NL8800078A - Nieuwe 5-oxyderivaten van tetrahydrofuran. - Google Patents

Nieuwe 5-oxyderivaten van tetrahydrofuran. Download PDF

Info

Publication number
NL8800078A
NL8800078A NL8800078A NL8800078A NL8800078A NL 8800078 A NL8800078 A NL 8800078A NL 8800078 A NL8800078 A NL 8800078A NL 8800078 A NL8800078 A NL 8800078A NL 8800078 A NL8800078 A NL 8800078A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
atom
Prior art date
Application number
NL8800078A
Other languages
English (en)
Other versions
NL192520C (nl
NL192520B (nl
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of NL8800078A publication Critical patent/NL8800078A/nl
Publication of NL192520B publication Critical patent/NL192520B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192520C publication Critical patent/NL192520C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41B—SHIRTS; UNDERWEAR; BABY LINEN; HANDKERCHIEFS
    • A41B11/00—Hosiery; Panti-hose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i ’ ‘ j - Nieuwe 5-oxyderivaten van tetrahydrofuran -
De uitvinding heeft betrekking op tetrahydro-furanderivaten met de algemene formule 1, waarin R en/of R* een waterstofatoom , een alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 4- 22 koolstofatomen met rechte of 5 vertakte keten , een cycloalkyl- of cycloalkenylgroep met 5-10 kool-stofatomen, een heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen waarvan er één een stikstof- , zuurstof- of zwavelatoom is, of een groep met de algemene formule 4 voorstellen , waarin n 0 of een geheel getal van 1 tot 5 is en R^, R^ , R^ , R^ en /of R^ een waterstof-, chloor-, 10 broom- of jodiumatoom , een nitro-, trifluormethyl-, trifluormethoxy-/ of trifluormethylthiogroep voorstellen , of R en R* met elkaar een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen vormen, en A voorstelt: - een pyrrolidiniumalkyl-, piperidiniumalkyl- of pyridiniumalkylzout 15 met respectievelijk de formules 5, 6 of 7, waarin de alkylgroep -(CH„) - een rechte of vertakte keten net 0-10 koolstofatomen heeft , 2 n en waarin Rg en/of R^ een waterstofatoom, een alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 10 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, een fenylgroep of een fenylalkylgroep waarin de alkylgroep 1-5 koolstof-20 atomen heeft, voorstellen, - een ammoniumzout met de formule 8, 9 of 10 , waarin (CEL^^ de gesubstitueerde keten met formule 11 kan zijn, waarin Y een alkyΙοί benzylgroep voorstelt , en zowel m als p> 1 is,met m + p + 1 = n , waarbij n een geheel getal van 2-11 is , Z een farmaceutisch aanvaard- 25 baar anion voorstelt, R^q, R^^, R^ en/of R^g een methyl- of ethyl-groep voorstellen , en de ring NA2 een eventueel gesubstitueerde monocyclische ring is met 5-8 ringatomen waarvan er één het afge-beelde stikstofatoom is , een ander een stikstof-, zwavel-, of zuurstofatoom is en de overige koolstofatomen zijn, of 30 - A een zodanige betekenis heeft dat -0-A een dehydrorest van een aminozuur of van een kort peptide is , of - A een alky1-A^-groep voorstelt, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte keten met 2-11 koolstofatomen is , en A^ een aminozuur voorstelt dat via een ester- of een amidefunctie aan de keten 35 is gebonden of een klein peptide { 2 of .8800071 t ΓΪ - 2 - 3 aminozuren) of een glutathion.
De uitvinding omvat zowel de niet-gescheiden mengsels van verschillende mogelijke diastereoisomeren en enantiomeren als ook elk gescheiden diastereoisomeer en enantiomeer (formules 12 en 5 13).
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, bij welke werkwijze men een verbinding met de formule 2 waarin R en R' de hierboven gedefinieerde betekenis hebben, laat reageren met een 10 overmaat van ten hoogste 10% van een verbinding met de algemene formule HOB, waarin B de voorloper van A is en een aminogroep of een halogeenatoom bevat. De reaktie wordt doelmatig uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel ( zoals koolstoftetrachloride, dimethylformamide of dimethylsulfoxyde) bij kamertemperatuur en in aanwezigheid van 15 p-tolueensulfonzuur. Verdere omzetting van B tot A wordt verkregen door behandeling met een alkyljodide wanneer B een aminogroep bevat, of met een trialkylamine wanneer B een halogeenatoom bevat.
De uitgangsstof met de algemene formule 2 kan worden bereid door pyrolyse van het overeenkomstige acetaat met de 20 algemene formule 3 bij een temperatuur van 200°C en bij verlaagde druk.
De uitvinding heeft tenslotte ook betrekking op therapeutische preparaten die de bovengenoemde verbindingen als een werkzaam bestanddeel bevatten.
25
Voorbeeld I
2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-ethyl- trimethylammoniumjodide R = CH3(CH2)12, R' = H , A = (CH2)2N (CH3)3,r
Stap a: Bereiding van 2-tridecyl-5-dimethyl-aminoethoxytetrahydrofuran:A = (CH2)2N(CH3)2
Een oplossing van 0,2 g (2,2 mmol) dimethyl- aminoethanol en 0,4 g ( 2,3 mmol) droog p-tolueensulfonzuur in 50 ml 35 ...
droog koolstoftetrachloride werd bij kamertemperatuur geroerd tot alle aminoalkohol was omgezet tot het ammoniumtosylaatzout, zoals bepaald met dunnelaagchromatografie.(chloroformrmethanol in volumever-houding 80:20). Daarna werd 0,5 g ( 2 mmól) 2-tridecyl-2,3-dihydro-furan toegevoegd en werd het mengsel onder dezelf- .8800070 - 3 - de omstandigheden geroerd tot de dihydroverbinding volledig gereageerd had, zoals bepaald met TLC (petroleumetherrether in volumeverhouding 90:10). Na afdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk werd het residu verdund met 20 ml van een verzadigde waterige natrium-5 carbonaatoplossing en verscheidene keren met diethylether geextraheerd.
De diethyletherfase werd met water uitgewassen tot neutraal, over water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het na indampen verkregen residu werd gechromatografeerd op silicagel onder toepassing van mengsels un methanol:chloroform, achtereenvolgens in volumeverhouding van 1:99 tot 20:80, onder verkrijging van 0,5 g van 10 de cis-trans titelverbinding als een olie. NMR (80 MHz, CDCl^, hexamethyldisiloxaan (HMDS) als standaard) 6 0,82 (t , 3H, CH^- alkylketen), 1,17 (grote s, 22H, (C^)^) , 1,92 (m, 4H, CH -C-0), 2,17 (s, 6H, CH,N), 2,42 (m, 4H,CH„N+ 0 1 ó 1 ' 15 > » 3,25-3,87 (m, 2H,CH20), 3,92 (m,1H,CH-0), 0 0 4,95 (m , 1H, -CH^ ).
0 20
Stap b: Bereiding van 2--(2-tridecyl-tetra-hydrofuran-5-yloxy)-ethyItrimethylammoniumjodide 0,2 g (0,6 mmol) van de in stap (a) bereide verbinding en een overmaat methyljodide ( 0,85 g, 6 mmol) in 50 ml 25 droog aceton werden 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na afdampen van het oplosmiddel en van de overmaat methyljodide werd het residu gechromatografeerd op een silicagelkolom onder toepassing van een mengsel van methanoltchloroform ( van 5 tot 20 vol.% methanol) als elutiemiddel. Na afdampen van het elutiemiddel werd de titelverbin-30 ding verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 93-94°C.
NMR (80 MHz, CDC13, HMDS ) S 0,80 (t, 3H, CH^-alkylketen), 1,20 (grote s, 22H, (CH^^), 1,35-2,05 (m, öH.CEj-C-O), 3,4 (s , 9H, CH3N ), 3,82 (m, 5H, CH^ + CH2-0 + CH-0), 4,95 (m, 1H, -CH ).
35 ^0
. 8 8 0 0 0 7 P
- 4 -
Voorbeeld II
2-(2-Isobutyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-ethyltri- methylammoniumj odide 5 R = (CH3)2ch-CH2, R’ = H, A= (CH2)2$ (CH3)3, Γ
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2-isobuty1-2,3-dihydrofuran in plaats van 2-tridecyl-2, 3-dihydrofuran als uitgangsstof. Het produkt was een 10 wasachtige vaste stof.
NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S 0,85 (d, 6H, CH^, 1,12-2,15 (m,7H, CH2“C-0+ CH), 3,37 (s, 9H, CH^ ), 3.6- 4,15 (m , 5H, CH20 + CH^ + CH-0), /° 15 4,97 (m, 1H, CH' ).
^ 0
Voorbeeld III
2-(2-Heptyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-ethyltri- methylammoniumj odide 20 +
R = CH3(CH2)6, R' = H, A = (CH2)2N(CH3>3, I
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2- hepty1-2,3-dihydrofuran in plaats van 2-tridecy1-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof . Het produkt was 25 een verbinding met een laag smeltpunt . NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ 0,80 (t, 3Ή, CH3 alkylketen), 1,20 (grote s, 10 H, (CH2)3), 1,37-2,20 (m, 6H, CH2-C-0), 3,37 (s, 9H, CH3N ), + / 3.6- 4,25 (m, 5H, CH90 + CH^N + CH-0), 4,97 (m,1 H, -CHx ).
1 X0 30
Voorbeeld IV
2-Z2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-tetrahydrofuran-5-yloxy7~ethyltrimethylammoniumjodide + _
R = groep met formule 14 , R' = H, A - (CH2)2N (CH3)3, I
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2,3-dihydro-furan in plaats van 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof.
.8800078
* X
- 5 -
Het produkt was een zeer hygroscopische verbinding. NMR (80 MHz, + + CDC13, HMDS) $ 2,00 (m, 4H, CH^C-O), 3,07-3,45 (m,11H, CH3N + CH2N ), 0 3,5-3,82 (m, 11H, CH3-0 + 0^0), 4,85 (t, 1H , CH^ ), 5 0 Ar.' 5,15 (m, 1H, CH^ ), 6,35 (m, 2H, ArH).
Ό (Ar stelt een aromatische ring voor).
1°
Voorbeeld V
2-(Cyclohexaanspiro-2-tetrahydrofuran-5-yloxy)- ethyltrimethylammoniumjodide + _
R + R' = groep met formule 15 , A = (CH ) N (CH ) , I 15 J J
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I , maar met 2,3-dihydrocyclohexaanspiro-2-furan in plaats van 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof. Het produkt was een was. NMR (80 MHz, CDC1», HMDS)6 5,12 (m , 1H, 20 0 / + + CH^ ), 3,87 (m, 4H, 0CH2 + CH2N) , 3,52 (s,9H, CH3N), ^0 2,25-1,12 (m, 14H, CH2).
25
Voorbeeld VI
S-^-Tridecyl-tetrahydrofuran-S-yloxy^propyl- trimethylammoniumjodide r = ch3(ch2)12, r* = h, a = (ch2)3n (ch3)3, Γ
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I , maar met 3-dimethylaminopropanol in plaats van dimethylaminoethanol als uitgangsstof. Het produkt was een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 81°C, 35 NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ 0,80 ( t, 3H, CH3 alkylketen), 1,20 (grote s , 11 H, (C^) ), 1,35-2,20 (m, 8H, CH2-C-0), 3,37 (s,9H, CH3N), 3,12-4,05 (m , 5H, CH20 + CH2N + CH - 0>, 4,92 .880007a
- 6 -O
(m , 1H , -CH^ ).
^0
5 Voorbeeld VII
4-/2-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)-tetrahydrofuran-5-yloxy7~N-methyl-N~ethyl-piperidiniumjodide R = groep met formule 14 , R' = H,A = groep met formule 16 10
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I , maar met 4-hydroxy-N- ethylpiperidine in plaats van dimethylaminoethanol als uitgangsstof. Het produkt was een bruine was. NMR (80 MHz, CD Cl^ , HMDS) £ 6,57 (m ,2H,ArH), 15 0 /0 5,32 (m, 1H, CH^ ), 4,97 (m, 1H, CH^ ), 0
Ar 3,82 (grote s, 9H, C^O), + + 3,92-3,12 (m, 10H, CH-0 + CHoN + CH3N 20 2,35-1 ,61 (m, 8H, CH2), 1,33 (t,3H, CH3)
Voorbeeld VIII
2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-ethyl-Ërimethylammoniumbromide, cis en trans 25 R = CH3(CH2)l2, R' = H, A = (CH2)2S (CH3)3 , Br" :Stap a: Bereiding van 2-tridecyl-5-(2-broom- ethoxy)-tetrahydrofuran, cis en trans: A = (CH2)2Br 3^ Aan 2 g ( 8 mmol) 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran en 1,1 g (8,8 mmol) 2-broomethanol in 50 ml koolstoftetrachloride werd 20 mg ( 0,1 mmol) droog p-tolueensulfonzuur toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verminderde druk af gedampt. Het residu werd verdund met een wa-35 terige natriumcarbonaatoplossing en geextraheerd met diethylether. De organische fase werd uitgewassen met water en daarna gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door indampen verwijderd en het residu werd gechromatografeerd op silicagel met 10 vol.% . 8 ε o c o 7 e s - 7 - diethylether in petroleumether als elutiemiddel. Met deze methode werd eerst de trans-titelverbinding ( 896 mg) , vervolgens een mengsel van het cis- en trans-isomeer (419 mg) en tenslotte het cis-isomeer ( 340 mg) , alle als olie, verkregen, zoals vastgesteld door 5 hun spectra: NMR (250 MHz , CDCl^, tetramethylsilaan (TMS ) als standaard) δ 5,16 (dd,1H, onderstreept in formule 17) en 4,05 (quintet, 1H, onderstreept in formule 18)voor het trans-isomeer; i> 5,09 (d, 1H, onderstreept in formule 19) en 4,01 (quintet , 1H , onderstreept in formule 20) voor het cis-10 isomeer.
Stap b: Bereiding van trans-2-(2-tridecyl- tetrahydrofuran-5-yloxy)-ethyltrimethylammoniumbromide ' 15 0,2 g (0,5 mmol) Van het in stap (a) bereide trans-isomeer en 10 ml van een mengsel van chloroform:isopropanol: dimethylformamide ( in volumeverhouding 3:5:5) werden gekoeld in een ijsbad en verzadigd met ongeveer 10 maal ( 0,3 g, 5 mmol) de theoretische hoeveelheid gasvormig trimethylamine. Het mengsel werd vervol-20 gens 2 uur geroerd en geleidelijk tot 60-70°C verwarmd. Door afdampen van de oplosmiddelen en van de overmaat trimethylamine werd een witte vaste stof in het overblijvende dimethylformamide verkregen; de vaste stof werd behandeld met petroleumether en na filtratie werd de titel-verbinding verkregen als een wit poeder met een smeltpunt van 148°C.
25 NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 8 4,95 ( m, 1H, CHC^q ), 4,12-3,62 (m, 5H, CH-0 +CH20 + CH2N), 3,40 (s, 9H, (CH^N), 2,32-1,5 (m, 6H, CH2-C-0), 1,2 (grote s, 22H, (CH2>^), 0,8 (t,3H, CH3).
30
Stap c: Bereiding van cis-2-(2-tridecyl~ tetrahydrofuran-5-yloxy)-ethyltrimethylammoniumbromide
Deze verbinding werd verkregen zoals beschreven 25 in bovenstaande stap (b), maar met het in stap (a) bereide cis- isomeer als uitgangsstof. Het produkt was een wit poeder met een smeltpunt van 154°C. NMR (80 MHz, CDC13, HMDS ) & 4,90 (m, 1H, / 0 CH^ ), de andere signalen zijn hetzelfde als voor het trans-isomeer.
. 88 0 0°P7 8 - 8 -
Voorbeeld IX
6-/2-hexadecyl-tetrahydrofuran-5-ylox%/-hexyl-pyridiniumchloride, cis en trans R = C^H^» R' = H, A = groep met formule 21
De titelverbindingen werden analoog aan voorbeeld VIII bereid, maar (stap a) met dimethylformamide als oplosmiddel en met 2-hexadecyl-2,3-dihydrofuran en 6-chloorhexanol in plaats van 2-broomethanol als uitgangsstoffen ter verkrijging van 1 o trans- en cis- 2-hexadecy1-5-(6'-chloor)-hexyloxy-tetrahydrofuran, waarna (stap B) de substitutie van het chlooratoom door pyridine werd uitgevoerd door 0,3 g (0,7 mmol) van elke chloorverbinding, 2 ml pyridine en 2 ml dimethylformamide gedurende db nacht onder roeren te verwarmen bij 60-80°C. Door afdampen van de overmaat pyridine en 15 dimethylformamide werden residuen verkregen die werden gechromatogra-feerd op silicagel onder toepassing van achtereenvolgens 10,15 en 20% MeOH in CHCl^ als elutiemiddel. De titelverbindingen werden als wasachtige vaste stoffen verkregen.
Trans-isomeer : NMR (80 MHz, CDC1„, HMDS) ‘ö 9,76 (d,2H, zie formule 22),
20 J
8,63 (m, 1H, zie formule 23 ), 8,31 (t, 2H, zie formule 24), 5,16 J0 X + (m, 1H, CH(^ ), 4,27-3,20 (m, 5H, CH-0+CH20 + CH2N ), 0 25 + 2,4-1,52 (m, 10H ,CH2"C-0 + CH2-C-N ), 1,25 (grote s, 32H, (CH2)^ + (CH2)2 in het midden van de hexylrest, 0,83 (t, 3H,CH2).
Cis-isomeer; NMR analoog aan dat van het trans-isomeer behalve voor 0 30 CH(^ : 6 5,10.
Ό
Voorbeeld X
6-£2-hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxy7’-hexyl- 35 thiazolium-chloride R = CgH^3> R* = H, A = groep met formule 25 .
.8800076 - 9 -
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld IX bereid, maar met 2-hexyl-2,3-dihydrofuran en 6-chloorhexanol als uitgangsstoffen. De substitutie van het chlooratoom werd uitgevoerd met thiazool in plaats van pyridine onder dezelfde omstandigheden, 5 maar met een mengsel van de cis- en trans-isomeren, waarbij de titelverbinding als een zeer hygroscopische verbinding werd verkregen. NMR (80 MHz, CDCl^ HMDS) i 10,53, 8,60, 8,33 (3H, thiazolium), /° 5,05 (m, 1H, OH," ), 4,0 (m , 1H, CH-0), 3,6 (t,2H, CH20), 10 3,4 (t,2H, GH2N ), 2,27-1,52 (m, 10 H, CH2 -C-0 + CH2-C-$), 1,3 (grote s, 12H (CH^^ + (CH2)2 van de (CH2)g-rest), 0,81 (t,3H,CH3).
Voorbeeld XI
^ 3-/2-Cyclopentyl-tetrahydrofuran-5-yloxy?-propyl- pyridiniumbromide R - groep met formule 26 , R’ = H, A= groep met formule 27 20 De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld IXa)b) bereid, maar met 2-cyclopentyl-2,3-dihydrofuran en 3-broom-propanol als uitgangsstoffen. De titelverbinding wérd als een visceuze olie verkregen. NMR (80 MHz, CDC13> HMDS) b 9,58, 8,65, 8,23 (5H, pyridinium),
25 yQ
/ + 5,08 (m, 1H, CH ), 4,17-3,35 (m, 5H, CH-0 + CH^O + CH„N),
Xo + 2,32 (m, 2H, 0-CH -C-N), 2,20-1,55 (m, 7H, CH -C-0- + CH van de . ^ 2 cyclopentylrest) , 1,25 (m, 8H, CH9 van de cyclopentylrest).
30 Z
Voorbeeld XII
6-(2-p-Trifluormethyl-benzyl-tetrahydrofuran- 5-yloxy) -hexyL-chmolin iumchlorlde R = p-CF^C^H^CHg, R' = H, A = groep met formule 28
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld IX bereid, maar met 2-p-trifluormethylbenzyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof in stap a) en met chinoleine in plaats .8800078 - 10 - van pyridine in stap b). De titelverbinding werd als een visceus produkt verkregen .NMR (80 MHz, CDClg , HMDS) S 10,75 (1H), 9,06 (1H), 8,25 (5H) (m, chinolinium), /° 5 8,58 (m, 4H, CgH^,), 5,1 (m, 1H, CK ), ^0 + 4,2-3,1 (m, 7H, CH-0, CH20, CH2N en CF^CH^, + 2,38-1,5 (m, 10H, CH2-C-N en CH2-C-0), 1,25 (m, 4H, (CH2)2 van de 10 hexylrest).
Voorbeeld XIII
2- (2-ο-ο1ι1οοΓί€ηγ1-6ίΙιγ1-ί6^3ΐΐ7άηοίηΓηη-5-γ1-oxy)ethyltrimethylammoniumj odide 15 +
R = groep met formule 29, R'= H, A = (CH2)2NMe3»I
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld ïa)b) bereid, maar met 2-o-chloorfenylethyl-2,3-dihydrofuran als 2q uitgangsstof. De titelverbinding werd als een wasachtige vaste stof verkregen. NMR ( 80 MHz, CDC13, HMDS) ί 7,12 (m,4H, CgH ), 0 / + 5,0 (m, 1H, CH ), 3,5-4,1 (m, 5H, CH20 + CH2N + CH-0) , 25 3,32 (s,9H, CH3N ), 2,75 (t,2H , Cl φ CH2), 2,20-1,10 ( m , 6H, CH^CO) .
Voorbeeld XIV
3- (2-Eicosyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-methyl-N- 30 methyl-pyridiniumj odide R = CH^iC^)^, R’ = H, A = groep met formule 30
Stap a: Bereiding van 2-eicosyl-5-(pyridino-3f)-methoxytetrahydrofuran ; A = groep met formule 31 35
Een oplossing van 0,3 g ( 2,8 mmol) pyridine- 3-methanol en 0,5 g ( 3 mmol) droog p-tolueensulfonzuur in 20 ml droog dimethylsuLfoxyie werd bij kamertemperatuur geroerd tot alle amino- . 8 8 0 0 0 7 8 - 11 - alkohol was omgezet tot het ammoniumtosylaatzout * zoals bepaald met dunnelaagehromatografie ( chloroform/methanol in volumeverhouding 80:20). Daarna werd 1 g ( 2,8 mmol) 2-eicosyl-2,3-dihydrofuran toegevoegd, en werd het mengsel onder dezelfde omstandigheden geroerd tot 5 de dihydroverbinding volledig had gereageerd, zoals bepaald met TLC (petroleumether/ether in volumeverhouding 90:10). Na afdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk werd het residu behandeld zoals beschreven in voorbeeld I stap a) onder verkrijging ;.van 0,8 g van de cis-trans-titelverbinding als een olie.
10 NMR (80 MHz, CDCl^ HMDS) b 8,67 (m, 2H, zie formule 32), 7,76 (d, 1H, zie formule 33), 7,35 (m, 1H, zie formule 34), 0 5.25 (m , 1H, CH^ ), 4,82, 4,47 (2d, syst.AB, 2H , CH^-O),
'-O
15 4,1 (m, 1H, CH-0), 2,25-1,5 (m, 6H, CH^OO), 1,25 (grote s, 36H, (CH^g, 0,85 (t, 3H, CH3).
Stap b:Bereiding van 3-(2-eicosyltetrahydrofuran- 5-yloxy)-methyl-N-methylpyridiniumjödide .
20
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I stap b), maar met de in stap a) bereide verbinding als uitgangsstof. De titelverbinding werd verkregen als een wasachtige vaste stof. NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S 9,25 (m, 2H, 25 H-C=N ), 8,5 (d, 1H, zie formule 35.), 8,17 (t,1H, zie formule 36), /° 5.26 (m, 1H, CH ), 4,85 (d,2H, OCH,), 4,72 (s,3H, CH N), 4,08 (m,
No 1H, CHO), 2,22-1,33 (m, 6H, CE^C-0), 1,25 (grote s, 36H, (CH^g), 30 0,85 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld XV
3-/~(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-2-ethoxy7- propyl-N-methylpiperidiniumjodide 35 R = CH3-(CH2)3, R’ = H, A= groep met formule 37 '.'8 6 0 Of 7 8
* V
- 12 -
Stap a: Bereiding van 3-//2-hexyl-tetrahydro~ furan-5-yloxy)-2-ethoxy_/-propylpiperidine A = groep met formule 38 5 De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld XIV stap a) bereid, maar met 2-hexyl-2,3-dihydrofuran en (3-hydroxy-2-ethoxy)-propylpiperidine als uitgangsstoffen. De cis-trans-titelver-binding werd als een olie verkregen. >0 NMR ( 80 MHz, CDCLj, HMDS) δ 5,05 (m, 1H, CBL ), 10 ^0 3,35 ( m, 2H, CH-0), 3,82 - 3,25 (m, 4H, CH20), 2.40 (m, 6H, CH2N), 2,15-1,36 (m, 10H, CH2“C-0 + CH^C-N), 1,21 (grote s, 10H, (CH2)^ + CH2-piperidinyl), 1,12 (t, 3H, CH3-C-0) ,0, 82 (t, 3H, CH3).
15
Stap b; Bereiding van 3-,/^2-hexyl-tetrahydro-furan-5-yloxy)-2-ethoxy7-propyl-N-methylpiperidiniumjodide
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld 2q I stap (b) bereid, maar met de in/stapnf af^ereide verbinding als uitgangsstof. De titelverbinding werd verkregen als een vaste stof met een laag smeltpunt. 0 NMR (80 MHz, CDC1-, HMDS) δ 5,05, 1H, CH^ ),
Xo 25 4,0 (m, 2H, CH-0), 3,91-3,27 (m, 10H, CH2-0 + CH2N ), 3.41 (s, 3H, CH3S ), 1,86 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,25 (grote s, 10H, (CH2)^ + CH2-piperidinyl), 1,13 (t,3H, CH3-C-0), 0,82 (t, 3H, CH3).
30 Voorbeeld XVI
Methylester van 3-/^(2-hexadecyl-tetrahydrofuran- 5-yloxy)-2~aminq7propionzuur R = CH3(CH2)15 , R’ = H, A= CH2CHC02CH3 35 l
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld I bereid, maar met 2-hexadecyl-2,3-dihydrofuran en de methylester van .8800078 - 13 - van serine als uitgangsstoffen . De titelverbinding werd als een hygroseopisch produkt verkregen.
IR (film) 3380 (NH2) , 2920 , 2860 (CH) , 1745 (C=0), 1030 (C-O-C).
5 MR (80 MHz, CDC1„, HMDS) S 5,12 (m, 1H, CH ), ** \ 0 4.25- 3,62 (m, 4H, CH-0, CH20 + CHC) , 3,8 (s, 3H, C02CH3), 0 1q 3,27 (m, uitwisselbaar met D20, 2H, NH2), 2.25- 1,55 (m, 6H, CE^-C-O), 1,27 (grote s, 28H, (C^) 0,85 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld XVII
» . t 15 6-(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-hexyl-4’- fenylpyridiniumchloride, eis en trans R = CgH^, R' = H, A <= groep met formule 39
De titelverbindingen werden analoog aan 20 voorbeeld VIII bereid , maar (stap a) met 2-hexyl-2,3-dihydrofuran en 6-chloorhexanol in plaats van 2-broomethanol als uitgangsstoffen ter verkrijging van trans- en cis-2-heXyl-5-(6’-chloorj-hexyloxy-tetrahydrofuran . In stap (b) werd de substitutie van het chlooratoom door 4-fenylpyridine uitgevoerd door 0,45 g ( 1,5 mmol) van elke 25 chloorverbinding, 2 ml dimethylformamide en 1 g (7,5 mmol) 4-fenyl- : pyridine gedurende de nacht te verwarmen op 60-80°C onder roeren.
Door afdampen van dimethylformamide werden residuen verkregen die werden gechromatografeerd op silicagel met 10% MeOH in CHCl3 als elutiemiddel . De titelverbindingen werden als wasachtige stoffen 30 verkregen.
Trans-isomeer; MR ( 80 MHz, CDC13 , HMDS ) δ 9,75 ( d, 2H, zie formule 40), 8,30 (d, 2H, zie formule 41), ..7,40 (m, 5H, CgH^, 5,15 (m, 1H, -/° 35 CHX ), 4,25-3,20 (m, 5H, CHO + CH20 + CH2N ), ^0 2,38-1,50 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N ), 1,23 (grote s, 12H (CH2)4 + (012)2 ^n ^et roi^den van de hexylrest tussen 0 en N), 0,82 (t,3H,CH3).
.8800078 • ν' - 14 -
Cis-isomeer: NMR analoog aan dat van het trans-isomeer behalve voor 0 GE.''' : 6 : 5}10 ppm.
5
Toxicologie
De verbinding volgens de uitvinding is toegediend aan muizen ter bepaling van de acute LD,-q. Voor alle verbindingen volgens de uitvinding was de LDcn meer dan 600 mg/kg.
10 5U
Farmacologie
Een bewijs van bet farmaceutische belang van de verbindingen volgens de uitvinding is geleverd door de volgende farmaceutische proeven: 15 1)- Remming van de bloedplaatjesaggregatie bij Nieuw-Zeelandse konijnen
De proef werd uitgevoerd op bloedplaatjes met plasma van Nieuw-Zeelandse konijnen. Bloedmonsters werden genomen uit de arteria auricularis en in een citraatbuffer ( 3,8%; pH 7,4) 20 gebracht; bet bloed werd verder 15 min met 1200 omw/min gecentrifugeerd. Het proefmonster werd bereid in DMS0 en daarna gegoten op bloedplaatjesrijk plasma gedurende 1 min, waarna een dosis van 2,5 nM PAF werd toegevoegd. De bepaling werd uitgevoerd op een
Cronolog Coultronics apparaat, dat het transmissiepercentage bepaalt 25 dat overeenkomt met de maximale hoogte van de piek voor de desaggre- gatie. De procentuele variatie van de remming met betrekking tot het transmissiepercentage werd berekend ( controle:zuiver DMS0).
Deze methode is uitvoering beschreven in
Laboratory Investigations, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979 , Jean-Pierre 30
Cazenave, Dr. Med., Jacques Benveniste, Dr. Med., and J. Fraser Mustard, M.D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs'!.
35 2) - Werking op de betrokkenheid van Bloedplaatjesaktiverende Factor (PAF) bij door endotoxine opgewekte trombocitopenie bij konijnen
Bij deze proef bestond de controle uit een groep . 8 8 0 0 0 ? ε - 15 - van zes konijnen waaraan intraveneus 1 ^ig/kg PAF werd toegediend: deze toediening leidde tot een referentie-trombocitopenie. Voor het bepalen van de werking van alle verbindingen volgens de uitvinding werden andere groepen van elk zes konijnen behandeld met een 10 mg/kg 5 i.p. dosis van de uitgekozen verbinding volgens de uitvinding en na 10 min met een intraveneuze PAF-injectie zoals boven aangegevenj PAF wordt beschouwd als een mediator voor endotoxische shock. Teneinde te bepalen of de verbindingen volgens de uitvinding bijdragen tot het voorkomen van trombocitopenie of leucopenie bij endotoxische 10 shock werd E. Coli endotoxine (0,03 mg/kg) intraveneus geïnjecteerd in konijnen. Voorbehandeling met de verbindingen volgens de uitvinding (10 mg/kg i.p. ) verminderde de trombocitopenie aanmerkelijk: 21 tot 64 % 60 min na de endotoxine-injectie, en 16 tot 68% 180 min na de endotoxine-injectie.
15 3) - Astma
De myotrope aktiviteiten van PAF-acether , leukotrieen B^, leucotrieen D^ en histamine werden vergeleken op onderkoelde parenchymstrook van een guinees biggetje. De volgende poten-20 tievolgorde werd gevonden: PAF-acether > LTD^ > LTB^ > histamine.
De contractierespons van het longparenchym of PAF-acether werd geremd door aspirine en imidazool , wat doet vermoeden dat tromboxaan A£ een mediatorrol zou kunnen spelen bij de door PAF opgewekte contracties. Noch een antagonist van leucotrieen D^ noch een 25 antihistamine, mepyramine, had enig effect op de PAF-contracties.
De aktiviteit van alle verbindingen volgens de uitvinding als antagonisten van PAF werd ook bestudeerd op onderkoeld longparenchym waarin contracties werden opgewekt door histamine,.leucotrieen B^, leucotrieen D^ en PAF-acether.
30 Deze verbindingen, hadden geen effect op de histaminerespons, maar zij verminderden enigszins de door leucotrieen D^ opgewekte contracties, en potentieerden de door leucotrieen B^ opgewekte contracties. De verbindingen volgens de uitvinding **'t 3 (7,1 x 10 M) remden de door 5,7 x 10 M PAF-acether opgewekte 35 contractie met 23-76 %, gemiddeld met 63%, en zij remden de -10 .
door 5,7 x 10 M PAF-acether opgewekte contractie met 26-71 % , gemiddeld met 52%.
.880007b - 16 -Posologie
Voor toediening aan de mens bedragen de doses in het algemeen 100 tot 400 mg per dag.
,8800078

Claims (4)

1. Tetrahydrofuranderivaat , met het kenmerk, dat het de algemene formule 1 heeft, waarin R en/of RT een waterstofatoom, een alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 4-22 koolstofatomen met rechte of 5 vertakte keten, een cycloalkyl- of cycloalkenylgroep met 5-10 kool stofatomen, een heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen waarvan er één een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom is, of een groep met de algemene formule 4 voorstellen, waarin n 0 of een geheel getal van 1 tot 5 is en R^, R£j Rg, ^4 en/°f Rg een waterstof-, chloor-, 10 broom- of jodiumatoom, een nitro-, trifluormethyl-, trifluormethoxy- of trifluormethylthiogroep voorstellen, of R en R' met elkaar een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen vormen, en A voorstelt: - een pyrrolidiniumalkyl-, piperidiniumalkyl- of pyridiniumalkylzout 15 met respectievelijk de formules 5, 6 of 7, waarin de alkylgroep -(CH0) - een rechte of vertakte keten met 0-10 koolstofatomen heeft, zn en waarin Rg en/of een waterstofatoom, een alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 10 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, een fenylgroep of een fenylalkylgroep waarin de alkylgroep 1-5 koolstof-20 atomen heeft, voorstellen, - een ammoniumzout met de formule 8, 9 of 10, waarin <Je gesubstitueerde keten met formule 11 kan zijn , waarin Y een alkyΙοί benzylgroep voorstelt, en zowel m als p^.1 is, met m + p + 1 = n, waarbij n een geheel getal van 2-11 is, Z een farmaceutisch aanvaard- 25 baar anion voorstelt, R^q,R^^,R^£ en/of R^ een methyl- of ethyl- groep voorstellen, en de ring NA2 een eventueel gesubstitueerde monocyclische ring is met 5-8 ringatomen waarvan er één het afgebeel-de stikstofatoom is, een ander een stikstof-, zwavel-, of zuurstofatoom is en de overige koolstofatomen zijn, of 30 - A een zodanige betekenis heeft dat -0-A een dehydrorest van een aminozuur of van een kort peptide is, of - A een alky1-A.j-groep voorstelt, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte keten met 2-11 koolstofatomen is en A^ een aminozuur voorstelt dat via een ester- of een amidefunctie aan de keten gebon- 35 den is of een klein peptide(2 of 3 aminozuren) of een glutathion. .8600078 - 18 -
2. Geïsoleerde isomeren of niet-gescheiden mengsels van verschillende mogelijke diastereoisomeren en enantiomeren van verbindingen volgens conclusie 1.
3. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen 5 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men in een aprotisch oplosmiddel, bij kamertemperatuur en in aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur , een verbinding met formule 2 waarin R en R' de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, laat reageren met een overmaat van ten hoogste 10% van een verbinding met de algemene formule HOB, 10 waarin B de voorloper van A is en een aminogroep of een halogeenatoom bevat, waarna men het verkregen produkt behandelt met een alkyljodide wanneer B een aminogroep bevat of met een trialkylamine wanneer B een halogeenatoom bevat.
4. Therapeutisch preparaat, met het kenmerk, 15 dat het als een werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 2, desgewenst gemengd met een geschikt verdunningsmiddel of drager, bevat. -o-o-o-o- . 8 8 0 0 0 7 8
NL8800078A 1987-01-27 1988-01-14 Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat. NL192520C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878701727A GB8701727D0 (en) 1987-01-27 1987-01-27 Tetrahydrofuran derivatives
GB8701727 1987-01-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8800078A true NL8800078A (nl) 1988-08-16
NL192520B NL192520B (nl) 1997-05-01
NL192520C NL192520C (nl) 1997-09-02

Family

ID=10611264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8800078A NL192520C (nl) 1987-01-27 1988-01-14 Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4888337A (nl)
JP (1) JPS63192767A (nl)
KR (1) KR900004696B1 (nl)
AR (1) AR243888A1 (nl)
AT (1) AT397800B (nl)
AU (1) AU610787B2 (nl)
BE (1) BE1000694A3 (nl)
CA (1) CA1329205C (nl)
CH (1) CH678426A5 (nl)
DE (1) DE3802362A1 (nl)
DK (1) DK36588A (nl)
ES (1) ES2005504A6 (nl)
FI (1) FI93727C (nl)
FR (2) FR2609988B1 (nl)
GB (2) GB8701727D0 (nl)
HK (1) HK17993A (nl)
IE (1) IE61326B1 (nl)
IN (1) IN169175B (nl)
IT (1) IT1221779B (nl)
LU (1) LU87114A1 (nl)
MA (1) MA21167A1 (nl)
MY (1) MY102310A (nl)
NL (1) NL192520C (nl)
NO (1) NO173332C (nl)
NZ (1) NZ223156A (nl)
OA (1) OA08709A (nl)
PT (1) PT86641B (nl)
SE (1) SE467974B (nl)
SG (1) SG125992G (nl)
TN (1) TNSN88003A1 (nl)
ZA (1) ZA8878B (nl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712694D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
ES2013834A6 (es) * 1989-01-30 1990-06-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano.
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9104746D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 British Bio Technology Compounds
GB9114337D0 (en) * 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
KR100863572B1 (ko) 2007-05-04 2008-10-15 충남대학교산학협력단 신규 페로몬 성 냄새 물질 및 이를 함유하는 돼지의 발정유도용 조성물
US20120226002A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Gelest Technologies, Inc. Silicon compounds derived from furfuryl alcohols and methods of preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2185220A (en) * 1938-08-17 1940-01-02 Smith Kline French Lab Medicinal agent
CH625784A5 (en) * 1976-09-17 1981-10-15 Ciba Geigy Ag Microbicides
US4289884A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Shell Oil Company Herbicidal tetrahydrofuran derivatives
DE3413996A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydrofuran-2-ylmethylamine
GB8712694D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc

Also Published As

Publication number Publication date
PT86641B (pt) 1992-01-31
TNSN88003A1 (fr) 1990-07-10
PT86641A (pt) 1988-02-01
NO880294L (no) 1988-07-28
FI93727B (fi) 1995-02-15
KR900004696B1 (ko) 1990-07-02
FI93727C (fi) 1995-05-26
ZA8878B (en) 1988-08-31
FR2611139B1 (fr) 1989-12-22
NO880294D0 (no) 1988-01-25
OA08709A (fr) 1989-03-31
IT1221779B (it) 1990-07-12
IE61326B1 (en) 1994-11-02
ATA16688A (de) 1993-11-15
NL192520C (nl) 1997-09-02
SE467974B (sv) 1992-10-12
AT397800B (de) 1994-06-27
NL192520B (nl) 1997-05-01
NO173332C (no) 1993-12-01
GB8801652D0 (en) 1988-02-24
NO173332B (no) 1993-08-23
BE1000694A3 (fr) 1989-03-14
SE8800171D0 (sv) 1988-01-20
SE8800171L (sv) 1988-07-28
ES2005504A6 (es) 1989-03-01
IT8819222A0 (it) 1988-01-27
FI880190A (fi) 1988-07-28
CH678426A5 (nl) 1991-09-13
AR243888A1 (es) 1993-09-30
FR2611139A1 (fr) 1988-08-26
NZ223156A (en) 1989-08-29
LU87114A1 (fr) 1988-05-03
GB2200634B (en) 1990-09-12
FI880190A0 (fi) 1988-01-18
DK36588A (da) 1988-07-28
SG125992G (en) 1993-02-19
KR880009010A (ko) 1988-09-13
CA1329205C (en) 1994-05-03
DK36588D0 (da) 1988-01-26
JPS63192767A (ja) 1988-08-10
MA21167A1 (fr) 1988-10-01
HK17993A (en) 1993-03-12
GB2200634A (en) 1988-08-10
AU1076088A (en) 1988-07-28
US4888337A (en) 1989-12-19
FR2609988B1 (fr) 1989-12-22
GB8701727D0 (en) 1987-03-04
IN169175B (nl) 1991-09-14
IE880188L (en) 1988-07-27
FR2609988A1 (fr) 1988-07-29
AU610787B2 (en) 1991-05-23
MY102310A (en) 1992-05-28
DE3802362A1 (de) 1988-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101136434B1 (ko) 향상된 항염증성, 항혈전성 및 항혈소판 활성을 가진콜레스테롤을 낮추는 물질로서의 플루바스타틴,프라바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴 및로수바스타틴의 니트록시유도체들
CA1331186C (en) Valproic and (e)-2-valproenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
NL8800078A (nl) Nieuwe 5-oxyderivaten van tetrahydrofuran.
DE3523076C2 (de) Substituierte Benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
Ginos et al. Cholinergic effects of molecular segments of apomorphine and dopaminergic effects of N, N-dialkylated dopamines
FI84476C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 1h-imidazol-1-etanolestrar.
EP0300865A1 (fr) Dérivés de N-aminobutyl N-phényl arylamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
PL90028B1 (nl)
FI79536B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan.
BE1007245A3 (fr) Derives di-substitues des n, n&#39;-ditrimethoxybenzoyle piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
CS196333B2 (en) Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives
NL192573C (nl) 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat.
FI83782C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat.
US4105774A (en) Hydantoin compounds and methods of use thereof
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
FR2637593A1 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation
Merijanian et al. Steric effects of ortho substituents on acid-catalyzed cyclization of thiocyanatoacetophenones
US4103094A (en) Cyclohexanetetrol alkanoates
US4271167A (en) Hydroxyalkyl pyrid-2-yl dithiocarbamates, their preparation and their use
SU1366053A3 (ru) Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей
FR2637592A1 (fr) Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation
FR2539414A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent
FR2472567A1 (fr) Ethers de 1- (2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: GREENLAND GMBH & CO. KG

BV The patent application has lapsed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20030801