DK163506B - N-bicycloheptyl- og n-bicycloheptenyl-imidazoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-bicycloheptyl- og n-bicycloheptenyl-imidazoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK163506B DK163506B DK128985A DK128985A DK163506B DK 163506 B DK163506 B DK 163506B DK 128985 A DK128985 A DK 128985A DK 128985 A DK128985 A DK 128985A DK 163506 B DK163506 B DK 163506B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- exo
- imidazole
- endo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/28—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
- C07C35/29—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms being a (2.2.1) system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
i
DK 163506B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-bicycloheptyl- og N-bicycloheptenyl-imidazoler, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5 Det er allerede beskrevet, at imidazoler, som ved nitrogenatomet er substitueret med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe eller ved benzylgruppen, har en hypoli-pidæmisk virkning (jfr. J. Med. Chem. 18, 833 (1975)). For at opnå terapeutisk tilfredsstillende reultater kræves der 10 imidlertid store doser af de deri undersøgte forbindelser.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.944.663 beskrives der imidazolmethyl-substituerede bicycler med antithromboem-bolisk virkning, såfremt det ved de deri nævnte bicycler drejer sig om bicycloheptaner, er de usubstituerede i 15 7-stilling.
Det har nu på overraskende måde vist sig, at visse i 7-stilling substituerede N-bicycloheptyl- og N-bicyclo-heptenylimidazoler har en langt større hypolipidæmisk virkning end hidtil beskrevne imidazolderivater.
20 Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte N-bicycloheptyl- og N-bicycloheptenyl-imidazoler, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel
Ri - C - R2
II
25 £ (I)
Γζ7'·-"Λ— G
i hvilken 30 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder alkyl med 1-10 carbonatomer, eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, eller R1 og R2 tilsammen betyder en eventuelt med phenyl substitueret (CH2)m- bro, idet m betyder et tal fra 3 til 10, 35 A er en enkelt- eller dobbeltbinding,
DK 163506B
2 B er en enkeltbinding eller, såfremt n betyder 0 eller 1, også -C-gruppen, og
II
5 0 n betyder 0, 1, 2, 3 eller 4, eller er fysiologisk tålelige syreadditionssalte deraf.
Ved alkyl forstås der både ligekædet og forgrenet alkyl.
10 Den bugtede linie i formlen (I) og i de følgende formler betyder, at substituenterne kan være både i endo-og i exo-stilling på bicyclen.
Foretrukne forbindelser er sådanne med formlen (I), i hvilken R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder 15 phenyl eller med halogen, især fluor eller chlor, monosubstitueret phenyl. A er fortrinsvis en enkeltbinding, n betyder især 0 eller 1, og B betyder en enkeltbinding eller -CO-gruppen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 20 af forbindelserne med formlen (I) eller saltene deraf er ejendommelig ved, at
a) en alkohol med formlen R1 - C - R2 C
25 Jl (IX)
A/^7y^(CH2)n°H
i hvilken A, R1, R2 og n har de i formel (I) angivne betydninger, ifølge i og for sig kendte metoder omdannes til 30 en forbindelse med formlen R1 - C - r2
II
C
il 35 iCH2ln“Y (III)
DK 163506 B
3 i hvilken A, R1, R2 og n har de i formlen (I) angivne betydninger, og Y betyder en fraspaltelig gruppe, f.eks. halogen, især chlor eller brom, eller et sulfonsyrederivat, f.eks.
5 (ci_c4) -alkyl-so2-°“, CH3- ^^-S02-0- eller 10 Cl-<^~^S02-0-, hvilken forbindelse (III) omsættes med imidazol eller et imidazolsalt med formlen 15 Z ” Q (IV) i hvilken Z betyder hydrogen eller alkalimetal, til en forbindelse med formlen (I), hvori R1, R2, A og n har de angivne betydninger, og B er en enkeltbinding, idet en 20 eventuel dobbeltbinding A om ønsket hydrogeneres til en enkeltbinding enten før eller efter omsætningen mellem forbindelsen (III) og forbindelsen (IV), eller at b) et halogenid med formlen R1 - C - J?2
25 A
/ (V) ^ n~haI°gen 30 i hvilken A, R1 og R2 har de i formel (I) angivne betydninger, n betyder 0 eller 1, og halogen betyder brom eller chlor, omsættes med imidazol eller et imidazolsalt med formlen (IV) til en forbindelse med formlen (I), hvori A, rI og R2 har de i formel (I) angivne betydninger, B er 35 C-gruppen, og n = 0 eller 1,
II
o 4
DK 163506 B
hvorefter om ønsket de ifølge a) eller b) fremkomne forbindelser med en syre omdannes til de fysiologisk tålelige syreadditionssalte deraf.
Alkoholerne med formlen (II) omdannes ifølge frem-5 gangsmåde a) f.eks. med et uorganisk halogenid, f.eks.
P0C13, PCI3, PBr3, P(CqH5)3/CCI4 eller SOCI2, til halogenforbindelsen (III) (Y = halogen), eller de omdannes til sulfonsyreesterne med et sulfonsyrehalogenid. Som sulfon-syrehalogenider kommer de gængse halogenider, f.eks. me-10 sylchlorid, tosylchlorid eller p-chlorbenzensulfochlorid, i betragtning. Substitutionen ved halogenidet eller sul-fonsyreesteren sker hensigtsmæssigt med imidazol i nærværelse af et syrebindende tilsætningsstof, f.eks. en aliphatisk eller aromatisk amin, eller med natriumsaltet 15 af imidazol i et polært opløsningsmiddel, f.eks. DMF, DMSO, THF eller alkohol, ved temperaturer mellem 0 og 100°C.
Alkoholerne med formlen (II) er enten beskrevet i litteraturen eller fremstilles ifølge analogt beskrevne 20 metoder. Ved fremstillingen af alkoholer med formlen (II), hvori n er lig med 1, gås der hensigtsmæssigt frem på følgende måde: I overensstemmelse med den i Ann. 566, side Iff og 27ff (1950) angivne metode fås der bicycloheptenderi-1 2 25 vater ud fra R ,R -substituerede pentafulvener og på tilsvarende måde substituerede olefiner, f.eks. acrylsyre, acrylsyreestere, acrylnitril, α-chloracrylnitril og methylvinylketon, og andre elektronfattige olefiner uden opløsningsmidler eller i nærværelse af et opløsningsmid-30 del ved temperaturer på hensigtsmæssigt 20-80°C. Bicyclo-heptenderivatet med formlen
Ri - C - R2 c (VI) 5
DK 163506 B
. 1 2 i hvilken R og R har de angivne betydninger, og X betyder hydrogen eller (C^-C4)-alkylgruppen, fås ved omsætning med acrylsyre eller en tilsvarende acrylsyreester.
Omsætningen er mange gange hurtigere end angivet i 5 Ann. 566. jfr. ovenfor.
Reaktionstiden ligger for det meste mellem få timer og nogle dage.
De til opbygning af bicyclen anvendte fulvener opnås ifølge fra litteraturen kendte metoder (jfr. Adv. in 10 Alicyclic Chem. 2, 59 (1968)).
Særligt egnede til fremgangsmåde a) er forbindelserne med formlen (VI). De omdannes til den tilsvarende alkohol med et reduktionsmiddel, f.eks. et komplekst hydrid såsom LiAlH4.
15 En alkohol med formlen (II), hvori n er 1, og A er en enkeltbinding, opnås ved hydrogenering ifølge i og for sig kendte metoder.
Ved fremstillingen af alkoholerne med formlen (II), hvori n er 0, og A er en enkeltbinding, gås der f.eks. ud 20 fra en keton med formlen
- C - R2 i C
/j (VII) 25 U^T° og denne reduceres f.eks. med LiAlH4 til den ønskede alkohol .
Ved omsætning af den samme keton (VII) med metal- 30 organiske reagenser såsom (EtO)^POCHNaCOX eller et
Wittig-reagens som f.eks. (CrHc)_P=CH-(CH0) o-C0X når o d J £ n~/.
man frem til forbindelser med formlen 1
DK 163506B
6 R1 - C - R2 i
C
5 ^^^7=CH-(CH2)5^—'co2x (VIII) i hvilken X betyder kationen af et alkalimetal eller (C1~C^)-alkyl. Reduktionen til alkoholen sker f.eks. som 10 angivet ovenfor. Ved den påfølgende hydrogenering hydrogeneres kun dobbeltbindingen i sidekæden.
Hydrogeneringen af den endocycliske dobbeltbinding (A = dobbeltbinding) er i princippet mulig på et hvilket som helst trin af synteserækkefølgen. Den gennemføres 15 dog fortrinsvis på trinnet for cycloadditionsproduktet (forbindelse med formlen (VI)) eller på selve imidazolderi-vatet (I). Fremgangsmåden er i og for sig kendt, og som katalysator anvendes f.eks. 5% Pd på kul. Således opnås de her omhandlede forbindelser med A = enkeltbinding.
20 Fremstillingen af forbindelser med formlen (I), som i den imidazol-substituerede side kæde indeholder en keto-gruppe (B = CO), sker i henhold til fremgangsmåde b). Det som udgangsmateriale anvendte halogenid med formlen (V) opnås ifølge fra litteraturen kendte metoder. Den i Ann.
25 566. 27 (1950) beskrevne methylketon, som fortrinsvis anvendes, omdannes under kinetisk kontrol til silylenol-etheren (jfr. JOC 34/ 2324 (1969)), som derefter bromeres (jfr. Synthesis 1976. 194).
Det her omhandlede imidazolderivat opnås ved, at det 30 tilsvarende halogenid fortrinsvis omsættes i et polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. DMF, DMSO, THF eller lavmolekylære alkoholer, ved en temperatur mellem 0°C og 100°C, fortrinsvis stuetemperatur, med den mindste dobbelte mængde imidazol eller Na-saltet af imidazol.
35 Ud fra de mest som olier fremkomne imidazolderivater med den almene formel (I) kan der fremstilles syreaddi- 7
DK 163506 B
tionssalte. 1 denne forbindelse kommer alle syrer, som danner fysiologisk tålelige salte, i betragtning. Hertil hører både uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, salpetersyre og svovlsyre, og mono- og bifunktionelle organiske·syrer, 5 især carboxylsyrer, såsom eddikesyre, ravsyre og vinsyre.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I), og dens salte har værdifulde farmakologiske egenskaber og har navnlig en særdeles kraftig og gunstig indflydelse på serumlipoproteiner. Opfindelsen angår således også far-10 maceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
Det er alment anerkendt, at hyperlipoproteinæmier er en væsentlig risikofaktor for, at der opstår arterio- sclerotiske karforandringer, især koronar-hjertesygdom.
Til profylakse og regression af arteriosclerotiske foran- 15 dringer er sænkningen af forhøjede serum-lipoproteiner derfor af overordentlig betydning. Herved er der imidlertid tale om ganske bestemte klasser af serum-lipoproteiner, da de "low-density”-(LDL) og ”very low density"-lipopro- teiner (VLDL) er en aterogen risikofaktor, medens de "high 20 density”-lipoproteiner (HDL) udøver en beskyttelsesfunktion over for arteriosclerotisk karforandring. Hypolipidæmica skal således nedsætte VLDL-cholesterol og LDL-cholesterol i serummet, men dog såvidt muligt ikke påvirke HDL-chole- sterol-koncentrationen, undtagen eventuelt forhøje denne,
25 således at det antiaterogene indeks HDL
- forhøjes.
LDL
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 30 har værdifulde terapeutiske egenskaber. Således formindsker de fremfor alt koncentrationen af LDL og VLDL, men dog kun HDL-fraktionen i for stor dosering, som allerede formindsker LDL-cholesterolkoncentrationen med mere end ca. 50%, således at dette inden for det terapeutisk nyt-35 tige område resulterer i en kraftig formindskelse af LDL-fraktionen, uden at HDL-fraktionen påvirkes. Disse
DK 163506B
s forbindelser er således et væsentligt teknisk fremskridt i forhold til sammenligningsforbindelsen clofibrat, som foruden LDL altid bevirker en særdeles kraftig for-mindskelse af HDL, således som det fremgår af de nedenfor 5 beskrevne data. De omhandlede forbindelser kan især anvendes i forbindelse med profylakse og regression af arterio-sclerotiske forandringer, idet de udelukker en kausal risikofaktor.
Herunder regnes ikke alene de primære hyperlipi-10 dæmier, men også visse sekundære hyperlipidæmier, således som de f.eks. findes hos diabetikere. Den relative levervægt forøges ikke eller kun ubetydeligt med forbindelserne i virksom dosis, medens det som hypolipidæmisk standard anvendte clofibrat bevirker en kraftig forøgelse 15 af den relative levervægt.
Virkningen af de angivne forbindelser på serum— -lipoproteinerne er undersøgt på Wistar-hanrotter, som i 7 dage med en svælgsonde blev behandlet med de angivne, i polyethylenglycol 400 suspenderede forbindelser. Des-20 uden blev der medtaget en kontrolgruppe, som kun fik opløsningsmidlet polyethylenglycol 400, samt ved de fleste forsøg en rotte-gruppe med standard-hypolipidamiket clofibrat. Der er pr. gruppe som regel anvendt 10 dyr, fra hvilke der i slutningen af behandlingen efter let ether-25 narkose blev udtaget blod fra orbitalplexus. Fra det udvundne rotte-serum fraskilles serum-lipoproteinerne i den præparative ultracentrifuge i følgende densitetsklasser: VLDL<1.006; LDL 1.006 til 1.04; HDL 1.04 til 1.21.
Da serumlipoproteinerne hos rotten i modsætning 30 til mennesket indeholder ca. 4/5 HDL-cholesterol og kun 1/5 LDL-cholesterol og kun meget små mængder VLDL (hos mennesket omvendt ca. 4/5 LDL og VLDL og kun 1/5 HDL), forudsætter bedømmelsen af en hypolipidæmisk virkning på rotten ubetinget fraktioneringen af rotteserummet i 35 lipoproteinklasser. En ren nedsættelse af serum-total-cholesterolindholdet hos rotten ville nemlig kun angive
DK 163506B
9 den uønskede nedsættelse af den hos rotten overvejende antiaterogene HDL-klasse. En ønsket nedsættelse af LDL ved samtidig ønsket forøgelse af HDL ville imidlertid ikke have nogen (væsentlig) virkning på totalcholeste-5 rolindholdet af rotte-serummet.
Af de i ultracentrifugen isolerede lipoprotein-fraktioner bestemmes den deri indeholdte cholesterol fuldenzymatisk ifølge CHOD-PAP-metoden ved hjælp af forsøgskombinationen ifølge Boehringer-Mannheim, og vær-10 dierne omregnes til ^g/ml serum. I den anførte tabel I er den procentuelle forandring af lipoprotein-cholesterolen i den behandlede gruppe angivet i forhold til en under samme betingelser medtaget kontrolgruppe. Som det fremgår af tabel I, bevirker clofibrat en kraftigere formindskelse 15 af HDL-fraktionen end af LDL-fraktionen, medens de nye forbindelser har en kraftig selektivt nedsættende virkning på de aterogene lipoproteinfraktioner (VLDL og LDL) og i det væsentlige ikke påvirker den beskyttende HDL-fraktion.
TABEL I
10
DK 163506B
Forandringer af lipoproteinerne i rotte-serummet i % efter 7 dages oral anvendelse af forbindelserne - Qiolesterolforandring i %,
Forbindelse -beregnet gi kffltolgrupperne -. - ifølge ek- Dosering i ^«-lnEoprotein- » forandringer 1 .· -fraktionerne_af den relative sempei nr. ng/kg/dag i serum- viDL I IDL | SlIUDL. levervæqt met___τ.ητ,____ 17 30 -55 -88 -54 3·74 +20 12.5 -47 I I -821 -391 3.34 | +10 |
5 -26 | { -431-171 1.46 | +3 I
3 + 2 I I -261 + 21 1.38 1 +4 I
1 -13 I —6C} -23| -11 I 1.16 | I
0.3 +6 I +13 -261 - 21 1-33 I -1 I
15 30 -78 | -74 -941 -95 1 0.93 I +31 I
10 -96 | -83 -1001 -981 | +24 I
3 -93 I -63 -891 -96 1 0.35 1 +24 I
1 -80 I 3 -891 -831 1 *49 1 +19 1
0.3 -53 1 +13 -691 -581 1.37 I +6 I
0.1 - 2 I -23 -361- 91 1.43 1 + 1 1 0.03 +1 1 -33 -21 1 - 51 1.78 I - 1 1 7 3 -11 1 -13 -301 - 41 1.36 1 - 1 |
2 30 + 7 1 -311 -371+11 1 1.76 \ +15 I
22 10 -5 I -51 -441 + 41 1.85 1 +10 1 3 -5 1 -51 -291 0J1.42 1 0 |
4 10 -69 I 453 -881 -741 2.13 I +10 I
3 -36 l - 3 -531 -361 1.36 1 0 | 1 -15 1 + 3 -361-19! 1.0 1 +1 1 20 3 -46 1 3 -751 -50 1 2.6 1 + 2 | 0.3 - 2 1 - 1 -30j - 9l 1.30 1 -4 1 21 0.3 -18 1 -23 -251-161 1.12 I 0 1 9 30 -12 1 -43 -40J-1411.43 I +10 | 14 3 -Η +31 -441- 910.97 I 0 1 12 0.3 -15 -Il -251-1411.16 1 0 | 13 0.3 -17 -iq -37 _17 1.33 -2 24 0.1 -49 - 6 -68 -40 1.84 +12 25 3 -16 -17 -36 -11 1.39 +2 0,3 -2- +1C -16 +3 1.23 +8
Clofibral 100 -26 -iq -38 -231 1.18 +29 11
DK 163506 B
Som terapeutiske præparater af forbindelserne med formlen (I) kommer først og fremmest tabletter, dragées, kapsler, suppositorier og safter i betragtning. De nye forbindelser kan herved anvendes alene eller blandet 5 med farmakologisk acceptable bærere. En oral anvendelsesform er foretrukken. Til dette formål blandes de aktive forbindelser fortrinsvis med i og for sig kendte hjælpestoffer og bringes ved i og for sig kendte metoder i egnede indgivelsesformer, f.eks. tabletter, stikkapsler, 10 vandige eller olieagtige suspensioner eller vandige eller olieagtige opløsninger. Som indifferente bærere kan der f.eks. anvendes magnesiumcarbonat, mælkesukker eller majsstivelse under tilsætning af andre stoffer såsom magne-siumstearat. Herved kan fremstillingen ske som tør- eller 15 fugtiggranulat. Som olieagtige bærestoffer eller op løsningsmidler kommer især vegetabilske og animalske olier i betragtning, f.eks. solsikkeolie eller levertran.
Som daglig dosis kommer ca. 20 mg til 1 g, fortrinsvis 50 til 100 mg i betragtning. En doseringsenhed indeholder 20 fortrinsvis fra 10 til 25 mg.
Præparaterne kan ved behandlingen af lipidstof-skifteforstyrrelser foruden de sædvanlige fyld- og bærestoffer også indeholde et antihypertensivum, f.eks. et salu-retikum, reserpin, hydralazin, guanethidin, a-methyldopa, 25 clonidin, eller et β-sympathicolytikum, en antitrombo-tisk virksom forbindelse, f.eks. acetylsalicylsyre, sul-finpyrazon, ticlopidin og heparinoider, eller et anti-hyperurikæmisk virksomt middel, et oralt antidiabetikum, et geriatrikum eller et middel med blodgennemstrømnings-30 forøgende virkning.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen.
NMR-Spektrene er, såfremt intet andet er angivet, målt i DCC13. De kemiske forskydninger er udtrykt i i-vær-' 35 dier.
DK 163506B
12 o
Eksempel 1 exo,endo-2-(1-imidazolomethyl)-7-isopentyliden-bicyclo- [2.2.1]heptan_ 5 a) exo,endo-7-isopentyliden-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2--carboxylsyremethylester.
23,3 g (0,175 mol) 6,6-diethylfulven blandes med 2,4 g (0,280 mol) acrylsyremethylester, der tilsættes 10 en spatelspids hydroquinon, og der opvarmes i 30 timer til 60°C. Efter afdestillation af den overskydende acryl-syreester fås der 30,7 g exo,endo-7-isopentyliden--bicyclo [2.2.1]hept-5-en-2-carboxylsyre-methylester i form af olie.
15 NMR: 6.0-6.5, m, 2H; 3.6 og 3.7 s, exo og endo C02CH3; 1.2-3.5 m, 9H; 0.9, t, 2 CH3.
b) exo,endo-7-isopentyliden-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carb-oxylsyremethylester.
20 30,6 g (0,138 mol) ester fra a) opløses i 100 ml THF.Efter tilsætning af 2 g Pd/kul hydrogeneres der ved stuetemperatur og normalt tryk, indtil der er optaget ét ækvivalent hydrogen. Efter fraskillelse af katalysatoren ved sugning destilleres der ved 0,2 mm Hg. Der fås 25 20,1 g exo,endo-7-isopentyliden-bicyclo[2.2.1]heptan-2- -carboxylsyremethylester med et kogepunkt på 76°C.
NMR: 3.6 og 3.7, s, exo og endo C02CH3; 0.7-3.0, m, 19H. 1 2 3 4 5 6 c) exo,endo-2-hydroxymethyl-7-isopentyliden-bicyclo- 2 [2.2.1]heptan.
3 1,9 g (50 mmol) LiAlH^ sættes til 100 ml absolut 4 ether. Derefter sættes der under svag tilbagesvaling 5 dråbevis 20,0 g (90 mmol) ester fra b) til 50 ml abso- 6 lut ether, og der efterrøres 1 time under tilbagesvaling.
Der hydrolyseres med fortyndet saltsyre, etherfasen fra- 0 13
DK 163506 B
skilles, og der vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdestillation af etheren bliver der 15,7 g alkohol tilbage i form af olie.
NMR: 3.6 og 3.2 d, exo og endo Cf^OH; 5 1.2-2.8, m, 13H; 0.9, t, 2 CK3.
d) exo,endo-7-isopentyliden-bicyclo[2.2.1]heptan-2--methyl-(p-chlorphenyl)-sulfonat.
Til 15,6 g (81 mmol) alkohol fra c) og 18,8 g 10 (89 mmol) p-chlorbenzensulfochlorid i 100 ml methylenchlo- rid sættes der ved stuetemperatur dråbevis 9,0 g (90 mmol) triethylamin. Efter 16 timers forløb tilsættes der vand, og den organiske fase fraskilles, vaskes én gang med vand og tørres. Efter inddampning på en rotationsfordamper bli-15 ver der 26,6 g exo,endo-7-isopentyliden-bicyclo[2.2.1] - heptan-2-methyl-(p-chlorphenyl)-sulfonat tilbage i form af olie.
NMR: 7.4-8.1, m, 4H; 4.0, q og 3.6, d, exo og endo CH2-0S02-Q-C1; 3.4, m, 19H
e) exo,endo-2-(1-imidazolomethyl)-7-isopentyliden-25 -bicyclo [2.2.1]heptan.
Der gås ud fra 6,4 g (72 mmol) natriumimidazolid i 80 ml DMF, og der tilsættes ved stuetemperatur dråbevis 25,2 g (71 mmol) sulfonsyreester fra d) i 50 ml DMF. Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved 60°C, der afkø-30 les og tilsættes vand. Der ekstraheres tre gange med 150 ml methylenchlorid hver gang, den organiske fase tørres, og der inddampes. Efter rensning af remanensen ved søjlechromatografi på kiselgel med en blanding af cyclo-hexan og eddikesyreethylester (2:1) fås der 6 g af titel-35 forbindelsen i form af en lysegul, størknende olie.
14
DK 163506B
o
Formel: H5C2-C-C2H5
C
NMR: 7.4, s, IH; 6.9, d, 2H; 3.9, d og 3.6, q, exo og endo CE^-imidazol; 0.5-2.7, m, 19H.
10
Eksempel 2 endo-2-(1-imidazolomethyl)-7-cyclohexyliden-bicyclo- [2.2.1]heptan_ 15 4 g (15,8 mmol) endo-2-(l-imidazolomethyl-7-cyclo-hexyliden-bicyclo[2.2.1]hept-5-en (fremstillet analogt med eksempel la), c), d) og e) af 6,6-pentamethylenfulven, acrylsyremethylester og natriumimidazolid; smp. 48°C, 20 jfr. eksempel 10) hydrogeneres i 50 ml THF ved stuetemperatur og normalt tryk i nærværelse af 0,5 g Pd/kul (5%), indtil der er optaget én ækvivalent hydrogen. Katalysatoren fraskilles derefter ved filtrering, opløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra isopropyl-25 ether. Der fås 3,3 g imidazolderivat med et smeltepunkt på 95°C.
Formel:
,(CH2)5 ' C
30 u tb 35 0 15
DK 163506 B
NMR: 7.5, s, IH; 6.9, d, 2H; 3.9, d og 3.6, q, exo og endo CHj-imidazol; 0.5-2.7, m, 19H.
Eksempel 3 5 exo-2-(1-imidazolomethyl)-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1]heptan__ a) exo- og endo-7-diphenylmethylenbicyclo[2.2.l]hept-5-10 -en-2-carboxylsyre.
50 g (0,218 mol) 6,6-diphenylfulven og 31,3 g (0,435 mol) acrylsyre blandes grundigt og får lov til at henstå ved stuetemperatur i 14 dage indtil affarvning.
Ved fraktioneret omkrystallisation fås der af det hvide 15 faste råprodukt med ethanol først 35,3 g af endo-syren med et smeltepunkt på 190°C. Ved inddampning af moderluden og omkrystallisation af remanensen fra cyclohexan fås der 8,4 g af exo-syren med smeltepunktet 146°C.
NMR: (endo-syre): 7.4-7.0, m, 10H; 6.48, q, IH, 20 6.28, q, IH; 3.7-3.9, m, IH; 3.35-3.55, m, IH; 3.2, p, H; 2.22 o, IH; 1.64, q, IH.
NMR: (exo-syre): 7.0-7.4, m, 10H; 6.42 t, 2H; 3.54-3.64, m, IH; 3.40-3.52, m, IH; 25 2.20-2.55, m, 2H; 1.60, q, IH.
b) exo-7-diphenylmethylen-bicyclo[2.2.l]hept-5-en-2--carboxylsyremethylester.
7,4 g (24,3 mol) af exo-syren fra a) opløses i 30 50 ml absolut methanol, og der tilsættes 0,5 g koncen treret svovlsyre. Der omrøres i 2 timer ved 40°C, og der henstilles natten over ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes vand og ekstraheres med methylenchlorid.
Efter tørring og inddampning af den organiske fase bliver 35 der 7,8 g methylester tilbage i form af en gullig olie.
16
DK 163506B
0 NMR: 6,9-7,4, m, 10H: 6,2-6,4, m, 2H; 3,2-3,8, m, 2H: 3,4, s, 3H af C02CH3; 2,1-2,6, m, 2H; 1,2-1,8, m, IH.
5 c) exo-7-diphenylmethylen-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxyl-syremethylester.
7,4 g (23,3 mmol) ester fra b) opløses i 100 ml THF og hydrogeneres ved stuetemperatur og normalt tryk i nærværelse af 5% Pd på kul, indtil der er optaget ét ækviva-10 lent hydrogen. Katalysatoren fraskilles ved filtrering, og opløsningen inddampes. Der bliver 8,2 g exo-7-diphenyl--bicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylsyremethylester tilbage i form af en olieagtig remanens.
NMR: 7.0-7.5, m, 10H; 3.4, s, 3H; C02CH3; 15 1.0—2.8, m, 9H.
d) exo-2-hydroxymethyl-7-diphenylmethylen-bicyclo[2.2.1]-heptan.
Til 1,0 g (27,1 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 20 35 ml tør ether sættes der dråbevis 7,9 g (24,8 mmol) ester fra c) i 50 ml tør ether. Der efterrøres i 2 timer under tilbagesvaling, der tilsættes fortyndet saltsyre, den organiske fase fraskilles, der vaskes in gang med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdestilleres i vandstrålevakuum.
25 Der fås 7,1 g af alkoholen i form af olie.
NMR: 6.7-7.4, m, 10H? 3.3, q, 2H, CH2<0H; 0.9-2.5, m, 9H.
e) exo-7-diphenylmethylen-bicyclo[2.2.1]heptan-2-methyl-(p-chlorphenyl)-sulfonat.
30 7,0 g (24,1 mmol) alkohol fra d) og 5,7 g (26,6 mmol) p-chlorbenzensulfochlorid sættes til 50 ml methylenchlo-rid. Hertil sættes der dråbevis ved stuetemperatur 2,7 g (26,6 mmol) triethylamin. Efter henstand natten over tilsættes der vand, og den organiske fase fraskilles, vaskes 35 én gang med vand, tørres og inddampes. Der bliver 11,8 g sulfonsyreester tilbage i form af olie.
0 17
DK 163506 B
NMR: 6.9-7.9, m, 14H; 3.8, q, 2H, CH2-0S02-/q\-C1·, 0.9-2.5, m, 9H.
f) exo-2-(1-imidazolomethyl)-7-diphenylmethylbicyclo-5 [2.2.1]heptan.
Til 2,3 g (25,8 mmol) natriuraimidazolid i 50 ml DMF sættes der 10,9 g (23,5 mmol) sulfonsyreester fra e) i 25 ml DMF. Der omrøres i 5 timer ved 50°C, der henstilles natten over, der tilsættes vand, og der ekstraheres tre 10 gange med 150 ml methylenchlorid pr. gang. Methylenchlorid-fasen vaskes endnu en gang med vand, tørres og inddampes. Remanensen (7,2 g) krystalliseres med en blanding af cyclo-hexan og ethylacetat. Der fås 3,0 g imidazolderivat med smeltepunktet 170°C.
15
Formel: H5C6-C-C6H5
II
- Æ*Ta NMR: 7.1-7.5, m, 10H; 6.8, d, 2H; 6.4, s, IH; 25 3.9, q, 2H; 1.0-2.6, m, 9H.
Eksempel 4 endo-2-(a-keto-3-imidazoloethyl)-7-diphenylmethylen-30 bicyclo[2.2.1]heptan_
13,3 g (35 mmol) endo-2-(bromacetyl)-7-diphenyl-methylen-bicyclo[2.2.1]heptan (fremstillet analogt med Ann. 566, 27 og Synthesis 1976, 194; det fremkomne råpro-35 dukt anvendes til den yderligere omsætning) i 30 ml DMF sættes dråbevis til 6,0 g (88 mmol) imidazol i 150 ml DMF
0 18
DK 163506 B
og omrøres i 10 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes vand, der ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase vaskes én gang med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdestilléres i vakuum. Fra remanensen fås dersøjle-5 chromatografisk på kiselgel 4,2 g imidazolderivat i form af en lysegul olie.
Formel: H5C6-C-C6H5 15 NMR: 6.0-7.4, m, IH; 6,6, d, 2H; 4.5, s, 2H? 1.O-3.0, m, 9H.
Eksempel 5 20 exo,endo-2-(1-imidazolyl)-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1]heptan_ a) exo,endo-2-chlor-2-cyano-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1]hept-5-en.
25 46 g (0,2 mol) 6,6-diphenylfulven og 17,6 g (0,2 mol) α-chloracrylnitril opløses i 120 ml toluen og omrøres i 20 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet afdestilleres i vandstrålevakuum og omkrystalliseres fra isopropa-30 nol. Der fås 37,2 g exo,endo-2-chlor-2-cyano-7-diphenyl-methylenbicyclo[2.2.1]hept-5-en som farveløse krystaller med smeltepunktet 135°C.
NMR: 7.0-7.4, m, 10H; 6.3-6.8, m, 2H; 3.8-4.0, m, IH; 3.4-3.7, m, IH? 2.9, q, IH, 1.8, d, IH.
35 0 19
DK 163506 B
b) exo,endo-2-chlor-2-cyano-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1]heptan.
17/5 g (55 mmol) bicycloheptenderivat fra a) hydrogeneres i nærværelse af 1 g Pd/kul ved stuetemperatur og 5 normalt tryk, indtil der er optaget 1235 ml hydrogen. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet bliver der 17,6 g bicycloheptanderivat tilbage som et fast stof med smeltepunktet 84-87°C.
NMR: 710-7.4, m, 10H; 1.3-3.2, m, 8H.
10 c) 7-Diphenylmethylen-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on.
17,5 g (55 mmol) af bicycloheptanderivatet fra b) opløses i 170 ml DMSO. Hertil sættes der 7,8 g (139,3 mmol) KOH i 30 ml vand. Derefter omrøres der i tre timer ved 15 stuetemperatur. Efter tilsætning af 800 ml vand ekstrahe-res der med methylenchlorid, og den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra isopro-pylether. Der fås 13,7 g keton med smeltepunktet 88°c.
NMR: 7.0-7.4, m, 10H; 3.1-3.4, m, 2H; 1.5-2.5, m, 6H.
20 d) exo,endo-7-diphenylmethylen-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol.
12,0 g (44 mmol) af ketonen fra c) opløses i en blanding af 50 ml ethanol og 30 ml tetrahydrofuran og reduceres med 1,2 g (33 mmol) NaBH4 i fem timer ved stue-25 temperatur. Efter tilsætning af vand ékstraheres der med methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes. Der fås 11,8 g af alkoholen i form af olie.
NYIR: 7.0-7.4, m, 10H; 3.5-4.5, m, exo- og endo-2-H; 1.0-2.8, m, 8H. 1 2 3 4 5 6 e) exo,endo-7-diphenylmethylen-bicyclo[2.2.1]heptan-2- 2 -methylsulfonat.
3
Til 11,5 g (42,8 mmol) af alkoholen fra d) og 4 5,4 g (47,0 mmol) methansulfonsyrechlorid sættes der i 5 100 ml methylenchlorid langsomt 4,8 g (48,0 mmol) triethyl- 6 amin, og der omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 500 ml vand fraskilles den organiske fase og 0 20
DK 163506B
tørres og inddampes. Der fås 14,7 g sulfonsyreester i form af olie.
NMR: 7.0-7.4, m, 10H; 4.8-5.2, m, exo- og endo-2-H; 2.9, s, CH3; 1.0-3.1, m, 8H.
5 f) exo,endo-2-(1-imidazolyl)-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1]heptan.
Af 3,1 g (45,7 mmol) imidazol og 1,4 g (45,7 mmol) 80%'s natriumhydrid fremstilles der i 50 ml DMF en 10 Na-imidazolid-opløsning. Til denne sættes der dråbevis 14,7 g (41,5 mmol) af sulfonsyreesteren fra e) i 50 ml DMF, og der omrøres i 7 dage ved 100°C. Efter tilsætning af vand ekstraheres der med methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes. Den olieagtige rema-15 nens (12,7 g) chromatograferes på kiselgel (løbemiddel: cyclohexan/eddikesyreethylester: 3:1).1,2 g af det ønskede imidazolderivat elueres som olie, fra hvilken der med hydrogenchlorid i ether fås 1,0 g af det tilsvarende salt med smeltepunktet 160°C.
20
Formel: h5c6 - c - c6h5
25 /C
/XT' <3 30 NMR: 8.8-9.0, s, IH; 6.5-7.5, m, 13H; 5.4-5.7, m, IH; 1.0-2.8, m, 8H.
35 21
DK 163506 B
På samme måde fremstilles følgende forbindelser med formlen I (eksempel 6 til 23): fil' t fjr r 1 _r2_[ a ! B : Konfig. 1 n Fvsiske data 6 CH3 CHo ! = - exo/endo 1 158°C (+HC1) •r ru ru - exo/endo 1 Olier NMR: 7.4, s, 7 CH3 - 1H;6.9,d,2B;3.9u, ! 3.6 d, excr og I endo-CHs-imidazol; I j 0.7-2.8,m,9H;2.7,s i CH3;2.6,d,CH3 8 (cH2)ij = - exo/endo 1 Dlie* NMR:7.4,s, 1H; I 6.9,d,2H;6.0-6.5, j \ m,2H;3.5-4.0,m, § i exo- ogendo-CH2_ imidazol;0.5-3·1» i
j m,13H
I ( i j .
j - exo/endo! 1 OlievNMR:7.4,s, 1H; 2rM I 6.9,d,2H;3.4-4.0, j m, exo-..ogendo-CH2- i i imidazol;0.5-2.5,
! I m,17H
10 (CH2)5 = - end0 1 11800 C6H5
11 ;CH2)2-CH-(CH2)2 = ” end0 1 161°C
c6h5
12 CH2)2-CH(CH2)2 “ " ®nd° 1 13°°C
13 (o) - - endo 0 l60°C (+HC1)
.11* 0 0 = - endo 1 140°C
' 22
DK 163506 B
Nr. R^__R^__A__B__Konfig. n Fysiske data
,5 0 0 - - endo 1 146*C
16 (5) (5>C1 - - endo 1 165*C (xHCl) 17 0 Ø_ci - - exo 1 162'C (+HCl) 13 0 0-F - - exo 1 210'C (+HC1)
19 0 0~F - - endo 1 144°C
20 0-F 0-F - - enJo 1 152’C
21 <£> Cl 0-cl - - endo 1 198°C (+HC1) 22 0 Cl 0“ Cl - . - exo 1 amorf, NMR:6.8- 7.5,10H;6.4,s,1H; 3 · 5»q.» 2H,exo-CH2-imidazol;0.7-2.8, m,9H.
2
Ved forbindelserne 16, 17, 19 og 20 kan også R være usubstitueret og R1 med chlor eller fluor substitueret phenyl.
Eksempel 23 0 23
DK 163506 B
exo-2-carbonylimidazolyl-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1] heptan_ 5 a) exo-7-diphenylmethylenbicyclo[2.2.l]heptan-2--carboxylsyre.
8 g (26,5 mmol) exo-7-diphenylmethylenbicyclo-[2.2 .l]'hept-5-en-2-carboxylsyre opløses i 80 ml tetrahydro-10 furan og hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur i nærværelse af 1 g Pd/kul, indtil der er optaget ét ækvivalent hydrogen. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering og inddampning af opløsningen bliver der 8,1 g af den hydrogenerede syre tilbage i form af olie.
15 NMR: 11.2, IH; 6.9-7.4, m, 10H; 3.5-3.8, m, 2H; 1.0-3.2, m, 7H.
b) exo-2-carbonylimidazolyl-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.1]heptan.
20 Der gås ud fra 8,1 g (26,5 mmol) af syren fra a) i 60 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 2 dråber pyridin, og dråbevis tilsættes der 5,5 g (46 mmol) thionylchlorid.
Der opvarmes i 2 timer til tilbagesvaling, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, hvorved der fås 9,4 g råt 25 syrechlorid. Dette opløses atter i 50 ml tetrahydrofuran, der tilsættes ved 0-5°C dråbevis 6,9 g (102 mmol) imida-zol i tetrahydrofuran, der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, og der oparbejdes med vand og methylenchlorid.
Der fås 8,8 g olie, som destilleres i et kuglerør (250°C, 30 0,3 mbar). Således opnås der 4,5 g rent imidazolderivat.
35 0 24
DK 163506B
Formel: H5 C6“h*"C6H5
Jy-'-Q
10 NMR: 8.1, S, IH; 6.8-7.5, m, 10H; 3.2-3.8, m, IH; 1.0-3.0, m, 8H.
Eksempel 24 15 exo,endo-2-(1-imidazoloethyl)-7-diphenylmethylenbicyclo- [2.2.l]heptan_ a) E,Z-7-diphenylmethylenbicyclo[2.2.1]heptan-2-methylen-carboxylsyreethylester.
20 3,0 g (0,1 mol) 80%'s natriumhydrid sættes til 250 ml dimethoxyethan, og der tilsættes dråbevis 22,5 g (0,1 mol) triethylphosphonacetat i dimethoxyethan. Efter 1 times forløb tilsættes der dråbevis 27,5 g (0,1 mol) keton, opnået ifølge eksempel 5 c), i dimethoxyethan, der 25 efterrøres i 3 timer ved 50°C og oparbejdes med en blanding af vand og methylenchlorid. Der fås 35 g produkt i form af olie.
NMR: 7.0-7.4, m, 10H; 5.6 og 5.8, m, IH; 4.2, q, 2H; 3.3, m, IH; 1.0-3.0, m, 7H; 1.3, t, 3H.
30 b) E,Z-7-diphenylmethylenbicyclo[2.2.1]heptan-2-(ethyliden--2-ol).
Til 3,8 g (0,1 mol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml THF sættes der dråbevis 23 g (0,067 mol) ester fra a) i 35 THF, der omrøres i 8 timer ved 70°C og oparbejdes med en blanding af fortyndet saltsyre og methylenchlorid. Efter 0 25
DK 163506 B
fjernelse af opløsningsmidlet bliver der 21,6 g råprodukt tilbage, fra hvilket der ved hjælp af søjlechroma-tografi (kiselgel, cyclohexan/ethylenacetat = 5:1) isoleres 12,5 g alkohol.
5 NMR: 7.0-7.4, m, 10H; 5.4-5.6, m, IH; 4.1, d, 2H; 3.2, m, IH; 2.9, m, IH; 1.1-2.6, m, 6H.
c) exo,endo-7-diphenylmethylenbicyclo[2.2.1]heptan-2-(ethyl-2-ol).
10 6,8 g (22,5 mmol) alkohol fra b) opløses i 100 ml THF og hydrogeneres i nærværelse af 1 g Pd/kul ved stuetemperatur og normalt tryk, indtil der er optaget ét ækvivalent hydrogen. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet bliver der 15 6,7 g olie tilbage.
NMR: 6.9-7.4, m, 10H; 3.3-3.8, m, IH; 0.5-3.1, m, 12H.
Alkoholen fra 25 c) omsættes yderligere analogt med eksempel 3 e) og f) til imidazolderivatet. Der fås 0,8 g af en farveløs olie.
20
Formel:
C
25 NMR: 6.6-7.5, m, 13H; 3.6-4.0, m, 2H; 0.6-2.8, m, 11H.
30 35
Claims (4)
1. N-Bicycloheptyl- og N-bicycloheptenyl-imidazoler, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 R^C-R* f H 10. i hvilken R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder alkyl med 1-10 carbonatomer, eller phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen, eller R1 og R2 tilsammen 15 betyder en eventuelt med phenyl substitueret (CH2)m-bro, idet m betyder et tal fra 3 til 10, A er en enkelt- eller dobbeltbinding, B er en enkeltbinding eller, såfremt n betyder 0 eller 1, også
20 -C-gruppen, og II o n betyder 0, 1, 2, 3 eller 4, eller er fysiologisk tålelige syreadditionssalte deraf. 25
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder phenyl, 4-chlorphenyl eller 4-fluorphenyl, A betyder en enkeltbinding, n betyder 0 eller 1, og B betyder en enkelt- 30 binding eller CO-gruppen.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en alkohol med formlen DK 163506B 27 R1 - C - R2 C J\ (ID 5 /^t«“2>„oh i hvilken A, R1, R2 og n har de i formel (I) engivne betydninger, ifølge i og for sig kendte metoder omdannes til en forbindelse med formlen 10 - - R1 - C - R2 H Jj (III) 15 i hvilken A, R1, R2 og n har de i formel (I) angivne betydninger, og Y betyder en fraspaltelig gruppe, hvilken forbindelse (III) omsættes med imidazol eller et imidazol-salt med formlen 20 Z - N (IV) \si t i hvilken Z betyder hydrogen eller alkalimetal, til en 25 forbindelse med formlen (I), hvori R1, R2, A og n har de angivne betydninger, og B er en enkeltbinding, idet en eventuel dobbeltbinding A om ønsket hydrogeneres til en enkeltbinding enten før eller efter omsætningen mellem forbindelsen (III) og forbindelsen (IV), eller at 30 b) halogenid med formlen R1 - C - R2 « C I (V) C- (ch2 ) n“hal°9en
35 P^J ° DK 163506B 28 i hvilken A, R1 og R2 har de i formel (I) angivne betydninger, n betyder 0 eller 1, og halogen betyder brom eller chlor, omsættes med imidazol eller et imidazolsalt med formlen (IV) til en forbindelse med formlen (I), hvori A,
5 R1 og R2 har de i formel (I) angivne betydninger, B er C-gruppen, og n = 0 eller 1, II o hvorefter om ønsket de ifølge a) eller b) fremkomne forbin-10 delser med en syre omdannes til de fysiologisk tålelige syreadditionssalte deraf.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410498 DE3410498A1 (de) | 1984-03-22 | 1984-03-22 | N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate |
| DE3410498 | 1984-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK128985D0 DK128985D0 (da) | 1985-03-21 |
| DK128985A DK128985A (da) | 1985-09-23 |
| DK163506B true DK163506B (da) | 1992-03-09 |
| DK163506C DK163506C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=6231259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK128985A DK163506C (da) | 1984-03-22 | 1985-03-21 | N-bicycloheptyl- og n-bicycloheptenyl-imidazoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647575A (da) |
| EP (1) | EP0158144B1 (da) |
| JP (1) | JPS60209569A (da) |
| KR (1) | KR920002266B1 (da) |
| AT (1) | ATE33642T1 (da) |
| AU (1) | AU568728B2 (da) |
| CA (1) | CA1242206A (da) |
| DE (2) | DE3410498A1 (da) |
| DK (1) | DK163506C (da) |
| ES (1) | ES8603429A1 (da) |
| FI (1) | FI84820C (da) |
| GR (1) | GR850699B (da) |
| HU (1) | HU193312B (da) |
| IL (1) | IL74678A (da) |
| NO (1) | NO163283C (da) |
| PT (1) | PT80144B (da) |
| ZA (1) | ZA852115B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3731913A1 (de) * | 1987-09-23 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Pharmazeutische praeparate enthaltend ein 7-diphenylmethylenbicycloheptan- oder 7-diphenylmethylenbicyclohepten-derivat, die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel sowie neue 7-diphenylmethylenbicycloheptane und 7-diphenylmethylenbicloheptene und verfahren zu ihrer herstellung |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| DE2944663A1 (de) * | 1979-11-06 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4522948A (en) * | 1981-04-24 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Spermicidal substituted 1-(cycloalkyl)alkylimidazoles |
| DE3224129A1 (de) * | 1982-06-29 | 1983-12-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolyl-ketone und -alkohole |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE19843410498 patent/DE3410498A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-13 EP EP85102881A patent/EP0158144B1/de not_active Expired
- 1985-03-13 AT AT85102881T patent/ATE33642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-13 DE DE8585102881T patent/DE3562243D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 HU HU85969A patent/HU193312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 GR GR850699A patent/GR850699B/el unknown
- 1985-03-20 ES ES541401A patent/ES8603429A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 FI FI851102A patent/FI84820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 US US06/714,021 patent/US4647575A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 JP JP60054721A patent/JPS60209569A/ja active Pending
- 1985-03-21 ZA ZA852115A patent/ZA852115B/xx unknown
- 1985-03-21 DK DK128985A patent/DK163506C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 KR KR1019850001854A patent/KR920002266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 PT PT80144A patent/PT80144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 NO NO851145A patent/NO163283C/no unknown
- 1985-03-21 IL IL74678A patent/IL74678A/xx unknown
- 1985-03-21 AU AU40209/85A patent/AU568728B2/en not_active Ceased
- 1985-03-21 CA CA000477147A patent/CA1242206A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI84820B (fi) | 1991-10-15 |
| EP0158144B1 (de) | 1988-04-20 |
| ES541401A0 (es) | 1985-12-16 |
| FI851102A0 (fi) | 1985-03-20 |
| ES8603429A1 (es) | 1985-12-16 |
| NO163283B (no) | 1990-01-22 |
| PT80144B (de) | 1987-01-16 |
| GR850699B (da) | 1985-07-16 |
| HU193312B (en) | 1987-09-28 |
| FI851102L (fi) | 1985-09-23 |
| IL74678A0 (en) | 1985-06-30 |
| HUT37924A (en) | 1986-03-28 |
| NO851145L (no) | 1985-09-23 |
| AU568728B2 (en) | 1988-01-07 |
| KR920002266B1 (ko) | 1992-03-20 |
| DK163506C (da) | 1992-07-27 |
| DE3562243D1 (en) | 1988-05-26 |
| ZA852115B (en) | 1985-11-27 |
| AU4020985A (en) | 1985-09-26 |
| DK128985A (da) | 1985-09-23 |
| DK128985D0 (da) | 1985-03-21 |
| CA1242206A (en) | 1988-09-20 |
| IL74678A (en) | 1989-02-28 |
| JPS60209569A (ja) | 1985-10-22 |
| EP0158144A1 (de) | 1985-10-16 |
| NO163283C (no) | 1990-05-02 |
| DE3410498A1 (de) | 1985-10-03 |
| KR850006186A (ko) | 1985-10-02 |
| US4647575A (en) | 1987-03-03 |
| FI84820C (fi) | 1992-01-27 |
| PT80144A (de) | 1985-04-01 |
| ATE33642T1 (de) | 1988-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002298B1 (ko) | 술포네이트 유도체의 제조법 | |
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| DE2814556C2 (de) | Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4148915A (en) | Bis(2-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof and their use as medicaments | |
| US5512595A (en) | Substituted phenoxyisobutyric acids and esters | |
| PL164866B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-piperydyno-4-hydroksychromanu PL PL PL | |
| SU1106444A3 (ru) | Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров | |
| JPH0733376B2 (ja) | ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物 | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| US4189594A (en) | Novel derivatives of 1,3-diphenoxypropane-2-on, process of their preparation and their use as medicaments | |
| DK163506B (da) | N-bicycloheptyl- og n-bicycloheptenyl-imidazoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| FR2510113A1 (da) | ||
| JPS63192767A (ja) | テトラヒドロフラン誘導体化合物、その製造法及びそれを含有する製薬組成物 | |
| JPH0574592B2 (da) | ||
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| JPS63119455A (ja) | グリシン誘導体 | |
| FI70027C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner | |
| US3209007A (en) | (dibenzo (a, d) 1, 4-cycloheptene-5-yloxy) amines | |
| JPH0641123A (ja) | アミノクマラン誘導体 | |
| FR2521136A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0121143B2 (da) | ||
| KR810000808B1 (ko) | 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 | |
| JPS6245869B2 (da) | ||
| CZ280202B6 (cs) | Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby | |
| DK145155B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-m-methoxybenzyl-n,n-dimethyl-n-ethylammoniumsalt eller n-m-methoxybenzyl-n-nimethyl-n-2-hydroxyethyl-ammoniumsalt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |