JPS63192767A - テトラヒドロフラン誘導体化合物、その製造法及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents

テトラヒドロフラン誘導体化合物、その製造法及びそれを含有する製薬組成物

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JPS63192767A
JPS63192767A JP63014781A JP1478188A JPS63192767A JP S63192767 A JPS63192767 A JP S63192767A JP 63014781 A JP63014781 A JP 63014781A JP 1478188 A JP1478188 A JP 1478188A JP S63192767 A JPS63192767 A JP S63192767A
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alkyl
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atom
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JP63014781A
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ジヤン−ジヤツク・ゴドフロワ
フランソワ・エイマン
ピエール・ブラケ
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラヒドロフラン誘導体化合物、その製造法
及びそれを含有してなる製薬組成物に関する。
本発明によると、次の一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ及びＲ′の各々は個々に水素原子、４〜２２個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基、５〜１０個の炭素原子を有するシ
クロアルキル又はシクロアルケニル基、５個又は６個の
環原子を有し且つそのうちの１個は窒素、酸素又は硫黄
原子である複素環式環、又は次式： （式中ｎは零又は１〜５の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４及びＲｓの各々は個々に水素、塩素、臭素又は
ヨウ素原子、・ニトロ、トリフルオルメチル、トリフル
オルメトキシ又はトリフルオルメチルチオ基を表わす）
の基を表わすが、あるいはＲ及びＲ′は一緒になって５
〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し
；Ａは次式： （式中アルキル基−（Ｃｌｌｚ）、、−は直鎖又は分枝
鎖の形状を有し且つ０〜１０個の炭素原子を有し、Ｒ。
及びＲ９の各々は個々に水素原子、１０個までの炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニル基、
フェニル基又はアルキル基が１〜５個の炭素原子を有す
るフェニルアルキル基を表わす）のピロリジニウム−ア
ルキル又はピペリジニウム−アルキル又はピリジニウム
−アルキル塩を表わすか、あるいは 次式： （式中（Ｃ１ｈ）−は置換した連鎖 （ＣＨｚ）　−Ｃ１ｌ　　（Ｃｕｔ）　ｐ−Ｙ であることができ、但しＹはアルキル基又はベンジル基
を表わし、ｍ及びｐはｍ＋ｐ＋１＝＝ｎとしなからｍと
ｐとの両方が≧１とするようなものであり、ｎは２〜１
１の整数であり、Ｚは製薬上、許容し得るアニオンであ
り、ＲＩＧ、ＲＩｌ、ＲＩｌ及びＲ１３の各々は個々に
Ｃ１１３又はＣっＩＩＳを表わし、環ＮＡ、は５〜８個
の環原子を含有し且つ場合によっては置換した単環式環
であり、環原子のうちの１個は図示した窒素原子であり
、別の原子は窒素又は硫黄又は酸素原子であり、残りの
原子は炭素原子である）のアンモニウム塩を表わすが、
あるいは −０−Ａの如き基であり、アミノ酸のデヒドロ残基又は
短ペプチドのデヒドロ残基であるが、あるいはアルキル
−Ａｌ基（但しアルキル基は直鎖又は分枝鎖アルキル基
で２〜１１個の炭素原子を有し、Ａ、はエステル又はア
ミド官能基を介してアルキル連鎖に結合したアミノ酸又
は小ペプチド（２個又は３個のアミノＭ）又はグルタチ
オンを表わす）を表わす〕を有するテトラヒドロフラン
誘導体化合物が提供される。
本発明は、次式： （式中Ｒ，Ｒ’及びＡは前述の如（である）の種々の可
能な偏左右異性体及び鏡像体の分離していない混合物と
各々分離した偏左右異性体及び鏡像体とを包含してなる
。
本発明はまた次式（Ｕ） （式中Ｒ及びＲ′は前述の如（である）を次式：ＨＯＢ
　（式中Ｂはアミノ基又はハロ原子を含有するＡの前駆
体である）の化合物の１０％までの過剰量と反応させる
ことから成る、前記式（１）の化合物の製造法にも関す
る。この反応は非プロトン溶剤（例えば四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド）中で室
温でｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に行なうのが適当
であるゆ１前駆体ＢからＡへの次段の転化はＢがアミノ
基を含有する時にはヨウ化アルキルで処理することによ
り達成され、Ｂがハロ原子を含有する時はトリアルキル
アミンで処理することにより達成される。
前記式（ｎ）の原料は減圧下に２００　’Ｃの温度で、
（式中Ｒ及びＲ′は前述の如くである）の対応のアセテ
ートを熱分解することにより調製できる。
本発明はまた活性成分として前記式（１）の化合物を含
有してなる製薬組成物に関する。
本発明を次の実話例により説明する。
ムヨージド Ｒ＝ＣＩｌ：＋（Ｃ１ｌｚ）＋ｚ＋Ｒ′＊ｉｌ＋　　Ａ
−（Ｃｌｈ）ｚＮ（Ｃ１ｈ）ｓ、　　Ｉ−ＪＪＬＷ２−
トリデシル−５−ジメチルアミノエトキシテトラヒドロ
フランの調製； Ａ＝（ＣＩｌ□）　Ｊ　（ＣＨｉ３）　ｚ薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム；メタノール８０：２０容量
）により測定すると全てのアミノアルコールがそのアン
モニウムトシレート塩に転化されてしまうまで、５０１
ｎ１の無水四塩化炭素に溶かした０、２　ｇ　（２，２
ミリモル）のジメチルアミノエタノールと０．４　ｇ　
（２，３ミリモル）の無水ｐ−トルエンスルホン酸との
溶液を室温で攪拌した。次いで０．５ｇ　　（２ミリモ
ル）の２−トリデシル−２，３−ジヒドロフランを添加
し、ＴＬＣ（石油エーテル：エーテル９０：１０容量）
により測定するとジヒドロ化合物が完全に反応するまで
該混合物を同じ条件下で撹拌した。減圧下で溶剤の排出
後に、残渣を２０１１Ｌｇの炭酸ナトリウムの飽和水溶
液で希釈し、ジエチルエーテルで数回抽出した。
ジエチルエーテル相を中和するまで水洗し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過した。水の蒸発後に、１
；９９〜２０：８０容量のメタノール：クロロホルムの
混合物を連続的に用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけると油状物として０．５ｇのシス−トランス
標記化合物を得た。
ＮＭＲ（８０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ３．　ＩＩＭＤｓ″
ａ）６０．８２（ｔ、　３１１．　ＣＩ＋３アルキル連
鎖）　、１．１７　（大きなｓ、　２！Ｉ＋　　（Ｃ１
ｈ）　＋　＋）１．９２（ｍ、　４１１．　Ｃ１１ｚ　
　ＣＯ）　２．１７（ｓ　、６１１．　ＣＩｌ：ＩＮ）
２１１　、ＣＩＩｚＯ）　３．９２（ｍ　、ＩＨ、ＣＩ
Ｉ　　Ｏ）　４．９５（ｍ、　ＩＩＩ。
工程６　２−（２−）リゾシル−テトラヒドロフラン−
５−イルオキシ）−エチルトリメチルアンモニウムヨー
シトの製造 ５０ｍｆの無水アセトンに入れた０、２　ｇ　（０，６
ミリモル）の前記工程（ａｌで調製した化合物と過剰■
のヨウ化メチル（０，８５ｇ、６ミリモル）とを室温で
２時間攪拌した。溶剤の排出及び過剰のヨウ化メチルの
排出後に、溶離剤としてメタノール：クロロホルムの混
合物（５〜２０容量％のメタノール）を用いてシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。溶離剤の蒸
発後に、標記化合物を９３〜９４℃で溶融する白色固体
として得た。
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３＋　ＩＩＭＤｓ”
）　　δ０．８０（ｔ、　３１１．　ＣＩＩ＋アルキル
連鎖）、１．２０　（大きなｓ、　２２Ｈ，（ＣＩｌｚ
）　■）１．３５　２．０５（ｍ、　６１１．　Ｃ１ｈ
　　ＣＯ）＋　Ｃ１ｌ　−０） ”　）ＩＭＤＳはヘキサメチル　ジシロキサンを意味し
、標準物として用いた。
ムヨージド Ｒ＝（Ｃ１ｈ）ｘｃＨ−Ｃ１ｌｚ　、Ｒ’　＝ｌｌ、　
ＡＩＩ（ＣＩＩ□）Ｊ（ＣＨｓ）３．ド２−トリデシル
ー２．３−ジヒドロフランの代りに２−イソブチル−２
，３−ジしドロフランを原料とする以外は実施例１に記
載した如く標記化合物を得た。生成物はロウ状固体であ
った。
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３．　ＩＩＭＤＳ）
６０．８５（ｄ、６＋１　、ＣＨｉ３）１．１２　２．
１５　（ｍ　、７１１　、Ｃｌ１ｉ　　Ｃ−０＋ｃｌｌ
）３．３７（ｓ　、９１１　　、ＣｔｈＮ）　　３．６
　４．１５（ｍ　、５１１　、ＣＨｚＯ＋Ｃ１Ｉ□Ｎ＋
ＣＩ＋−０） ヨーシト Ｒ＝ＣＩＩａ（Ｃ１ｌｔ）ｂ　、Ｒ’　ｄｉ、＾＝（Ｃ
Ｈｚ）ｚＮ（ＣＨｉ）＊、　１−２−トリデシル−２，
３−ジしドロフランの代りに２−へブチル−２，３−ジ
ヒドロフランを原料とする以外は実施例１に記載した如
く標記化合物を得た。生成物は低融点化合物であった。
ＮＭＲ（８０ＭＩｌｚＣＤＣｌ　ｌ　ｔｌＭＤｓ）６０
．８０（ｔ、　３１１．　ＣＩ＋３アルキル連鎖）１．
２０　（大きなｓ、　１ｏ１１．　　（Ｃ１１２）　ｓ
）１．３７〜２．２０（ｍ　、６１１　、ＣＩＩｚ　　
　Ｃ１ｌ　　Ｏ）３．３７（ｓ　、９１１　　、Ｃ１ｈ
Ｎ）　　３．６　　４．２５（ｍ　、５Ｈ、ＣＩＩｚＯ
＋ＣＩＩ□Ｎ＋ＣＩ＋−０） ルトリメチルアンモニウムヨージド ２−トリデシル−２，３−ジヒドロフランの代りに２−
　（３，４，５−）リメトキシフェニル）　−２，３−
ジヒドロフランを原料とする以外は実施例１に記載の如
く標記化合物を得た。生成物は高度に吸湿性の化合物で
あった。ＮＭＲ（８０Ｍｌｌｚ、　Ｃｒ１ＣＮ　ｓ、　
ＩＩＭＤｓ）６２．００（ｍ　、４１１　、Ｃ１１ｚ　
　ＣＯ）３．０７−３．４５（ｍ　、１１１１　、Ｃｌ
１ｉＮ　　＋ＣＨｚＮ）３．５　　３．８２（ｍ　、１
１１１　、Ｃ１１３０＋ｃ１１□０）６．３５（ｍ、　
　２１１．　　Ａｒ１１）。
（Ａｒは芳香族環を意味する）。
２−トリデシル−２，３−ジヒドロフランの代りに２．
３−ジヒドロ−シクロヘキサンスピロ−２−フランを原
料とする以外は実施谷１１に記載の如く標記化合物を得
た。生成物はロウ状物であった。
ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｌ！！＋　ＩＩＭＤＳ
　）δ５．１２（ｍ　、１）１　、ＣＩｌ”０）　。
３．８７（ｍ、　４１１．０ＣＩｈ＋ＣＨｚＮ）　３．
５２（ｓ、　９１１．　Ｃ１ｈＮ）。
２．２５−１．１２軸、　１４１１．　ＣＩ＋□）。
ウムヨージド Ｒ＝ＣＩ１３　（Ｃ１１２）　ｒ□　、　　Ｒ’　、＋
１．　　Ａ＝（ＣＩｌ□）Ｊ（Ｃ１ｌａ）：＋３１　−
ジメチルアミノ−エタノールの代りに３−ジメチルアミ
ノ−プロパノールを原料とする以外は実施例１に記載し
た如く標記化合物を得た。生成物は８１℃で溶融する淡
黄色固体であった。
ＮＭＲ（８０ＭＩｌｚ、　ＣＤＣ１：１．　ＨＭＤＳ　
）　　δ０．８０（ｔ、　３＋１．　Ｃ１１３アルキル
連鎖）　　１．２０（大きな３１１１１１．　（Ｃｌｌ
ｚ）　Ｉ＋）１．３５　２．２０（ｍ、　８Ｈ，Ｃ１ｈ
−Ｃ−０）３．３７（ｓ　、９Ｈ、Ｃ１ｈＮ） ３．１２−４．０５（ｍ　、５１１　、Ｃ）ｌｚＯ＋ｃ
ｌｌｚＮ＋ｃＩｌ−０）一トーヒ゛ロフーンー５−イル
オキシ〕Ｎ−メチジメチルアミノ−エタノールの代りに
４−ヒドロキシ−Ｎ−エチルピペリジンを原料とする以
外は、実施例１に記載の如く標記化合物を得た。生成物
は褐色のロウ状物であった。
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＤＬＣ１１＋　ＩＩＭＤｓ）
δ６．５７（ｍ、　２１１．　ＩＩ）３．８２　（大き
なｓ　、９１１．　ＣＩｌ：１０）−３，９２−３，１
２（ｍ、　１０１１．　Ｃｌ１−０＋ＣＨＪ＋ＣＩｈＮ
）　。
２．３５−１．６Ｈ磯、　８１１．　ＣＪ）、　１．３
３（ｔ、　３Ｈ，ＣＩｌ：ｔ）ムプロミド、　（シス　
びトランス） 二■土工２−　）リゾシル−５−（２−ブロムエトキシ
）−テトラヒドロフラン（シス及びトランス）の調製：
　　Ａ□　（ＣＩｌｚ）　ｔＢｒ５０Ｔｎ１の四塩化炭
素に入れた２ｇ（８ミリモル）の２−トリデシル−２，
３−ジヒドロフランと１．１ｇ　（８，８ミリモル）の
２−ブロムエタノールとに、２０■（０，１ｇミリモル
）の無水ｐ−トルエン−スルホン酸を添加した。室温で
一夜攪拌した後に、溶剤を減圧下に排出した。残渣を炭
酸ナトリウムの水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽
出した。
有機相を水洗し、次いで無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶剤を蒸発により除去し、残渣は溶離剤として
石油エーテル中の１０容量％のジエチルエーテルを用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。この方
法により、油状物として先ずトランス形の標記化合物（
８９６■）を回収し、次いでシス及びトランス異性体の
混合物（４１９■）を回収し、最後にシス形の異性体（
３４０■）を回収し、それらのスペクトルデータにより
確認された。
ＮＭＲ（２５０ＭＩＩｚ　、　ＣＤＣｌ　ｓ、　ＴＭＳ
”　）　　δトランス異性体について； シス異性体について、 ”　ＴＭＳ　−標準物として用いたテトラメチルシラン
。
工程ｂ；トランス−２−（２−）リゾシル−テトラヒド
ロフラン−５−イルオキシ）−エチルトリメチルアンモ
ニウムプロミドの製造 前記工程（ａ）で調製したトランス異性体０．２ｇ（０
，５ミリモル）とクロロホルム：イソプロパツール：ジ
メチルホルムアミド（３：　５．：　５．容量）の混合
物の１０ｍ１とを水浴中で冷却し、ガス状トリメチルア
ミンの理論量の約１０倍量（０，３ｇ、５ミリモル）で
飽和させた。次いで該混合物を２時間攪拌し、６０〜７
０℃に徐々に加熱した。溶剤及び過剰のトリメチルアミ
ンを蒸発させると残留ジメチルホルムアミド中に白色固
体を得、該固体を石油エーテルで処理し、濾過後に、１
４８℃で熔融する白色粉末として標記化合物を得た。
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、ＣＤＣ／　２．１１ＭＤｓ　）
４．１２−３．６２（ｍ、　　５Ｈ，ＣＨＯ＋Ｃ１ｈＯ
＋ＣＩＩｔＮ）　　。
３．４０（ｓ、　９１１．　　（ＣＩ＋３）：ＩＮ）　
。
２．３２−１．５軸、　６１１．　ＣＨｚ　　ＣＯ）。
１．２（大きなｓ＋　２２１１＋　　（ｃｎｚＬ＋）、
　０．８（ｔ＋　３１１１　ＣＩ＋３）　＊工ｒシス２
−（２−）リゾシル−テトラヒドロフラン−５−イルオ
キシ）−エチルトリメチルアンモニウムプロミドの製造 この化合物は前記工程（ａｌで調製したシス異性体を原
料とする以外は前記工程（ｂｌに記載した如く得られた
。生成物は１５４℃で溶融する白色粉末であった。
ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｆ　３１ＩＩＭＤＳ　
）他のシグナルはトランス異性体についてと同じである
。
実施例８と同様に実施するが、但し工程（ａｌでは溶剤
としてジメチルホルムアミドを用い２−ヘキサデシスー
２．３−ジヒドロフランを原料として且つ２−ブロムエ
タノールの代りに６−クロルヘキサノールを用いてトラ
ンス及びシス形の２−ヘキサデシル−５−（６’−クロ
ル）−へキシルオキシ−テトラヒドロフランを得、工程
（ｂ）では０．３　ｇ（０，７ミリモル）の各クロル化
合物とピリジン（２−）とジメチルホルムアミド（２−
）とを攪拌しながら一夜加熱することによりクロル原子
をピリジンで置換した。過剰のピリジンとジメチルホル
ムアミドとを蒸発させると残渣を得、これは溶離剤とし
てＣ１１ＣＡ、中の１０．１５及び２０％メタノールを
連続的に用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。標記化合物はロウ状固体として回収された。
トランス異性体：　ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ　、ＣＤＣｌ
　３．ＩＩＭＤｓ　）δ９．７６（ｄ、　２１１゜ ４．２７　３．２０（ｍ、　　５１１．　　ＣＩＩ　　
Ｏ＋ＣＩＩｚＯ＋ＣＩＩ□Ｎ）。
２．４　　１．５２（ｍ、　　Ｌｏｌｌ、　　Ｃｌｌ□
−Ｃ−０＋　Ｃ１１ｚ−Ｃ−Ｎ）　。
１．２５　（大きなｓ、　３２１１．　（ＣＨｚ）　＋
ａ　　＋（Ｃ１ｌｉ）ｚベキ９１１部分の中心における
）、　０．８３（ｔ　、３）１　、Ｃ１１ｓ）。
と同様なＮＭＲ。
２−へキシル−２，３−ジヒドロフランと６−クロルヘ
キサノールとを原料とする以外は実施例９と同様である
。クロル原子の置換はシス＋トランス異性体の混合物に
ついて以外は同じ条件でピリジンの代りにチアゾールで
実施して高度に吸湿性の化合物として標記化合物を得た
。
ＮＭＲ（８０Ｍｌｌｚ、ＣＤＣＩ１３＋　　ＨＭＤＳ）
δ１０．５３．８．６０，８．３３４．０　　（ｍ、　
　ｌ）Ｉ、　　ＣＩＩ　　Ｏ）、　　３．６（ｔ、　　
２＋１．　　ＣＩＩＺＯ）。
３．４　　（ｔ　　、２＋１　　、Ｃ１１２Ｎ）。
！ ２．２７−１．５２（ｍ　、ＩＯＨ、Ｃ１１ｔ−Ｃ−０
＋Ｃ１１ｚ−Ｃ−Ｎ）。
１．３（大きなｓ　、１２１１　、、（Ｃ）Ｉｔ）ｂ部
分の（ＣＨＩ）４．＋（Ｃ１１□）ｚ）、０．８１（ｔ
　　、３＋１　　、ＣＨ３）。
プロミド ２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロフランと３−ブ
ロムプロパツールとを原料とする以外は実施例９（ａ）
（ｂ）と同様にして粘稠油として標記化合物を生成した
。ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ６：ｌ＋　ＩＩ）Ｉ
ＩＩｓ　）　　δ９．５Ｂ。
８．６５．８．２３（５１１、ピリジニウム）。
４．１７−３．３５（ｍ　　、５Ｈ、Ｃ１１−０＋ＣＩ
ｚＯ＋ＣＨＪ）。
分のＣ１１）。
１．２５（ｎ＋、　８１１．シクロペンチル部分のｅｌ
ｌ□）。
工程（ａ）では２−ｐ−トリフルオルメチルベンジル−
２，３−ジヒドロフランを原料とし且つ工程（ｂｌでは
ピリジンの代りにキルインを用いて実施例９と同様にし
て粘稠生成物として標記化合物を生成した。
ＮＭＲ（８０ＭＩｌｚ　　、ＣＤＣｌ！３．ＩＩＭＤｓ
　）　　δ１０．７５（ＩＩり　　、　　９．０６（Ｉ
ｌｌ）　、　８．２５（５１１）　（ｍ、　　キノリニ
ウム）。
４．２−３．１（Ｒ１，？＋１．　Ｃ１１−０，ＣＩＩ
ＺＯ，ＣＩＩＺＮ及びＣＦ３　φＣｔｈ）２．３８−１
．５（ｎ＋　　、１０１１　　、Ｃ１１ｚ−Ｃ−Ｎ　ａ
ｎ、　　Ｈｔ−Ｃ−０）１．２５（ｍ、　４ｔｌ、　ヘ
キシル部分の（Ｃ１ｌｚ）ｚ）。
リメチルアンモニウムヨージド ２−φ−クロルフェニルエチルー２，３−ジヒドロフラ
ンを原料として実施例１（ａｌ　（ｈｌと同様にしてロ
ウ状固体として標記化合物を得た。　ＮＭＲ（８０ＭＨ
ｚ。
ＯＣＲ，、ｌ（ＭＤＳ）δ７．１２（ｍ、　４）１．　
Ｃａ１ｌ＋）　−３，５−１，１（ｍ、　　Ｉｆ、　　
Ｃｌ１２０　　＋ＣＩＩ□Ｎ＋Ｃ１１−０）。
３．３２（ｓ、　　９１１．　　Ｃ１１３Ｎ）、　　２
．７５（ｔ、　　２１１．　　ＣＩ！　φＣ１１ｚ）。
２．２０−１．１０（ｍ、　　６ｔｌ、　　Ｃｌ１ｚ　
　−ＣＯ）。
ムヨージド 工里何　２−エイコシルで５−（ピリジノ−３）メトキ
シテトラヒドロフランの調製 ２０−の無水ジメチルスルホキシドに溶かした０、３　
ｇ　（２，８ミリモル）のピリジン−３メタノールと０
．５ｇ（３ミリモル）の無水ｐ−トルエンスルホン酸と
の溶液を、薄層クロマトグラフィー（クロルホルム／メ
タノール８０：２０容Ｎ）により測定すると全てのアミ
ノアルコールがそのアンモニウムトシレート塩に転化さ
れるまで室温で攪拌した。次いで１　ｇ　（２，８ミリ
モル）の２−エイコシル−２，３−ジヒドロフランを添
加し、几Ｃ（石油エーテル／エーテル、９０：１０容量
）により測定するとジヒドロ化合物が完全に反応するま
で同じ条件下で該混合物を攪拌した。、減圧下に溶剤の
排出後に、残渣を実施例１の工程（ａｌに記載の如く処
理して油状物として０．８ｇのシス−トランス標記化合
物を得た。
４、Ｈｍ、　ＬＨ，Ｃ１１−０）。
２．２５−１．５（ｍ　、６１１　、Ｃｌｌ□−Ｃ−０
）。
１．２５　（大きなｓ　、３６１１　、　（ＣＩ＋２）
　＋ａ、０．８５（ｔ　、３＋１．ＣＩ＋３）。
ＩＪＸＭ　　３−　（２−エイコシルテトラヒドロフラ
ン−５−イルオキシ）−メチルＮ−メチルビリジウムヨ
ーシトの製造 工程（ａｌで調製した化合物を原料として、実施例１工
程（ｂ）に記載した如く標記化合物を得た。生成物はロ
ウ状固体であった。　ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ　、ＣＤＣ
ｊ２　、、　Ｉｔｅ ４．８５（ｄ　、２８．０Ｃ１ｈ）、４．７２（ｓ　、
３８　、Ｃ１１３Ｎ）。
４．０８（ｍ　、１）１　、Ｃ１１０）、２．２２−１
．３３（１，６）１　、Ｃ１ｂ−Ｃ−０）。
１．２５　（大きなｓ　、３６１１　、（Ｃｌｈ）＋ｓ
）、０．８５（ｔ、３１１．Ｃ１１ｉ）。
メチルピペリジニウムヨージド 工程（ａｌ３−（（２−ヘキシル−テトラヒドロフラン
−５−イルオキシ）−２−エトキシ〕−プロピルピペリ
ジンのＥｍ　製 Ｅｔ ２−へキシル−２，３−ジヒドロフラン及び（３−ヒド
ロキシ２−エトキシ）−プロベルピペリジンを原料とし
て実施例１４の工程（ａｌと同様にしてシス−トランス
形の標記化合物を油状物として得た。
３．３５（ｍ　、２１１　、Ｃ１１−０）、　３．８２
−３．２５（ｎ＋　、４１１　、Ｃ１ｈＯ）。
２．４０（ｍ　、６１１　、Ｃｌ１ｚＮ）　。
２．１５−１．３６（ｍ　、Ｌｏｌｌ　、Ｃ１ｈ−Ｃ−
０＋ＣＩＩｚ　−Ｃ−Ｎ）１．２１　（大きなｓ　、　
１０１１　、（ＣＩＩ２）　４＋Ｃｌ１ｇ　ピペリジニ
ル）１．１２（ｔ　、３１１　、ＣＩ＋３　−Ｃ−０）
、０．８２（ｔ　、３＋１　、ＣＩ＋３）　　。
工■並　３−　（（２−ヘキシル−テトラヒドロフラン
−５−イルオキシ）−２−エトキシ〕−プロピルＮ−メ
チルピペリジニウムヨージド前記工程（ａ）で調製した
化合物を原料として実施例１の工程（ｂ）と同様に行な
った。標記化合物は低融点固体として回収された。
４．０軸、２＋１　、Ｃ１１−０）。
３．９１　３．２７（ｍ　、１０１１　、ＣＨｚ　　Ｏ
＋ｃｌｌ□Ｎ）１３、４１　（ｓ　、　３８　、　Ｃ１
１３Ｎ）　。
１．８６（ｍ　、１０１１　、Ｃ１１ｚ　　ＣＯ＋ｃｌ
ｌ□−Ｃ−Ｎ）。
１．２５　（大きなｓ　、ＩＯＨ、（Ｃ１ｈ）ａ十ｃｌ
ｈ　ピペリジニル）１．１３（ｔ　、３１１　、ＣＩ＋
３−Ｃ−０）、０．８２（ｔ　、３１１　、Ｃ１ｌ：１
）。
鼠ム±土工囚ｉ上 Ｒ＝Ｃ１ｈ（ＣＩ＋、）Ｉｓ　　、Ｒ’　−Ｈ、Ａ＝Ｃ
ｌｌｚ　　−ＣＩＩＣＯ２Ｃ１１３１ｈ ２−ヘキサデシル−２，３−ジヒドロフランとセリンメ
チルエステルとを原料とする以外は実施例１と同様に行
なって標記化合物を吸湿性生成物として得た。
ＩＲ（フィルム）　３３８０（Ｎｌｈ）、　２９２０．
２８６０（Ｃ１１）。
１７４５（Ｃ＝Ｏ）、　１０３０（Ｃ−０−Ｃ）。
關 ３．８（ｓ　１３Ｈ、Ｃ０ＺＣ１＋３）１３．２７（ｍ
　、ＤｚＯと交換可能、　２Ｈ、Ｎ１ｈ）。
２．２５　１．５５（ｏ＋　、６１１　、Ｃ１ｈ　　Ｃ
−０）。
１．２７　（大きなｓ　、２８１１　、（Ｃｌｌｚ）＋
＊、０．８５（ｔ　、３Ｈ、ＣＨ３）。
害籐斑土エ ロー（２−ヘキシル−テトラヒドロフラン−５−イルオ
キシ）−ヘキシル４′−フェニルピリジニウムクロリド
（シス及びトランス形）実施例８と同様に行ないｆａｌ
工程では２−ヘキシル２．３−ジヒドロフランと２−ブ
ロムエタノールの代りに６−クロルヘキサノールとを原
料としてトランス及びシス形の２−ヘキシル５−（６’
−クロル）−へキシルオキシテトラヒドロフランを得、
（ｂｌ工程ではクロル原子を４−フェニルピリジンで置
換することは０．４５　ｇ　（１，５ミリモル）の各ク
ロル化合物とジメチルホルムアミド（２−）ど１ｇ　（
７，５ミリモル）の４−フェニルピリジンとを攪拌しな
がら一夜加熱する（６０〜８０℃）ことにより行なった
。ジメチルホルムアミドを蒸発させると残渣を得、これ
を溶離剤としてＣ）Ｉｃ　ｌ　３中の１０％メタノール
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
標記化合物はロウ状固体として回収された。
トランス異性体：　ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ　、ＣＤＣｌ
　３．ＩＩＭＤｓ）４．２５−３．２０（ｍ　、５１１
　、Ｃｌｌ０　　＋ＣＩＩｚＯ＋ＣｔｈＮ）。
２．３８　１．５０（ｍ　、１０１１　、ＣＨｚ　　Ｃ
−０＋ＣＩｈ　　　Ｃ−Ｎ）。
１．２３　（大きなｓ　、１２１１　、（Ｃ１ｈ）＊＋
（Ｃ１ｈｂ　ＯとＮとの間のヘキシル部分の中心にある
）。
０．８２（ｔ　、３１１　、ＣＨ３）。
ス異性体と同様なＮＭＲ。
員牲へ騎 急性ＬＤｓｏを測定するため本発明の化合物をマイスに
投与した。本発明の全ての化合物についてＬＤ、。は６
００■／　ｋｇ以上であった。
１理笠肱 本発明の化合物が薬理上有用であることは次の薬理実験
によって確認された。
この実Ｉはニューシーラントラビットの血漿について血
小板で実施した。
直液試料を心房動脈から採取し、クエン酸塩緩衝液（３
，８％、　ｐ１１７．４）に入れ；血液を１５分間１２
００回転／分で更に遠心分離した。供試試料をＤＭＳＯ
中に調製し、次いで血小板富化血漿に１分間そ＼ぎ、次
いで２．５ｎＭの投薬量のＰＡＦを添加した。
血小板凝集抑制の測定はクロノログコウルトロニックス
（Ｃｒｏｎｏｌｏｇ　Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ）装置で
行ない、該装置は解離前のピークの最大高さに対応する
透過率（％）を測定する。透過率に関して凝集抑制の変
化率（％）を算出する（対照；純粋なりＭＳＯ）。
この頗集抑制法はＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　ＩＮＶＥＳＴ
ＩＧＡＴＩＯＮＳ、４１巻隘３．２７５頁（１９７９）
に詳細に記載されている「血小板賦活因子によるラビッ
ト血小板の凝集は解放反応及びアラキトネート経路とは
無関係であり、脱活性薬剤によって抑制される。」この
試験では対照は１μｇ　／　ｋｇのＰＡＦを静脈投与し
たラビット群（６匹）にあり；この投与は対照の血小板
減少症を生起した。本発明の全ての化合物の作用を測定
するために、各々６匹のラビットよりなる別の群を１０
■／　ｋｇの腹腔的投与量の本発明の選択した化合物で
各々処理し次いで１０分後に前述したＰＡＦを静脈注射
した。　ＰＡＦは内毒素ショックのメジエータ−と考え
られる。本発明の化合物が内毒素ショックによる血小板
減少症又は白血球減少症の防止に寄与するかどうかを測
定するために、大腸菌Ｅ、Ｃｏ１１内毒素（０，０３＜
／　ｋｇ）をラビットに静脈注射した０本発明の化合物
（１０■／ｋｇ腹腔内投与）で予備処理すると内毒素の
注射後６０分では血小板減少症を有意な程に減少させ（
２１％から６４％まで）、１８０分では更に減少させる
（１６％から６８％まで）。
３）ｌ−皇 ＰＡＦ−アセチル（ａｃｅｔｈｅｒ）　、ロイコトリエ
ン（Ｉｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）８４　、ロイコトリエン
Ｄ＃及びヒスタミンの趨筋活性は過冷却した（ｓｕｐｅ
ｒｆｕｓｅｄ）モルモットの実質片について比較し、次
の効力順を有することが示された：　ＰＡＦ−アセチル
＞　ＬＴＤ、、　＞　ＬＴＤ４＞ヒスタミン。肺器官の
ＰＡＦ−アセチルに対する収縮応答はアスピリン及びイ
ミダゾールにより抑制され、これはトロンボキサン（ｔ
ｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）ＡｚがＰＡＦで誘発された収縮
にメジエータ−の役割を演するかもしれないことを示唆
している。ロイコトリエンＤ９の拮抗剤も抗ヒスタミン
のメピラミンもまたＰＡＦ収縮に如何なる作用も有しな
い。ＰＡＦの拮抗剤として本発明の全ての化合物の活性
を、ヒスタミン、ロイコトリエンＢｔ、ロイコトリエン
Ｄ４及びＰＡＰ−アセチルで収縮された過冷却肺器官に
ついて研究した。これらの化合物はヒスタミン応答に作
用しないがロイコトリエン０４で誘発された収縮をわず
かに低下させ、ロイコトリエンＢ４で誘発された収縮を
相乗させた。１本発明の化合物（７，ｌＸ１０−”Ｍ）
は５．７　Ｘ　１０−　”　ＭのＰＡＦ−７セテルで誘
発した収縮を２３〜７６％だけ（平均値６３％）抑制し
、５．７　Ｘ　１０−　”　ＭのＰＡＦ−アセチルで誘
発した収縮を２６〜７１％だけ（平均値５２％）抑制し
た。
１■【狙 人間への投与として一般に用いられる投薬量は１日につ
き１００〜４００■である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ及びＲ′の各々は個々に水素原子、４〜２２個
    の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、アルケニ
    ル又はアルキニル基、５〜１０個の炭素原子を有するシ
    クロアルキル又はシクロアルケニル基、５個又は６個の
    環原子を有し且つそのうちの１個は窒素、酸素又は硫黄
    原子である複素環式環、又は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは零又は１〜５の整数であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２
    、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＾５の各々は個々に水素、塩素
    、臭素又はヨウ素原子、ニトロ、トリフルオルメチル、
    トリフルオルメトキシ又はトリフルオルメチルチオ基を
    表わす）の基を表わすか、あるいはＲ及びＲ′は一緒に
    なって５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基
    を形成し； Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （式中アルキル基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−は直鎖又は分枝
    鎖の形状を有し且つ０〜１０個の炭素原子を有し、Ｒ＿
    ８及びＲ＿９の各々は個々に水素原子、１０個までの炭
    素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニル
    基、フェニル基又はアルキル基が１〜５個の炭素原子を
    有するフェニルアルキル基を表わす）のピロリジニウム
    −アルキル又はピペリジニウム−アルキル又はピリジニ
    ウム−アルキル塩を表わすか、あるいは 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中（ＣＨ＿２）＿ｎは置換した連鎖 ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、但しＹはアルキル基又はベンジル基
    を表わし、ｍ及びｐはｍ＋ｐ＋１＝ｎとしながらｍとｐ
    との両方が≧１とするようなものであり、ｎは２〜１１
    の整数であり、Ｚは製薬上許容し得るアニオンであり、
    Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３の
    各々は個々にＣＨ＿３又はＣ＿２Ｈ＿５を表わし、環Ｎ
    Ａ＿２は５〜８個の環原子を含有し且つ場合によっては
    置換した単環式環であり、環原子のうちの１個は図示し
    た窒素原子であり、別の原子は窒素又は硫黄又は酸素原
    子であり、残りの原子は炭素原子である）のアンモニウ
    ム塩を表わすか、あるいは −Ｏ−Ａの如き基であり、アミノ酸のデヒドロ残基又は
    短ペプチドのデヒドロ残基であるか、あるいはアルキル
    −Ａ＿１基（但しアルキル基は直鎖又は分枝鎖アルキル
    基で２〜１１個の炭素原子を有し、Ａ＿１はエステル又
    はアミド官能基を介してアルキル連鎖に結合したアミノ
    酸又は小ペプチド（２個又は３個のアミノ酸）又はグル
    タチオンを表わす）を表わす〕を有するテトラヒドロフ
    ラン誘導体化合物。 ２、請求項１記載の化合物の種々の可能な偏左右異性体
    及び鏡像体の単離した異性体又は分離していない混合物
    。 ３、非プロトン溶剤中で室温でｐ−トルエンスルホン酸
    の存在下に次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ及びＲ′は後記の如くである）の化合物を次式 ＨＯＢ （式中Ｂはアミノ基又はハロ原子を含有するＡの前駆体
    である）の化合物の１０％までの過剰量と反応させ、続
    いてＢがアミノ基を含有する時にはヨウ化アルキルで処
    理し又はＢがハロ原子を含有する時にはトリアルキルア
    ミンで処理することを特徴とする、請求項１記載の化合
    物の製造法。 ４、適当な希釈剤又は担体と組合せて活性成分として請
    求項２記載の化合物を十分な量で含有してなる製薬組成
    物。
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