SK106093A3

SK106093A3 - Novel derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and process of their production

Info

Publication number: SK106093A3
Application number: SK1060-93A
Authority: SK
Inventors: Dieter Binder; Gerhard Greier
Original assignee: Laevosan Gmbh
Priority date: 1991-04-04
Filing date: 1992-04-01
Publication date: 1994-08-10
Also published as: CA2107662A1; FI934184A; FI934184A0; HU9302786D0; HUT68476A; ATE155783T1; GR3024594T3; EP0581797A1; EP0581797B1; ATA71691A; AT395425B; EP0507763A1; US5352692A; CZ9302002A3; WO1992017472A1; AU1640292A; JPH06506208A; DE59208727D1; AU656772B2; ES2104908T3

Description

NOVÉ DERIVÁTY KYSELINY TIOFÉN-2-KARBOXYLOVEJ A SPÔSOB ICH VÝROBY

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových kyseliny tiofén-2-karboxylovej

Doterajší stav techniky

V EP-A1-0 109 381 vzorca I' fv 7060-3/ terapeuticky cenných a spôsobu ich výroby.

derivátov je popísaná zlúčenina všeobecného

v ktorom

R znamená v polohe 3 alebo 4 vodíkový atóm, metylovú skupinu, chlór alebo bróm a

R¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, so silným. inhibičným účinkom na tromboxansyntetázu bez signifikantnej inhibície účinku prostacyklínsyntetázových a cyklooxygenázových enzýmov z trombocytáIných mikrozómov.

Zlúčenina všeobecného vzorca ľ, v ktorom R¹ znamená vodíkový atóm, vykazuje však pri orálnej aplikácii len nepatrnú resorpciu.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 1-alkoxykarbonyloxyetylester zlúčeniny všeobecného vzorca ľ vykazuje zlepšenú resorpciu pri orálnej aplikácii, lebo sa po pasáži črevami vyskytuje v krvi ako voíná karboxylová kyselina a predstavuje teda vhodnú predbežnú formu liečiva (prodrug), teda zlúčeniny všeobecného vzorca ľ.

Zlúčeniny podía predloženého vynálezu, d’alej uvedeného všeobecného vzorca I pôsobia tým pri orálnej aplikácii silne inhibične na tromboxansyntetázu bez signifikantnej inhibície účinku prostacyklínsyntetázových a cyklooxygenázových enzýmov z trombocytálnych mikrozómov, to znamená, že tieto zlúčeniny inhibujú premenu prostaglandínu-H₂ na tromboxan-B₂ cez tromboxan-A₂, ktorý je nestabilným medziproduktom a ako je známe, indukuje ireverzibilnú agregáciu krvných doštičiek a kontrahuje hladké svalstvo, obzvlášť cievne. Táto skutočnosť ukazuje, že zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú biosyntézu tromboxanu-A₂, a preto sú vhodné na aplikáciu pri chorobách, spôsobovaných tromboxanom-A₂, ako sú napríklad zápaly, hypertónia, trombus, mozgová mŕtvica, astma, angína pectoris, ischemické ochorenia srdca, ischemické záchvaty, migrény a vaskulárna komplikácia pri diabetes.

Ďalej sa zistilo, že doba metabolizácie je u prodrugu podstatne lepšia.

V porovnávacom pokuse na potkanoch bola po dávke ekvimolárnych množstiev východisková substancia všeobecného vzorca ľ' (R = H) a prodrugu podía predloženého vynálezu (získaného podía nasledujúceho príkladu 1) zistená pre prodrug štvornásobne vyššia hladina účinnej substancie v plazme zvierat. Je teda možno očakávať, že hladina menej aktívneho metabolitu v plazme rovnako percentuálne stúpne ako hladina nezmenenej substancie v plazme.

Prekvapivo sa však ukázalo, že pri aplikácii prodrugu je vzostup hladiny metabolitu v plazme percentuálne podstatne nižší ako pri aplikácii východiskovej substancie, takže u východiskovej substancie je 30 minút po orálnej aplikácii v plazme pomer substancie : metabolit 1,64, zatial čo u prodrugu je pomer 4,64.

Z toho teda vyplýva, že pri použití prodrugu nielen dochádza k absolútnemu zvýšeniu účinnej látky v plazme, ale že ešte k tomu je k dispozícii relatívne viac aktívnej substancie, ktorá nebola inaktivovaná metabolickou premenou.

Predmetom predloženého všeobecného vzorca I vynálezu sú teda nové zlúčeniny

v ktorom

R znamená v. polohe 3 alebo 4 vodíkový atóm, metylovú skupinu, chlór alebo bróm a

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a ich farmaceutický prijatelné adičné soli so slabými organickými kyselinami.

Resorpcia zlúčenín podlá predloženého vynálezu pri orálnej aplikácii je minimálne trojnásobok resorpcie pri orálnej aplikácii zlúčenín podlá EP-A1-0 109 381.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby nových zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom majú R a R² vyššie uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať sol zlúčeniny všeobecného vzorca ľ'

v ktorom má R vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca II

X l

ch₃ - ch - o - c - o - R² (II).

II o

v ktorom znamená

X odštiepitelnú skupinu, vhodnú na nukleofilnú výmenu, ako je napríklad atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu a

R² má vyššie uvedený význam a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevedie na svoju adičnú sol so slabou organickou kyselinou.

Reakcia sa zvyčajne vykonáva prídavkom aspoň jedného ekvivalentu silnej bázy, ako je napríklad hydrid alkalického kovu alebo uhličitan alkalického kovu, k roztoku východiskovej zlúčeniny v bezvodom inertnom organickom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid a pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca II v ekvivalentnom množstve alebo v nepatrnom prebytku, v rovnakom rozpúšťadle.

Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí teplota miestnosti až asi 100 “C. Všeobecne je výhodné reakčnú zmes zahriať napríklad na teplotu 80 ’C, aby sa reakcia urýchlila. Za týchto podmienok je reakcia zvyčajne ukončená za 2 1/2 hodiny.

Reakčná zmes sa potom spracuje zvyčajnými spôsobmi, napríklad extrakciou rozpúšťadlami.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I s bázickým imidazolovým zvyškom sa môžu zvyčajným spôsobom previesť na svoje farmaceutický prijatelné soli so slabými organickými kyselinami. Ako vhodné kyseliny možno uviesť napríklad kyselinu fumarovú, kyselinu šťavelovú, kyselinu malonovú, kyselinu jantárovú, kyselinu adipovú, kyselinu maleínovú, kyselinu vinnú alebo kyselinu citrónovú.

Výroba východiskovej zlúčeniny je opísaná v EP-A1-109 381.

Ďalej sa predložený vynález týka tiež použitia nových zlúčenín všeobecného vzorca I samotných alebo v zmesi s inými účinnými substanciami vo forme zvyčajných orálnych galenických prípravkov. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu orálne aplikovať vo forme tabliet alebo kapsulí, ktoré obsahujú jednotku dávky uvedenej zlúčeniny spoločne so zriedovacími prostriedkami, ako je napríklad kukuričný škrob, uhličitan draselný, hydrogénfosforečnan draselný, kyselina algínová, laktóza, stearát horečnatý, primogel alebo mästok. Tablety sa vyrobia pomocou zvyčajných spôsobov granuláciou súčastí a lisovaním a kapsule naplnením do tvrdých želatínových kapsulí vhodnej veľkosti.

Na orálnu aplikáciu u ludí sa predpokladá, že denná dávka zlúčeniny podlá predloženého vynálezu je v rozmedzí 0,1 až 20 mg/kg za jeden deň pre typického dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg. Preto môžu tablety alebo kapsule obsahovať zvyčajne 5 až 150 mg aktívnej zlúčeniny na orálnu aplikáciu až trikrát denne.

Samozrejme, v každom prípade určuje predmetnú dávku lekár, ktorý určí najvhodnejšiu dávku v každom individuálnom prípade, pričom táto sa môže meniť v závislosti na veku a znášanlivosti pacienta.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúci príklad vyhotovenia slúži k bližšiemu objasneniu vynálezu, bez toho, že by ho nejakým spôsobom obmedzoval.

Príklad 1

K roztoku 5 g (18,20 mmol) hydrochloridu kyseliny

5-[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-etoxy]-tiofén-2-karboxylovej v 100 ml triamidu kyseliny hexametylfosforečnej (HMPT) sa pri teplote miestnosti a za dobrého miešania pridajú po častiach 2 g hydridu sodného (80 % suspenzia). Pri tom stúpne teplota na asi 40 ’C. Kvôli tvorbe soli sa mieša počas doby jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rovnako pri teplote miestnosti prikvapká roztok 4,2 g (27,52 mmol) 1-chlóretylkarbonátu v 6 ml triamidu kyseliny hexametylfosforečnej.

Reakčná zmes sa potom mieša počas doby 2 1/2 hodiny pri teplote 80 °C, načo sa rozdelí medzi ladovú vodu a etylester kyseliny octovej. Vytvorené fázy sa oddelia, vodná fáza sa trikrát vytrepe etylesterom kyseliny octovej a organické fázy sa dvakrát extrahujú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Etylacetátová fáza sa dvakrát vytrepe 2n kyselinou chlorovodíkovou; HCl-fáza sa za chladenia íadom zneutralizuje a potom sa dokonale extrahuje etylesterom kyseliny octovej.

Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa extrakt prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 5,78 g žltej olejovitej kvapaliny, ktorá sa čistí chromatografiou na stĺpci (silikagel, dichlórmetán/etylalkohol =20 : 1). Získa sa takto 4,43 g 1-etoxykarbonyloxyetylesteru kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-tiofén-2-karboxylovej (68,7 % teórie) vo forme svetložltej olejovitej látky.

Pre tvorbu fumarátu sa táto olejovitá látka rozpustí v malom množstve etylalkoholu a pri teplote -8 °C sa zmieša s ekvimolárnym množstvom kyseliny fumárovej (rozpustené v zmesi etylalkoholu a metylalkoholu 6 : 1). Po niekoíkohodinovom miešaní za chladenia íadovou vodou sa reakčná zmes šetrne odparí a získaný zvyšok sa privedie ku kryštalizáciou pomocou íadového dietyléteru. Získaný fumarát sa prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej, pričom sa získa 4,0 g 1-etoxykarbonyletoxyesterfumarát kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-tiofén-2karboxylovej (62,0 % teória) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.

Teplota topenia: 73 - 75 ’C,

DC: dichlórmetán/metylalkohol =12 : 1.

Mikroelementárna analýza ^C19^H22^N2°12^S

Spočítané: C 48,51 H 4,71 N 5,95 % zistené: C 48,49 H 4,59 N 5,97 %.

MH = 470,46 ^•H-NMR (DMSO): 7,50 (s, 1H, Im-H₂); 7,36; 7,31; 6

6,06 (AB, 2H, Th-H₃ a Th-H₄); 6,87 ( Im-H₄ a Im-H₅); 6,68 (q, 1H,-CH-CH₃); -CH=CH-); 4,18 (h, 4H, -OCH₂CH₂_); 3 -OCH₂-CH₃); 1,37 (d, 3H, CH₃-CH (t, 3H, -OCH₂-CH₃).

11;

, široký, 2H, 6,55 (S, 2H, (q, 2H, ); 1,08

K (Cíc-9 3

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové deriváty kyseliny tiofén-2-karboxylovej všeobecného vzorca I

R znamená v polohe 3 alebo 4 vodíkový atóm, metylovú skupinu, chlór alebo bróm a

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a ich farmaceutický prijatelné adičné soli so slabými organickými kyselinami.
2. 1-etoxykarbonyloxyetylester kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-1yl)-etoxy]-tiofén-2-karboxylovej.
3. 1-etoxykarbonyloxyetylesterfumarát kyseliny 5-[2-(lH-imidazol-l-yl)-etoxy]-tiofén-2-karboxylovej.
4. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku i, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať sol zlúčeniny všeobecného vzorca I'' v ktorom má R vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca II

X

I

CH₃ -CH-O-C-O-R² (II), (I o

v ktorom znamená

X odštiepitelnú skupinu, vhodnú na nukleofilnú výmenu, ako je napríklad atóm halogénu, a

R² má vyššie uvedený význam, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevedie na svoju adičnú sol so slabou organickou kyselinou,.
5. Spôsob podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom znamená X atóm chlóru alebo brómu.
6. Farmaceutický prípravok na orálnu aplikáciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, alebo jej farmaceutický prijatelnú adičnú sol so slabou organickou kyselinou spoločne, s farmaceutický prijatelným

- 11 nosičom alebo zrieďovacím činidlom.
7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 ako inhibítora tromboxansyntetázy.
8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie chorôb, spôsobených troraboxánom-A₂, ako sú napríklad zápaly, hypertónia, trombus, mozgová mŕtvica, astma, angína pectoris, ischemické ochorenia srdca, ischemické záchvaty, migrény a vaskulárne komplikácie pri diabetes.