HUT68476A - Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production - Google Patents

Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production Download PDF

Info

Publication number
HUT68476A
HUT68476A HU9302786A HU9302786A HUT68476A HU T68476 A HUT68476 A HU T68476A HU 9302786 A HU9302786 A HU 9302786A HU 9302786 A HU9302786 A HU 9302786A HU T68476 A HUT68476 A HU T68476A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
thiophene
carboxylic acid
salt
Prior art date
Application number
HU9302786A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302786D0 (en
Inventor
Dieter Binder
Gerhard Greier
Original Assignee
Laevosan Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laevosan Gmbh filed Critical Laevosan Gmbh
Publication of HU9302786D0 publication Critical patent/HU9302786D0/hu
Publication of HUT68476A publication Critical patent/HUT68476A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Indicating Or Recording The Presence, Absence, Or Direction Of Movement (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új, gyógyászati szempontból értékes tiofén-2-karbonsav-származékok és eljárás ezek előállítására.
Az EP-A1-0 109 381 számú európai szabadalmi leírásban olyan (I') általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknek erős gátló hatása van a tromboxán-szintetázra anélkül, hogy jelentősen gátolnák a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklooxigenáz enzimeknek a trombocitamikroszómákra kifejtett hatását. Az (I') általános képletben R jelentése 3- vagy 4-helyzetű hidrogénatom, metilcsoport, klór- vagy brómatom és R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az az (I') általános képletű vegyület azonban, amelynek képletében R3- jelentése hidrogénatom, orális beadás esetén csak csekély reszorpciót mutat.
Azt találtuk, hogy az (I') általános képletű vegyületek 1-(alkoxi-karbonil-oxi-etil)-észterei orális beadás esetén jobb reszorpciót mutatnak, mert a beleken való áthaladás után a vérben szabad karbonsavakként jelennek meg és ezért az (I') általános képletű vegyületek megfelelő gyógyszer-előanyagait (prodrug) jelentik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezáltal orális beadásnál erősen gátolják a tromboxán-szintetázt anélkül, hogy jelentősen gátolnák a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklooxigenáz enzimeknek a trombocitamikroszómákra kifejtett hatását; ezek a vegyületek tehát gátolják a prosztaglandin-H2 tromboxán-B2-vé alakulását tromboxán-A2-n keresztül, ami egy instabil köztitermék, melyről ismert, hogy irreverzibilis vérlemezkeaggregációt vált ki, és ,a sima izomzatot, különösen az erek sima izomzatút, összehúzza. Ez a tény azt mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják a tromboxán-A2 bioszintézisét és ennek következtében alkalmas olyan megbetegedések kezelésére, amiket a tromboxán-A2 vált ki, mint például gyulladások, hipertónia, thrombusképződés, gutaütés, asztma, angina pectoris, isémiás szívpanaszok, isémiás rohamok, migrén és diabetes érrendszeri szövődményei.
Megállapítottuk továbbá, hogy a metabolizálódási arány a prodrug esetében jelentősen kedvezőbb.
Patkányokon végzett összehasonlító vizsgálat során, melyben az (I'') általános képletű kiindulási vegyület (R jelentése hidrogénatom) és a találmány szerinti prodrug (előállítása leírásunk 1. példája szerint) ekvimoláris mennyiségeit adtuk be, a prodrug esetében az állatoknál négyszer nagyobb hatóanyag-plazmatükröt találtunk. Ezután azt lehetne várni, hogy a kevésbé aktív metabolit plazmatükre ugyanolyan százalékos arányban növekszik, mint a módosítatlan hatóanyag plazmatükre.
Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy a prodrug beadásánál a metabolitok növekedése a plazmában százalékosan kisebb mértékben esett vissza, mint a kiindulási anyag beadásánál, így a kiindulási anyag esetében az orális beadás után 30 perccel a vegyület : metabolit arány a plazmában 1,64, ezzel szemben a prodrugnál 4,64.
Ebből kitűnik, hogy a prodrug alkalmazásánál nem a hatóanyagtükör abszolút növekedését érjük el a plazmában, hanem ezen kívül viszonylag több olyan hatóanyag áll rendelkezésre, amit a metabolítikus átalakulások nem inaktiváltak.
Találmányunk tárgyát tehát az új, (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése 3- vagy 4-helyzetű hidrogénatom, metilcsoport, klór- vagy brómatom,
R2 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy benzilcsoport valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, gyenge szerves kal alkotott sói képezik.
A találmány szerinti vegyületek reszorpciója orális esetén legalább a háromszorosa az EP-A1-0 109 381 európai savakbeadás szabadalmi leírás szerinti vegyületek reszorpciójának azok orális be adása esetén.
Találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű új vegyületek előállítására - a képletben R és R2 jelentése a fenti -, melynek során egy (I'') általános képletű vegyület sóját a képletben R jelentése a fenti - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése nukleofil reakcióval kicserélhető lehasadó csoport, úgymint halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, R2 jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyenge szerves savval savaddíciós sójává alakítjuk.
A reakciót általában úgy végezzük, hogy egy érős bázis - így például egy alkálifém-hidrid vagy egy alkálifém-karbonát - legalább 1 egyenértéknyi mennyiségét adjuk a kiindulási vegyület vízmentes közömbös szerves aprotikus oldószerrel - így például hexametil-foszforsav-triamiddal, dimetil-formamiddal vagy dime til-szulfoxiddal - készített oldatához, és hozzáadjuk a (II) általános képletű vegyületet, előnyösen egyenértéknyi mennyiségben vagy csekély fölöslegben, ugyanolyan oldószerben oldva.
A reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 100°C közötti hő mérsékleten végezzük. Általában előnyös a reakcióelegyet melegíteni, például 80°C-ra, a reakció gyorsítására. Ilyen körülmények között a reakció általában két és fél óra alatt lezajlik.
A reakcióelegyet szokásos módon, például oldószeres extrakcióval dolgozzuk fel.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy bázisos imidazolcsoportot tartalmaznak, gyenge szerves savakkal szokásos módon gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatók. Megfelelő savak például a fumár-, oxál-, maion-, borostyánkő-, adipin-, malein-, borkő- vagy citromsav.
A kiindulási vegyületek előállítását az EP-A1-0 109 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik.
Találmányunk kiterjed továbbá az új, (I) általános képletű vegyületek alkalmazására is egymagukban vagy más hatóanyagokkal összekeverve, szokásos orális galenusi készítmények formájában. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan tabletták vagy kapszulák formájában, amelyek a hatóanyag egységagjait tartalmazzák hígitószerekkel - így kukoricakeményítővel, kalcium-karbonáttal, dikalcium-foszfáttal, alginsavval, laktózzal, magnézium-sztearáttal, primogéllel vagy talkummál - együtt. A tablettákat szokásos módon, az alkotórészek granulálásával és préselésével, a kapszulákat megfelelő méretű kemény zselatinkapszulák megtöltésével állítjuk elő.
Embereknek orálisan beadva a találmány szerinti vegyületeket azok napi dózisa 0,1-20 mg/kg/nap, tipikus, 70 kg-os felnőtt esetében. Szokásosan 5-150 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazunk orális beadásra, legfeljebb háromszor naponta.
*··· ···«
- 6 Természetesen azonban a tényleges dozírozást minden esetben az orvos határozza meg, aszerint, hogy az egyes betegeknek mi a legkedvezőbb korukat, testtömegüket és sajátosságaikat figyelembe véve.
A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példával szemléltetjük.
1. példa g (18,20 mmól) 5-/1-(ΙΗ-imidazol-1-il)-etoxi/-tiofén-2-karbonsav-klorid 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal (HMPT) készített oldatához erős keverés közben szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 2 g nátrium-hidridet (80 %-os szuszpenzió alakjában). Eközben a hőmérséklet körülbelül 40°C-ra emelkedik. A sóképződéshez az elegyet 1 órát keverjük szobahőfokon, majd szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 4,2 g (27,52 mmól) 1-klór-etil-etil-karbonát 6 ml HMPT-vel készített oldatát.
A reakcióelegyet két és fél órát 80°C-ra hevítjük, majd megosztjuk jeges víz és etil-acetát között. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor kirázzuk és a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázist háromszor kirázzuk 2 n sósavoldattal; a sósavas fázist jeges hűtés közben semlegesítjük, majd etil-acetáttal kimerítő extrakciónak vetjük alá.
Ezután nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5,78 g sárga olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiásan tisztítunk: szilikagélen, diklór-etán/etanol = 20:1 arányú elegyével. 4,43 g (68,7 %) 5-/2-(ΙΗ-imidazol-1-il)-etoxi/-tiofén-2·» »·,Α ···· ··«*··« · • · ·*· **> » • * · · · * • «« · ·» ·a · · « «
-karbonsav-1-(etoxi-karbonil-oxi-etil)-észtert kapunk halványsárga olaj alakjában. Fumarát előállításához az olajat feloldjuk kevés p.a. tisztaságú etanolban és -8°C-on elegyítjük mólegyenértéknyi mennyiségű fumársavval (etanol/metanol = 6:1 arányú elegyeével készített oldat alakjában). Több órányi keverés és jeges vízzel való hűtés után kíméletesen bepároljuk és a maradékot jéghideg éterrel kristályosítjuk. A kapott fumarátot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 4,0 g (62 %) 5-/2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi/-tiofén-2-karbonsav-1-(etoxi-karbonil-oxi-etil)-észtér-fumarátot kapunk színtelen kristályok alakjában; op.: 73-75°C, vékonyrétegkromatográfia: diklór-etán/etanol = 12:1 arányú elegyével .
Elemanalízis a C1gH22N2O12S összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%)
számított 48,51; 4,71; 5,95;
talált 48,49; 4,59; 5,97.
Molekulatömeg : 470,46.
1H-NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidban): 7,50 (s, 1H, Im-H2); 7,36; 7,31; 6,11; 6,06 (AB, 2H, Th-H3 és Th-H4); 6,87 (s, széles, 2H, Irn-H4 és Im-H5); 6,68 (q, 1H, -CH-CH3); 6,55 (s, 2H, -CH=CH-);
4,18 (h, 4H, -OCH2CH2-); 3,98 (q, 2H, -OCH2-CH3); 1,37
CH3-CH-); 1,08 (t, 3H, -OCH2CH3).
(d, 3H, .· ·>« W·*-«··« » a 9 4 * 4 «· « ** ··· ··· * • a « · ·· • ·a· a. #a «*< a

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R jelentése 3- vagy 4-helyzetű hidrogénatom, metilcsoport, klór- vagy brómatom,
    R2 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy benzilcsoport, és gyenge szerves savakkal képzett savaddíciós sóik.
  2. 2. 5-/2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi/-tiofén-2-karbonsav-1-(etoxi-karbonil-oxi-etil)-észter.
  3. 3 . 5-/2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi/-tiofén-2-karbonsav-1-
    -(etoxi-karbonil-oxi-etil)-észter-fumarát.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II'') általános képletű vegyület sóját - a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése nukleofil reakcióra képes lehasadó csoport, előnyösen halogénatom, R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyenge szerves savval savaddíciós sójává alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése klór- vagy brómatom.
  6. 6. Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal j ellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható, gyenge szerves savval képzett savaddíciós sóját tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígitóanyaggal együtt.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása tromboxán-szintetáz inhibitorként.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása tromboxán-A2 által kiváltott megbetegedések, így gyulladás, hipertónia, thrombusképződés, gutaütés, asztma, angina pectoris, isémiás szívpanaszok, isémiás rohamok, migrén és diabetes érrendszeri szövődményei kezelésére.
HU9302786A 1991-04-04 1992-04-01 Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production HUT68476A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0071691A AT395425B (de) 1991-04-04 1991-04-04 Neue thiophen-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302786D0 HU9302786D0 (en) 1993-12-28
HUT68476A true HUT68476A (en) 1995-06-28

Family

ID=3497929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302786A HUT68476A (en) 1991-04-04 1992-04-01 Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5352692A (hu)
EP (2) EP0507763A1 (hu)
JP (1) JPH06506208A (hu)
AT (2) AT395425B (hu)
AU (1) AU656772B2 (hu)
CA (1) CA2107662A1 (hu)
CZ (1) CZ280202B6 (hu)
DE (1) DE59208727D1 (hu)
DK (1) DK0581797T3 (hu)
ES (1) ES2104908T3 (hu)
FI (1) FI934184A0 (hu)
GR (1) GR3024594T3 (hu)
HU (1) HUT68476A (hu)
SK (1) SK106093A3 (hu)
WO (1) WO1992017472A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036886A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US8208300B2 (en) * 2008-01-08 2012-06-26 Spansion Israel Ltd Non-volatile memory cell with injector

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2126597A1 (de) * 1971-05-28 1972-12-14 Farbwerke Hoechst AG, vormals, Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Aminothiophencarbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2065121A (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Pfizer Ltd Isoquinoline Derivatives
AT376436B (de) * 1982-11-05 1984-11-26 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992017472A1 (de) 1992-10-15
US5352692A (en) 1994-10-04
EP0581797A1 (de) 1994-02-09
CZ280202B6 (cs) 1995-11-15
DE59208727D1 (de) 1997-09-04
DK0581797T3 (da) 1998-02-02
CZ9302002A3 (en) 1994-07-13
EP0507763A1 (de) 1992-10-07
ES2104908T3 (es) 1997-10-16
AU656772B2 (en) 1995-02-16
ATA71691A (de) 1992-05-15
JPH06506208A (ja) 1994-07-14
FI934184A (fi) 1993-09-24
FI934184A0 (fi) 1993-09-24
GR3024594T3 (en) 1997-12-31
ATE155783T1 (de) 1997-08-15
EP0581797B1 (de) 1997-07-23
CA2107662A1 (en) 1992-10-05
AU1640292A (en) 1992-11-02
SK106093A3 (en) 1994-08-10
AT395425B (de) 1992-12-28
HU9302786D0 (en) 1993-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5401765A (en) 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
ZA200402999B (en) Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same.
FR2741621A1 (fr) Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0658546A1 (fr) Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
HU207289B (en) Process for producing oxime-carbamates and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP1230244A2 (fr) Derives tricycliques d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
SK14562001A3 (sk) Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
KR100224135B1 (ko) 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
HU208123B (en) Process for producing n-imidazolyl and n-imidazolylmethyl derivatives of substituted bicyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US4950818A (en) Method for treating ulcer
HU203722B (en) Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them
WO2009092284A1 (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
IE49541B1 (en) 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
SU1628857A3 (ru) Способ получени 3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил]-оксибензолметанолов
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
HUT68476A (en) Thiophene-2-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
HU211261A9 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4510338A (en) Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
JPS59108780A (ja) チオフエン−２−カルボン酸の新規な誘導体及びそれらの製薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal