NL192573C - 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. - Google Patents

2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL192573C
NL192573C NL8801314A NL8801314A NL192573C NL 192573 C NL192573 C NL 192573C NL 8801314 A NL8801314 A NL 8801314A NL 8801314 A NL8801314 A NL 8801314A NL 192573 C NL192573 C NL 192573C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compounds
group
activating factor
platelet
cyclopentane ring
Prior art date
Application number
NL8801314A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8801314A (nl
NL192573B (nl
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NL8801314A publication Critical patent/NL8801314A/nl
Publication of NL192573B publication Critical patent/NL192573B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192573C publication Critical patent/NL192573C/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 192573 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op heterocyclopentaanderivaten met werking tegen de bloed-5 plaatjesactiverende factor (PAF), waarbij de cyclopentaanring één tweewaardig heteroatoom bevat, de cyclopentaanring op plaats 2 gesubstitueerd is met een groep die een ammoniumgroep bevat en via een -0-CH2-groep gebonden is aan de cyclopentaanring, en de cyclopentaanring op plaats 5 gesubstitueerd is met een n-alkylgroep.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0,178.261. Deze literatuurplaats 10 beschrijft 2,5-digesubstitueerde tetrahydrofuranverbindingen, waarbij één substituent een cyclische ammoniumgroep bevat, die via een alkyleengroep verbonden is met een -OPO(OH of 0')0-groep die via een alkyleengroep met de ring verbonden is. Deze verbindingen worden beschreven als antagonist van de receptor van de bloedplaatjesactiverende factor (PAF) en als remmer van de door PAF geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Ook stelt deze literatuurplaats dat preparaten die deze verbindingen bevatten, 15 bruikbaar zijn voor het remmen van PAF-gemedieerde bronchoconstrictie en extravasatie, door PAF geïnduceerde hypotensie en ischemische ingewandsziekte waarbij PAF een rol speelt, in de voorbeelden worden als cyclische ammoniumgroep alleen de thiazolium- en chinoliniumgroep beschreven. Duidelijke waarden om de werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor te beoordelen ontbreken.
Er is nu een nieuwe groep tetrahydrofuran- en tetrahydrothiofeenderivaten gevonden die een sterke 20 werking tegen de bloedplaatjesactivierende factor hebben. Preparaten die deze verbindingen bevatten, zijn dienovereenkomstig werkzaam als middel tegen anafylaxie, trombose, ischemie en ais immunodepressor.
Zij zijn ook werkzaam tegen immuunverandering van de nier, tegen verschillende shocks, tegen huid-allergieën en tegen ingewandszweren veroorzaakt door bijvoorbeeld endotoxine.
De uitvinding voorziet in verbindingen als in de aanhef omschreven, gekenmerkt door de algemene 25 formule 4 op het formuleblad, waarin X voor O of S staat, m een geheel getal van 1-12 is, A een pyridiniumzoutgroep met één der formules 5-7 is, waarin R staat voor H of CH3, of een ammonium-zoutgroep met één der formules 8-9 is en 30 Z een farmaceutisch aanvaardbaar anion is.
De uitvinding heeft betrekking op deze verbindingen in de vorm van elk van hun mogelijke stereo-isomeren of elk mengsel daarvan.
De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat één of meer van dergelijke verbindingen bevat.
35 Als stand der techniek kan nog gewezen worden op de Europese octrooiaanvrage 0.138.559 die eveneens verbindingen beschrijft die een cyclische ammoniumgroep bevatten en die antagonistische werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor hebben. De verbindingen van deze literatuurplaats bevatten echter geen tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeengroep, het zijn ketoalkylfosfolipiden.
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 40 1 met een verbinding met de formule 2, waarin B de voorloper is van A, die een aminogroep bevat, of B = A.
Men kan de reactie goed in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een temperatuur van 60-80°C uitvoeren. De omzetting van B in A wordt langs gebruikelijke routes verkregen.
De uitgangsstoffen met de formule 1 kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de 45 formule 3 met methaansulfonylchloride in benzeen-pyridine gevolgd door klassieke behandeling.
De verbinding met formule 2 wordt bereid door reactie van natriumhydride met de overeenkomstige aminoalcohol BOH in DMF bij 50-60°C.
Voorbeeld I
50 2-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethyloxy)-ethyltrimethylammoniumjodide X = 0, m = 2, A = — fvJ — (CH3)3, I'
Trap a: Bereiding van 2-tridecyl-5-dimethylaminoethoxymethyltetrahydrofuran. A = (CH2)2N(CH3)2 Bij 1,13 g of 12,7 mmol dimethylaminoethanol in 100 ml droog dimethylformamide voegden men 0,51 g (12,7 mmol) NaH (60% dispersie in olie). Men verhitte het mengsel 30 minuten onder roeren op 60°C en 55 voegde toen 2,3 g of 6,35 mmol 2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethanol-methaansulfonaat toe. Na nog 2 uur verhitten op 80°C onder roeren werd het mengsel afgekoeld en de overmaat NaH ontleed door toevoeging van 5 ml MeOH. Verdamping van het merendeel van DMF leidde tot een residu, dat met water werd 192573 2 verdund en drie maal met diethylether werd geëxtraheerd. De organische laag werd met water neutraal gewassen, gedroogd met MgS04 en in vacuüm ingedampt. De ruwe titelverbinding werd daarna gezuiverd door chromatografie over sillicagel onder gebruik van 1-5% MeOH in CHCI3 als elueermiddel onder verkrijging van 0,9 g (40%) als een olie. IR (film): 2930, 2860 (C-H), 2780 (N-CH3), 1120 (C-O-C) cm'1, 5 1HNMR (80 MHz, CDCI3, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazaan (HMDS; refenrentiemiddel) δ: 3,95 (m, 2H, CH-O), 3,58 (t, 2H, OCH2-C-N), 3,42 (d, 2H, CH2-0), 2,5 (t, 2H, CH2N), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2), 2,06-1,35 (m, 6H, CH2-C-0), 1,22 (breed S, 22H, (CH,,)^), 0,82 (t, 3H, CH3).
Trap b: Bereiding van 2-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethyloxy)ethyltrimethylammoniumjodide.
Men roerde 0,5 g of 1,4 mmol bij trap a bereide verbinding en een overmaat methyljodide (2 g, 14 mmol) in 10 50 ml droge aceton 2 uur bij kamertemperatuur. Na verwijdering van het oplosmiddel en van de overmaat Mel chromatografeerde men het residu over een silicagelkolom onder gebruik van 5% tot 20% MeOH in CHCI3 als elueermiddel, wat leidde tot dé titelverbinding als een gele vaste stof, smpt = 104°C. IR (KBr) 2940, 2860 (C-H), 1120, 1070 (C-O-C) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ: 4,00 (m, 5H, CH2-0 + O-CH-C-O), 3,77 (m, 3H, CH-0 + CH2fy, 3,56 (s, 9H, fa(CH3)3), 2,25-1,50 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (breed s, 15 22H, (CH^), 0,85 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld 2 4-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethoxymethyl)-fenyltrimethylammoniumjodide X = 0.m-1.A- / s Λ (ΟΗ,)„ Γ 20 _?
De bereiding werd uitgevoerd als in Voorbeeld 1 a en b, uitgaande van dezelfde methaansulfonylverbin-ding en p-dimethylaminobenzylalcohol, bereid door reductie van p-dimethylaminobenzaldehyde uit de handel met NaBH4 in EtOH onder verkrijging van de titelverbinding als een gele vaste stof, smpt = 124-126°C.
IR (KBr) : 3000 (aromatische C-H), 2910, 2820 (C-H), 1100, 1080 (C-O-C) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, 25 HMDS) δ : 8,07 (m, 2H, CH=C-fy, 7,66 (m, 2H, CH=C-C), 4,65 (s, 2H, O-CH2-0), 4,05 (breed s, 11H, fa (CH3)3 + CH-O), 3,49 (d, 2H, OCH2-C-0), 2,12-1,42 (m, 6H, CH2-C-0), 1,22 (breed s, 22H, (CHj,)^), 0,82 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld 3: 30 3-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethyloxymethyl)-N-methylpyridiniumjodide
H
Ύ X = 0 , m = 1 , A = Ηδ 35 | H N H Γ p | α CH3 40 Deze bereiding werd uitgevoerd als in voorbeeld 1 a en b, uitgaande van dezelfde methaansulfonylver-binding en 3-pyridylmethanol onder verkrijging van de titelverbinding als een gele vaste stof, smpt: 76°C.
IR (KBr), 3080, 3060 (aromatische C-H), 2940, 2870 (C-H), 1645 (C=fy, 1130, 1080 (C-O-C) cm'1.
’HNMR (80 MHr, CDCI3, HMDS) δ : 9,38 (d, 1H, Ηα), 9,26 (s, 1H, Hp), 8,57 (d, 1H, Ηγ), 8,17 (t, 1H, Hö), 4,90 (S, 2H, 0-CH2-pyridine), 4,68 (s, 3H, CH3-fy, 4,36-3,72 (m, 2H, CH-O), 3,62 (d, 2H, 0-CH2-C-0), 45 2,21-1,55 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (breed S, 22H (CH^, 0,82 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld 4 6-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-0ylmethyloxy)hexylpyridiniumchloride 50 X = 0, M = 6, A = -ft ^ Cl'
Analoog met voorbeeld 1, uitgaande van dezelfde methaansulfonylverbinding en 6-pyridiniohexanol-chloride onder verkrijging van de titelverbinding als een hygroscopische olie. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ : 9,55 (d, 2H, CH=fy, 8,55 (m, 1H, ft H), 8,17, (t, 2H, CH=C-fy, 4,97 (m, 2H, CH2fy, 55 4,47-3,67 (m, 4H, CH-O + 0-CH2-C-0), 3,33 (m, 2H, CH20), 2,2-1,32 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,2 (breed s, 26H, (ΟΗ2)η + 0-C2-(CH2)2-C2-ft), 0,82 (t, 3H, CH3).

Claims (2)

3 192573 Toxicologie De verbindingen van de uitvinding zijn aan muizen toegediend ter bepaling van acute LD50. Voor alle onderzochte verbindingen van de uitvinding was LD50 meer dan 300 mg/kg (intraperitoneaal of subcutaan) en 600 mg/kg (peroraal). 5 Farmacologie Een bewijs van het farmaceutisch belang van de verbindingen van de uitvinding is gegeven door het volgende farmaceutische experiment. 10 Remming van plaatjesaggregatie bij Nieuw Zeeland konijnen Het experiment werd uitgevoerd aan plaatjes met plasma van Nieuw Zeeland konijnen. Uit de oorader werden bloedmonsters genomen en in een citraatbuffer (3,8%, pH 7,4) gebracht en het bloed werd voorts 15 minuten bij 1200 omwentelingen per minuut gecentrifugeerd. Het proefmonster werd bereid in DMSO, vervolgens 1 minuut uitgegoten op plaatjesrijk plasma, waarna 15 een dosis van 2,5 nM PAF werd toegevoegd. De bepaling is uitgevoerd op een Cronolog Coultronicsinrichting, die het transmissiepercentage bepaalt, dat overeenkomt met de maximumhoogte van de piek voor desaggregatie. Het percentage variatie van de remming ten opzichte van het transmissiepercentage wordt berekend (controle: zuivere DMSO). 20 Deze methode wordt in detail beschreven in LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, blz. 275-285, 1979, JEAN-PIERRE C AZEN AVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. Med., and J. FRASER-MUSTARD, M. D., ’’Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active Drugs”. De resultaten laten zien, dat de verbindingen de door 2,5 nM PAF opgewekte aggregatie remmen. Vijf 25 proeven, uitgevoerd aan 5 verschillende konijnen maken het mogelijk de IC50 van de verschillende verbindingen te berekenen onder gebruik van de lineaire regressieproef. De waarden voor IC50 aan plaatjes zijn als volgt gevonden: Voorbeeld 1: 2,66 x 10'5. Voorbeeld 2: 1,27 x 10'5. 30 Voorbeeld 3: 1,1 x 10'5. Voorbeeld 4: 2,8 x 10"6. 35
1. Heterocyclopentaanderivaten met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor, waarbij de cyclopen-taanring één tweewaardig heteroatoom bevat, de cyclopentaanring op plaats 2 gesubstitueerd is met een groep die een ammoniumgroep bevat en via een -0-CH2-groep gebonden is aan de cyclopentaanring, en de cyclopentaanring op plaats 5 gesubstitueerd is met een n-alkylgroep, met het kenmerk, dat de verbinding de 40 formule 4 op het formuleblad heeft, waarin X voor O of S staat, m een geheel getal van 1-12 is, A een pyridiniumzoutgroep met één der formules 5-7 is, waarin R staat voor H of CH3, of een ammoniumzoutgroep met één der formules 8-9 is en 45 Z een farmaceutisch aanvaardbaar anion is.
2. Farmaceutisch preparaat met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor met een drager, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel één of meer verbindingen volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 1 blad tekening
NL8801314A 1987-05-29 1988-05-20 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. NL192573C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878712694A GB8712694D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 Tetrahydrofurans etc
GB8712694 1987-05-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8801314A NL8801314A (nl) 1988-12-16
NL192573B NL192573B (nl) 1997-06-02
NL192573C true NL192573C (nl) 1997-10-03

Family

ID=10618140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8801314A NL192573C (nl) 1987-05-29 1988-05-20 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4888338A (nl)
JP (1) JPS63310880A (nl)
KR (1) KR960012371B1 (nl)
AR (1) AR244223A1 (nl)
AT (1) AT396471B (nl)
AU (1) AU605717B2 (nl)
BE (1) BE1002145A3 (nl)
CA (1) CA1318673C (nl)
CH (1) CH675123A5 (nl)
DE (1) DE3818122C2 (nl)
DK (1) DK167678B1 (nl)
ES (1) ES2009925A6 (nl)
FI (1) FI89354C (nl)
FR (2) FR2615736B1 (nl)
GB (2) GB8712694D0 (nl)
GR (1) GR1000146B (nl)
HK (1) HK100490A (nl)
IE (1) IE61385B1 (nl)
IN (1) IN169649B (nl)
IT (1) IT1219697B (nl)
LU (1) LU87230A1 (nl)
MA (1) MA21288A1 (nl)
MY (1) MY103731A (nl)
NL (1) NL192573C (nl)
NO (1) NO168247C (nl)
NZ (1) NZ224776A (nl)
OA (1) OA08740A (nl)
PT (1) PT87586B (nl)
SE (1) SE466448B (nl)
SG (1) SG83090G (nl)
TN (1) TNSN88050A1 (nl)
ZA (1) ZA883732B (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8701727D0 (en) * 1987-01-27 1987-03-04 Scras Tetrahydrofuran derivatives
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
ES2010568A6 (es) * 1988-08-04 1989-11-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 2,5-disustituidos de tetrahidrofurano.
JP2805006B2 (ja) * 1991-08-29 1998-09-30 財団法人 工業技術研究院 チオフェン系化合物及びその薬理的に許容できる塩類よりなる医薬
PT1471054E (pt) 2002-01-11 2009-09-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1088880A (en) * 1964-11-18 1967-10-25 Vantorex Ltd ª‡-cycloalkyleneimino-substituted esters
US4289884A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Shell Oil Company Herbicidal tetrahydrofuran derivatives
DK162882A (da) * 1981-04-13 1982-10-14 Searle & Co Imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf,deres fremstilling og anvendelse
DE3408879A1 (de) * 1984-03-10 1985-09-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Pyridiniumsalze und diese enthaltende fungizide und bakterizide
GB8701727D0 (en) * 1987-01-27 1987-03-04 Scras Tetrahydrofuran derivatives
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
NZ227287A (en) * 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
HK100490A (en) 1990-12-07
NO882336D0 (no) 1988-05-27
DE3818122A1 (de) 1988-12-15
MA21288A1 (fr) 1988-12-31
KR880013929A (ko) 1988-12-22
IE881600L (en) 1988-11-29
NO882336L (no) 1988-11-30
GB8812487D0 (en) 1988-06-29
FI89354B (fi) 1993-06-15
IT1219697B (it) 1990-05-24
AU605717B2 (en) 1991-01-17
GB8712694D0 (en) 1987-07-01
FR2615736A1 (fr) 1988-12-02
DE3818122C2 (de) 1994-03-03
AU1672188A (en) 1988-12-01
IN169649B (nl) 1991-11-30
GR1000146B (el) 1991-09-27
IT8820772A0 (it) 1988-05-27
SG83090G (en) 1991-01-18
DK167678B1 (da) 1993-12-06
NO168247B (no) 1991-10-21
GB2205315B (en) 1990-08-15
DK291188A (da) 1988-11-30
IE61385B1 (en) 1994-11-02
KR960012371B1 (ko) 1996-09-20
FI89354C (fi) 1993-09-27
JPS63310880A (ja) 1988-12-19
LU87230A1 (fr) 1988-12-13
NL8801314A (nl) 1988-12-16
NL192573B (nl) 1997-06-02
OA08740A (fr) 1989-03-31
NO168247C (no) 1992-01-29
FR2615855A1 (fr) 1988-12-02
PT87586B (pt) 1992-09-30
AT396471B (de) 1993-09-27
CH675123A5 (nl) 1990-08-31
PT87586A (pt) 1989-05-31
CA1318673C (en) 1993-06-01
BE1002145A3 (fr) 1990-07-31
FI882476A (fi) 1988-11-30
ES2009925A6 (es) 1989-10-16
GR880100341A (en) 1989-02-23
ZA883732B (en) 1989-02-22
SE8801945D0 (sv) 1988-05-25
NZ224776A (en) 1990-04-26
DK291188D0 (da) 1988-05-27
JPH0561271B2 (nl) 1993-09-06
GB2205315A (en) 1988-12-07
FR2615855B1 (fr) 1990-12-28
TNSN88050A1 (fr) 1990-07-10
AR244223A1 (es) 1993-10-29
FR2615736B1 (fr) 1990-12-28
FI882476A0 (fi) 1988-05-26
ATA140688A (de) 1993-01-15
SE8801945L (sv) 1988-11-30
MY103731A (en) 1993-09-30
SE466448B (sv) 1992-02-17
US4888338A (en) 1989-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69532808T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
FR2711993A1 (fr) Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
CZ280532B6 (cs) Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující
FR2729951A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH08502741A (ja) 5−ht▲下4▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
JPH04338386A (ja) ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキセピン誘導体
NL192573C (nl) 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat.
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2663326A2 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
NL192520C (nl) Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat.
MXPA05003022A (es) Nuevos compuestos antimicobacterianos.
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
KR960005152B1 (ko) 신규 5-(ω-암모니아실옥시메틸렌)테트라히드로푸란 및 테트라 히드로티오펜
JPH09165376A (ja) ピラゾロン類
JPS63227552A (ja) 2−フルオロエチル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
JPH01132582A (ja) テトラヒドロフランの2,4−二置換誘導体
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
US3960862A (en) 1,3-Diazacycloalkeno-[1,2,d]-benzo-[f-]-1,3,4-thiadiazepines
DK156649B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-alkylpiperidiniumhalogenider eller 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-benzylpiperidiniumhalogenider
US4224317A (en) Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes and use thereof
KR100303944B1 (ko) 신규의치환된이미다졸유도체및그의제조방법
EP0198325A2 (en) Substituted aniline derivatives
JPH046194B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20021201