HU193312B - Process for preparing n-bicycloheptyl- and n-bicycloheptenyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for preparing n-bicycloheptyl- and n-bicycloheptenyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU193312B HU193312B HU85969A HU96985A HU193312B HU 193312 B HU193312 B HU 193312B HU 85969 A HU85969 A HU 85969A HU 96985 A HU96985 A HU 96985A HU 193312 B HU193312 B HU 193312B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compounds
- exo
- endo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/28—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
- C07C35/29—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms being a (2.2.1) system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás N-bicikloheptilés N-bicikloheptenil-imidazol-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek különösen a magas vér-lipidszint csökkentésére, tehát hiperlipidémiás állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Már előzőleg közölték, hogy a nitrogénatomon egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált imidazolok vér-lipidszint-csökkentő hatást mutatnak [J. Med. Chem. 18, 833 (1975)]. Terápiás szempontból kielégítő eredmények elérése céljából azonban az e közleményben ismertetett vegyületeket túlságosan magas dózisokban kell adagolni. A 2 944 663 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban olyan (imidazolil-metil)-csoporttal szubsztituált biciklusos vegyületeket ismertetnek, amelyeknek tromboembólia elleni hatásuk van. Amennyiben az ott említett biciklusok bicikloheptán-származékok, akkor azok 7-es helyzetükben nem szubsztituáltak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 7-es helyzetben szubsztituált N-bicikloheptil- és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok vér-lipidszint-csökkentő (hipolipidémiás) hatása sokkal erősebb, mint az eddig közölt imidazol-származékoké.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új N-biciklohepti 1és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok, valamint azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) általános képletben
R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport,
4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy
R1 és R2 együttesen egy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált - (CH2) m-képletű hidat is képezhet, amelyben m jelentése 3 és 7 közötti egész szám;
A egyszerű vegyi kötés vagy kettős kötést jelent, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és
B jelentése egyszerű vegyi kötés, vagy ha n értéke 0 vagy 1, akkor -CO- csoportot is jelenthet, vagy ha n értéke 1, akkor -CHOH csoportot jelent.
E leírásban az alkilcsoport mind egyenes, mind elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletben (és a következő képletekben) a hajlított vonal azt jelenti, hogy az adott szubsztituens a bicikluson mind endo-, mind exo-állásban lehet.
Előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük fenilcsoport vagy halogénatommal, különösen fluor- vagy klóratommal monoszubsztituált fenilcsoport. „A” jelentése előnyösen egyszerű vegyi kötés, 2 n értéke főként 0 vagy 1, és B előnyös jelentése egyszerű vegyi kötés vagy -CO- csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, A és n jelentése a fenti és B egyszerű vegyi kötést jelent, egy (III) általános képletű vegyületet — a (III) általános képletben A, R1, R2 és n jelentése a fenti és Y kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot vagy alkilfenil-szulfonil-oxicsoportot jelent — egy (IV) általános képletű imidazol-sóval — a (IV) általános képletben Z jelentése alkálifém — vagy imidazollal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, A helyén kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a kettős kötést hidrogénezzük, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, R1 és R^a fenti, míg B jelentése -CO- csoport és n értéke 0 vagy
1. egy (V) általános képletű halogénvegyületet — az (V) általános képletben A, R1 és R2 a fenti, n értéke 0 vagy 1 és „halogén klór- vagy brómatomot jelent — imidazollal vagy egy (IV) általános képletű imidazol-sóval reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben B= -CO- és n=l, a -CO- csoportot -CHOH csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen savval fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat a (II) általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő, például úgy, hogy az utóbbit valamilyen szervetlen halogén-vegyület, így foszforil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, tionil-klorid vagy trifenilfoszfin/széntetraklorid segítségével X helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (11) általános képletű alkoholokat valamilyen szulfonsavhalogeniddel szulfonsav-észterré alakítjuk. Szulfonsavhalogenidként például metánszulfonsavkloridot, toluolszulfonsavkloridot, 4-klór-fenil-szulfonsav-kloridot alkalmazhatunk. A (III) általános képletű halogénvegyületeket vagy szulfonsav-észtereket imidazollal célszerűen savmegkötőszer — így valamilyen alifás vagy aromás amin — jelenlétében reagáltatjuk, vagy e reakcióhoz az imidazol nátriumsóját alkalmazzuk poláris oldószerben. Poláris oldószerként például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vagy alkohol használható. A reakciót 0°C és 100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le.
A (II) általános képletű alkoholok vagy ismertek az irodalomban, vagy leírt módszerekhez hasonló eljárások segítségével állíthatók elő. Olyan (II) általános képletű alkoholok előállítása során, amelyekben n értéke 1, célszerűen az alábbiak szerint járunk el.
-2193312
Az Ann. 566, 1 és 27 oldalon (1950) található közleményekben megadott módszer szerint R1, R2-szubsztituált pentafulvének és megfelelően szubsztituált olefinek — így az akrilsav, akrilsav-észterek, akrilnitril, a-klór-akrilnitril, metil-vinil-keton és más elektronszegény olefinek oldószer nélkül vagy valamilyen oldószer jelenlétében célszerűen 20— 80°C hőmérsékleten reagáltatva diciklohepténszármazékokká alakulnak. Azt a (VI) általános képletü biciklohepténszármazékot, ahol R‘ és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és X hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a fenti reakciót akrilsavval vagy egy megfelelő akrilsav-észterrel játszatjuk le. Ez az átalakulás sokkal gyorsabban megy végbe, mint ahogyan az Ann. 566, 1 oldalán található közlemény leírja. A reakció időtartama legtöbbnyíre néhány órától néhány napig terjed.
A biciklus felépítéséhez alkalmazott fulvéneket irodalomból ismert eljárások szerint kaphatjuk [Adv. in Alicyclic Chem. 2, 59 (1968)].
Az a) eljárás végrehajtásához különösen alkalmasak a (VI) általános képletü vegyületek, amelyeket valamilyen redukálószerrel, például komplex fémhidriddel, így lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukálunk a megfelelő alkohollá.
Olyan (II) általános képletü alkoholokhoz, ahol A jelentése egyszerű vegyértékkötés, és n értéke 1, ismert módon végrehajtott hidrogénezéssel juthatunk.
Olyan (II) általános képletü alkoholok előállítása céljából, ahol n értéke 0, és A egyszerű vegyértékkötést jelent, úgy járunk el, hogy egy (VII) általános képletü ketont — ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — például lítium-[tetrahidrido-alumi nát]-tál a kívánt alkohollá redukálunk.
Ha egy (VII) általános képletü ketont szerves fémreagenssel—például (EtO)2POCHNaCOX általános képletü reagenssel — vagy (CgH5)3P=CH-(CH2)n.2-COX általános képletü Wittig-reagenssel reagáltatunk, akkor (VIII) általános képletü vegyületet kapunk, ahol X alkálifém-kationt vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az alkohollá történő redukció a fentiek szerint hajtható végre. Az ezt követő hidrogénezés csak az oldalláncban lévő kettős kötést érinti.
Az endociklűsos kettős kötés (amikor A kettős kötést jelent) hidrogénezése elvben a szintézis bármely lépésében lehetséges, előnyösen azonban a cikloadduktumon [azaz a (VI) általános képletü vegyületeken] vagy az (I) általános képletü imidazolszármazékokon végezhető. Ez az eljárásmód ismert. Katalizátorként például csontszénre lecsapott palládiumot alkalmazhatunk, amely például 5% fémpalládiumot tartalmaz. így olyan találmány szerinti vegyületeket kapunk, amelyekben A egyszerű vegyérték kötést jelent.
Azoknak az (1) általános képletü vegyületeknek az előállítása, amelyek az imidazollal szubsztituált oldalláncban karbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak (ahol tehát B jelentése -CO- vagy -CHOH-csoport) a b) eljárás szerint történik. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletü halogenideket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az Ann. 566, 27 (1950) helyen leírt metil-ketont kinetikailag kontrollálva szilil-enol-éterré alakítottuk [J. Org. Chem. 34, 2324 (1969)] és az így kapott terméket brómoztuk (Synthesis 1976, 194).
A találmány szerinti imidazolszármazékokhoz úgy jutunk, hogy a megfelelő halogénvegyületet valamilyen poláris szerves oldószerben — így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofur-ánban vagy rövid szénláncú alkoholokban — 0°C és 100°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten legalább kétszeres mennyiségű imidazollal vagy imidazol-nátriumsóval reagáltatjuk. Az így kapott keto-imidazol-származékot (ahol B -CO- csoportot jelent) kívánt esetben a megfelelő alkohollá (ahol B -CHOHcsoportot jelent) redukálhatjuk. E redukció céljára legcélszerűbb a komplex fémhidridek, így lítium- [tetrahidrido-aluminát] vagy nátrium-[tetrahidrido-borát] alkalmazása megfelelő oldószerben.
A legtöbbnyire olajszerű formában kapott (I) általános képletü imidazolszármazékok savaddíciós sókká alakíthatók. E célra az öszszes olyan savak számításba vehetők, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak egyrészt szervetlen savak, például a sósav, salétromsav és kénsav, másrészt szerves savak, így az egybázisú vagy kétbázisú szerves savak, különösen az olyan karbonsavak, amilyen az ecetsav, borostyánkősav vagy borkősav.
A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai sajátságokat mutatnak; különösen erősen és kedvezően befolyásolják a szérufn-lipoproteineket. Ennek alapján a találmány azon gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák.
Általánosan ismert, hogy az arterioszklerotikus véredény-megbetegedések — különösen a szív-koszorúér megbetegedések — szempontjából a vér kórosan magas lipoprotein-szintje (hiperlipoproteinémia) lényeges veszélytényezőt (rizikófaktort) jelent. Megelőzés és az arterioszklerózisos elváltozások viszszafejlődése céljából tehát a kórosan magas szérum-lipoprotein-szint csökkentésének rendkívül nagy jelentősége van. Veszélytényezőként különösen figyelemre méltók a szérum- lipoproteinek egyes meghatározott vegyületosztályai, mivel az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) aterogén veszélytényezőt képviselnek, viszont a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) védő hatást fejtenek ki a 3
-3193312 véredények arterioszklerotikus elváltozásaival szemben. A lipidszint-csökkentő hatóanyagokban ezért a szérumban a VLDL-koleszterinszintet és az LDL-koleszterinszintet csökkenteniük kell, a HDL-koleszterinszintet azonban lehetőség szerint nem szabad befolyásolniuk, vagy inkább növelniük kell, hogy a HDL/ /LDL hányadossal kifejezett antiaterogén index növekedjék.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes terápiás sajátságaik vannak: főként az LDL és VLDL lipoproteinek koncentrációját csökkentik, a HDL-frakció koncentrációját csak olyan magas adagokban csökkentik, amelyek az LDL-koleszterinszintet több mint 50%-kal süllyesztik. így a terápiásán hasznos területen elérhetjük az LDL-frakció jelentős csökkenését a HDL-frakció befolyásolása nélkül. E vegyületek tehát lényeges haladást jelentenek az összehasonlítás céljára alkalmazott clofibrattal szemben, amely az LDL-en kívül a HDL-frakciót is mindig jelentős mértékben csökkenti, amint ez az alábbi adatokból látható. A találmány szerinti vegyületek tehát arterioszklerotikus elváltozások megelőzésére és visszafejlesztésére is alkalmazhatók, mivel egy kauzális veszélytényezőt kiküszöbölnek.
E veszélytényezők közé számítanak az elsődleges (primer) hiperlipidémiákon kívül egyes másodlagos (szekunder) hiperlipidémiás elváltozások is, amelyek például diabetes során alakulnak ki. A találmány szerinti vegyületek hatásos adagja a máj viszonylagos tömegét egyáltalában nem, vagy csak csekély mértékben növeli, míg a lipidszintcsökkentés céljára standardként alkalmazott clofibrat a máj relatív tömegét erősen megnöveli.
A találmány szerinti vegyületek szérum-lipoproteinekre kifejtett hatását olyan hím Wistar-patkányokon vizsgáltuk, amelyeket 7 napon át nyelőcsőszondán keresztül bevitt polietilénglikol 400-ban szuszpendált találmány szerinti vegyületekkel kezeltük. A kontrollcsoportot csak az oldószerként alkalmazott polietilénglikol 400-al kezeltük. A legtöbb kísérletben Clofibrat referenciaanyaggal ke zelt kontrollcsoportot is beállítottunk.
Csoportonként általában 10 állatot alkalmaztunk, ezek vérét a kezelés végén enyhe éte5 rés altatás után a plexus orbitalis-ból vettük le. Az így kapott patkányszérumból a szérum-lipoproteineket preparatív ultracentrifuga segítségével a következő sűrűségi csoportokra választottuk szét:
VLDL:< 1,006;
LDL: 1,006—1,04; és
HDL: 1,04—1,21.
Mivel — az emberrel ellentétben — a patkány szérum-lipoproteinjeinek körülbelül 4/5 része HDL-koleszterín és csak 1/5 része LDL-koleszterin, és a VLDL mennyisége igen csekély (az emberben fordított az arány: körülbelül 4/5 rész LDL és VLDL és csak 1/5 rész HDL), azért a lipidszint-csökkentő hatásnak a patkányon való megítélése a patkányszérumnak lipoprotein csoportokra való frakcionálását teszi szükségessé: a patkány összes szérum-koleszterintartalmának a csökkenése ugyanis csak a patkányon túlsúlyban lévő anti25 aterogén HDL-csoport nemkívánt csökkenéséi jelenti. Az LDL-csoport kívánt csökkenésének — ha egyidejűleg a HDL kívánt módon növekszik — nincsen (lényeges) hatása a patkányszérum összes koleszterin-tartalmára.
Az ultracentrifuga segítségével elválasztott lipoprotein-frakciók koleszterintartalmát enzimatikus úton, a CHOD-PAP-módszer szerint, a Boehringer-Mannheim tesztkombináció alkalmazásával meghatároztuk, és az értéke35 két μg/szérum-ml értékekre számítottuk át. Az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze a lipoprotein-koleszterin százalékos változását a kezelt csoportban, szembeállítva egy azonos körülmények között tartott kontrollcsoporttal.
Az I. táblázatból kitűnik, hogy a clofibrat mind a HDL, mind az LDL-frakciót erélyesen csökkenti, míg a találmány szerinti vegyületek nagy szelektivitással csökkentik az aterogén lipoprotein-frakciókat (a VLDL- és LDL-frak45 ciókat), és a védő hatású HDL-frakciót lényegében nem befolyásolják.
íz.-táblázat
Patkányszérum lípoproteinjeinek százalékos változása a találmány szerinti vegyületek 7 napos orális adagolása után
A példa Adagolás A koleszterin százalékos változása a kontrollcsosorszáma mg/kg/nap portokhoz viszonyítva
Szérum- A szérum-lipoprotein-frakciókban bán -------------------------------VLDL LDL HDL HDL/LDL
A máj relatív tömegének %-os változása
| 17 | 30 | -55 | . -88 | -54 | 3,74 | +20 |
| 12,5 | -47 | -82 | -39 | 3,34 | + 10 | |
| 5 | -26 | -43 | -17 | 1 ,46 | + 3 | |
| 3 | + 2 | -26 | + 2 | 1 ,38 | + 4 |
-4193312
8
I táblázat folytatása
| A példa sorszáma | Adagolás mg/kg/nap | A koleszterin százalékos portokhoz viszony | : változása rítva | a kontrollcso- | |||
| Szérum- ban | A szérum-lipoprotein-frakciókban | A máj rela- | |||||
| VLDL | LDL | HDL | HDL/LDL | “· t ív töpiege nek /-os változása | |||
| 1 | -13 | -60 | -23 | -11 | 1,16 | ||
| 0,3 | + 6 | + 13 | -26 | - 2 | 1,33 | - 1 | |
| 15 | 30 | -78 | -74 | -94 | -95 | 0,93 | +131 |
| 10 | -96 | -88 | -100 | -98 | +24 | ||
| 3 | -93 | -63 | -89 | -96 | 0,35 | +24 | |
| 1 | -80 | 0 | -89 | -83 | 1,49 | + 19 | |
| 0,3 | -53 | + 19 | -69 | -58 | 1,37 | + 6 | |
| 0,1 | - 2 | -20 | -36 | - 9 | 1,43 | + 1 | |
| 0,03 | + 1 | -33 | -21 | - 5 | 1,78 | - 1 | |
| 7 | 3 | -11 | -18 | -30 | - 4 | 1,36 | - 1 |
| 2 | 30 | + 7 | -31 | -37 | + 11 | 1,76 | + 15 |
| 22 | 10 | - 5 | -57 | -44 | + 4 | 1,85 | + 10 |
| 3 | - 5 | -57 | -29 | 0 | 1,42 | 0 | |
| 4 | 10 | -69 | +50 | -88 | -74 | 2,13 | + 10 |
| 3 | -36 | - 5 | -53 | -36 | 1,36 | 0 | |
| 1 | -15 | + 6 | -36 | -19 | 1,0 | + 1 | |
| 20 | 3 | -46 | 0 | -75 | -50 | 2,6 | + 2 |
| 0,3 | - 2 | - 9 | -30 | - 9 | 1 ,30 | - 4 | |
| 21 | 0,3 | -18 | -20 | -25 | -16 | 1,12 | 0 |
| 9 | 30 | -12 | -43 | -40 | -14 | 1,43 | + 10 |
| 14 | 3 | -14 | +32 | -44 | - 9 | 0,97 | 0 |
| 12 | 0,3 | -15 | -10 | -25 | -14 | 1,16 | 0 |
| 13 | 0,3 | -17 | -10 | -37 | -17 | 1 ,33 | - 2 |
| 24 | 0,1 | -49 | - 6 | -68 | -40 | 1 ,84 | + 12 |
| 25 | 3 | -16 | -17 | -36 | -11 | 1 ,39 | + 2 |
| 0,3 | - 2 | + 10 | -16 | + 3 | 1 ,23 | + 8 | |
| Clofibrat | 100 | -26 | -10 | -38 | -23 | 1,18 | +29 |
Terápiás célra a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményeket — elsősor- 45 bán tablettákat, drazsékat, kapszulákat, végbélkúpokat és szirupokat — állítunk elő. Ennek során a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyászati jq szempontból elfogadható vivőanyagokkal készült keverékben. Előnyős az orális alkalmazási forma. E célra a hatóanyagokat előnyösen ismert segédanyagokkal keverjük, s utána ismert módszerek· segítségével a megfelelő dó- 55 zisformává, például tablettákká vagy kapszulákká, vizes vagy olajos szuszpenziókká, vizes vagy olajos oldatokká alakítjuk. Közömbös vivőanyagokként például magnézium-karbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő vehető m számításba, további anyagok — például magnézium-sztearát — hozzáadásával. A formulázás során alkalmazhatunk száraz vagy nedves granulátumot. Olajos vivőanyagokként vagy oldószerként elsősorban növényi és állati olajokat—például napraforgóolajat vagy csukamájolajat — használhatunk. A találmány szerinti vegyületek napi adagja 20 mg-tól 1 g-ig, előnyösen 50 mg-tól 100 mg-ig terjedhet. Egy adagolási egység előnyösen 10—25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A lipidanyagcsere zavarainak kezelése során a készítmények a szokásos töltő- és vivőanyagokon kívül vérnyomáscsökkentőszert — például valamilyen saluretikumot, reserpint, hydralazint, guanetidint, α-metil-dopát, clonidint, vagy adrenerg β-receptor-gátló szert, vagy trombózis ellen hatásos vegyületet — például acetil-szalicilsavat, sulfinpyrazont, ticlopidint és heparinoidokat — vagy valamilyen hiperurikémia ellen hatásos szert, orális vércukorszint-csökkentőt, öregedés elleni szert vagy a véráramlást elősegítő szert is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kivitel) példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-színképeket CDCl3-ban mértük. A kémiai eltolódásokat δ-értékekben fejeztük ki.
-5193312
1. példa exo-, endo-2- (1-Imidazolil-metil) -7- (1 -etil-propilidén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
a) lépés:
exo-, endo-7- (1 -Etil-propilidén) -biciklo[2.2.1 ] hept-5-én-2-karbonsav-metil-észter előállítása
23,3 g (0,175 mól) 6,6-dietil-fulvén és 2,4 g (0,280 mól) akrilsav-metil-észter keverékéhez spatulahegynyi hidrokinont adunk, majd a keveréket 30 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük. Az akrilsav-észter feleslegének eltávolítása után 30,7 g hozammal olajszerű formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 6,0—6,5, m, 2H; 3,6 és 3,7 s, exo- és endo- CO2CH3, 1,2—
3,5 m, 9H;0,9, t, 2 CH3
b) lépés:
exo-, endo-7- (1 -Etil-propilidén) -biciklo[2.2.1 ] heptán-2-karbonsav-metil-észter előállítása
30,6 g (0,138 mól) a) lépésben készült észter és 100 ml tetrahidrofurán oldatát 2 g csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson egy egyenérték mennyiségű hidrogén elnyeléséig hidrogénezzük. A katalizátort leszívatással kiszűrjük, és az oldószer eltávolítása után kapott terméket
26,7 Pa nyomáson desztilláljuk. így 20,1 g hozammal kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, amely e nyomáson 76°C-on forr.
NMR-színkép: 3,6 és 3,7, s, exo- és endoCO2CH3; 0,7-3,0, m, 19H.
c) lépés:
exo-, endo-2- (Hidroxi-metil) -7- (1 -éti 1-propilidén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
1,9 g (50 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 100 ml absz. éterrel készült oldatához 20,0 g (90 mmól) b) lépésben készült észter és 50 ml absz. éter elegyét csepegtetjük olyan iramban, hogy az elegy visszafolyató hűtő alatt gyenge forrásban maradjon, majd a keveréket egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket híg sósavval hidrolizáljuk, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az éter eltávolítása után 15,7 g hozammal olajszerű lepárlási maradékként kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 3,6 és 3,2 d, exo- és endoCH2OH; 1,2-2,8, m, 13H; 0,9, t, 2 CH3.
d) lépés:
exo-, endo-7- (1 -Etil-propilidén) -biciklo[2.2.1] heptán-2-metil- (4-klór-fenil-szuk fonát) előállítása
15,6 g (81 mmól) c) lépés szerint készült alkohol és 18,8 g (89 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 9,0 g (90 mmól) trietil-amint csepegtetünk. Az ele6 gyet 16 órán át állni hagyjuk, utána vízzel elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és utána szárítjuk. Forgóbepárlón való bepárlás után olajszeru lepárlási maradék alakjában kapjuk 26,6 g hozammal a d) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 7,4—8,1, m, 4H, 4,0, q és 3,6, d, exo- és endo-4-Cl-C6H4-SO2O-CH2; 3,4, m, 19H.
e) lépés:
exo-, endo-2- (1-Imidazolil-metil) -7-(1-et il -propi 1 idén-bicikló [2.2.1 ] heptán előállítása
6,4 g (72 mmól) nátrium-imidazolid és 80 ml dimetil-formamid keverékéhez szobahőmérsékleten 25,2 g (71 mmól) d) lépés szerint készült szulfonsav-észter 50 ml dimetil-formamiddál előállított oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverés közben 60°C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és vízzel elbontjuk. Ezt kővetően három ízben, egyenként 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, és az eluáláshoz ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. így 6 g hozammal kapjuk az e) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét halványsárga, állás közben megdermedő olaj alakjában. A vegyület szerkezetét az (a) képlet ábrázolja.
NMR-színkép: 7,4, s, IH; 6,9, d, 2H; 3,9, d és 3,6, q, exo- és endo- CH2-imidazol; 0,5—2,7, m, 19H.
2. példa endo-2- (1 -Imidazolil-metil) -7-ciklohexilidén-biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása 4 g (15,8 mmól) endo-2-(1-imidazolil-metil) -7-ciklohexilidén-biciklo [2.2.1 ] hept-5-én (ennek előállítását az 1. példa a), c), d) és e) lépéseihez hasonló módon végezzük, 6,6-pentametilén-fulvénból és akrilsav-metil-észterből indulunk ki, és az e) lépésben nátrium-imidazolidot alkalmazunk; op.: 48°C, vesd össze a 10. példával) és 50 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson θ.5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a lepárlási maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 3,3 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 95°C.
A vegyület szerkezetét a (b) képlet ábrázolja·
NMR-színkép: 7,5, s, IH; 6,9, d, és 3,6, q, exo- és endo- CH2-imidazoI; 0,5-2,7, m, 19H.
3. példa exo-2-(l-Imidazolil-metil)-7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
a) lépés:
exo- és endo-7- (Difenil-metiíén) -biciklo[2.2.1] hept-5-én-karbonsav előállítása
-6193312 g (0,218 mól) 6,6-difenil-fulvén és 31,3 g (0,435 mól) akrilsav bensőleg összekevert elegyét 14 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverék elszíntelenedik. Etanolból való frakcionált átkristályosítás útján a fehér, szilárd nyerstermékből előbb 35,3 g endo-savat kapunk, op.: 190°C. Az anyalúg bepárlása és a maradék ciklohexánból való átkristályosítása után 8,4 g exo-savat kapunk, op.: 146°C.
NMR-színkép: (endo-sav): 7,4—7,0, m, 10H; 6,48, q, 1H, 6,28, q, 1H; 3,7-3,9, m, 1H; 3,35—3,55, m, 1H; 3,2, p, H; 2,22, ο, 1H; 1,64, q, 1H.
NMR-színkép. (exo-sav): 7,0—7,4, m, 10H;
6,42, t, 2H; 3,54—3,64, m, 1H; 3,40—3,52, m, 1H; 2,20—2,55, m, 2H; 1,60, q, 1H.
b) lépés:
exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2,2.1] hept-5-én-2-karbonsav-metil-észter előállítása
7,4 g (24,3 mmól) a) lépés szerint készült exo-sav és 50 ml absz. metanol oldatához 0,5 g tömény kénsavat adunk, az elegyet 40°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, vízzel elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Így 7,8 g hozammal, sárga olajszerű termék alakjában kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 6,9—7,4, m, 10H; 6,2—6,4, m, 2H; 3,2—3,8, m, 2H; 3,4, s, a CO2CH3-hoz tartozó 3H; 2,1-2,6, m,2H; 1,2—1,8, m, 1H.
c) lépés:
exo-7- (Difenil-metilén) - biciklo [2.2.1 ] heptán-2-karbonsav-metil-észter előállítása
7,4 g (23,3 mmól) b) lépés szerint készült észter és 100 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 5%-os csontszenes palládium jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 8,2 g hozammal, olajszerű maradék formájában kapjuk a c) lépés térmékét
NMR-színkép: 7,0—7,5, m, 10H; 3,4, s, 3H;
CO2CH3; 1,0-2,8, m, 9H.
d) lépés:
exo-2- (Hidroxi-metil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1] heptán előállítása
1,0 g (27,1 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 35 ml száraz éterrel készült szuszpenziójához 50 ml száraz éterben oldott 7,9 g (24,8 mmól) c) lépés szerint készült észtert csepegtetünk, utána 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hígított kénsavval, óvatosan elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel egy ízben mossuk, szárítjuk, és az oldószert vízsugárvákuumban eltávolítjuk, így 7,1 g hozammal jutunk a d) lépés cím szerinti termékéhez, amely olajszerű anyag.
NMR-színkép: 6,7-7,4, m, 10H; 3,3, q, 2H, CH2OH; 0,9-2,5, m, 9H.
e) lépés:
exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán-2-metil- (4-klór-fenil-szulfonát) előállítása
7,0 g (24,1 mmól) d) lépés szerint készült alkoholvegyület és 5,7 g (26,6 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsav-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten
2,7 g (26,6 mmól) trietil-amint csepegtetünk, utána az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, a szerves fázist elkülönítjük, egyszer mossuk vízzel, utána szárítjuk és bepároljuk. Így 11,8 g hozammal,«oíajszerű termék formájában kapjuk az e) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 6,9—7,9, m, 14H; 3,8, q, 2H,
4-Cl-C6H4-SO2O-CH2; 0,9-2,5, m, 9H.
f) lépés:
exo-2- (1 -Imid azol il-meti 1) -7- (difeni 1-metilén)-biciklo [2.2.1] heptán előállítása
2.3 g (25,8 mmól) nátrium-imidazolid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ml dimetil-formamidban oldott 10,9 g e) lépés szerint készült szulfonsav-észtert adunk, utána 5 órán át 50°C-on keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, utána vízzel keverjük, és háromszor, egyenként 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist egyszer kirázzuk vízzel, utána szárítjuk, és bepároljuk. A 7,2 g tömegű lepárlási maradékot ciklohexán és etil-acetát elegyébői kristályosítva 3,0 g hozammal kapjuk az f) lépés, azaz a 3. példa cím szerinti termékét, op.: 170°C. E vegyület szerkezetét a (c) képlet ábrázolja.
NMR-színkép: 7,1—7,5, m, 10H; 6,8, d, 2H; 6,4, s, 1H;
3,9, q, 2H; 1,0—2,6, m, 9H.
4. példa endo-2- (a-Keto-p-imidazolil-etil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
13.3 g (35 mmól) endo-2-(bróm-acetil)-7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán (az Ann. 566, 27 és Synthesis 1976, 194 alatti közleményekben leírt eljárással analóg módon állítjuk elő; az így kapott nyersterméket használjuk a továbbiakban) 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 6,0 g (88 mmól) imidazol 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána vízzel elkeverjük. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel egyszer átmossuk, meg7
-7193312 szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A lepárlási maradékot Kieselgel-oszlopon kromatografálva 4,2 g hozammal, halványsárga olaj alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek szerkezetét a (d) képlet ábrázolja.
NMR-színkép: 6,0—7,4, m, 1H; 6,6, d, 2H, 4,5, s, 2H; 1,0-3,0, m, 9H.
5. példa exo-, endo-2- (1-Imidazolil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
a) lépés:
exo-, endo-2-Klór-2-ciano-7-(difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] hept-5-én előállítása g (0,2 mól) 6,6-difenil-fulvén, 17,6 g (0,2 mól) α-klór-akrilnitril és 120 ml toluol keverékét 20 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vízsugárvákuumban eltávolítjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 37,2 g hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 135°C.
NMR-színkép: 7,0-7,4, m, 10H; 6,3-6,8, m, 2H; 3,8-4,0, m, IH; 3,4—3,7, m, 1H;2,9, q, 1H, 1,8, d, 1H.
b) lépés:
exo-, endo-2-Klór-2-ciano-7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1] heptán előállítása
17,5 g (55 mmól) a) lépés szerint készült terméket 1 g csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 1235 ml hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után 17,6 g hozammal szilárd anyag alakjában kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, op.: 84—87°C.
NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 1,3-3,2, m, 8H.
c) lépés:
7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1] heptán-2-on előállítása
17,5 g (55 mmól) b) lépés szerint készült bicikloheptánszármazékot 170 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és 7,8 g (139,3 mmól) kálium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 800 ml vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 13,7 g hozammal kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét, op.: 88°C.
NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 3,1-3,4, m, 2H; 1,5-2,5, m, 6H.
d) lépés:
exo-, endo-7- (Difenil-metilén) -biciklo[2.2.1]heptán-2-ol előállítása
12,0 g (44 mmól) c) lépés szerint készült ketonszármazékot 50 ml etanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és 1,2 g (33 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál 5 órán át szobahőmérsékleten redukáljuk. Vízzel való elbontás után diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. így 11,8 g hozammal olajszerű alakban kapjuk a bí lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 3,5—4,5, m, exo- és endo-2-Η; 1,0— —2,8, m, 8H.
e) lépés:
exo-, endo-7- (Difenil-metilén) -bicikto[2.2.1 ] heptán-2- (metánszulfonát) előállítása
11,5 g (42,8 mmól) d) lépés szerint készült alkoholszármazék és 5,4 g (47,0 mmól) metánszulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához lassú ütemben 4,8 g (48,0 mmól) trietil-amint adagolunk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 500 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, és bepároljuk. így
14.7 g hozammal olajszerű formában jutunk az e) lépés cím szerinti termékéhez.
NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 4,8—5,2, m, exo- és endo-2-Η; 2,9, s, CH3; 1,0-3,1, m, 8H.
f) lépés:
exo-, endo-2-(1-Imidazolil)-7-(difenil-metilén) -biciklo [2.2.1.] heptán előállítása
3,1 g (45,7 mmól) imidazolból és 1,4 g (45,7 mmól) 80%-os nátriumhidridből 50 ml dimetil-formamidban nátrium-imidazolid oldatot állítunk elő. Ehhez az oldathoz 14,7 g (41,5 mmól) e) lépés szerint készült szulfonsav-észter 50 ml dimetil-fórmamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd 7 napon át 100°C hőmérsékleten melegítve keverjük. Vízzel való elbontás után diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A
12.7 g tömegű, olajszerű maradékot Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz ciklohexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. Így 1,2 g olajszerű terméket eluálhatunk, ez az f) lépés, azaz az 5. példa cím szerinti terméke, amely olaj szerű anyag. E termékből éteres oldatban hidrogén-kloriddal 1,0 g hozammal kapjuk a megfelelő hidrokloridot, op.: 160°C. A bázis szerkezetét az (e) képlet ábrázolja.
NMR-színkép: 8,8-9,0, s, 1H; 6,5-7,5, m, 13H; 5,4-5,7, m, 1H; 1,0— —2,8, m, 8H.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletü vegyületeket (6.-23. példák).
-8193312
A példa sorszáma R1 R2
Konfigu- Op., vagy A B ráció n NMR-színkép
-CH} -CH,
-CH; -CH3
-(CH2\ -
| 10 | ||
| 11 | -(ch2)2 | ?íh5 -ch-(ch2)2- |
| CsH5 | ||
| 12 | -(ch2)2- | -CH(CH2)2- |
| 13 | Fenil- | Fenil- |
| 14 | Fenil- | Fenil- |
| 15 | Fenil- | Feníl- |
| 16 | Fenil- | 4-Klór-fenil- |
| 17 | Fenil- | 4-Klór-fenil- |
| 18* | Fenil- | Fenil- |
| 19 | Fenil- | 4-Fluor-fenil- |
| 20 | Fenil- | 4-Fluor-fenil- |
| 21 | 4-Fluor- | 4-Fluor- |
| -fenil | -fenil | |
| 22 | 4-Klór- | 4-Klór- |
| -fenil | -fenil- | |
| 23 | 4-Klór- | 4-Klór- |
| -fenil- | -fenil- |
| — | endo/exo | 1 | 158°C (hidroklorid) |
| exo/endo | 1 | olaj, NMR: 7,4, s, 1H; 6,9, d, 2H; 3,9u, 3,6 d, exo és endo-CH2-imidazol; 0,7-2,8, m, 9H; 2,7, s, CH5; 2,6, d, CH3 | |
| exo/endo | 1 | olaj, NMR: 7,4, s, 1H; 6,9, d, 2H; 6,0-6,5, m, 2H; 3,5-4,0, m, exo és endo-CH2-imidazol; 0,5-3,1, m, 13H | |
| exo/endo | 1 | olaj, NMR: 7,4, s, IH; 6,9, d, 2H; 3,4-4,0, m, exo és endo-CH2-imidazol; 0,5-2,5, m, 17H | |
| - | endo | 1 | 48 “C |
| - | endo | 1 | 161 °C |
| - | endo | 1 | 130°C |
| — | endo | 0 | 160°C (hidroklorid) |
| - | endo | 1 | 140°C |
| - | endo | 1 | 146 °C |
| — | endo | 1 | 165 °C (hidroklorid) |
| exo | 1 | 162°C (hidroklorid) | |
| -CH0H- | endo | 1 | 160°C (hidroklorid) |
| exo | 1 | 210 °C (hidroklorid) | |
| - | endo | 1 | 144°C |
| - | endo | 1 | 152 °C |
| - | endo | 1 | 198°C (hidroklorid) |
| exo | 1 | amorf, NMR: 6,8-7,5, 10H; 6.4, s, 1H; 3.5, q, 2H, exo-CHz-imidazol; 0,7-2,8, m, 9H. |
-9193312
A 16., 17., 19. és 20. sorszámú vegyületek esetében egyrészt az R2 nemszubsztituált fenilcsoportot, másrészt az R1 klór- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoportot is jelenthet.
*E vegyületet a 4. példa szerint előállított vegyület ismert módon, nátrium- [tetrahidrido-borát]-tal végzett redukciójával kaptuk.
24. példa exo-2- (Imidazolil-karbonil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
a) lépés:
exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán-2-karbonsav előállítása g (26,5 mmól) exo-7-(difenil-metilén)-biciklo [2.2.1 ] hept-5-én-2-karbonsav 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 1 g csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárlása után olajszerű formában, 8,1 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét
NMR-színkép: 11,2, 1H; 6,9-7,4, m, 10H;
3,5-3,8, m, 2H; 1,0-3,2, m, 7H.
b) lépés:
exo-2- (Imidazolil-karbonil)-7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
8,1 g (26,5 mmól) a) lépés szerint előállított sav 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához előbb 2 csepp piridint, s utána 5,5 g (46 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítva lepárlási maradékként 9,4 g nyers savkloridot kapunk. E terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 0°C és-5°C közötti hőmérsékleten 6,9 g (102 mmól) imidazol tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána víz és diklór-metán hozzáadásával feldolgozzuk. így 8,8 g olajszerű terméket kapunk bepárlási maradékként, amelyet golyóscsőben 250°C hőmérsékleten 300 Pa nyomáson desztillálunk. így 4,5 g hozammal tiszta álla: pótban kapjuk a b) lépés, azaz a 24. példa cím szerinti termékét, amelynek szerkezetét az (f) képlet ábrázolja.
NMR-színkép: 8,1, s, 1H; 6,8—7,5, m, 10H;
3,2—3,8, m, 1H; 1,0—3,0, m, 8H.
25. példa exo-, endo-2- (1 -1 mi d azol il-etil) -7- (dif enil -metilén)-biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása
a) lépés:
E,Z-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1]hept án-2-met ilén-karbonsav-etil-észter előállítása
3,0 g (0,1 mól) 80%-os nátrium-hidrid és 250 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához 22,5 g 10 (0,1 mól) trietil-foszfono-acetát dimetoxi-etános oldatát csepegtetjük. Ezután egy órán át állni hagyjuk, majd 27,5 g (0,1 mól) 5. példa
c) lépése szerint előállított keton dimetoxi-etános oldatát csepegtetjük hozzá, utána 3 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük, majd víz és diklór-metán hozzáadásával feldolgozzuk, így olajszerű formában, 35 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 5,6 és 5,8, m, 1H; 4,2, q, 2H; 3,3, m, 1H;
l, 0-3,0, m, 7H; 1,3, t, 3H.
b) lépés:
E,Z-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán-2- (etilidén-2-ol) előállítása
3.8 g (0,1 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 100 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 23 g (0,067 mól) a) lépésben készüli észter tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, majd a keveréket 70°C hőmérsékleten 8órán át keverjük, és utána hígított sósav és diklór-metán hozzáadásával feldolgozzuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó 21,6 g nyersterméket Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk, az eluálásra ciklohexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk. így 12,5 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez.
NMR-színkép: 7,0-7,4, m, 10H; 5,4-5,6, m, 1H; 4,1, d, 2H; 3,2, m, 1H; 2,9, m, 1H; 1,1—2,6, m, 6H.
c) lépés:
exo-, endo-7- (Difenil-metilén) -biciklo[2,2,1 J heptán-2- (etil-2-ol) előállítása
6.8 g (22,5 mmól) b) lépés szerint készült alkohol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 1 g csontszenes palládium jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után lepárlási maradékként olajos formában, 6,7 g hozammal kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét.
NMR-színkép: 6,9—7,4, m, 10H; 3,3—3,8, m, 1H; 0,5-3,1, m, 12H.
A c), lépés termékét a 3. példa e) és f) lépésében leírt eljárással alakítjuk a 25. példa cím szerinti végtermékévé. E vegyületet színtelen olaj alakjában, 0,8 g hozammal kapjuk. A vegyület szerkezetét a (g) képlet ábrázolja.
NMR-színkép: 6,6-7,5, m, 13H; 3,6-4,0, m, 2H; 0,6-2,8, m, 11H.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKI. Eljárás (I) általános képletű N-bicikloheptil- és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletbenR1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport,4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy-10193312 trifluormetilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy R1 és R2 együttesen egy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált - (CH2)mképletű hidat is képezhet, amelyben 5 m jelentése 3-tól 7-ig terjedő egész szám;A egyszerű vegyi kötést vagy kettős kötést jelent, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése egyszerű vegyi kötés, vagy 10 ha n értéke 0 vagy 1, akkor -CO- csoportot is jelenthet, vagy ha n értéke 1, akkor -CHOH csoportot jelent—, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, A és n jelentése a fenti és B egyszerű vegyi kötést jelent, egy (III) általános képletű vegyületet — a (III) általános képletben A, R1, R2 és n jelentése a fenti és Y kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot vagy alkilfenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent — egy (IV) általános képletű imidazol-sóval — a (IV) általános képletben Z jelentése alkálifém— vagy imidazollal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, A helyén kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a kettős kötést hidrogénezzük, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A, R1 és R2 a fenti, míg B jelentése -CO- csoport és n értéke 0 vagy 1, egy (V) általános képletű halogénvegyületet — az (V) általános képletben A, R1 és R2 a fenti, n értéke 0 vagy 1 és „halogén jelentése klór- vagy brómatom — imidazollal vagy egy (IV) általános képletű imidazol-sóval reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben B=-CO- csoport és n=l, a -CO- csoportot -CHOH csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet valami15 lyen savval fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás vér-lipidszint-csökkentő (hipolipidémiás) hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy 20 több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű N-bicikloheptilvagy N-bicikloheptenil-imidazol-származékot — az (1) általános képletben R1, R2, A, B és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy 25 fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410498 DE3410498A1 (de) | 1984-03-22 | 1984-03-22 | N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37924A HUT37924A (en) | 1986-03-28 |
| HU193312B true HU193312B (en) | 1987-09-28 |
Family
ID=6231259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85969A HU193312B (en) | 1984-03-22 | 1985-03-15 | Process for preparing n-bicycloheptyl- and n-bicycloheptenyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647575A (hu) |
| EP (1) | EP0158144B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60209569A (hu) |
| KR (1) | KR920002266B1 (hu) |
| AT (1) | ATE33642T1 (hu) |
| AU (1) | AU568728B2 (hu) |
| CA (1) | CA1242206A (hu) |
| DE (2) | DE3410498A1 (hu) |
| DK (1) | DK163506C (hu) |
| ES (1) | ES8603429A1 (hu) |
| FI (1) | FI84820C (hu) |
| GR (1) | GR850699B (hu) |
| HU (1) | HU193312B (hu) |
| IL (1) | IL74678A (hu) |
| NO (1) | NO163283C (hu) |
| PT (1) | PT80144B (hu) |
| ZA (1) | ZA852115B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3731913A1 (de) * | 1987-09-23 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Pharmazeutische praeparate enthaltend ein 7-diphenylmethylenbicycloheptan- oder 7-diphenylmethylenbicyclohepten-derivat, die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel sowie neue 7-diphenylmethylenbicycloheptane und 7-diphenylmethylenbicloheptene und verfahren zu ihrer herstellung |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| DE2944663A1 (de) * | 1979-11-06 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4522948A (en) * | 1981-04-24 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Spermicidal substituted 1-(cycloalkyl)alkylimidazoles |
| DE3224129A1 (de) * | 1982-06-29 | 1983-12-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolyl-ketone und -alkohole |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE19843410498 patent/DE3410498A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-13 EP EP85102881A patent/EP0158144B1/de not_active Expired
- 1985-03-13 DE DE8585102881T patent/DE3562243D1/de not_active Expired
- 1985-03-13 AT AT85102881T patent/ATE33642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 HU HU85969A patent/HU193312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 US US06/714,021 patent/US4647575A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 ES ES541401A patent/ES8603429A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 JP JP60054721A patent/JPS60209569A/ja active Pending
- 1985-03-20 FI FI851102A patent/FI84820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 GR GR850699A patent/GR850699B/el unknown
- 1985-03-21 KR KR1019850001854A patent/KR920002266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 CA CA000477147A patent/CA1242206A/en not_active Expired
- 1985-03-21 IL IL74678A patent/IL74678A/xx unknown
- 1985-03-21 AU AU40209/85A patent/AU568728B2/en not_active Ceased
- 1985-03-21 PT PT80144A patent/PT80144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DK DK128985A patent/DK163506C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 ZA ZA852115A patent/ZA852115B/xx unknown
- 1985-03-21 NO NO851145A patent/NO163283C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK163506C (da) | 1992-07-27 |
| DE3410498A1 (de) | 1985-10-03 |
| ZA852115B (en) | 1985-11-27 |
| NO163283C (no) | 1990-05-02 |
| PT80144B (de) | 1987-01-16 |
| CA1242206A (en) | 1988-09-20 |
| AU4020985A (en) | 1985-09-26 |
| JPS60209569A (ja) | 1985-10-22 |
| FI851102L (fi) | 1985-09-23 |
| EP0158144B1 (de) | 1988-04-20 |
| DK128985A (da) | 1985-09-23 |
| DK128985D0 (da) | 1985-03-21 |
| DK163506B (da) | 1992-03-09 |
| KR920002266B1 (ko) | 1992-03-20 |
| IL74678A (en) | 1989-02-28 |
| NO163283B (no) | 1990-01-22 |
| AU568728B2 (en) | 1988-01-07 |
| EP0158144A1 (de) | 1985-10-16 |
| DE3562243D1 (en) | 1988-05-26 |
| HUT37924A (en) | 1986-03-28 |
| GR850699B (hu) | 1985-07-16 |
| PT80144A (de) | 1985-04-01 |
| FI84820C (fi) | 1992-01-27 |
| US4647575A (en) | 1987-03-03 |
| NO851145L (no) | 1985-09-23 |
| KR850006186A (ko) | 1985-10-02 |
| IL74678A0 (en) | 1985-06-30 |
| FI851102A0 (fi) | 1985-03-20 |
| FI84820B (fi) | 1991-10-15 |
| ES541401A0 (es) | 1985-12-16 |
| ES8603429A1 (es) | 1985-12-16 |
| ATE33642T1 (de) | 1988-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3849474A (en) | 11-deoxyprostaglandin derivatives and process therefor | |
| US4759880A (en) | Alkanoarachidonic acids | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4645858A (en) | Pentanedioic acid derivatives | |
| EP0074873B1 (fr) | Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU193312B (en) | Process for preparing n-bicycloheptyl- and n-bicycloheptenyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4059602A (en) | 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins | |
| US4059601A (en) | 8-Halo-11,12-secoprostaglandins | |
| EP0141686B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1140121A (en) | Process for preparing 10-halogen-e-homo eburnanes | |
| FR2534577A1 (fr) | Naphtalenecarboxamides, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP0198762B1 (fr) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation, et des médicaments les contenant | |
| EP0145591B1 (fr) | Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS61227544A (ja) | 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体 | |
| US4209529A (en) | Farnesyl carboxylic acid α-bisabolol ester, a mucosal stabilizing composition and method of manufacturing the same | |
| JPH0480027B2 (hu) | ||
| US5159080A (en) | Indole compounds, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation | |
| US3932481A (en) | Sulfuric acid esters of bis-(4-hydroxyphenyl)-methane | |
| IE52908B1 (en) | 5,6-dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones, their preparation, and drugs containing these compounds | |
| EP0272981B1 (fr) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxepinne-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR790001979B1 (ko) | 사이클로펜탄 유도체의 제조방법 | |
| KR840001569B1 (ko) | △ 2-pgf_₂및 △2-pge_₂계열의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| US4059643A (en) | Process for hydride transfer reduction rearrangement of 8-exo-hydroxymethyl-endo-tricyclo [5.2.1.02,6 ] decane to form tricyclo [5.3.1.03,8 ] undecane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |