DE2126597A1

DE2126597A1 - Aminothiophencarbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2126597A1
Application number: DE19712126597
Authority: DE
Inventors: Heinrich Prof.Dr. 6232 Bad Soden; Meixner Willi 6238 Hofheim; Alpermann Hans-Georg Dr. 6241 Schneidhain Ruschig
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals, Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1971-05-28
Filing date: 1971-05-28
Publication date: 1972-12-14
Also published as: AU4278672A; DD101406A5; ES403080A1; HU165931B; AT321904B; FR2139960A1; BE784121A; US3795681A; ZA723614B; DD105991A5; NL7206924A; FR2139960B1; GB1386664A; IL39546A0; AR197680A1; CA983038A

Description

FARBWERKE HOECHST AG
vormals Meister Lucius & Brüning

Az. : Hoe 71/F 127

Datum: 27. Mai 1971 Dr. KM/Brd

Aminothiophencarbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Aminothiophen-Derivate mit antiphlogistischen und antipyretischen Eigenschaften sind nach der englischen Patentschrift 1»133*850 bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind antiphlogistisch und antipyretisch wirkende Aminothiophencarbonsäureester der Formel I

OQ

C-O-CH-O-C-R,

1 λ ι
ι ^j

in der R einen Phenylrest bedeutet, der 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten kann, wobei als Substituenten Halogen, Trifluormethyl, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, im Alkylenteil niedrigmolekulares Aralkoxy und 5 - 6 gliedriges Cycloalkyl anfrage kommen und 2 benachbarte Substituenten Glieder eines ankondensierten alicyclischen Ringsystems sein können, und in der

R₁ und R_ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, R„ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl und

Rr Alkyl oder Aryl, wobei Aryl auch 1-2 Heteroatome in Gestalt von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, bedeuten.

Bevorzugt sind solche Aminothiophencarbonsäureester der Formel I, worin R ,einen Phenylrest bedeutet, der substituiert

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sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 - h C-Atomen, Methoxy, Benzyloxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Butylen-(1,h) und worin R₁ und R„ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten. Die Reste R„ und R. sind im Hinblick auf die Wirkung der Stoffe ,gemäß der Erfindung von sekundärer Bedeutung und können daher in weiten Grenzen variiert werden. So kann R„ beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl.oder Hexyl bedeuten,' während R. Wasserstoff, Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furoyl sein kann, worin die cyclischen Reste durch niedrigmolekulares Alkyl, Trifluormethyl, Nitrogruppen,. Halogenatome oder niedrigmolekulares Alkoxy substituiert sein können.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Aminothiophencarbonsäureesters der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Aminothiophencarbonsäure der Formel II

R-NH- -,-COOH

(II),

worin R, R₁ und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. ein Salz einer solchen Säure« mit einem Ester der Formel III

X - CHOCO-R

(in),

worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder einen Alkansulfonyloxyrest, vorzugsweise den Methan- oder Äthansulfonyloxyrest, oder einen Arylsulfonyloxyrest, vorzugsweise den Benzol- oder Toluol-sulfonyloxyrest, oder den Rest der Schwefelsäure bedeutet, und R„ und R. die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt«

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen zum Beispiel folgende, der angegebenen Formel II entsprechende, Aminothiophencarbonsäuren sowie die Salze dieser Säuren in Betracht:

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/3

O1OCC Q7 3-(2· ,3'-Dimethyl-anilino)-th.iophen-4-carbonsäure,

3-(2',6'-Dichior-anilino)-thiophen-4-carbonsäure, 3-(2·-Chloranilino)-thiophen-4-carbonsäure, 3- (2 · , 6 ' -Dich.lor-3 ' -methyl-anilino )-thio*phen-4-carbonsäure , 3- (3¹ -Trifluormethylanilino^thiophen-^-carbonsäure, 2- oder 5-Methyl-3-(2',6'-dichloranilinoJ-thiophen-^-carbon-

säure, ■

2,5-Dimethyl-3_T(2',6·-dichior-anilino)-thiophen-4-carbonsäure, 2-Äthyl-5-methyl-3-(2'-chlort'-methyl)-anilino-thiophen-Ί-carbonsäure,

5-Propyl-3-(2',h'-dichlor-5¹-methyl-anilino)-thiophen-4-carbonsäure,

2-Methyl-5-butyl-(2»-methyl-4«,6'-dichlor-anilinoj-thiophen-'4 - carbonsäure ,

3-(2'-Chlor-3 ^s-methylanilino)-tMophen-4-carbonsäure.

Diese Ausgangsstoffe sind nach dem Verfahren der englischen Patentschrift I.I33.85O erhältlich.

Als Ester der Formel III kommen beispielsweise die folgenden in Fraget' Acetoxymethylchlorid, Trimethylacetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylch-lorid, Butyryloxymethylchlorid, 1 -Acetoxy-1-chloräthan, 1-Acetoxy-1-chlorbutan, 1-Benzoyloxy-1-chloräthan oder 1-Toluyloxy-1-chlor-äthan, Nicotinoyloxy-methylbromid, Furoyloxy-methylchlorid, Thenoyloxy-methylchlorid.

Zur Durchführung des Verfahrens wird zweckmäßig ein Salz der Aminothiophencarbonsäure der Formel II, vorzugsweise ein Alkalisalz,-in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Dimethylformamid, mit'einem Ester der Formel III bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen *K) und 80 Qzweckmäßig unter Rühren umgesetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser und einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und das Reaktionsprodukt aus dem organischen Lösungsmittel isoliert.

209851/1221 · * Λ

Die Aminothiophencarbonsäureester fallen zum Teil als kristalline Substanzen an und können durch die üblichen Methoden^ vie Umkristallisieren oder Destillation unter stark vermindertem Druck, gereinigt werden.

Die Aminothiophencarbonsäureester gemäß der Erfindung haben gute antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften. So ergab zum Beispiel die Prüfung des 3-(2»-Chlor-3'-methylanilinoj-thiophencarbonsäure-acetoxymethylesters im Aerosiltest an der Rattenpfote (Vagner-Jauregg und Jahn, Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta 2J_ (I963), Seiten 65 ff) bei oraler Applikation einen 8-10 mal stärkeren antiphlogistischen Effekt als Phenylbutazon.

Dasselbe Ergebnis zeigt auch der Watte-Granulom-Versuch (Meier, Schuler und Dessaulles, Experientia _6 (Basel I950) Seiten k69 ff).Die antiphlogistische Wirkung kommt auch deutlich im UV-Erythem-Test am Meerschweinchen (Winder et al., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie (1958), Seiten 261 ff)zum Ausdruck.

3-(2·-Chlor-3'-methyl-anilino)-thiophencarbonsäure-acetoxymethylester zeigt auch einen wesentlich stärkeren fiebersenkenden Effekt als bekannte Verbindungen. So wirken in der Methode nach Bavin et al. (journal of Pharmacy and Pharmacology i (1932), Seiten 872 ff) 2,5 Milligramm/kg der Verbindung gemäß der Erfindung bei oraler Applikation in gleichem Maße fiebersenkend wie 16 Milligramm/kg oral verabreichtes Phenylbutazon. Weiterhin zeigt die Verbindung- gemäß der Erfindung im Analgesietest (Phenylchinon-Strecktest, Methode nach Hendershot und Forsaith, Journal of Pharmacology and experim. Therapeutics 125 (1959)» Seiten 237 ff) einen analgetischen Effekt, der 10 χ stärker ist als der von Phenylbutazon oder Aminophenazon.

Die akute Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung ist gering und liegt in der gleichen Größenordnung bzw. günstiger als die Toxizität der genannten bekannten Verbindungen.

Die Aminothiophencarbonsäureester gemäß der Erfindung können daher als Antiphlogistica, Antipyretica und Analgetica verwendet werden.

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/ö

Sie sind geschmacklos und können, gegebenenfalls in Mischung mit anderen Wirksubstanzen. in Form der üblichen galenischen Zubereitungen mit üblichen Trägerstoffen, Lösungsmitteln oder Konstituentxen verarbeitet werden. Für die orale und rektale Applikation werden Tabletten, Kapseln und Dragees bzw. Suppositorien bevorzugt. Daneben ist die Injektion in physiologisch unbedenklichen Lösungsmitteln und lokale Anwendung in Form von Lösungen, Salben oder Pulvern möglich.

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BAD ORIGINAL

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Herstellungsbeispiele:

1 ) 3- (2 ' -Chlor-3 ' -methylanilino )-th.ioph.en-h-carbonsäureacetoxymethylester

26,8 g 3-(2·-Chlor-3'-methylanilino)-thiophen-4-carbonsäure in 25O ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 14 g Kaliumcarbonat auf 60 C erwärmt. Das Gemisch wird mit 15 g Chlormethylacetat versetzt und 1 Stunde bei 60 C gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und nimmt den Rückstand in Chloroform und Wasser auf.⁵ Aus der organischen Phase erhält man nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen den Ac etoxymethylester, der durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther gereinigt wird. Die Ausbeute beträgt 21,2 g; der Schmelzpunkt liegt bei 80 C und der Siedepunkt bei einem Druck von 0,1 Torr beträgt 205 - 208 C.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen erhalten:

2) 3-(2^f-Chlor-3'-methylanilino)-thiophen-4-carbonsäure-

trimethyl-acetoxymethylester vom Siedepunkt 205 - 207°C bei 0,1 Torr;

3) 3- (2 · -Chlor-3·-methylanilino)-thiophen-4-carbonsäurebutyryloxy-methylester vom Schmelzpunkt 65 C;

Ό 3- (3¹ » 5'-Bis-trifluormethyl)-anilino-thiophen-4-carbonsäure acetoxymethylester vom Schmelzpunkt 93 C;

5) 3~(2^!,6»-Dichloranilino)-thiophen-4-carbonsäureacetoxymethylester vom Schmelzpunkt 59 Cj

6) 3-(2'-Chlor-5^t-trifluormethylanilino)-thiophen-4-carbonsäure-acetoxymethylester vom Schmelzpunkt 101 C;

7) 3-(2·-Chlor-3·-methylanilino)-thiophen-^-carbonsäure-tfi-(p-chlorbenzoyloxy)-äthylester vom Schmelzpunkt 107 C.

209851/1221 ^D ORIGINAL

Claims

Patentansprüche·:

Aminothiophencarbonsäureester der Formel I

0 0
C-O-CH-O-C-R,,

in der R einen Phenylrest bedeutet, der 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten kann, wobei als Substituenten Halogen, Trifluorinethyl, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, im Alkylenteil niedrigmolekulares Aralkoxy und 5-6 gliedriges Cycloalkyl infrage kommen und 2 benachbarte Substituenten Glieder eines ankqndensierten alacyclischen Ringsystems sein können, und in der R₁ und R_ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, R_ Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl und R. Alkyl oder Aryl, wobei Aryl auch 1-2 Heteroatome in Gestalt von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, bedeutet.
2) Verfahren zur Herstellung eines Aminothxophencarbonsäureesters der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminothiophencarbonsäure der Formel II

R-NH-- -.-COOH

VS^

worin R, R.. und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. ein Salz einer solchen Säure, mit einem Ester der Formel III

X - CHOCO-R^

R
^R3

worin X Halogen, oder einen Alkansulfonyloxyrest, oder einen Arylsulfonyloxyrest, oder den

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Rest der Schwefelsäure bedeutet, und R„ und R· die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
3) Pharmazeutisches Mittel mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Aminothiophencarbonsäureester der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneter Trägerstoff.

h) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit antxphlogxstischer, antipyretischer und ajialgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminothiophen— carbonsäureester der Formel I in Anspruch 1 mit einem geeignei Trägerstoff cder Lösungsmittel in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.

IMSPECTEO

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