CZ280202B6 - Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby - Google Patents

Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280202B6
CZ280202B6 CS932002A CS200293A CZ280202B6 CZ 280202 B6 CZ280202 B6 CZ 280202B6 CS 932002 A CS932002 A CS 932002A CS 200293 A CS200293 A CS 200293A CZ 280202 B6 CZ280202 B6 CZ 280202B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiophene
carboxylic acid
formula
compound
preparation
Prior art date
Application number
CS932002A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Gerhard Greier
Original Assignee
Laevosan Gesellschaft M.B.H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laevosan Gesellschaft M.B.H. filed Critical Laevosan Gesellschaft M.B.H.
Publication of CZ9302002A3 publication Critical patent/CZ9302002A3/cs
Publication of CZ280202B6 publication Critical patent/CZ280202B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Indicating Or Recording The Presence, Absence, Or Direction Of Movement (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových derivátů kyseliny thiofen-2-karboxylové obecného vzorce I, ve kterém značí R v poloze 3 nebo 4 vodíkový atom, methylovou skupinu, chlor nebo brom a R.sup.2 .n.značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli se slabými organickými kyselinami, jakož i způsobu jejich výroby. Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory thromboxansynthetázy.ŕ

Description

Deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových terapeuticky cenných derivátů kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
V EP-A1-0 109 381 je popsána sloučenina obecného vzorce 1'
ď), ve kterém
R značí v poloze 3 nebo 4 vodíkový atom, metylovou skupinu, chlor nebo brom a
R1 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se silným inhibičním účinkem na tromboxasyntetázu bez signifikantní inhibice účinku prostacyklinsyntetázových a cyklooxygenázových enzymů z trombocytálních mikrosomů.
Sloučenina obecného vzorce I', ve kterém R1 značí vodíkový atom, vykazuje však při orální aplikaci pouze nepatrnou resorpci.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že 1-a.lkoxykarbonyloxyetylester sloučeniny obecného vzorce 1' vykazuje zlepšenou resorpci při orální aplikaci, neboť se po pasáži střevy vyskytuje v krvi jako volná karboxylové kyselina a představuje tedy vhodnou předběžnou formu léčiva (prodrug), tedy sloučeniny obecného vzorce I'.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu dále uvedeného obecného vzorce I působí tím při orální aplikaci silně inhibičně na tromboxansyntetázu bez signifikantní inhibice účinku prostacyklinsyntetázových a cyklooxygenázových enzymů z trombocytálních mikrosomů, to znamená, že tyto sloučeniny inhibují přeměnu prostaglandinu-H2 na tromboxan-B2 přes tromboxan-A2, který je
-1CZ 280202 B6 nestabilním meziproduktem a jak známo indukuje irreverzibilní agregaci krevních destiček a kontrahuje hladké svalstvo, obzvláště cévní. Tato skutečnost ukazuje, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují biosyntézu tromboxanu-A2 a proto jsou vhodné pro aplikaci při nemocech, způsobovaných tromboxanem-A2, jako jsou například záněty, hypertonie, trombus, mozková mrtvice, astma, angína pectoris, ischemická onemocnění srdce, ischemické záchvaty, migrény a vaskulární komplikace při diabetes.
Dále bylo zjištěno, že doba metabolizace je u prodrugu podstatně lepší.
Ve srovnávacím pokusu na krysách byla po dávce ekvimolárních množství výchozí substance obecného vzorce I'' (R = H) a prodrugu podle předloženého vynálezu (získaného podle následujícího příkladu 1) zjištěna pro prodrug čtyřnásobně vyšší hladina účinné substance v plazmě zvířat. Je tedy možno očekávat, že hladina méně aktivního metabolitu v plazmě stejně procentuálně stoupne jako hladina nezměněné substance v plazmě.
Překvapivě se však ukázalo, že při aplikaci prodrugu je vzestup hladiny metabolitu v plazmě procentuálně podstatně nižší, než při aplikaci výchozí substance, takže u výchozí substance je 30 minut po orální aplikaci v plazmě poměr substance : metabolit 1,64, zatímco u prodrugu je poměr 4,64.
Z toho tedy vyplývá, že při použití prodrugu nejen dochází k absolutnímu zvýšení účinné hladiny v plazmě, ale že ještě k tomu je k dispozici relativně více aktivní substance, která nebyla inaktivována metabolickou přeměnou.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy nové sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R značí v poloze 3 nebo chlor nebo brom a vodíkový atom, metylovou skupinu,
-2CZ 280202 B6
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli se slabými organickými kyselinami.
Resorpce sloučenin podle předloženého vynálezu při orální aplikaci činí minimálně trojnásobek resorpce při orální aplikaci sloučenin podle EP-A1-0 109 381.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby nových * * 9 sloučenin obecného vzorce I, ve kterem mají R a R výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sul sloučeniny obecného vzorce I''
ve kterém má R výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce II
X 1 2
CH-, -CH-0-C-0-R2 (II), ve kterém značí
X odštěpitelnou skupinu, vhodnou k nukleof^lní výměně, jako je například atom halogenu, výhodné chloru nebo bromu a
R2 má výše uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji adiční sůl se slabou organickou kyselinou.
Reakce se obvykle provádí přídavkem alespoň jednoho ekvivalentu silné báze, jako je například hydrid alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu, k roztoku výchozí sloučeniny v bezvodém inertním organickém aprotickém rozpouštědle, jako je například triamid kyseliny hexametylfosforečné, dimetylformamid nebo dimetylsulfoxid, a přidáním sloučeniny obecného vzorce II v ekvi-3CZ 280202 B6 valentním množství nebo v nepatrném přebytku, ve stejném rozpouštědle.
•
Uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí teploty místnosti až asi 100 ’C. Všeobecně je výhodné reakční směs zahřát, například na teplotu 80 °C, aby se reakce urychlila. Za těchto podmínek je reakce obvykle ukončena za 2 i hodiny.
Reakční směs se potom zpracuje obvyklými způsoby, například extrakcí rozpouštědly.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I s bázickým imidazolovým zbytkem se mohou obvyklým způsobem převést na svoje farmaceuticky přijatelné soli se slabými organickými kyselinami. Jako vhodné kyseliny lze uvést například kyselinu fumarovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu adipovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou nebo kyselinu citrónovou.
Výroba výchozí sloučeniny je popsána v EP-A1-109 381.
Dále se předložený vynález týká také použití nových sloučenin obecného vzorce I samotných, nebo ve směsi s jinými účinnými substancemi ve formě obvyklých orálních galenických přípravků. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou orálně aplikovat ve formě tablet nebo kapslí, které obsahují jednotku dávky uvedené sloučeniny společně se zřeďovacími prostředky, jako je například kukuřičný škrob, uhličitan draselný, hydrogenfosforečnan draselný, kyselina alginová, laktóza, stearát hořečnatý, primogel nebo mastek. Tablety se vyrobí pomocí obvyklých způsobů granulací součástí a lisování a kapsle naplněním do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Pro orální aplikaci u lidí se předpokládá, že denní dávka sloučeniny podle předloženého vynálezu je v rozmezí 0,1 až 20 mg/kg za jeden den pro typického dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg. Proto mohou tablety nebo kapsle obsahovat obvykle 5 až 150 mg aktivní sloučeniny pro orální aplikaci až třikrát denně.
Samozřejmě ale v každém případě určuje předmětnou dávku lékař, který určí nejvhodnější dávku v každém individuálním případě, přičemž tato se muže měnit v závislosti na stáří a na snášenlivosti pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklad provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu, bez toho, že by jej nějakým způsobem omezoval.
Příklad 1
K roztoku 5 g (18,20 mmol) hydroxychloridu kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-thiofen-2-karboxylové ve 100 ml triamidu kyseliny hexametylfosforečné (HMPT) se při teplotě místnosti a za dobrého míchání přidají po částech 2 g hydridu sodného (80% suspense). Při tom stoupne teplota na asi 40 ’C. Pro tvorbu soli se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom
-4CZ 280202 B6 se rovněž při teplotě místnosti přikape roztok 1-chloretylkarbonátu v 6 ml triamidu kyseliny né. .
4,2 g (27,52 mmol) hexametylfosforečReakční směs se potom míchá po dobu 2 I hodiny při teplotě 80 ’C, načež se rozdělí mezi ledovou vodu a etylester kyseliny octové. Vytvořené fáze se oddělí, vodná fáze se třikrát vytřepe etylesterem kyseliny octové a organické fáze se dvakrát extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová fáze se dvakrát vytřepe 2n kyselinou chlorovodíkovou; HCl-fáze se za chlazení ledem zneutralizuje a potom se dokonale extrahuje ethylesterem kyseliny octové.
Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se extrakt přefiltruje a zahustí. Získá se takto 5,78 g žluté olejovité kapaliny, která se čistí chromatografií na sloupci (silikagel, dichlormetan/etylalkohol « 20:1). Získá se takto 4,43 g 1-etoxykarbonyloxyetylesteru kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)etoxy]-thiofen-2-karboxylové (68,7 % teorie) ve formě světle žluté olejovité látky.
Pro tvorbu fumarátu se tato olejovitá látka rozpustí v malém množství etylalkoholu a při teplotě -8 “C se smísí s ekvimolárním množstvím kyseliny fumarové (rozpuštěné ve směsi etylalkoholu a metylalkoholu 6:1). Po několikahodinovém míchání za chlazení ledovou vodou se reakční směs šetrně odpaří a získaný zbytek se přivede ke krystalizaci pomocí ledového dietyléteru. Získaný fumarát se překrystalizuje z etylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 4,0 g 1-etoxykarbonyletoxyesterfumarát kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-thiofen-2-karboxylové (62,0 % teorie) ve formé bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání: 73-75 °C,
DC: dichlormetan/metylalkohol = 12:1.
Mikroelementámí analýza:
C19H22N2°12S
Spočteno: C 48,51 H 4,71 N 5,95 %
zjištěno: C 48,49 H 4,59 N 5,97 %.
MH = 470,46
^H-NMR (DMSC • )i 7,50 (S, 1H, Im-H2); 7,36; 7,31; 6,11; 6, 06 (AB,
2H, Th-H3 a Th-H4); 6,87 (s, široký, 2H , Im-H4
a Im-Hg); 6, 68 (q, 1H, -CH-CH3); 6,55 (s, 2H,
-CH=CH-); 4, 18 (h, 4H, -OCH2CH2-); 3,98 (q, 2H,
-och2-ch3) f 1,37 (d, 3H, CH3-CH-); 1,08 (t, 3H,
-och2-ch3).

Claims (8)

1. Deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové obecného vzorce I ve kterém
R značí v poloze 3 nebo 4 vodíkový atom, metylovou skupinu, chlor nebo brom a
R znača alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu, •
a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli se slabými organickými kyselinami.
2. Derivát kyseliny thiofen-2-karboxylové podle nároku 1, kterým je 1-etoxykarbonyloxyetylester kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-1-yl)-etoxy]-thiofen-2-karboxylové.
3. Derivát kyseliny thiofen-l-karboxylové podle nároku 1, kterým je 1-etoxykarbonyloxyetylesterfumarát kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-thiofen-2-karboxylove.
4. Způsob výroby derivátů kyseliny thiofen-2-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sůl sloučeniny obecného vzorce I''
-6CZ 280202 B6 (I ) ,
ve kterém vzorce II má R výše uvedený význam, se sloučeninou obecného X I 1 CH3 - CH - 0 - - C - 0 - R2 11 (II) , II 0 ve kterém značí
X odštěpitelnou skupinu, vhodnou k nukleofilní výměně, jako je atom halogenu, a
R2 má výše uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji adiční sůl se slabou organickou kyselinou.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém značí X atom chloru nebo bromu.
6. Farmaceutický přípravek pro orální aplikaci, pro ošetření nemocí, způsobených tromboxanem-A2, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl se slabou organickou kyselinou, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zředfovacím činidlem.
7. Deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1 jako inhibitory tromboxansyntetázy.
8. Použití derivátů kyseliny thiofen-2-karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetřeni nemocí, způsobených tromboxanem-A2, jako jsou záněty, hypertonie, trombus, mozková mrtvice, astma, angína pectoris, ischemická onemocnění srdce, ischemické záchvaty, migrény a vaskulární komplikace při diabetes.
CS932002A 1991-04-04 1992-04-01 Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby CZ280202B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0071691A AT395425B (de) 1991-04-04 1991-04-04 Neue thiophen-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
PCT/AT1992/000044 WO1992017472A1 (de) 1991-04-04 1992-04-01 Neue thiophen-2-carbonsäurederivate und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9302002A3 CZ9302002A3 (en) 1994-07-13
CZ280202B6 true CZ280202B6 (cs) 1995-11-15

Family

ID=3497929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS932002A CZ280202B6 (cs) 1991-04-04 1992-04-01 Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5352692A (cs)
EP (2) EP0581797B1 (cs)
JP (1) JPH06506208A (cs)
AT (2) AT395425B (cs)
AU (1) AU656772B2 (cs)
CA (1) CA2107662A1 (cs)
CZ (1) CZ280202B6 (cs)
DE (1) DE59208727D1 (cs)
DK (1) DK0581797T3 (cs)
ES (1) ES2104908T3 (cs)
FI (1) FI934184A0 (cs)
GR (1) GR3024594T3 (cs)
HU (1) HUT68476A (cs)
SK (1) SK106093A3 (cs)
WO (1) WO1992017472A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU721952B2 (en) * 1996-04-03 2000-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US8208300B2 (en) * 2008-01-08 2012-06-26 Spansion Israel Ltd Non-volatile memory cell with injector

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2126597A1 (de) * 1971-05-28 1972-12-14 Farbwerke Hoechst AG, vormals, Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Aminothiophencarbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2065121A (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Pfizer Ltd Isoquinoline Derivatives
AT376436B (de) * 1982-11-05 1984-11-26 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon

Also Published As

Publication number Publication date
ES2104908T3 (es) 1997-10-16
DK0581797T3 (da) 1998-02-02
HU9302786D0 (en) 1993-12-28
JPH06506208A (ja) 1994-07-14
ATE155783T1 (de) 1997-08-15
EP0507763A1 (de) 1992-10-07
AU656772B2 (en) 1995-02-16
HUT68476A (en) 1995-06-28
SK106093A3 (en) 1994-08-10
WO1992017472A1 (de) 1992-10-15
AT395425B (de) 1992-12-28
AU1640292A (en) 1992-11-02
US5352692A (en) 1994-10-04
DE59208727D1 (de) 1997-09-04
EP0581797B1 (de) 1997-07-23
GR3024594T3 (en) 1997-12-31
FI934184A (fi) 1993-09-24
EP0581797A1 (de) 1994-02-09
ATA71691A (de) 1992-05-15
FI934184A0 (fi) 1993-09-24
CA2107662A1 (en) 1992-10-05
CZ9302002A3 (en) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0876350B1 (fr) Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4226878A (en) Imidazole derivative
EP0658546B1 (fr) Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
JPS6364428B2 (cs)
KR100224135B1 (ko) 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
CS225816B2 (en) The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
JPS601310B2 (ja) イミダゾリン化合物の製法
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
CZ280202B6 (cs) Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby
AU599251B2 (en) 1H-pyrazole -1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
MXPA03011929A (es) Compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia.
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
JPH0288566A (ja) ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物
JPS6252740B2 (cs)
SU895291A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH05255289A (ja) 新規チアゾール
JPH04368375A (ja) イソオキサゾール誘導体
JPH0625237A (ja) 新規イミダゾール