビシクロへジチル−およびＮービシクロへ
ブテニル−イミダゾール、それらの製法、それら化合物
を含有する医薬製剤ならびに特に高脂血症治療のための
医薬としてのそれらの使用に関する。
その窒素原子が直鎖または分枝状アルキル基またはペン
ツル基で置換されたイミダゾールが血中脂質減少作用を
有することはすでに記載されている〔１ソニー・メト・
ケム（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）Ｊ第１８巻第８６６負
（１９７５年）参照〕。しかしながら治療上満足できる
結果欠達成するには多量のそこに研究されている化合物
が必要である。
西ドイツ特許公開公報第２９４４６６３号には抗血栓性
栓塞症作用を有するイミダゾールメチル置換二環系が記
載されている。そこに言及烙れている二環系がビシクロ
へブタンである場合、これらは７−位が未置換である。
今驚くべきことに、７−位が置換されたＮ−ビシクロへ
ブチル−お、ｃびＮ−ビシクロへｆテニル−イミダゾー
ルがこれまで記載されたイミダゾール誘導体より非常に
高い血中脂質減少作用を有することが見出された。
それゆえ本発明は式Ｉ Ｒ”Ｃ−Ｒ２ １ ρ 〔式中Ｒ１お工びＢ２は同一または相異なっておりそし
て１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであるか、４
〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、
場合によりハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４
アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミン
、０１〜Ｃ４アルキルアミノまたＩｔ＠Ｃ１〜Ｃ４ジア
ルキルアミノによってモノ置換またはジ置換されていて
もよいフェニル（ジ置換の場合は置換基は同一または相
異なる）であるか、ナフチルであるかまたは１〜４個の
アルキル炭素原子を有するフェニルアルキルである、あ
るいはＢ１とＲ２とが一緒になって場合によりフェニル
で置換されていてもよい（ＣＨ２）ＩＤ橋（式中ｍは３
〜１０の数を意味する）を表わし、Ａは単結合または二
重結合を表わし、Ｂは単結合であるか、またはｎが０ま
たは１を表わす場合は−９−基ｔもあるいはｎが１を表
わす場合は−ＣＢＯＲ−基欠も表わし、そしてｎば０．
１．２．３または４を表わす〕を有する新規Ｎ−ビシク
ロへジチル−お↓びＮ−ビシクロヘゲテニル−イミダゾ
ールならびにそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩に
関する。
アルキルとしては直鎖ならびに分枝状アルキルが適当で
ある。
式■および以後に示す式において＃鋳はその置換基がエ
ンド位においてならびにまたエキソ位において二環系Ｉ
Ｆ−存在しうろことを意味する。
Ｒ１およびＲ２が同一または相異なっておりそしてフェ
ニルであるかまたはハロゲン特に弗素または塩素でモノ
置換されたフェニルである式■の化合物が好ましい。Ａ
は好ましくは単結合を表わし、ｎは特に０または１ｔそ
してＢは単結合または−ＣＯ−基を意味する。
式Ｉを有する化合物およびそれらの塩の製法は以下のこ
とを％徴とする、すなわち ａ）式■ Ｒ１−Ｃ−Ｒ２ １ Ｃコ （式中、Ａ、　Ｂ１、Ｒ２お工びｎは式Ｉに記載された
意味を有する）を有するアルコールをそれ自体知られた
方法により弐■ （式中Ａ、　ＢＬ、Ｒ２お工びｎは式Ｉに記載された意
味を有しそしてＹは離脱基例えばノーロゲン特に塩素ま
たは臭素、まｔこはスルホン酸誘導体例たはｃｚ−Ｃ＞
５ｏ２−ｏ−Ｙ意味する）を有する化合物に変換しそし
て弐■ （式中Ｚは水素またはアルカリ金属を意味する）を有す
るイミダゾールまたはイミダゾール塩と反応させて式Ｉ
（式中Ｉ（１、Ｂ２、Ａお↓びｎは前記した意味な有し
そしてＢは単結合７表わす）ン有する化合物となし、そ
して場合により得られた化合物（式中人は二重結合を表
わす）中の二重結合乞水素添加し、その際水素添加は中
間生成物または式■（式中人は二重結合を衣わ′″ｊ）
の化合物について実施される、または ｂ）式■ Ｂ１−Ｃ−Ｒ２ １ （式中Ａ、　ＢｌおよびＢ２は式Ｉに記載される意味を
有し、ｎはＯまたは１を表わしセして−・ログンは臭素
または塩素を表わす）を有するー・ログン化物を弐■を
有するイミダゾールまたはイミダゾール塩と反応名せて
式ｌ（式中Ａ、　Ｒ１お↓びＢ２は前記した意味を有し
、Ｂは一〇−基を表わしそしてｎは０または１である）
７有する化合物となしそして場合により還元してＢが一
〇ＨＯＨ−基を意味する化合物となしそして所望の場合
はａ）項またはり項に↓り得られた化合物ケ敲ｌ用いて
生理学的に受答しうる酸付加塩に変換する。
式■のアルコールは方法ａ）に従い例えば無機ハＣｌゲ
ン化物例えばｐｏｃｚｓ、Ｐｃｔｓ、ＰＢｒｘ　、Ｐ（
Ｃ６Ｈ５）３７ｃｃｔ４または５ＯＣｔ２を用い７〜ロ
ゲン化合物１１１（Ｙ＝ハロゲン）に変換するかまたは
これをスルホン酸ハロゲン化物ン用いてスルホン酸エス
テルに変換する。スルホン酸ノ・ロゲン化物としては慣
用の−・ロゲニド例えばメシルクロライド、トシルクロ
ライド、ｐ−クロロベンゼンスルホクロリドがあけられ
る。ノルログニドまたはスルホン酸エステルでの置換は
好都合には脂肪族または芳香族アミンのような酸結合性
給加物質Ｑ）存在下にイミダゾールを用いてまブこはイ
ミダゾールのナトリウム塩を用いてＤＭＦ　、ＤＭＳＯ
、Ｔｌ（Ｆまｔコはアルコールのような極性溶媒中０〜
１００℃で遂行される。
式■のアルコールは文献に記載されているかまたは文献
記載の方法と同様にして調製される。
式■（式中ｎは１である）のアルコール調製においては
好都合には以下の工うにして操作する。
「アン（Ａｎｎ）　ｊ第５６６巻第１頁以下おＬび第２
７頁以下（１９５０年）＆Ｃ記載され１こ方法に相当シ
てＢｉ、Ｂ２置換ペンタフルベンおよび和尚して置換さ
れたオレフィン例えばアクリル酸、アクリル酸エステル
、アクリロニトリル、α−クロロアクリロニトリル、メ
チルビニルケトンお工びその他の電子欠乏オレフィンか
ら溶媒なしＴｆたは溶媒の存在下に好都合には２０〜８
０℃でビシクロヘプテン肪導体が得られる。式■Ｂ１−
Ｃ−Ｒ２ １１ （式中Ｂ１および］：１２は前記した意味を有しそして
Ｘは水素または０１〜Ｃ４アルキル基を意味する）を有
するビシクロヘプテン誘導体はアクリル酸または相当す
るアクリル酸エステルとの反応により得られる。この反
応は前記［アン（Ａｎｎ）　Ｊ第５６６巻第１頁以下の
記載よりしはしは迅速である。反応時間は大抵２〜３時
間ないし数日間である。
二環系の合成に用いられるフルペンは文献上知られた方
法で得られる〔［アドブ・イン・アリサイクリック・ケ
ム（Ａｄ’Ｖ、　ｉｎ　Ａ１１ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ
、）　Ｊ第２巻第５９頁（１９６８年）参照〕。
方法ａ）にとって式■の化合物が特に適当である。これ
らは還元剤例えばＬｉＡｔＨ４のような複合水素化物を
用いて相当するアルコールに変換される。
式■（式中ｎは１でおりそしてＡは単結合ヶ表わす）を
有するアルコールとなすにはそれ自体知られた方法によ
り操作する。
式■（式中ｎは０でありセしてＡは単結合７表わす）を
有するアルコールビ鉤裂するには、例えば式■ Ｅｌ−Ｃ−Ｂ２ （１ ン有するケトンから出発しそしてこれを例えばＬｉＡｔ
Ｈ４で還元して所望のアルコールとなす。
同じケトン■と有機金属試薬例えは （Ｅｔす２ＰＯＣＨＮａＣＯＸ　またはウイテソヒ試薬
例えば（Ｃ６Ｈ５）３ｐ＝ｃＨ−（ＣＨ２）ｎ−２−Ｃ
ＯＸとを反応させることＫぶり式■ Ｒ１−Ｃ−Ｂ２ １ （式中又はアルカリ金属の陽イオンまたは０１〜Ｃ４ア
ルキルン意味する）を有する化合物が得られる。アルコ
ールへの還元は例えば前記のようにして遂行される。続
く水素添加においては側鎖中の二重結合のみが水素添加
される。
場内二重結合（Ａは二重結合である）の水素添加は原則
的には合成順序のいずれの段階でも可能である。しかし
ながら好ましくはシクロ付加物（弐■の化合物）の段階
でまたはイミダゾール誘導体Ｉそれ自体について実施さ
れる。操作方法はそれ自体知られており、触媒として例
えは炭素上の５％Ｐｄが用いられる。かくしてＡが単結
合である本発明による化合物が得られる。
イミダゾール置換された側鎖中に１個のケトまたはヒド
ロキシ基ン含有する式Ｉの化合物（ＢはＣＯまたはＣＨ
ＯＨである）は方法ｂ）に従い調製される。出発物質と
して使用される式■のハログ〉′化物は文献上知られた
方法に従い得られる。
好ましくは用いられる「アン（Ａｕｎ）　Ｊ第５６６巻
第２７頁（１９５０年）に記載されたメチルケトンは動
力学的制御の下にシリルエノールエーテルに変換され〔
［ジエー・オー・シー（ＪＯＣ）　Ｊ第３４巻第２６２
４貞（１９６９年）参照〕そして次にこのものが臭素化
される「「シンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ　
１９７６年第１９４頁参照〕。
本発明によるイミダゾールは、相当するノーロゲン化物
を好ましくは極性有機溶媒例えはＤＭＦ　。
ＤＭＳＯｌＴ）（Ｆまたは低分子アルコール中０〜１０
００好ましくは室温で少くとも二倍量のイミダゾールま
たはイミダゾールのＮａ塩と反応させることにより得ら
れる。得られるケトイミダゾール誘導体（Ｂ＝ＣＯ）は
場合にエリ相当するアルコール（Ｂ＝　ＣＨＯＨ）に還
元されうる。還元には例えば適当な溶媒中のＬｉＡＬＨ
４またはＮａＢＨ４のような複合水素化物が最も適する
。
大抵は油状物として得られる一般式■のイミダゾール誘
導体から酸付加塩が調製されうる。
これには生理学的に受容しうる塩を形成するすべての酸
があけられる。これには例えは塩化水素酸、硝酸および
硫酸のような無機酸ならびに単官能性および二官能性有
機酸特に酢酸、コーク酸、酒石酸等々のようなカルボン
酸が包含される。
本発明による式■の化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。特にこれらは血清リポ蛋白質に対して非常に強く
かつ好ましい影響７示す。
それゆえ本発明はまたこれら化合物に基づく医薬製剤な
らびに特に血清リポ蛋白質に影響７及ぼすための医薬と
してのそれらの使用にも関する。
動脈硬化性血管変化特に冠状ＩＬ？疾患の発生にとって
高リポ蛋白血症は相当の危険因子であることは一般に定
評のあるところである。それゆえ動脈硬化性変化の予防
および退行にとって高められた血清リポ蛋白質を降下さ
せることは非常に意義かめる。しかしながらその場合全
く特定の種類の血清リポ蛋白質が関わる、何故なら低密
度リポ蛋白質（ＬＤＬ　）および非常に低密度のリポ蛋
白質（ＶＬＤＬ）はアテローム発生性の危険因子であり
、一方高密度リボ蛋白質（ＨＤＬ）は動脈硬化性血管変
化に対する保獲作用を及ぼすからである。従って血中脂
質降下剤は血清中りＶＬＤＬ−コレステロールおよヒＬ
ＤＬ−コレステロールを低下させるが、しかしその際Ｈ
ＤＬ−コレステロール濃度にはできるだけ影響しないま
まかまたは高めさせさえして抗アテローム発生性指標Ｄ
Ｌ ＬＤＬ　’増大させるべきでおる。
本発明による化合物は価値ある治療性質を有する。すな
わちこれらはなかんず（ＬＤＬおよびＶＬＤＬ濃度を低
下させるが、しかしながらＨＤＬフラクションはすでに
ＬＤＬ−コレステロール濃度を約５０％以上減少させる
ような過剰量においてのみしか低下させず従って治療上
オ０用しうる範囲においてＨＤＬ　−７ラクシヨンに影
響することなく　ＬＤＬ−）２り７ヨンの強い低下が生
ずる。
それゆえこれら化合物は下記データにおいて見られるよ
うにＬＤＬと並んで常にＨＤＬの非常に強い低下ヶひき
起す比較化合物クロフィブレート（Ｃ１ｏｆｉｂｒａｔ
　）より相当進歩している。それゆえこれらは原因とな
る危険因子乞排除することにより動脈硬化性変化の予防
および退行に用いられうる。
これには−次的高脂血症のみならず例えば糖尿病の場合
に見られるようなある種の二次的高脂血症も数えあけら
れる。相対的な肝臓重量は有効量の化合物により増大さ
れないかまたはとるに足らぬほどにしか増大されないが
、一方血中脂質降下性標準物として用いられるクロフィ
ブレートは相対的な肝臓重量の強い増大を来す。
血清リポ蛋白質に対する前記化合物の作用は雄のウィス
ター（Ｗｉｓｔａｒ　）系ラットを用い、これにポリエ
チレングリコール４００中に懸濁した前記化合物を７日
間食道ゾンデな用いて投与することにエリ制置した。そ
の他に溶媒ポリエチレングリコール４００のみを与えら
れた対照群も同時に調査し、ならびに大抵の実験におい
て標準血中脂質降下剤クロフィブレート火与えたラット
群も調査した。一群当９大抵１０四の動物が用いられ、
これらから処置の終りに軽くエーテル麻酔したのち眼窩
叢から血液を採取した。得られたラットの血清から調製
用超遠心器において下記濃度種類の血清リポ蛋白質を分
離した。
ＶＬＤＬ＜１．００６、ＬＤＬ　１．００６〜１．０４
、ＨＤＬ　１．０４〜１．２１人出Ｊと対照的にラット
の血清リポ蛋白質は約４１５　ＨＤＬ−コレステロール
お工び１１５のみのＬＤＬ−コレステロールおよび非常
に少量のみのＶＬＤＬ　シか含有しないので（人間にお
いては逆に約４１５　ＬＤＬおよびＶＬＤＬおよび１７
′５のみのＨＤＬ　）、ラットでの血中脂質降下作用の
判定は無条件にラット血清のリポ蛋白質種類への分別を
前提とする。ラットでの血清総コレステロール含量の純
然たる低下ではすなわちラットにおいて優勢な抗アテロ
ーム発生注ＨＤＬ−棟類の望ましからぬ低下のみが示さ
れる。しかしながらＨＤＬの望ましい増大と同時のＬＤ
Ｌの望ましい低下はラット血清の総コレステロール含量
に何ら（実質的な）効果を及ぼ場ない。
起遠心器中において単離されたリシ」？蛋白質クラクシ
ョンからその中に含有されるコレステロールをベーリン
ガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　）−マンハイム（Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ　）の試験組み合せを用いＣＨＯＤ　−ＰＡ
Ｐ−法に従い完全に酵素的に測定しそしてその値を血清
１−当りのμｔｖｃ換算した。下記第１表においては同
じ条件で同時に操作された対照群に対する処置された群
におけるリポ蛋白質コレステロールの変化係が示される
。第１表に見られるように、クロフィブレートはＬＤＬ
−フラクションよりもＨＤＬ−フラクションの強いｉ下
をひき起すが、−万本発明の新規化合物はアテローム発
生性リボ蛋白クラクション（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ　）
に対し強い選択的降下作用を及ぼしそして保護すべき）
ＩＤＬフラクションには実質上影響しないままである。
血清中におけるリポ蛋白質の変化チ １７　３０　−５５　−８８−５４３．７４　＋２０１
２．５　−４７　−８２−３９　ｉ３４　＋１０５　−
２６　−４３−１７　１．４６　＋　３ｚ、　＋２　−
２６＋２１．３８＋４ １　−１３　−６０　−２５−１１　１．１６ｏ、！ｌ
　＋　６　＋１３　−２６−２　１．３３　−１１５　
３０　−７８　−７４　−９４−９５０．９３　＋！＋
１１０　−９６　−８８　−１００−９８　＋２４３　
−９３　−６３　−８９−９６０．３５　＋２４１　−
８０　０　−８９−８３　１．４９　＋１９Ｕ、３　−
５３　＋１９−６９−５８１．３７　＋６０．１　−２
　−２０　−３６−９　１．４３　＋　１ｏ、０３　＋
１−５５−２１−５１．７８−１７　６　−１１　−１
８　−３０−４　１．３６　−　１２　５ｏ　＋７　−
３１　−５７＋１１　１．７６　＋１５２２　１０　−
５　−５７　−＝４４　＋４　１．８５　＋１０！ｌ　
−５−５７−２９０１，４２０ ４１０−６９＋５０　−８８　−７４　２．１３　＋Ｉ
Ｄ３　−３６　−５　−５３　−３６　１．３６　０１
　−１５　＋　６　、−３６　−１９　１．０　＋　１
２０　３’　−４６０−７５へ５０　２．６　、＋　２
０．３　−２　−９　−３０　−９　１．３０　−４２
１　０．３　−１８　−２０　−２５　−１６　１．１
２　０９　３０　−１２−４６−４０　−１４　１．４
３　＋１０１４　３　−１４　＋５２　−４４　−９　
０．９７　０１２　０．３　−１５　−１０　−２５　
−１４　１．１６　Ｄ１３　０．３　−１７　−１０　
−３７　−１７　１．３３　−２２４　０．１　−４９
　−６　−６８　−４０　１．８４　＋１２２５　３　
−１６−１７−３６−１１１．３９　＋２０．３　−２
　＋１０　−１６　＋３　ｔ２３　＋　８クロフイブレ
ート　１００　−２６　−１０　−６８　−２５　１．
１８　＋Ｓ２９’（Ｃ１ｏｆｉｂｒａｔ） 式■を有する化合物の治療用の製剤としてはなかんずく
錠剤、穂衣錠、カプセル、生薬およびシロップがおけら
れる。その際新規化合物は単独でまたは薬理学的に受容
しうる担体と混合して使用されうる。経口使用形態が好
ましい。
この目的には活性化合物を好ましくはそれ自体知られた
助剤と混合しそしてそれ自体知られた方法により適当な
投与形態例えば錠剤、棒状カプセル、水性または油性懸
濁液または水性または油性溶液となす。不活性担体とし
ては例えば炭酸マグネシウム、乳糖またはコーンスター
チが例えばステアリン酸マグネシウムのような他の物質
Ｚ飽加して使用されうる。その際調製は乾式または湿式
顆粒として遂行されうる。油性の担体または密謀として
は特に例えばヒマワリ油まｔこは肝油のような植物性お
よび動物性油状物が適当である。−日量としては約２０
　Ｗ１ｇ〜１を好ましくは５０〜１００■が適当である
。投薬単位物は好ましくは１０〜２５７９を含有する。
これら製剤は脂質代謝障害の治療において慣用の充填剤
お工び担体物質の他に名らに抗高血圧剤例えば塩分排泄
剤、レセルピン、ヒドララジン、グアネチジン、α−メ
チルドーパ、クロニゾンまたはβ−父悪感神経遮断剤抗
血栓作用性化合物例えばアセチルサリチル酸、スルフィ
ンピラゾン（５ｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎ　）　、チク
ロピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎ　）およびヘノ９リノ
イド、または血中尿酸降下作用性薬剤、経口抗糖尿病剤
、老人病剤または血流増大作用を有する薬剤ｔも含有し
うる。
以下の実施例にエリ本発明化合物の製法について説明す
る。
ＮＭＲスペクトルは別に断わりなければＣＤＣＬｓ中で
測定された。化学的シフトはδ値で表わされる。
実施例　１ エキソ、エンド−２−（１−イミダゾロメチル）−７−
イツペンチリデンービシクロｒ２．２．１）へブタン ａ）　エキソ、エンド−７−イツペンチリデンービシク
ロＣ２，２，１）ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メ
チルエステル ６．６−ジエナルフルベン２５．３ｆ（０，１７５モル
）をアクリル酸メチルエステル２．１’（０，２８０モ
ル）と混合し、へら１かきのヒドロキノンを加えそして
６０℃に６０時間加温する。過剰のアクリル酸エステル
乞除去後にエキソ、エンド−７−インベンテリデンービ
シクロｒ２．２．１．：ｌヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸メチルエステル３０．７１が油状物として得られ
る。
ＮＭＲ：　６．０〜６．５（ｍ、２Ｈ）、６．６および
３．７（ｓ、エキソおよびエンドＧＯ２Ｃ）１５　）、
１．２〜３．５　（ｍ　、　９Ｈ）、０．９　（ｔ、　
。
２　ＣＨ３）。
ｂ）エキソ、エンド−７−インベンチリデンービククロ
ｒ２．２．１．）へブタン−２−カルボン酸メチルエス
テル 前記ａ）項で得られたエステル６０．６７（０，１３８
モル）乞ＴＨＦ　１００−中に溶解させる。Ｐｄ／Ｃ２
ｔを添加後室温および常圧で１轟量の水素が吸収される
まで水素添加する。触媒乞吸引ｐ過して除去したのち０
．２ｎで蒸留する。エキソ。
工ｙ　ト−７−イツペンチリデンービシクロ〔２゜２．
０へブタン−２−カルボン酸メチルエステル２０．１ｒ
が得られる。沸点７６℃。
Ｎ１ｖｉＥ　：　３．６および３．７（ｓ、エキソおよ
びエンドｃｏ２ｃＨ３）、０．７〜３．０（ｍ、１９Ｈ
）。
Ｃ）　エキソ、エンド−２−ヒドロキシメチル−７−イ
ツペンテリデンービシクロ〔２，２゜１〕ヘグタン ＬｉＡ７Ｈ４１，９ｇ（５０ミリモル）を無水エーテル
１００　ｒｎｌ中に加える。次にこれに無水エーテル５
Ｄｆｎｌ中の前記ｂ）項で得られたニスフル２０．Ｏｆ
　（９０ミリモル）を弱く還流下に滴下しそして１時間
Ｒ流攪拌する。希塩酸ン用いて加水分触シ、エーテル相
を分離し、水洗しそして硫酸ナトリウムで乾燥する。エ
ーテルを除去するとアルコール１５．７ｒが油状物とし
て残留する。
ＮＭＬ（：　５．６および３．２（ｄ、エキソお工びエ
ンドＣＨ２０Ｈ）、１、２〜２．８　（ｍ　、　１３［
）、０．９　（ｔ　、　２０Ｈ３）。
ｂ）エキソ、エンド−７−インペンチリデンービシクロ
［２，２，１）ヘプタン−２−メチル（ｐ−クロロフェ
ニル）スル＊＊−） メチレンクロライｌ’１００ｍ１中の前記Ｃ）項で得ら
れたアルコール１５．６Ｓ’（８１ミＩＪモル）および
ｐ−１０ロベンゼンスルホクロライト１ａａｒ（８９ミ
リモル）甲に室温でトリエチルアミン９゜ｌ：ｌ’（９
０ミリモル）ン滴下する。１６時間後水音加え、有機相
を分離し、１回水洗しそして乾燥する。回転蒸発器で濃
縮するとエキソ。
エンド−７−インペンチリデン−ビシクロし２゜２．１
３へブタン−２−メチル（ｐ−クロロフェニル）スルホ
ネー）２６．６ｒが油状物として残留する。
ＮＭＲ：　７．４〜ａ１　（ｍ　、　４Ｈバ４．ｏ（ｑ
）＞よＯ＜３．６（ｄ、エキソお↓び：ｒ−刈：　ＣＨ
２−０８Ｏ２ｅ　ｃｚ　）、６．４（ｍ、１９Ｈ）。
ｅ）エキソ、エンド−２−（１−イミダゾロメチル）−
７−インペンチリデンービシクロ〔２゜２．１〕へブタ
ン ＤＭＦ　ｓ　Ｃ１ｄ中にナトリウムイミダゾリド６．４
２（７２ミリモル）を加えそして室温でＤ１ｖｉＦ５０
ｍｅ中の前記ｄ）項で得られたスルホン酸エステル２５
．２５’　（７１ミＩＪモル）７滴下する。反応混合物
を６Ｄ℃で１６時間攪拌し、冷却しそして水を加える。
メチレンクロライド１５０−ずつを用いて５回抽出し、
有機相を乾燥しそして濃縮する。残留物をシリカゲル上
シクロヘキサン／酢酸エチルエステル（２：１）を用い
てカラムクロマトグラフィーすることにより精製すると
標記化合物６グが淡黄色の凝固する油状物として得られ
る。
式； ％式％ （ｑ、エキソおよびエンドＣＨ２−イミダゾール）、０
．５〜２．７（ｍ、１９Ｈ）。
実施例　２ エンド−２−（１−イミダゾロメチル）−７−シクロヘ
キジリデンービシクロ〔２，２，１３へブタンエン）’
−２−（１−１ミダゾｏメチル）−７−シクロヘキジリ
デンービシクロｒ２．２．１３ヘゾトー５−エン〔実施
例１ａ八Ｃ）、ｄ）、ｅ）項の記載と同様にして６，６
−ペンタメチレンフルペン、アクリル酸メチルエステル
およびナトリウムイミダゾリドから調製、融点４８℃、
実施例１０参照）４ｆ（１５，８ミリモル）をＴＨＦ　
５０−中室温および常圧でＰｄ／Ｃ（５％）　０．５　
ｒの存在下に１当量の水素が吸収されるまで水素離別す
る。
次に触媒欠テ去し、溶液を濃縮しそして残留物乞イソプ
ロピルエーテルから再結晶する。融点９５℃のイミダゾ
ール誘導体６．６１が得られる。
ＮＭＥ　：　７．５（ｓ、　ＩＨ）、６．９（ｄ、２Ｈ
）、３．９　（ｄ）および３．６（ｑ、エキソおよびエ
ンドＣＨ２−イミダゾール）、０．５〜２．７　（ｍ　
、　１９　Ｈ）。
実施例　６ エキソー２−（１−イミダゾロメチル）−７−シフエニ
ルメチレンビシクロ［２，２，１〕ヘプタンａ）エキソ
お工びエンド７−ジンエニルメチレンビシクロｒ２．２
．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸 ６．６−シフエニルフルベン５０Ｓ’（０，２１８モル
）およびアクリル酸３１．３ｒ（０，４３５モル）を緊
密に混合しそして脱色されるまで室温で１４日間放置す
る。白色固形粗生成物からエタノールビ用いて分別再結
晶することによりはじめに融点１９０℃ン有するエンド
酸３５．３ｇ−が得られる。母液を濃βしそして残留物
をシクロヘキサンから再結晶すると融点１４６℃を有す
るエキソ酸ａ４ｒが得られる。
ＮＭＦＩ　（エンド（１１）　：　７．４〜７．０　（
ｍ　、　１０Ｈ）、６．４８（ｑ。
ＩＨ）、６．２８（ｑ、ＩＨ）、６゜７〜３．９（ｍ、
ＩＨ）、３．３５〜３．５５（ｍ、　ＩＨ）、３．２（
１）、Ｈ）、２．２２（ｏ、　ＩＨ）、１．６４（（１
，ＩＨ）。
ＮＭＲ（エキソ酸）ニア、０〜７．４　（ｍ　、　１０
Ｈ）、６．４２（ｔ。
２Ｈ）、３．５４〜６．６４（ｍ、　ＩＨ）、３．４０
〜３．５２（ｍ、　ＩＨ）、２．２０〜２．５５（］１
１．２Ｈ）、１．６．０（ｑ、ＩＨ）。
ｂ）エキソ−７−シフエニルメチレンービシクロ［２，
２，１〕ヘゾト−５−エン−２−カルボン酸メチルエス
テル ａ）項で得られたエキソ酸７．４Ｆ（２４，３モル）を
無水メタノール５０づ中に溶解させそして濃硫酸０．５
１を加える。４０℃で２時間攪拌し、室温で一夜放置し
、次に水を加えそしてメナレンクロライドを用いて抽出
する。有機相を乾燥しそして濃縮するとメチルエステル
Ｚ８２が帯黄色油状物として残る。
ＮＭＦＩ　：　６．９〜７．４（ｍ、１［］Ｈ）、６．
２〜６．４　（ｍ　、　２Ｈ）、５．２〜３．８（ｍ、
２Ｈ）、３．４　（ｓ　＊　３Ｈ、Ｃ０２ＣＨ５）、２
．１〜２．６　（ｍ、、　２Ｈ）、１、：２〜１．８　
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）。
Ｃ）　エキソ−７−シフエニルメチレンービシクロｒ２
．２．１］へブタン−２−カルボン酸メチルエステル ｂ）項で得られたニスデル７．４ｆ（２３，３ミリモル
）をＴＨＦＩＤＯｍｇ中に溶解させそして室温および常
圧下に炭素上の５％Ｐｄの存在下１当量の水素が吸収さ
れるまで水素徐加する。触媒を枦去しそして溶液を濃縮
する。エキンー７一ソフェニルメチレンービシクロｒ２
．２．１］　ヘフｌ　ノー２−カルゴン敵メチルエステ
ルａ２ｖが油状の残留物として得られる。
ＮＭＥ　：　７．０−７．５　（ｍ　、　１０Ｈ）、３
．４　（ｓ　、　５Ｈ、Ｃ０２ＣＲ５）、１．０〜２．
８（ｍ、９Ｈ八 ｄ）エキソ−２−ヒドロキシメチル−７−シフエニルメ
チレンービシクロｒ２．２．１〕へブタン乾燥エーテル
６５ｍｅ中の水素化アルミニウムリチウム１．０ｒ（２
７，１ミリモル）中に乾燥エーテル５〇−中のり項で得
られたエステル７、９　Ｆ（２４，８ミリモル）を滴下
する。還流下に２時間攪拌し、希塩酸を加えそして有機
相を分離し、１回水洗し、乾燥しそして溶媒を水流真空
下に除去する。アルコール７．１１が油状物として得ら
れる。
ＮＭＲ：　６．７〜７．４（ｍ、１０Ｈ）、３．３　（
ｑ　、　２Ｈ、ＣＨ２０Ｈ）、（Ｊ、９〜２．５　（ｒ
ｒ、　、　９Ｈ）。
ｅ）　エキソ−７−ツンエニルメテレンービシクロｒ２
．２．１．Ｊヘプタン−２−メチル−（ｐ−クロロフェ
ニル）−スルホネ、−ト ｄ）項で得られたアルコール７、０　ｒ　（２４，１ミ
リモル）オよびｐ−クロロベンゼンスルホクロライ　ド
５．７１／　（２６，６ミリモル）Ｚメチレンクロライ
ド５０ゴ中に加える。これに室温でトリエチルアミン２
．７　ｋ！　（２６，６ミリモル）を滴下する。
−夜放置水音乞加え、有機相ン分離し、１回水洗し、乾
燥しそして濃縮する。スルホン酸エステル１１．８ｒが
油状物として残る。
ＮＭＲ：　６．９〜７．９　（ｍ　、　１４Ｈ）、６、
ｓ　＜　ｑ　、　２Ｈ、ｃｎ２−ｏｓｏ２−ｏｃｚ）、
０．９〜２．５（ｍ、９Ｈ）。
ｆ）エキソ−２−（１−イミダゾロメチル）−７−シフ
エニルメチルビシクロｒ２．２．１．１へブタンＤｙｙ
　５０−中のナトリウムイミダゾリド２．６５’　（２
，５，８ミリモル）中にＤＭＦ　２　Ｓ　ｍｌ中の前記
ｅ）項で得られたスルホン酸エステル１０．５１（２３
，５ミリモル）ン加える。５０℃で５時間攪拌し、−夜
装置し、水を加えそしてメチレンクロライド１５０ゴず
つを用いて３回抽出する。メチレンクロライド相ｔもう
一回水洗し、乾燥しそして濃縮する。残留物（７，２ｒ
　）をシクロヘキサン／酢酸エテルＺ用いて結晶化せし
める。融点１７０℃を有するイミダゾール誘導体６．Ｏ
ｆが得られる。
式： ％式％ （ ） ） ２．１）　へブタン〔「アン（ＡＩＩＩＩ）　Ｊ第５６
６巻第２７頁および［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
）　Ｊ　１９７６年第１９４頁記載の方法と同様にして
調製、得られる粗生成物ン反応に使用する。〕１３．３
１（３５ミリモル）ＹＤＭＦ１５０ｍ／！中のイミダゾ
ール６．０ｒ　（８８ミ１，１モル）中に滴下しそして
室温で１０時間攪拌する。水を加え、メチレンクロライ
ドで抽出し、有機相な１回水洗し、乾燥しそして真空下
に溶媒を除去する。残留物からシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーによりイミダゾール誘導体４，２ｆが
淡黄色油状物として得られる。
式： ％式％ ） ） ） ７−ジンエニルメチレノビシクロｒ２．２．１］へブタ
ン ａ）　エキソ、エンド−２−クロロ−２−シアノ−７−
ソフエニルメチレンビシクロｒ２．２．１］ヘグトー５
−エン ６．６−シフエニルフルベン４６　ｔ　（ａ２モノｂ）
お工びα−クロロアクリロニトリル１７．６Ｐ（α２モ
ル）をトルエン１２０艷中に溶解させそして８０℃で２
０時間攪拌する。溶媒ケ水流真空下に除去しそしてイソ
グロノ９ノールから再結晶する。融点１３５℃を有する
エキソ、エンド−２−クロロ−２−シアノ−７−シフエ
ニルメチレンビシクロｒ２．２．１）ヘプト−５−エン
３７．２　ｆが無色結晶として得られる。
ＮＭＲ：　７．０〜７．４（ｍ’、　１０Ｈ）、６．３
〜６．８　（ｍ　、　２　Ｈ）、６．８〜４．０（ｍ、
ＩＨ）、３．４〜３．７　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、２．９
（ｑ、ＩＨ）、１．８（ｔｉ、１）（）。
ｂ）　エキソ、エンド−２−クロロ−２−シアノ−７−
ジフェニルメチレンビシクロ［２，２，１：］へブタン
前記ａ）項で得られたビシクロヘプテン誘導体１７．５
　ｔ（５５ミリモル）　ｉｔ　ｐａ７’ｃ　１　ｒ（７
）存在下＆ｃ室温および常圧の下１２３５−の水素が吸
収されるまで水素添加する。触媒を戸去しそして溶媒を
除去するとビシクロへブタン誘導体１７．６ｆが融点８
４〜８７℃を有する固形物質として残る。
ＮＭＲ：　７．０〜７．４　（ｍ、　１０Ｈ）、１．３
〜３．２（ｍ、　８Ｈ）。
Ｃ）７−ジプエニルメチレンービシクロｒ２．２．１）
−へブタン−２−オン 前記ｂ）項で得られたビシクロへブタン誘導体１７．５
Ｆ（５５ミリモル）をＤＭ８０１７０−中に溶解させる
。これに水３〇−中のＫＯＨ７，８ｆ　（１３９，６ミ
リモル）を加える。次に室温で６時間攪拌する。水５ｏ
ｏｆｎｌｖ加えたのちメチレンクロライＦで抽出し、有
機相を乾燥しそして濃縮する。
残留物をイソプロピルエーテルから再結晶Ｔる。
融点８８℃を有するケトン１５．７１が得られる。
ＮＭＦＩ　：　７．０〜７．４（ｎ＋、　１０Ｈ）、３
．１〜３．４　（ｍ　、　２Ｈ）、１．５〜２．５　（
ｍ　、　６Ｈ）。
ｄ）　エキソ、エンＦ’−７−ソフエニルメチレンービ
シクロ［２，２，０へブタン−２−オール前記り項で得
られたケトン１２．Ｏｒ（４４ミ！Ｊモル）ヲエタノー
ル５０ｍｅおよびテトラヒドロ７ラン６０−からなる混
合物中に溶解させそしてＮａＢＨ４１，２ｔ　（３５ミ
リモル）を用い室温で５時間還元する。水をクロえたの
ちメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥しそし
て濃縮する。
アルコール１ｉ、ｓｒが油状物として得られる。
ＮＭＲ：　７．０−７．４（ｍ、　１０Ｈ）、１５〜４
．５（ｍ、エキソ−およびエンド−２−Ｈ）、１．０〜
２．８（ｍ、８Ｂ）。
ｅ）　エキソ、エンド−７−シフエニルメチレンービシ
クロ［２，２，１〕へブタン−２−メチルスルホネート ｄ）項で得られたアルコール１１．５ｒ（４２，８ミリ
モル）およびメタンスルホン酸クロライド５．４ｒ（４
７，０ミリモル）にメチレンクロライド１００ゴ中トリ
エチルアミン４．８ｆ（４ａＯミリモル）を徐々に加え
そして室温で１６時間攪拌する。
水５００−を添加したのち有機相ン分離し、乾燥しそし
て濃縮する。スルホン酸エステル１４．７９が油状物と
して得られる。
ＮＭＲニア、０〜７．４　（ｍ　、　１０Ｈ）、４−８
〜５．２　（ｍ　＋−ｒ−キソーおよびエンド−２−■
）、２．９　（ｓ　、　ＣＨ３）、１．０〜３．１（ｍ
、８Ｈ）。
ｆ）エキン、エンド−２−（１−イミダゾリル）−７−
ジフェニルメチレンビシクロｒ２．２．１）へブタン イミダゾール３．１ｆ（４５，７ミリモル）および８０
チ水素化ナトリウム１．４ｆ（４５，７ミリモル）から
ＤＭＦ、５０ｄ中でナトリウム−イミダゾリド溶液を調
製する。これにＤＭＦ　５０　ｍＡ中の前記ｅ）項で得
られたスルホン酸エステル１４．７　ｆ　（４１，５、
ミリモル）を滴下しそして１００℃で７日間攪拌する。
水を加えたのちメチレンクロライドで抽出する。有機相
を乾燥しそして濃縮する。油状の残留物（１２，７ｒ）
Ｙシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶媒ニジクロ
へキサン／酢酸エチルエステル（３：１））。所望のイ
ミダゾール誘導体１．２ｔが油状物として浴出され、こ
のものからエーテル中塩化水素を用いて融点１６０℃ｌ
有する相当する塩１．Ｏｖが得られる。
式： ％式％ ） 同様の方法で下記式Ｉの化合物が調製される（実施例６
〜２６） １０　（ＣＨ２）ｓ　−−エンド　１４８℃１３　＠　
＠　−−エンド　０　１６０℃（＋ＨＣ２）１４　０　
＠　＝　−エンド　１１４０℃１５＠＠−−エンド　１
　１４６℃ １７　０　σｃｔ　−−エキソ　１　１６２℃（＋ＨＣ
２）１９　０　０Ｆ　−−エキソ　１　２１０℃（＋Ｈ
ＣＬ）２［］　＠７　（ｇヴＦ　−−エンド　１１４４
℃２１　ぐ巨Σボ　０Ｆ　−−エンド　１　１５２℃２
２　＠−ｃｔ　ぐ巨Σ−ＣＬ　−−ｘ７ド　１　１９８
℃（＋ＨＣＡ）＊）実施例４記載の化合物をそれ自体知
られた方法でＮａＢＨ４’ｆｉｇ）用いて還元すること
により得られる。
化合物１６．１７．１９および２０においてはＲ２が未
置換フェニルでありそしてＲ１が塩素または弗素で置換
されたフェニルであることもできる。
実施例　２４ エキソ−２−カルビニルイミダゾリル−７−シフエニル
メチレンビシクロ［２，２，０ヘゲタンａ）　エキソ−
７−シフエニルメチレンビシクロ［２，２−１］へブタ
ン−２−カルボン酸エキソ−７−シフエニルメチレンビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプト−５−エン−２−カルボン
酸８グ（２６，５ミリモル）乞テトラヒドロフラン８０
−中に溶解させそして常圧および室温でＰｄ／Ｃ１ｆの
存在下に１当量の水素が吸収されるまで水素添加する。
触媒なＦ去しそして溶液を濃縮すると水素添加された酸
ａ１１が油状物として得ら−れる。
ＮＭＲ：　１１．２（ＩＨ）、６．９〜７．４（ｍ、　
１０Ｈ）、５．５〜３．８　（ｍ　。
２Ｈ）、１．０〜３．２　（ｍ　、　７Ｈ）ｂ）エキソ
−２−カルボニルイミダグリル−７−シフエニルメチレ
ンビシクロ［２，２，１）へブタン 前記ａ）項で得られた酸８．１　？　（２６，５ミＩＪ
モル）をテトラヒドロフシン６〇−中に加える。２滴の
ピリジンを加えそしてチオニルクロライド５．５ｆ　（
４６ミＩＪモル）を滴下する。２時間還流加熱し、溶媒
な真空下に除去しそして粗製の酸クロライド９゜４１乞
得る。これを再びテトラヒドロフラン５〇−中に溶解さ
せそして０〜５℃でテトラヒドロフラン中のイミダゾー
ル６．９１（１０２ミＩＪモル）乞滴下し、型温で２４
時間攪拌しそして水お工びメチレンクロンイドで処理す
る。油状物ａ８２が得られ、これ乞／（ルブ管中で蒸留
する（２５０℃、０．６ミリ／＜−ル）。
かくして純粋なイミダゾール誘導体４．５１が得られる
。
式： ％式％ ） ） −７−１７フエニルメチレンビシクロｒ２．２．０へブ
タン ａ）Ｅ、Ｚ−７−シフエニルメチレンビシクロ［２゜２
．１］へブタン−２−メチレンカルボン酸エチルエステ
ル ８０チ水素化ナトリウム３．　Ｏｆ　（０，１モル）を
ジメトキシエタン２５０ｍｊ！中に加えそしてジメトキ
シエタン中のトリエチルホスホンアセテ−）　２２．！
Ｍ’（０，１モル）を滴下する。１時間後これにジメト
キシエタン中の実施例５　ｃ）により得られたケトン２
７．５Ｆ（０，１モル）を滴下し、５０℃で６時間攪拌
しそして水／メチレンクロライドで処理する。生成物５
５ｒが油状物として得られる。
ＮＭＲ：　７．０〜７．４（ｍ、　１０Ｈ）、５．６お
よび５．８（ｍ、ＩＨ）、４．２（ｑ、２Ｈ）、３．３
（ｍ、ＩＨ）、１．０〜６．０　（ｍ　、　７Ｈ）、１
，６（ｔ、３）１） ｂ）Ｅ、Ｚ−７−シフエニルメチレンビシクロ［２，２
，１〕へブタン−２−（エチリデン−２−オール） ＴＨＦ　１００　ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム
３．８ｆ（Ｑ、１モル）中にＴＨＦ中の前記ａ）ｌで得
うれたエステル２３　ｆ　（０，０６７モル）ヲ滴下し
、７０℃で８時間攪拌しそして希塩酸／メチレンクロラ
イドで処理する。溶媒を除去すると粗生成物２１．６Ｆ
が残り、このものからカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、シクロヘキサン／酢ＤＩエチル（５：１））に
ヨリアルコール１２．５ｆが単離される。
ＮＭＲ：　７．０〜７．４（ｍ、　１０Ｈ）、５．４〜
５．６（ｍ、　ＩＨ）、４．１（ｄ、２Ｈ）、６．２（
ｍ、ＩＨ）、２．９（ｍ、ＩＨ）、１．’１〜２．６　
（ｍ、６１−１ルＣ）　エキソ、エンド−７−＆フェニ
ルメチレンビシクロ［２，２，１：］］ヘプタンー２−
エチル−２−オール） 前記ｂ）項で得られたアルコール６、８　ｒ　（２２，
５ミリモル）ＹＴＨＦ’１００−中に溶解させセしてＰ
ｄ／Ｃ１ｒの存在下に室温および常圧下に１当量の水素
が吸収されるまで水素添加する。触媒を戸去しそして溶
媒を除去すると油状物６．７′ｉ′が残留する。
ＮＭＲ：　６．９〜７．４　（ｍ、　１０Ｈ）、！Ｌ３
〜３．８（ｍ、　ＩＨ）、０．５〜３．１（ｍ、１２Ｈ
）。
実施例２５Ｃ）で得られたアルコールは実施例５　ｅ）
およびｆ）項と同様にしてさらに反応させてイミダゾー
ル誘導体となす。無色油状物０，８ｔが得られる。
式： ％式％ ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式ｌ Ｒ１−Ｃ−Ｒ２ １ ρ 〔式中Ｒ１およびＢ２は同一または相異なっておりそし
    て１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであるか、４
    〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、
    場合により）〜ログン、０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ
    ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
    ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１〜ｃ４　シフ
    　／ｌ／　キルアミノによってモノ置換またはジ置換さ
    れていてもよいフェニル（ジ置換の場合は置換基は同一
    または相異なる）でおるか、ナフチルでるるかまたは１
    〜４個のアルキル炭素原子を有するフェニルアルキルで
    ある、あるいは１：１１とＲ２とが一緒になって場合に
    よりフェニルで置換されていてもよい（ＣＨ２）、Ｉ、
    橋（式中ｍは６〜１０の数を意味する）を表わし、Ａは
    単結合または二重結合７表わし、Ｂは単結合でおるか、
    またはｎが０または１を表わす場合は−９−基をもある
    いはｎが１を表わす場合は一〇ＨＯＨ−基をも表わし、
    モしてｎは０．１．２．６または４を表わす〕ン有する
    Ｎ−ビシクロヘプチル−およびＮ−ビシクロヘプテニル
    −イミダゾールならびにそれらの生理学的に受容しうる
    酸付加塩。 ２）式ＩにおいてＲ１およびＲ２が同一または相異なっ
    ておりそしてフェニルであるか、４−クロロフェニルで
    あるかまたは４−フルオロフェニルであり、Ａが単結合
    乞意味し、ｎが０または１を表わしセしてＢが単結合ま
    たは−Ｃｏ−基を表わすことを特徴とする特許の範囲第
    １項記載の化合物。 ３） ａ）式■ Ｒ１　−Ｃ−Ｒ２ ｌ （式中Ａ，　Ｂ１、｝１２およびｎは式ｌに記載された
    意味ケ有する）を有するアルコールをそれ自体知られた
    方法により式■ Ｂ１−Ｃ−Ｒ２ １ ρ （式中Ａ，　Ｒ１、Ｒ２およびｎは式Ｉに記載された意
    味を有しそしてＹは離脱基を意味する）を有する化合物
    に変換しそして式■ （式中２は水素またはアルカリ金属を意味する）を有す
    るイミダゾールまたはイミダゾール塩と反応させて式Ｉ
    （式中Ｒ１、Ｆｌ２、Ａおよびｎは前記した意味を有し
    そしてｉは単結合を表わす）７有する化合物となし、そ
    して場合により得られた化合物（式中Ａは二重結合７表
    わす）中の二重結合を水素添加し、その際水素添加は中
    間生成物または式Ｉ（式中人は二重結合乞表わす）の化
    合物について実施される、または ｂ）式■ Ｒ１　−Ｃ−Ｒ２ １ （式中Ａ，Ｒ１およびＢ２は式Ｉに記載される意味を有
    し、ｎは０または１を表わしそしてハロゲンは臭素また
    は塩素乞表わす）を有するハロゲン化物を式■を有する
    イミダゾールまたはイミダゾール塩と反応させて式Ｉ（
    式中Ａ，Ｂ１およびＢ２は式Ｉに示される意味を有し、
    Ｂは一９一基を表わしそしてｎは０または１である）を
    有する化合物となしセして場合により還元してＢが一Ｃ
    ＨＯＨ一基ン意味する化　３合物となしそして所望の場
    合はａ）項またはｂ）項により得られた化合物を酸を用
    いて生理学的に受容しうる酸付加塩に変換する、 ことを特徴とする前記特許請臀の範囲第１項記載の化合
    物の製法。 ４）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する
    医薬製剤。 ５）助剤の添加［、Ｃり適当な投与形態に変換すること
    を特徴とする前記特ｒｒ請求の範囲第１項記載の化合物
    ヶ含有する医業製剤の製法。 ６）血清リボ蛋白質スペクトルの障害の治療における前
    記特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ７）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を
    投与すること乞特徴とする血清リポ蛋白質スペクトルの
    障害の治療法。
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