NL192573C - 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. - Google Patents
2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192573C NL192573C NL8801314A NL8801314A NL192573C NL 192573 C NL192573 C NL 192573C NL 8801314 A NL8801314 A NL 8801314A NL 8801314 A NL8801314 A NL 8801314A NL 192573 C NL192573 C NL 192573C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- group
- activating factor
- platelet
- cyclopentane ring
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 29
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 title claims description 16
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 title claims description 16
- -1 2,5-Disubstituted tetrahydrofuran Chemical class 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000003572 thiolanes Chemical class 0.000 title description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 claims 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRDMDYKXLNBCRR-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-[(5-tridecyloxolan-2-yl)methoxy]ethyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCCCC1CCC(COCC[N+](C)(C)C)O1 NRDMDYKXLNBCRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPYVUNYMLUMDY-UHFFFAOYSA-N (5-tridecyloxolan-2-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCC)C1CCC(O1)COS(=O)(=O)C PYPYVUNYMLUMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUYDRDIKUGGGB-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-[(5-tridecyloxolan-2-yl)methoxymethyl]pyridin-1-ium iodide Chemical compound [I-].C(CCCCCCCCCCCC)C1CCC(COCC=2C=[N+](C=CC=2)C)O1 YJUYDRDIKUGGGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYLBPWMEXRLSFP-UHFFFAOYSA-M 6-pyridin-1-ium-1-ylhexan-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].OCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 LYLBPWMEXRLSFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- AITBHTAFQQYBHP-UHFFFAOYSA-N benzene;pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=NC=C1 AITBHTAFQQYBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDZDAJTJHLSAY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(5-tridecyloxolan-2-yl)methoxy]ethanamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC1CCC(COCCN(C)C)O1 SZDZDAJTJHLSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXHAHVSABWRMM-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[4-[(5-tridecyloxolan-2-yl)methoxymethyl]phenyl]azanium iodide Chemical compound [I-].C(CCCCCCCCCCCC)C1CCC(COCC2=CC=C([N+](C)(C)C)C=C2)O1 NHXHAHVSABWRMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 192573 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op heterocyclopentaanderivaten met werking tegen de bloed-5 plaatjesactiverende factor (PAF), waarbij de cyclopentaanring één tweewaardig heteroatoom bevat, de cyclopentaanring op plaats 2 gesubstitueerd is met een groep die een ammoniumgroep bevat en via een -0-CH2-groep gebonden is aan de cyclopentaanring, en de cyclopentaanring op plaats 5 gesubstitueerd is met een n-alkylgroep.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0,178.261. Deze literatuurplaats 10 beschrijft 2,5-digesubstitueerde tetrahydrofuranverbindingen, waarbij één substituent een cyclische ammoniumgroep bevat, die via een alkyleengroep verbonden is met een -OPO(OH of 0')0-groep die via een alkyleengroep met de ring verbonden is. Deze verbindingen worden beschreven als antagonist van de receptor van de bloedplaatjesactiverende factor (PAF) en als remmer van de door PAF geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Ook stelt deze literatuurplaats dat preparaten die deze verbindingen bevatten, 15 bruikbaar zijn voor het remmen van PAF-gemedieerde bronchoconstrictie en extravasatie, door PAF geïnduceerde hypotensie en ischemische ingewandsziekte waarbij PAF een rol speelt, in de voorbeelden worden als cyclische ammoniumgroep alleen de thiazolium- en chinoliniumgroep beschreven. Duidelijke waarden om de werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor te beoordelen ontbreken.
Er is nu een nieuwe groep tetrahydrofuran- en tetrahydrothiofeenderivaten gevonden die een sterke 20 werking tegen de bloedplaatjesactivierende factor hebben. Preparaten die deze verbindingen bevatten, zijn dienovereenkomstig werkzaam als middel tegen anafylaxie, trombose, ischemie en ais immunodepressor.
Zij zijn ook werkzaam tegen immuunverandering van de nier, tegen verschillende shocks, tegen huid-allergieën en tegen ingewandszweren veroorzaakt door bijvoorbeeld endotoxine.
De uitvinding voorziet in verbindingen als in de aanhef omschreven, gekenmerkt door de algemene 25 formule 4 op het formuleblad, waarin X voor O of S staat, m een geheel getal van 1-12 is, A een pyridiniumzoutgroep met één der formules 5-7 is, waarin R staat voor H of CH3, of een ammonium-zoutgroep met één der formules 8-9 is en 30 Z een farmaceutisch aanvaardbaar anion is.
De uitvinding heeft betrekking op deze verbindingen in de vorm van elk van hun mogelijke stereo-isomeren of elk mengsel daarvan.
De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat één of meer van dergelijke verbindingen bevat.
35 Als stand der techniek kan nog gewezen worden op de Europese octrooiaanvrage 0.138.559 die eveneens verbindingen beschrijft die een cyclische ammoniumgroep bevatten en die antagonistische werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor hebben. De verbindingen van deze literatuurplaats bevatten echter geen tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeengroep, het zijn ketoalkylfosfolipiden.
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 40 1 met een verbinding met de formule 2, waarin B de voorloper is van A, die een aminogroep bevat, of B = A.
Men kan de reactie goed in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een temperatuur van 60-80°C uitvoeren. De omzetting van B in A wordt langs gebruikelijke routes verkregen.
De uitgangsstoffen met de formule 1 kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de 45 formule 3 met methaansulfonylchloride in benzeen-pyridine gevolgd door klassieke behandeling.
De verbinding met formule 2 wordt bereid door reactie van natriumhydride met de overeenkomstige aminoalcohol BOH in DMF bij 50-60°C.
Voorbeeld I
50 2-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethyloxy)-ethyltrimethylammoniumjodide X = 0, m = 2, A = — fvJ — (CH3)3, I'
Trap a: Bereiding van 2-tridecyl-5-dimethylaminoethoxymethyltetrahydrofuran. A = (CH2)2N(CH3)2 Bij 1,13 g of 12,7 mmol dimethylaminoethanol in 100 ml droog dimethylformamide voegden men 0,51 g (12,7 mmol) NaH (60% dispersie in olie). Men verhitte het mengsel 30 minuten onder roeren op 60°C en 55 voegde toen 2,3 g of 6,35 mmol 2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethanol-methaansulfonaat toe. Na nog 2 uur verhitten op 80°C onder roeren werd het mengsel afgekoeld en de overmaat NaH ontleed door toevoeging van 5 ml MeOH. Verdamping van het merendeel van DMF leidde tot een residu, dat met water werd 192573 2 verdund en drie maal met diethylether werd geëxtraheerd. De organische laag werd met water neutraal gewassen, gedroogd met MgS04 en in vacuüm ingedampt. De ruwe titelverbinding werd daarna gezuiverd door chromatografie over sillicagel onder gebruik van 1-5% MeOH in CHCI3 als elueermiddel onder verkrijging van 0,9 g (40%) als een olie. IR (film): 2930, 2860 (C-H), 2780 (N-CH3), 1120 (C-O-C) cm'1, 5 1HNMR (80 MHz, CDCI3, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazaan (HMDS; refenrentiemiddel) δ: 3,95 (m, 2H, CH-O), 3,58 (t, 2H, OCH2-C-N), 3,42 (d, 2H, CH2-0), 2,5 (t, 2H, CH2N), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2), 2,06-1,35 (m, 6H, CH2-C-0), 1,22 (breed S, 22H, (CH,,)^), 0,82 (t, 3H, CH3).
Trap b: Bereiding van 2-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethyloxy)ethyltrimethylammoniumjodide.
Men roerde 0,5 g of 1,4 mmol bij trap a bereide verbinding en een overmaat methyljodide (2 g, 14 mmol) in 10 50 ml droge aceton 2 uur bij kamertemperatuur. Na verwijdering van het oplosmiddel en van de overmaat Mel chromatografeerde men het residu over een silicagelkolom onder gebruik van 5% tot 20% MeOH in CHCI3 als elueermiddel, wat leidde tot dé titelverbinding als een gele vaste stof, smpt = 104°C. IR (KBr) 2940, 2860 (C-H), 1120, 1070 (C-O-C) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ: 4,00 (m, 5H, CH2-0 + O-CH-C-O), 3,77 (m, 3H, CH-0 + CH2fy, 3,56 (s, 9H, fa(CH3)3), 2,25-1,50 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (breed s, 15 22H, (CH^), 0,85 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld 2 4-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethoxymethyl)-fenyltrimethylammoniumjodide X = 0.m-1.A- / s Λ (ΟΗ,)„ Γ 20 _?
De bereiding werd uitgevoerd als in Voorbeeld 1 a en b, uitgaande van dezelfde methaansulfonylverbin-ding en p-dimethylaminobenzylalcohol, bereid door reductie van p-dimethylaminobenzaldehyde uit de handel met NaBH4 in EtOH onder verkrijging van de titelverbinding als een gele vaste stof, smpt = 124-126°C.
IR (KBr) : 3000 (aromatische C-H), 2910, 2820 (C-H), 1100, 1080 (C-O-C) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, 25 HMDS) δ : 8,07 (m, 2H, CH=C-fy, 7,66 (m, 2H, CH=C-C), 4,65 (s, 2H, O-CH2-0), 4,05 (breed s, 11H, fa (CH3)3 + CH-O), 3,49 (d, 2H, OCH2-C-0), 2,12-1,42 (m, 6H, CH2-C-0), 1,22 (breed s, 22H, (CHj,)^), 0,82 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld 3: 30 3-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-ylmethyloxymethyl)-N-methylpyridiniumjodide
H
Ύ X = 0 , m = 1 , A = Ηδ 35 | H N H Γ p | α CH3 40 Deze bereiding werd uitgevoerd als in voorbeeld 1 a en b, uitgaande van dezelfde methaansulfonylver-binding en 3-pyridylmethanol onder verkrijging van de titelverbinding als een gele vaste stof, smpt: 76°C.
IR (KBr), 3080, 3060 (aromatische C-H), 2940, 2870 (C-H), 1645 (C=fy, 1130, 1080 (C-O-C) cm'1.
’HNMR (80 MHr, CDCI3, HMDS) δ : 9,38 (d, 1H, Ηα), 9,26 (s, 1H, Hp), 8,57 (d, 1H, Ηγ), 8,17 (t, 1H, Hö), 4,90 (S, 2H, 0-CH2-pyridine), 4,68 (s, 3H, CH3-fy, 4,36-3,72 (m, 2H, CH-O), 3,62 (d, 2H, 0-CH2-C-0), 45 2,21-1,55 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (breed S, 22H (CH^, 0,82 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld 4 6-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-0ylmethyloxy)hexylpyridiniumchloride 50 X = 0, M = 6, A = -ft ^ Cl'
Analoog met voorbeeld 1, uitgaande van dezelfde methaansulfonylverbinding en 6-pyridiniohexanol-chloride onder verkrijging van de titelverbinding als een hygroscopische olie. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ : 9,55 (d, 2H, CH=fy, 8,55 (m, 1H, ft H), 8,17, (t, 2H, CH=C-fy, 4,97 (m, 2H, CH2fy, 55 4,47-3,67 (m, 4H, CH-O + 0-CH2-C-0), 3,33 (m, 2H, CH20), 2,2-1,32 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,2 (breed s, 26H, (ΟΗ2)η + 0-C2-(CH2)2-C2-ft), 0,82 (t, 3H, CH3).
Claims (2)
1. Heterocyclopentaanderivaten met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor, waarbij de cyclopen-taanring één tweewaardig heteroatoom bevat, de cyclopentaanring op plaats 2 gesubstitueerd is met een groep die een ammoniumgroep bevat en via een -0-CH2-groep gebonden is aan de cyclopentaanring, en de cyclopentaanring op plaats 5 gesubstitueerd is met een n-alkylgroep, met het kenmerk, dat de verbinding de 40 formule 4 op het formuleblad heeft, waarin X voor O of S staat, m een geheel getal van 1-12 is, A een pyridiniumzoutgroep met één der formules 5-7 is, waarin R staat voor H of CH3, of een ammoniumzoutgroep met één der formules 8-9 is en 45 Z een farmaceutisch aanvaardbaar anion is.
2. Farmaceutisch preparaat met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor met een drager, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel één of meer verbindingen volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712694A GB8712694D0 (en) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | Tetrahydrofurans etc |
| GB8712694 | 1987-05-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8801314A NL8801314A (nl) | 1988-12-16 |
| NL192573B NL192573B (nl) | 1997-06-02 |
| NL192573C true NL192573C (nl) | 1997-10-03 |
Family
ID=10618140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8801314A NL192573C (nl) | 1987-05-29 | 1988-05-20 | 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888338A (nl) |
| JP (1) | JPS63310880A (nl) |
| KR (1) | KR960012371B1 (nl) |
| AR (1) | AR244223A1 (nl) |
| AT (1) | AT396471B (nl) |
| AU (1) | AU605717B2 (nl) |
| BE (1) | BE1002145A3 (nl) |
| CA (1) | CA1318673C (nl) |
| CH (1) | CH675123A5 (nl) |
| DE (1) | DE3818122C2 (nl) |
| DK (1) | DK167678B1 (nl) |
| ES (1) | ES2009925A6 (nl) |
| FI (1) | FI89354C (nl) |
| FR (2) | FR2615736B1 (nl) |
| GB (2) | GB8712694D0 (nl) |
| GR (1) | GR1000146B (nl) |
| HK (1) | HK100490A (nl) |
| IE (1) | IE61385B1 (nl) |
| IN (1) | IN169649B (nl) |
| IT (1) | IT1219697B (nl) |
| LU (1) | LU87230A1 (nl) |
| MA (1) | MA21288A1 (nl) |
| MY (1) | MY103731A (nl) |
| NL (1) | NL192573C (nl) |
| NO (1) | NO168247C (nl) |
| NZ (1) | NZ224776A (nl) |
| OA (1) | OA08740A (nl) |
| PT (1) | PT87586B (nl) |
| SE (1) | SE466448B (nl) |
| SG (1) | SG83090G (nl) |
| TN (1) | TNSN88050A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA883732B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8701727D0 (en) * | 1987-01-27 | 1987-03-04 | Scras | Tetrahydrofuran derivatives |
| GB8712693D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| ES2010568A6 (es) * | 1988-08-04 | 1989-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de derivados 2,5-disustituidos de tetrahidrofurano. |
| JP2805006B2 (ja) * | 1991-08-29 | 1998-09-30 | 財団法人 工業技術研究院 | チオフェン系化合物及びその薬理的に許容できる塩類よりなる医薬 |
| CA2473461C (en) * | 2002-01-11 | 2011-11-01 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
| RU2332212C2 (ru) | 2004-02-24 | 2008-08-27 | Санкио Компани, Лимитед | Аминоспирт |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1088880A (en) * | 1964-11-18 | 1967-10-25 | Vantorex Ltd | ª‡-cycloalkyleneimino-substituted esters |
| US4289884A (en) * | 1979-01-08 | 1981-09-15 | Shell Oil Company | Herbicidal tetrahydrofuran derivatives |
| DK162882A (da) * | 1981-04-13 | 1982-10-14 | Searle & Co | Imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf,deres fremstilling og anvendelse |
| DE3408879A1 (de) * | 1984-03-10 | 1985-09-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Pyridiniumsalze und diese enthaltende fungizide und bakterizide |
| GB8701727D0 (en) * | 1987-01-27 | 1987-03-04 | Scras | Tetrahydrofuran derivatives |
| GB8712693D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| NZ227287A (en) * | 1987-12-21 | 1992-01-29 | Merck & Co Inc | 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments |
-
1987
- 1987-05-29 GB GB878712694A patent/GB8712694D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-20 AR AR88310911A patent/AR244223A1/es active
- 1988-05-20 NL NL8801314A patent/NL192573C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 GR GR880100341A patent/GR1000146B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 IN IN452/DEL/88A patent/IN169649B/en unknown
- 1988-05-25 SE SE8801945A patent/SE466448B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 CH CH1981/88A patent/CH675123A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 NZ NZ224776A patent/NZ224776A/en unknown
- 1988-05-25 ZA ZA883732A patent/ZA883732B/xx unknown
- 1988-05-26 PT PT87586A patent/PT87586B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-26 FI FI882476A patent/FI89354C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-26 MY MYPI88000562A patent/MY103731A/en unknown
- 1988-05-26 GB GB8812487A patent/GB2205315B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 ES ES8801675A patent/ES2009925A6/es not_active Expired
- 1988-05-27 NO NO882336A patent/NO168247C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 JP JP63128594A patent/JPS63310880A/ja active Granted
- 1988-05-27 LU LU87230A patent/LU87230A1/fr unknown
- 1988-05-27 TN TNTNSN88050A patent/TNSN88050A1/fr unknown
- 1988-05-27 DE DE3818122A patent/DE3818122C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 IE IE160088A patent/IE61385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 CA CA000567991A patent/CA1318673C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 AU AU16721/88A patent/AU605717B2/en not_active Ceased
- 1988-05-27 DK DK291188A patent/DK167678B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 BE BE8800599A patent/BE1002145A3/fr active
- 1988-05-27 MA MA21530A patent/MA21288A1/fr unknown
- 1988-05-27 US US07/199,939 patent/US4888338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 OA OA59369A patent/OA08740A/xx unknown
- 1988-05-27 IT IT20772/88A patent/IT1219697B/it active
- 1988-05-28 KR KR1019880006344A patent/KR960012371B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-30 FR FR888807166A patent/FR2615736B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-30 AT AT0140688A patent/AT396471B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-30 FR FR888807165A patent/FR2615855B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-12 SG SG830/90A patent/SG83090G/en unknown
- 1990-11-29 HK HK1004/90A patent/HK100490A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69532808T2 (de) | Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer | |
| FR2711993A1 (fr) | Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation. | |
| CZ280532B6 (cs) | Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| CZ130999A3 (cs) | Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv | |
| JPH08502741A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体 | |
| JPH04338386A (ja) | ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキセピン誘導体 | |
| NL192573C (nl) | 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat. | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NL192520C (nl) | Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat. | |
| MXPA05003022A (es) | Nuevos compuestos antimicobacterianos. | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| NL192203C (nl) | Tetrahydrofuran- en tetrahydrothiofeenderivaten met werking tegen de bloedplaatjes activerende factor. | |
| JPH09165376A (ja) | ピラゾロン類 | |
| JPS63227552A (ja) | ２−フルオロエチル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 | |
| JPH01132582A (ja) | テトラヒドロフランの２，４−二置換誘導体 | |
| FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| DK156649B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-alkylpiperidiniumhalogenider eller 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-benzylpiperidiniumhalogenider | |
| US4224317A (en) | Substituted 1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes and use thereof | |
| EP0198325B1 (en) | Substituted aniline derivatives | |
| KR100303944B1 (ko) | 신규의치환된이미다졸유도체및그의제조방법 | |
| JPWO1994018167A1 (ja) | 置換ジベンジルアミン誘導体 | |
| NL9302045A (nl) | Nieuwe imidazoolafgeleide met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor. | |
| JPH046194B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20021201 |