DE2461069B2 - 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2461069B2
DE2461069B2 DE2461069A DE2461069A DE2461069B2 DE 2461069 B2 DE2461069 B2 DE 2461069B2 DE 2461069 A DE2461069 A DE 2461069A DE 2461069 A DE2461069 A DE 2461069A DE 2461069 B2 DE2461069 B2 DE 2461069B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
esters
methyl
benzylphenoxy
phenoxy
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2461069A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2461069A1 (de
DE2461069C3 (de
Inventor
Rudolf Dr. Vordemwald Adrian
Quazi Dr. Strengelbach Ahmed
Andre Dr. Demolis
Ulrich Dr. Zofingen Jahn
Georg Dr. Mixich
Kurt Dr. Zofingen Thiele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SIEGFRIED AG ZOFINGEN (SCHWEIZ)
Original Assignee
SIEGFRIED AG ZOFINGEN (SCHWEIZ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1814473A external-priority patent/CH605557A5/de
Priority claimed from CH1814573A external-priority patent/CH601169A5/de
Priority claimed from CH435574A external-priority patent/CH605642A5/de
Priority claimed from CH1330274A external-priority patent/CH616909A5/de
Priority claimed from CH1532974A external-priority patent/CH617417A5/de
Priority claimed from CH1533074A external-priority patent/CH617420A5/de
Application filed by SIEGFRIED AG ZOFINGEN (SCHWEIZ) filed Critical SIEGFRIED AG ZOFINGEN (SCHWEIZ)
Publication of DE2461069A1 publication Critical patent/DE2461069A1/de
Publication of DE2461069B2 publication Critical patent/DE2461069B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2461069C3 publication Critical patent/DE2461069C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Testing Resistance To Weather, Investigating Materials By Mechanical Methods (AREA)

Description

in der R einen Äthylrest und X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder R ein Wasserstoffatom oder einen Propylrest und X ein Chloratom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Phenol der allgemeinen Formel
20
-CH,-
OH (Π)
oder ein entsprechendes Alkali- oder Erdalkaliphenolat mit einem «-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel
30
CII, HaI-C-COO-C2H5 (ΠΙ)
R umsetzt, wobei R und X die im Anspruch 1 r> genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, oder
(b) ein Phenol der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines mindestens trihalogenierten Methanderivats und einer starken Base mit einem Keton der allgemeinen Formel
(IV)
umsetzt und die an dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt vorhandene freie oder durch alkalische Hydrolyse freigesetzte Carboxylgruppe mit Äthanol verestert oder eine bereits vorliegende Estergruppe umestert.
3. Cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Mittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, deren Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Es ist bekannt, daß Substanzen dieses Typs den <r> Cholesterinspiegel im Blutserum zu senken vermögen. Solche cholesterinspiegelsenkende /Ukancarbonsäureester sind beispielsweise aus der DE-OS 23 56 655 bekannt. Diese bekannten Ester sind 2-(4-(4-Chlorben· zyl)-phenoxy)-2-methyI-propionsäureester. Diese Sub- v> stanzen gleichen strukturell insofern dem anerkannt gut wirksamen aus der GB-PS 8 60303 bekannten 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (»CIofibrat«) als sie ebenfalls 2-Phenoxy-2-methyl)propionsäureesterderivate sind und charakteristischerweise das v> «-Kohlenstoffatom des Carbonsäurebestandteils mit zwei gleichen Alkylresten, hier Methylresten, substituiert ist.
Diese aus den beiden genannten Druckschriften bekannten am «-Kohlenstoffatom »symmetrisch« meth- ω ylsubstituierten niederen Alkylcarbonsäureesterderivate weisen zwei Nachteile auf; Sie haben zum einen einen zu niedrigen therapeutischen Index und führen bei längerfristiger Gabe zu einer erheblichen Leberschädigung. Insbesondere wird der Aspekt der Leberschädi- μ gung die aufgrund des geringen therapeutischen Index erforderliche relativ hohe Dosierung beachtlich kritisch.
Weiterhin sind aus der DE-AS 15 93 907 die nächst
niederen Homologen, nämlich die 2-(4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy)-2-methyl-alkancarbonsäureester mit ebenfalls cholesterinspiegelsenkender Aktivität bekannt. Die wesentlich höhere Toxizität dieser Substanzen, ihr kleinerer therapeutischer Index und ihre noch höhere Tendenz zur Leberschädigung haben diese Substanzen kaum Eingang in die Praxis finden lassen.
Ebenfalls keine praktische Bedeutung aufgrund ihres kleinen therapeutischen Index haben die aus der GB-PS 11 40 748 bekannten 2-(4-Benzyl-benzyloxy)-2-alkyl-alkancarbonsäuren und deren Ester findet: können.
Praktisches Interesse hat neben dem vorstehend erwähnten Clofibrat auf dem Gebiet der cholesterinspiegelsenkender. Wirkstoffe nur noch die aus der DE-OS 21 49 070 bekannte 2-(4-(2-((4-Chlorbenzoyl)-amino)*äthyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäure (»Bezafibrat«) erlangt. Gegenüber dem auffallend stark leberschädigenden Clofibrat ist zwar das Bezafibrat weniger stark leberschädigend, weist aber dennoch eine nicht unbeachtliche Schädigungstendenz auf. Mit dem Clofibrat und den aus der DE-OS 23 56 655 bekannten Estern weist das Bezafibrat das gemeinsame Strukturmerkmal auf, daß es ein 2-Phenoxyalkancarbonsäurederivat mit identischen Alkylgruppen am «-Kohlenstoffatom des Carbonsäureteils ist, wobei die Carboxylgruppe entweder frei (wie im Beitafibrat) oder in Form des Methylesters oder Äthylesters (DE-OS 2149 070) vorliegt.
Angesichts dieses Standes der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, hochwirksame cholesterinspiegelsenkende Wirkstoffe mit hohem therapeutischen Index und gleichzeitig praktisch vollkommen fehlender Schädlichkeit for die Leber zu finden,
Zur Lösung dieser Aufgabe wurden 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester der allgemeinen Formel
C2H5
20
25
gefunden, wobei in der Formel I R einen Äthylrest und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten oder R ein Wasserstoffatom oder einen Propylrest und X Chloratom bedeuten.
Mit anderen Worten, zur Lösung der gestellten Tabeile Aufgabe stellt die Erfindung vier neue Substanzen zur Verfügung, nämlich
(a) 2-(4-BenzyIphenoxy)-2-methyl-buttersäureäthylester, ,
(b) 2-(4-(4-Ch!orbenzyi)-phenoxy)-2-melhy!- buttersäureäthylester,
(c) 2-(4-(4-ChIorbenzyi)-phenoxy)-propionsäureäthylester und
(d) 2-(4-(4-ChIorbenzyl)-phenoxy) -2-methylvaleriansäureäthylester.
Die Substanzen der Erfindung weisen das gemeinsame Merkmal auf, daß das «-Kohlenstoffatom des jo Carbonsäureteils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, während gleichzeitig die Carboxylgruppe der Carbonsäure als Äthyiister vorliegt.
Bei einer ungewöhnlich niedrigen T.-xizität und einer zufriedenstellend hohen cholesterinspiegelsenkenden Aktivität weisen die Ester der Er'-ndung einen ungewöhnlich großen therapeutischen Index auf. Auch bei langfristiger Dauergabe der Wirkstoffe in tolerierbarer Tagesdosis wird im Tierversuch keine Leberschädigung festgestellt Die unter identischen Bedingungen durchgeführten Vergleichsversuche mit Clofibrat und Bezafibrat sowie mit 2-(4-(4-ChIorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (DE-OS 23 56 655) lassen nach gleicher Versuchsdauer irreversible Leberschäden erkennen.
Im Tierversuch werden für die vorstehend genannten Substanzen der Erfindung (a) bis (d) sowie für die Vergleichssubstanzen Clofibrat (e) und 2-(4-(4-Chlor-
benzylj-phenoxy^-methyl-propionsäureethylester (DE-OS 23 26 655) (Q die akute Toxizität LD 50, die -,0 effektive Dosis ED 25 und als Quotient beider der therapeutische Index bestimmt. Die Werte für die akute Toxizität (LD 50) werden in üblicher Weise an Mäusen bestimmt Die tägliche Dosis, die erforderlich ist, um bei Ratten den Serumcholesterinspiegel um 25% zu senken (ED 25) wird an Gruppen von acht bis zehn normal gefütterten männlichen Ratten ermittelt. Der Wirkstoff wird einmal täglich an IO aufeinanderfolgenden Tagen in Gummi arabicum suspendiert verabreicht. Die Bestimmung des Gesamtcholesteringehalts im Serum t>o erfolgt nach Richterich (Klinische Chemie, S. Karger, Basel/New York 1965f S, 232); Aus den prozentualen Änderungen der Gruppendurchschnittswerte bei den abgestuft dosierten Präparategruppen gegenüber den nur mit Gummi arabicum behandelten Kontrollgruppen en wird in einem halblogarithmischen Koordinatennetz eine Dosis-Wirkungskurvc ermittelt, aus der die Werte für die ED 25 abgelesen werden.
Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei die Werte für die LD 50 und ein is die ED 25 in mg/kg Körpergewicht angegeben sind.
Substanz LD 50 ED25 Therap.
Index
a 9000 4 2250
b IO 000 6 1667
C 2500 33 76
d 5400 24 2160
e 2350 160 15
f 3000 41 120
Im Vergleich zum Clofibrat (Substanz e) weisen die Substanzen der Erfindung einen wesentlich größeren therapeutischen Index auf. Auch im Vergleich zu dem aus der DE-OS 23 56 655 bekannten 2-(4-(4-ChlorbenzyI)-phenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester (Substanz f) weisen die Verbindungen a, b und d einen 10- bis 20fach größeren therapeutischen Index auf. Die Verbindung c der Erfindung weist zwar einen nur vergleichbar großen therapeutischen Index auf, zeigt jedoch wie auch die drei anderen Verbindungen der Erfindung gegenüber der Vergleichssubstanz f eine wesentlich geringere Leberschädigung v>e. Dauergabe. Dieser überraschende Effekt wird darauf zurückgeführt, daß in den Verbindungen der Erfindung das «-Kohlenstoffatom des Alkancarbonsäureesterteils asymmetrisch ist. In den Vergleichssubstanzen trägt dagegen dieses «-Kohlenstoffatom zwei gleiche Substituenten. Für die hier in Rede stehenden Äthylester und die homologen niederen Alkylester scheint dieses Strukturmerkma! im Rahmen der Biotransformation eine Steuerfunktion auszuüben.
Aus der Tabelle 1 ist die stark hypocholesterinämische Wirkung der Verbindungen der Formel I ersichtlich. Daneben und zusätzlich senken die Verbindungen der Formel I aber auch deutlich den Triglyceridspiegel im Blutserum und übertreffen auch in dieser Hinsicht die Wirkung der Vergleichssubstanzen. Zum Nachweis der triglyceridspiegelsenkenden Aktivität der Verbindungen der Formel I wird bei Ratten durch Fructosezusatz zum Trinkwasser eine Hypertriglyceridämie erzeugt. Anschließend wird für diese Versuchstiere die ED 25 für die Triglyceridspiegelsenkung in der vorstehend für die Cholesterinspiegelsenkung beschriebenen Weise bestimmt. Dabei wird für die Vergleichssubstanz e ein Wert von 85, für die Vergleichssubstanz f ein Wert von 15 und für die Substanz b der Erfindung ein Wert von nur 4 ermittelt, wobei die angegebenen Werte in den Einheiten mg/kg Körpergewicht zu verstehen sind.
FOr pharmazeutische Zwecke können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise und unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe zu Arzneimitteln verarbeitet werden, Als Arzneimittelform kommen insbesondere Kapseln, Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von ungefähr 5 bis 300 mg sowie auch Emulsionen oder Lösungen in Betracht, Dabei können für therapeutische Zwecke Tagesdosierungen im Bereich von ungefähr 0,02 bis 1,5 g angesetzt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden neben anderen an sich bekannten Herstellungsmethoden vorzugsweise insbesondere zwei Verfahren benutzt
Das eine Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenol der allgemeinen Formel
-OH (Π)
oder dessen Alkali- oder Erdalkalipher-olat mit einem «-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel
CH3
HaI-C-COO-C2H5
R
(HI)
sein, der dann nach Umsetzen zum 2-Phenoxyderivat zum Äthylester umgeestert wird.
Das andere vorzugsweise zur Herstellung der Ester der Formel I angewendete Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenol der Formel II in Gegenwart eines mindestens trihalogenierten Methanderivats und einer starken Base mit einem Keton der allgemeinen Formel
IO
15
25
JO
umsetzt Dabei haben in den Formeln II und III R und X die vorstehend genannte Bedeutung und ist Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom. Der a-Halogencarbonsäureester der Formel III braucht selbstverständlich nicht unbedingt ein Äthylester zu sein, sondern kann ebensogut irgendein anderer Ester
J5 CH3
CO
(IV)
umsetzt. Dabei hat auch in der Formel IV der Rest R die vorstehende Bedeutung. Als trihalogeniene Methanderivate werden vorzugsweise Chloroform, Acetonchloroform, Chloralhydrat und Tetrachlorkohlenstoff verwendet Als starke Base kommen insbesondere Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid zum Einsatz.
Das durch diese Reaktion erhaltene Produkt trägt entweder eine freie Carboxylgruppe oder eine bereits veresterte Carboxiygruppe und kann in an sich bekannter Weise in die Äthylestergruppe überführt werden. Dies kann entweder öurch Veresterung der freien Carboxylgruppe bzw. der freigesetzten Carboxylgruppe oder direkt durch Umesterung erfolgen. Bei Veresterung der freien oder freigesetzten Carboxylgruppe kann diese Veresterung entweder direkt oder nach Einführung einer reaktiven Gruppe in die Carboxylgruppe, also beispielsweise nach Umwandlung der Carboxylgruppe in den Säurechloridrest durch Umsetzen mit Thionylchlorid, erfolgen.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beisp'el 1
2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-buUersäureäthyiester
0-C-COO-C2H.
87,0 g (0,4 Mol) 4-Chlor-4'-hydroxy-diphenylmethan werden zusammen mit 27,0 g (0,2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 350 ml wasserfreiem Xylol 30 Min. unter Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt Anschließend wird eine Lösung von 83,5 g (0,4 MoI) 2-Brom-2-methylbuttersäureäthylester in 50 ml wasserfreiem Xylol zugegeben. Nach Zugabe der Esterlösung wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 24 h unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Kaliumbromid durch Filtration abgetrennt. Nach Abtrennen des Kaliumbromids wird das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer abgezogen. Der dabei verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit In wäßriger Natronlauge extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte we.'den mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt nach dem Eindampfen ein braunes Öl, das in n-riexan gelöst und über eine mit 200 g basischem Aluminiumoxid beschickte Säule filtriert wird. Nach der Filtration wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Dabei werden 34,7 g reines Endprodukt erhalten, das einen Siedepunkt von 200 bis 2040C bei 0,03 bis 0,13 mbar aufweist.
Elementaranalyse für C20H2)CIO3 (M 346,8)
Ber.: C 69,25, H 6.63, O 13,84, Cl 10,22%,
gef.: C 69,10, H 6,66, O 13,34, Cl 10,27%.
Beispiel 2 2-(4-Benzylphenoxy)-2-methyl-buttersäureäthylester
CH3
-CH2-
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß statt des 4-Chlor-4'-hydroxy-diphenylmetltians 0,4 Mol 4-Hydroxy-diphenylmethan eingesetzt werden. Das im übrigen in gleicher -O — C-COO- C2H5
CjH5
Weise isolierte, aufgearbeitete und gereinigte Endprodukt zeigt einen Siedepunkt von 154 bis 162° C bei 0,04 mbar.
Beispiel 3
2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-propionsäureäthylester
CH3
Ο —C-COO-C2H5 H
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß statt des 2-Brom-2-methyl-buttersäureäthylesters das niedere Homologe 2-Brompropionsäureäthylester eingesetzt wird. Das in der im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitete Endprodukt hat einen Siedepunkt von 156 bis I61°C bei ungefähr 0,04 mbar.
Beispiel 4 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-vaIeriansäureäthy!ester
CH3
Cl
CH2-
8,7 g (0,04 Mol) 4-Ch!or-4'-hydroxy-diphenylmethan und 2,76 g (0,0:2 MoI) K2CO3 werden in 40 ml wasserfreiem Mesitylen (1,3,5-Trimethylbenzol) 30 Min. unter Rückfluß sum Sieden erhitzt Dann wird eine Lösung von 8,9 g (0,04 Mol) 2-Brom-2-methyl-valeriansäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Mesitylen zugegeben. Nach Zugabe des Esters wird weitere 24 h unter Rühren und RücktFIuß auf Siedetemperatur erhitzt Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsprodukt in
0-C-COO-C2H5
C3H7
der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet Nach dem Destillieren werden 4,0 g reines Endprodukt in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 177 bis 179° C bei 0,013 mbar erhalten.
Elementaranalyse für C2IHkCIO3 (M 360,8)
Ber.: C 69,89, H 638, Cl 9,83%, gef.: C 70,00, H 7,23. Cl 937%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche; 1, 2-(4-Benzy|phenoxy)-alkancarbonsäure der aligemeinen Formel
    CH2
    CH3
    O — C-COO-C2H5 R
DE2461069A 1973-12-27 1974-12-23 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel Expired DE2461069C3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1814473A CH605557A5 (en) 1973-12-27 1973-12-27 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1814573A CH601169A5 (en) 1973-12-27 1973-12-27 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH435574A CH605642A5 (en) 1974-03-28 1974-03-28 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1330274A CH616909A5 (en) 1974-10-03 1974-10-03 Process for the preparation of aromatically substituted olefins
CH1532974A CH617417A5 (de) 1973-12-27 1974-11-18
CH1533074A CH617420A5 (en) 1974-11-18 1974-11-18 Process for the preparation of novel pivaloyloxymethyl esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2461069A1 DE2461069A1 (de) 1975-07-17
DE2461069B2 true DE2461069B2 (de) 1980-10-02
DE2461069C3 DE2461069C3 (de) 1981-07-23

Family

ID=27543738

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2463001A Expired DE2463001C2 (de) 1973-12-27 1974-12-23
DE2461069A Expired DE2461069C3 (de) 1973-12-27 1974-12-23 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2463001A Expired DE2463001C2 (de) 1973-12-27 1974-12-23

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5934695B2 (de)
BE (1) BE823904A (de)
DE (2) DE2463001C2 (de)
DK (1) DK157005C (de)
FR (1) FR2255891B1 (de)
GB (1) GB1497266A (de)
IE (1) IE42425B1 (de)
LU (1) LU71561A1 (de)
NL (1) NL7416412A (de)
SE (1) SE426582B (de)
SU (1) SU612619A3 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211551A (en) * 1976-11-15 1980-07-08 Siegfried Ag Herbicide
US4214095A (en) * 1979-01-25 1980-07-22 Siegfried Aktiengesellschaft Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates
FR2481702A1 (fr) * 1980-04-30 1981-11-06 Anvar Phenoxyacetates substitues d'amines cycliques, procede d'obtention, applications a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3037391A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 King Consult GmbH, 5000 Köln Ester von 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als lipidsenkende mittel
EP0059974B1 (de) * 1981-03-11 1985-07-31 Ludwig Merckle GmbH &amp; Co. chem.-pharm. Fabrik Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkancarbonsäureestern von Hydroxyäthyltheophyllin
JPS59172440A (ja) * 1983-03-23 1984-09-29 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 置換フエノキシプロピオン酸エステル及びその中間体、それらの製法並びに除草剤
JPH02502998A (ja) * 1988-01-22 1990-09-20 ハルコフスキ　ナウチノ‐イススレドバテルスキ　インスティテュト　エンドクリノロギイ　イ　ヒミイ　ゴルモノフ ｎ‐クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした高類脂血症の治療用医薬製剤
DE102011006425A1 (de) 2010-03-31 2011-10-06 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
GB1064252A (en) * 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
FR1498459A (de) * 1965-07-30 1968-01-08
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
DE2149070C3 (de) * 1971-10-01 1978-03-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
GB1422679A (en) * 1972-11-16 1976-01-28 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same
DE2308826C3 (de) * 1973-02-22 1980-03-27 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE2461069A1 (de) 1975-07-17
DK157005C (da) 1990-03-26
NL7416412A (nl) 1975-07-01
DE2461069C3 (de) 1981-07-23
FR2255891B1 (de) 1978-11-10
DK670274A (de) 1975-09-08
GB1497266A (en) 1978-01-05
FR2255891A1 (de) 1975-07-25
LU71561A1 (de) 1975-08-20
SE7416163L (de) 1975-06-30
IE42425B1 (en) 1980-08-13
IE42425L (en) 1975-06-27
SU612619A3 (ru) 1978-06-25
AU7690274A (en) 1976-07-01
JPS50105621A (de) 1975-08-20
DK157005B (da) 1989-10-30
JPS5934695B2 (ja) 1984-08-24
DE2463001C2 (de) 1988-11-24
BE823904A (fr) 1975-06-27
SE426582B (sv) 1983-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1443429C3 (de) Alpha-Phenylpropionsäure-Derivate und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
EP0011237A1 (de) Polyäther-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DD158773A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer glycerol-deri vate
DE2250327C2 (de) Phenoxyibuttersäurederivate, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2461069C3 (de) 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel
EP0231367B1 (de) Verwendung von oxirancarbonsäuren zur behandlung der hyperlipämie
DD151622A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkyl-2-chlor prpionaten
DE2851416C2 (de)
DE2631885A1 (de) Phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren therapeutische verwendung
DE2157272A1 (de) Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoff für diese brauchbarem bis-(p-Chlorphenoxy)acetylhamstoff
DE2404159C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren und ihren Natrium-oder Kaliumsalzen
DE2726435B2 (de) p-Isobutylhydratropsäureguajacolester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende Arzneimittel
DE3026924A1 (de) 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE102006038471A1 (de) Platanencreme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE2351292C3 (de) 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2462460B2 (de) In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2326061C3 (de) Bis-(halogenphenoxy)-essigsäuretrimethylcyclohexylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3104841C2 (de) Diester von substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylenglykol, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2534453C2 (de) Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkylsalicylaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT302266B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(substituierten Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren und deren Salzen und Estern
DE2141357C3 (de) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3013502A1 (de) Eckige klammer auf 2&#39;&#39;-(trifluormethyl)-phenthiazin-10&#39;&#39;-yl-(n-prop-3&#39;&#39;&#39;- ylpiperazin-4&#39;&#39;&#39;&#39;-ylaeth-2&#39;&#39;&#39;&#39;&#39;-yl) eckige klammer zu -ester, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE1643460C (de) (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1979000116A1 (en) New glycol compounds for lowering the lipid content
DE2236005C3 (de) Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2463001

Format of ref document f/p: P

8339 Ceased/non-payment of the annual fee