DE3104841C2 - Diester von substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylenglykol, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Diester von Polyäthylenglycolen (mit n zwischen etwa 4 und etwa 100) mit 2-Aryl-propionsäuren (bekannt als entzündungsverhütende Agenzien). Die genannten Ester besitzen einerseits alle die gleichen Eigenschaften geringer Toxizität und geringer Magenschädlichkeit, wie die zugehörigen Säuren, sie unterscheiden sich von diesen aber dadurch in vorteilhafter Weise, daß ihre entzündungsverhütende Aktivität sehr viel länger anhält und ihre Bio-Nutzbarkeit deutlich besser ist.

Description

25

(Π)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und in der X ein Chloratom oder eine Hydroxyl-, Alkoxyl- oder l-Imidazolylgruppe oder ein Rest, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion bilden kann, ist, mit einem Polyethylenglykol der Formel

HO-(CH₂CH₂O)_n-H,

wobei η eine Zahl zwischen etwa 4 und etwa 100 ist, umgesetzt werden, und daß das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (II) und Polyethylenglykol etwa 2£ : 1 beträgt

5. Pharmazeutische Präparate mit entzündungsverhütender und analgetischer Aktivität, enthaltend als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach Anspruch 1 bis 3 in Form eines Razemats oder von Enantiomeren.

Die vorliegende Erfindung betrifft Dieser von 35 kol. Sie sind gekennzeichnet durch die allgemeine substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylengly- Formel (I)

CH₃ CH₃

CH-C-O-(CH₂CH₂O)_n-C-CH

Il Il

ο ο

worin η eine Zahl zwischen etwa 4 und etwa 100 bedeutet, während R den Isobutyl-Rest darstellt. R ist vorzugsweise so gewählt, daß (I) Diester von Polyäthylenglykolen mit 2-(4-isobutylphenyl)-propionsäure sind, von welchen bekannt ist, daß sie entzündungsverhüten · de Eigenschaften haben. Vorzugsweise liegt außerdem π so durchschnittlich zwischen etwa 10 und etwa 50. Die Erfindung umfaßt ferner die Enantiomere der durch die Formel (I) gekennzeichneten Ester. Die hinsichtlich ihrer geringen Toxizität und geringen Magenschädlich- !;eit mit den entsprechenden Säuren vergleichbaren Verbindungen (1} bieten eine entzündungsverhütende Aktivität, die von vergleichbarer Stärke ist, über einen längeren Zeitraum betrachtet, sich aber deutlich davon unterscheidet. Diese Tatsache ist als beträchtlicher Vorteil anzusehen, weil die entsprechenden Säuren allgemein durch kurzfristiges Einsetzen der Wirkung ausgezeichnet sind. Ferner zeigen pharmakokinetische Untersuchungen deutlich und bis zu 100% höher liegende Bio-Nutzbarkeit als bei den entsprechenden Säuren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Präparate mit entzündungsverhütender Aktivität, die als aktives Agens mindestens einen Diester der Formel (I) in Form eines Razemats oder von Enantiomeren enthalten.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Diester der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungen der Formel (II)

(Π)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und X ein Chloratom oder eine Hydroxyl-, Alkoxyl- oder 1-Imidazolylgruppe oder ein Rest, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion zu bilden vermag, ist, mit einem Polyäthylenglykol der Formel

HO-(CH₂CH₂O)_n-H,

worin η die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise (im Mittel) zwischen etwa 10 und etwa 50 liegt, und die Verbindungen (II) mit Polyäthylenglykolen im Molverhältnis von etwa 2,5 :1 umgesetzt werden.

.:.- . . , χ ..-- ■ .·:-,_■. Beispiel 1 ^ν\·' ν ■ .·■■ . · ·'. -;-' -.ν

Diester νοα 2-{4-Isoiiu^l-phenyI)prqpipnsäure mit Polyäthylenglycol 1000 (η - 20,3 im Mittel)

CHj

CH₃

I I

-CH-C— 0(CH₂CH₂O).-C—CH-

worin R = IsobutyL π = 203 (im Mittel).

21 g (0,102 Mol) 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) werden.in 300ml wasserfreiem CHCU gelöst Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu 21 g CarbÖnyldiimidazöl (CDI, 0,13 Mol) gegeben. Sobald das Schäumen abgeklungen ist (nach ungefähr einer halben Stunde) wird das Reaktionsgemisch mit 40 g Polyäthylenglykol 1000 (0,04 Mol) versetzt, das vorher unter Vakuum bei 30⁰C getrocknet und in 20OmI wasserfreiem CHCb gelöst war. Die Reaktion wird in einem thermostatisieruai Bad bei 6O⁰C 48 Stunden lang fortgesetzt Der Ibuprofen-Öberschuß liegt bei etwa 25% im Vergleich zu der für die Bildung des Diesters benötigten Menge.

Die entstehende Lösung wird zweimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml 0,1 n-HCI, zwei weitere Male mit ICOm! Wasser, noch zweimal mit 100 ml 0,1 n-NaOH und schließlich dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen über Na₂SO* wird die Lösung nitriert und unter Vakuum eingeengt Die konzentrierte Lösung wird mit wasserfreiem n-Heptan (ca. 1000 ml) geschüttelt; dann wird das n-Heptan dekantiert und wasserfreier Äthyläther (etwa 500 ml) unter Kühlung auf 0 bis 5°C zugefügt, um die Löslichkeit des Diesters auf ein Minimum zu reduzieren. j.-_:

Nach einem weiteren Dekantieren wird das Produkt unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet Das Produkt erstarrt und nimmt eine wachsartige Konsistenz erst an, wenn jede Spur von Lösungsmittel beseitigt ist Ausbeute 40 g (73%).

Aus einem Kernresonanzspektrum ^fß i g. 1) ergibt sich, daß die Gesamtrate der Veresterung etwa 25 Gew.-% des freisetzbaren Ibuprofens entspricht Dieser ; Wert erweist sich als vergleichbar mit demjenigen einer indirekten Titration (theoretisch 1,67 mVal, praktisch 1,525 mVa), äquivalent 273% Ibuprofen, das freisetzbar ist); darüber hinaus zeigt die direkte Titration das Fehlen nicht gebundenen Ibuprofens an.

Das entstehende Produkt, das der Kürze halber im folgenden die Bezeichnung MR-654 tragen soll, ist in Wasser, in aliphatischen Kohlenwasserstoffen und in Diäthyjäther kaum löslich, dagegen löslich in Methanol, Äthanol und Aceton. Seine Eigenschaften bei der Dünnschichtchromatographie werden weiter unten angegeben.

Beispiel 2
Diester von 2-(4-Isobutyl-phenyl)propiotuiäure mit Polyäthylenglycol 2000 (λ ■

CHj CH₃

-CH-C —0(CH₂CH₁O)₁₁,-C —CH-

Il Il

ο ο

43,04 im Mittel)

worin R «· lsobutyl; π — 43,04 (im Mittel).

Entsprechend dem Beispiel 1 werden 11 g Ibuprofen (0,053 Mol) in 150 ml wasserfreim CHCb gelöst. Die entstandene Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 11 g CDI (0,068 Mol) versetzt

Sobald das Schäumen beendet ist (nach ungefähr einer halben Stunde) wird das Gemisch mit 40 g Polyäthylenglykol 2000 (0,02 Mol) versetzt, das ituvor bei 30" C unter Vakuum getrocknet und in 20OmI wasserfreiem CHCI₃ gelöst war. Der Ibuprofenüberschuß liegt bei etwa 33% bezüglich der Disubstitution von Polyäthylenglykol. Die Reaktion wird 48 Stunden lang in einem thermostatisierten Bad bei 68⁰C fortgesetzt

Die Chloroformlösung wird zweimal in 100 ml Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 n-HCl, wiederum zweimal in 100 ml Wasser, zwei weitere Male in 100 ml 0,1 n-NaOH und schließlich dreimal in 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO* wird die entstandene Lösung filtriert und unter Vakuum eingeengt; das Produkt wird durch Zugabe von 11 eines 2 :1-n-Heptan/Äther-Gemisches (wasserfreie Lösungsmittel) zur konzentrierten Lösung ausgefällt Der Niederschlag wird abgesaugt und unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet Die Ausbeute beträgt 42 g (88%).
Das Kernresonanzspektrum (F i g. 2) ergibt ungefähr 15 Gew.-% Veresterungsrate des freisetzbaren Ibuprofens. Dieser Wert stimmt überein mit dem aus der indirekten Titration sich ergebenden Wert (theoretisch 0,85 mVal, praktisch 0,75 mVal); darüber hinaus zeigt die direkte Titration die Abwesenheit von nicht gebundi'-nem Ibuprofen an.

Das entstandene Produkt (das der Kürze halber nachstehend als MR-655 bezeichnet werden soll) ist kaum löslich in aliphatischen Kohlenwasserstoffen und in Diäthyläther, dagegen löslich in Wasser, Alkoholen und Aceton. Die Diester MR-654 und MR-655 wurden auf Merck-60-Kieselgelplatten chromatogr&phiert; die

Eluierung erfolgte mit MeOH/CHCVEisessig im Verhältnis 70:35:4. Ibuprofen, Polyglykole und Diester ergaben folgende P.etentionskoeffizienten:

MR-654
MR-655

Rf

0,68

0,47

Ibuprofen 0,78

Polyäthylenglykol 1000 0,4 Poiyäthylenglykol 2000 0,32

Bei den zu den beiden oligomeren Derivaten (I) gehörigen Flecken handelt es sich um Einzelflecken. Die Dünnschichtchromatographie zeigt nicht in jedem Fall die Anwesenheit von nicht gebundenem Ibuprofen. Die wiederholte Herstellung der Produkte MR-654 und MR-655 diente zum Nachweis der Reproduzierbarkeit.

Die pharmakotoxikologischen Eigenschaften der Diester (I) werden nachstehend anhand der durch die Verbindungen MR-654 und MR-655 gelieferten Beispiele beschrieben.

Akute Toxizität

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Die akute Toxizität der beiden Produkte, die durch orale Verabreichung an Mä'üSc icSigcSicui wuruc, ιϋιιΓίε zu LD-50-Werten von mehr als 2000 mg/kg. Auch die gastrischen Schädigungen durch MR-654 und MR-655 sind sehr geringfügig, d. h. etwas geringfügiger als die entsprechenden Wirkungen von Ibuprofen.

Entzündungsverhütende Aktivität

Die entzündungsverhütende Aktivität von MR-654 und MR-655 wurde im Vergleich zu derjenigen von Ibuprofen bei äquimolaren Dosen mit Hilfe des Carrageen-Ödem-Tests an Ratten beurteilt (männliche und weibliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 160 bis 200 g, zwölf Tiere für jede Verbindung und jeden Versuch). 1% Carrageen in physiologischer Kochsalzlösung wurden in einer Dosis von 0,1 ml subkutan in den Sohlenbereich der linken Pfote injiziert. Ibuprofen wurde in Dosierungen von 100 mg/kg oral (in 5% Gummiarabicum) verabfolgt; MR-654 und MR-655 warden ir. Dosen verabfolgt, die 100 mg/kg oral Ibuprofen äquivalent waren, d. h. mit 370 und 625 mg/kg oral.

Die Produkte wurden 1 bzw. 3 bzw. 6 Stunden vor der Carrageen-Injektion gegeben; die Werte wurden jeweils 4 Stunden nach der Carrageen-Injektion ermittelt, wobei die prozentische Anschwellung der Pfote gegenüber dem zur Zeit 0 (Carrageen-Injektion) beobachteten Werte festgestellt wurde. Die Ergebnisse wurden in Prozent Schutz gegen Schwellung ausgedrückt und mit einer Kontrollgruppe verglichen, für die der Wert 100 festgesetzt wurde.

Der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verliehene Schutz ist in der angefügten Tabelle 1 aufgeführt, woraus sich entnehmen läßt, daß die entzündungsverhütende Wirkung von MR-654 und MR-655 in einer typischen langsamen Freigabewirkung zum Ausdruck kommt.

Tabelle 1

Prozentischer Schutz vor Carrageen-Ödem nach der oralen Verabreichung von Ibuprofen. MR-654 und MR-655 an Ratten, wobei Kontrollgruppen den Wert 100 erhielten

Produkt Ermittlung nach Stunden

12 3 4 6

Ibuprofen	60	44	28	24	20
MR-654	45	49	54	45	27
MR-655	50	42	26	24	32

Die Aktivität von Ibuprofen ist danach in der ersten Stunde viel größer als die der bsiden anderen , Verbindungen; aber schon von der zweiten Stunde an sind die entsprechenden Werte als fast vergleichbar anzusehen.

Von der dritten Stunde an ergibt sich ein ganz anderes Bild:

- die Aktivität von Ibuprofen nimmt deutlich und fortlaufend ab;

- MR-654 erreicht nach diesen Feststellungen einen Wirksamkeitsgipfel, der zeitlich länger anhält und trotz einer Abfallparabel bei Werten bleibt, die stets deutlich höher liegen als diejenigen von Ibuprofen;

- im Falle des MR-655 steigt die Aktivitätslinie von der dritten Stunde an allmählich und deutlich durch I eine ofiensichtiich verzögerte Freigabe.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasma-Pharmakokinetik von MR-654 und MR-655 wurde nach der oralen Verabreichung an Albinoratten, Wistar-Ratten, männlich, Körpergewicht zwischen 180 und 220 g, untersucht. Da die genannten Verbindungen Ibuprofen in den Körper abgeben, wurden die kentischen Verhältnisse an dem letzteren Mitt-,ί ebenfalls bei Dosierungen von 58,8 mg/kg und 19,2 mg/kg untersucht.

Bei Ibuprofen wurde die Plasmakinetik auch nach der oralen Verabreichung zu dem Zweck untersucht, eine Beurteilung der intestinalen Absorptionsrate dieses Mittels zu ermöglichen.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral, aufgenommen in 0,5% Gummiarabicum, verabreicht; eine analoge Suspension wurde auch im Falle der intrapentonealen Verabreichung angewandt. Blutentnahme an den Tieren erfolgten aus der Sublingualvene entsprechend dem Verfahren von Ferro Milone M und Barbiera P. (Atti della Soc. It. Scienze Veterinaria, 1974, 28.394).

Die Plasmabestimmung von Ibuprofen erfolgte mit einer gaschromatographischen Methode nach dem Verfahren von Punci F. M. und Segre G. (Recent Development in Chromatography and Electrophoresis, A. Frigerio, L Renoz Hsg„ Elsevier, Amsterdam, 1979. S. 199).

Tabelle 2 zeigt die Werte der Plasmakinetik nach oraler und intraperitonealer Verabreichung von 58,8 mg/kg und nach oraler Verabreichung von 19,2 mg/kg. Die Intraperitonealkinetik, so wei.. sie mit der intravenösen Kinetik verglichen werden kann, läßt sich durch die folgende doppelexponentielle Gleichung darstellen:

X(t)=460 e-²-"+32 e-⁰²³' ;

worin X = Konzentration in mcg/ml und t in Stunden.

Die Halbwertszeit, berechnet unter Zugrundelegung der zweiten Komponente, beträgt ungefähr 3 Stunden.

Die Flächen unter der Kurve (AUC) sind in erster Näherung (für Zeiten bis zur siebten Stunde) äquivalent 190 (oral) und 325 (intraperitoneal) mit einem Verhältnis entsprechend einer 60%-Rate.

Die Kinetikverhältnisse von MR-654 und MR-655 sind in Tabelle 2 angegeben; der Gehalt der beiden ^ Moleküle an Ibuprofen ist so hoch, daß die angewandte '-; "■ Dosis von MR-654, äquivalent 120 mg/kg, 383 mg/kg ^, Ibuprofen entspricht, während die Dosis MR-655, ii äquivalent 19,2 mg/kg, 19,2 mg/kg Ibuprofen entspricht gj

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7 8

Unter Berücksichtigung des genannten Ibuprofen- durch die Gipfel (in der ersten Stunde) der Plasmawerte

Gehalts wurden die Plasmakurven mit den Kurven von Ibuprofen bei den beiden geprüften Dosierungen

verglichen, die sich aus der Verabfolgung von 583 und (58,8 mg/kg und 19,2 mg/kg) verläuft. Von dieser Linie

19,2 mg/kg Ibuprofen ergeben. Für MR-654 wurde ausgehend war festzustellen, daß MR-654 und MR-655 ebenfalls ein Vergleich mit den genannten beiden s einen langsameren Abfall der Plasmakonzentration

Dosierungen Ibuprofen angestellt, nachdem die Plasma- nach dem Gipfel (und daher eine längere Halbwertzeit)

kinetik von Ibuprofen nicht mit der Dosis 383 mg/kg zeigen und daher als Ibuprofen mit langanhaltender

untersucht worden war. Um das Bild der Kinetik, besser Wirkung betrachtet werden können,
beurteilen zu können, wurde eine Linie gezogen, die

Tabelle 2

Plasmakonzentrationen und Standardabweichung (mcg/ml) von Ibuprofen bei der männlichen Ratte nach intraperitonealer und oraler Verabreichung von MR-654 und oraler Verabreichung von MR-655

Produkt Verabreichte Stunde nach der Verabreichung

Dosis
mg/kg 0,5 1 2 5 7

Ibuprofen oral	IV	215,2 ± 33,4	26.2	±	9,7	10,5	±	1,9	0.12	±0,03	6,2	±2,4
Ibuprofen i. p.	58,8		104,7	±	12,4	18,3	±	11,0			9,1	±1,5
Ibuprofen oral	58,8		71.7	±	23.6	34,2	±	7,7	12,1	±2,2	10,7	±3,0
MR 654 oral	120»)		116,1	±	Π.7	39,3	±	14,2	12,9	±3,5	7,2	±0,4
MR 655 oral	120«)	13,4	±	2,1	10,9	±	2,7	7,5	±0,3

*) entsprechend 38,8 mg Ibuprofen.
··) entsprechend 19,2 mg Ibuprofen.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

1. Patentansprüche:
   L Diester vom substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylenglykol der allgemeinen Formel (I)

   CH₃
   ^V-CH-C-O-(CH₂CH₂O)

   ,—C—CH

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   in der π eine Zahl zwischen etwa 4 und etwa 100 bedeutet und R den Isobutyl-Rest darstellt, sowie deren Enantiomere.
2. 2. Diester der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit Polyethylenglykol 1000 fn=203 im Mittel).
3. 3. Diester der 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure mit Polj:eihylenglykol 2000 (n=43,04 im Mittel).
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Diester nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (II)