PT87586B - Processo para a preparacao de novos 5-metoxi-alquil-amonio-tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos 5-metoxi-alquil-amonio-tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos Download PDF

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Description

Memória Descritiva
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos 5-metoxi-alqui1-amónio, tetetrahidrofurunos e tetrahiurotiofenos com a fórmula geral:
CH3(CH2)12
CH2—0— (CH2) na qual
X representa 0 ou S;
é ura número inteiro desde 1 até 12,
A ú
- ura sal de piridínio com as fórmulas:
R R era que
R representa h ou CHy
- um sal de amónio com as fórmulas:
©x CH3 - N_-CH3 S ch3
Θ /=x © Θ z ou X_N(CH3)3 , z é ura aniSo farmaceuticamente aceitável.
A invençSo refere-se a estes compostos quer sob a forma dos seus estereoisómeros separados quer na de qualquer mistura dos mesmos.
Eates compostos sSo mais particularmente interessantes como agente anti RAF (P A F significa factor de agregaçSo de plaquetas /platelets aggregation factor/) com a actividade correspondente como antianafiláticos, antitrombótlcos, anti-isquámicos, imunodepressores e actuam também contra alteraçS© imune do rim, contra vários choques, contra alergias da pele e úlceras intestinais induzidas por endotoxina, por exemplo
O proceeeo de preparação de acordo com a invenção consiste em fazer-se reagir um composto com a fórmula I CH3<CH2>12
I
CH _O_S_ CH
I com um composto com a fórmula II
NaOB II na qual
Β β o precursor de A gue contém um grupo amino ou B - A.
A reacção efectua-se de maneira adequada num solvente como dimetilformamida a uma temperatura de 6O-8O°C. A transformação de B para A é obtida por vias normais»
Os materiais de partida com a fórmula I podem ser preparados por meio da reacção de um composto com a fórmula III
CH3(CH2)i2
III ch2 oh com cloreto de me tanoaulfonilo em benzeno-piridina, seguida por tratamento clássico.
composto com a fórmula II é preparado por meio da reacção de hidreto de sódio com o amino álcool o correspondente BOH em DMF a 50-60 G.
SXBMPLO 1 «ΜμΜΜΜΜΜΜΜΒΜΪ· iodeto de 2-(2»-tredecil tetrahidrofuran-5 »-metiloxl) etil trlmetilamónlo
Pm sso a» Preparação de 2-tredeeil-5-dimetilamino-etoxi-metil- tetrahidrofurano. A » (GH2) 2N(GH3) 2
A 1,13 g (12,7 mmoles) de dimetilamino etanol em 100 ml de dimetilformamida seca adicionaram-se 0,51 g (12,7 mmoles) de NaH (60% de dispersão em óleo). A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 60°C mantendo em agitação, e, em seguida, juntaram-se 2,3 g (6,35 mmoles) de 2-tredecil-tetrahidrofurano 5-metanol metano sulfonato. Depois de se aquecer durante mais duas horas a 80°C mantendo em agitaç*a, a mistura foi arrefecida e o excesso de NaH foi decomposta por meio da adição de 5 ml de MeOH. A evaporação da maior parte de DMF conduziu a um resíduo que foi diluído com água e extraído três vezes com áter dietílico. A camada orgânica foi lavada oom água atá neutralidade, seca (MgSO^) e evaporada em vácuo, 0 composto em titulo impuro foi seguidamente purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica empregando 1 a 5% MeOH em CHCl^ como eluente para se obterem 0, 9 g (40) sob a forma de óleo.
IV (película) t
2930, 2860 (C-H), 2780 (N-CHg), 1120 (C-O-C) cm1, 1HNMR (80 MHz, CDCly HMDS) $ : 3,95 (m, 2H, CH-O), 3,58 (t,
2Η, OÇH2-C-N), 3.42 (d, 2H, CHj-O), 2,5 (t, 2H, CH2N), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.65 - 1.35 (m, 6H, CH2-C-0), 1,22 (largo 8, 22H, (CH2)u), 0.82 (t, 3H, CH3).
Pasao b: Preparação de iodeto de 2-(2-tredecil tetrahidrofuran-5 (metiloxi) etil trimetilamónio.
0,5 g (1,4 mmoles) do composto preparado no passo a) acima e um excesso de iodeto de metilo (2 g, mmoles) em 50 ml de acetona seca foram mantidos em agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois da eliminação do dissolvente e do excesso de Mel, o residuo foi eromatografado sobre uma coluna de gel de sílica empregando 5% a 20% MeOH em CHC13 como eluente que conduz ao composto em título sob a forma de um sólido amarelo, pf » 1O4°C.
IV (KBr)
2940, 2860 (C-H), 1120, 1070 (C-O-C) cm1. 1HNMR (80
MHZ, CHCl,, HMDS) ι 4,00 (4.00 (m, 5H, CHo-0 + O-CH-C-O), © ©
3.77 (m, 3H, CH-0 + CHjN), 3,56 (e, 9H, N (CH^), 2.25-1.50 (m, 6H, CHj-C-O), 1.25 (s largo, 22H, (0Η2)η), 0.85 (t, 3Η, (ch3).
KXSMPLO 2
Iodeto de 2-(2*-taedecil-tetrahldrofuran-5,-tr.etoxi)tolll , A =
© © N (CH3)3, I
A preparaçSo foi efectuada como no exemplo la) b), a partir do mesmo composto de metanosulfonilo e de álcool p-dimetil-aminobenzilo preparado por meio de redução com NaBH^ de p-dimetilaminobenzalde£do em EtOK para obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo, pf - 124-126°C
IV (KBr) i 3000 (aromático C-H), 2910 , 2820 (C-’l), 1100,
1080 (O-O-C) cm1. Q 1HNMR (80 MHZ, CDCly HMDS) $'x 8,07 (m, 2H, CH»C-N),
CH-C-C), 4.65 (s, 2H, O-CH2-çí), 4.05 (a largo, + CH—0), 3.49 (d, 2H, 0CH3-C-0), 2.12-1.42 (m, 1.22 (s largo, 22h, (CH^p, 0.82 (t, 3tt, OÇ
7, 662H,
11H, N (CH3)3 6H, CH2-C-O),
EXEMPLO 3
Iodeto de <2-tredecil-tecrahidrofuran-S «-metlloxiJ-metiJ-a
N-metll-plridínlo
Esta preparaçSo foi efectuada como no exemplo 1 e) b), partindo do mesmo composto metanos ulfonilo e 3-piridil-metanol para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo.
pf i 76°C
IV (KBr). 3080, 3060 (aromático C-H), 2940, 2870 (C-H),
Θ
1645 (ON), 1130, 1080 (C-O-C) cm .
- 6 lHHKR (80 MHr, CDClj, X «.38 {d, lb, bj, 9.28 (a.
1K. Hp). 8.57 (d. lH. H-Z), 8.17 (t^ IH. H ). 4.90 (·, 2..
O-Qig-plrldlM). 4.88 (·. 3rt. CHj-M), 4.38-3.72 (o. 2li, CUO), 3.82 (d, íí, O-Cíj-C-o), 2.21 - 1.55 (o. <h, CH2-e-0). 1.25 (· largo. 22h. 0,02 **· lh· c’':32· amtfcjt.....frUirttjKiaMiT.tatfiftifltqmtft-â· »G
Análogo ae exemple 1 partindo do «e-soo coopoato eetaao aulfonllo · cloreto d· 6-plridiaio-hexaaol paro obter o ceopeato oo título aob a forma do oo 6lee hlgreocíplco. ^MBM8 (•MHS. CHClj. WDS>
Θ : 9.55 (d, 2H, CH=N) , 8.55 (m, 1Η,Νχ , _/~g ' ' <J ♦
8.17 fo 2íi. O4-C - ). 4.97 («. 2b. Cdjt), 4.47 - 3.87 (o,
8H. CH-0 IO· Gij · C . O), 3.33 («. 2í# CH^DÍ, 2.2 - 1.32 (ou 10 H. CHj-G-^ ♦ CHj-C-H). 1.2 (· largo. 2814. (CK2>U ’Ό·♦ O-C^-ÍCHjlj-Cj-H), 0.82 (t. GBj).
Oa CMpeetea da acordo coo a praaeata inwsiçlo fiorao odotalatradoa a ratoa para a detarmlaaçfo da
LDjq aguda. Para todos os compostos da invenção, a LDjq excedei 300 mgAg (IP ou SC) e 600 mg/kg (PO).
FARMACOLOGIA uma prova do interesse farmacêutico dos compostos de acordo com a invenção foi estabelecida por meio da experiência farmacêutica seguinte.
Inibição da agregação de plaguetas em coelhos da Nova Zelândia
A experiência efectuou-se em plaguetas com plasma de coelhos da Nova Zelândia.
Tiraram-se amostra3 de sangue da artéria auricular e colocararo-se em tampão citrato (3,8%; pK 7,4); o sangue foi depois centrifugado durante 15 minutos a 1200 RPM.
A amostra experimentada foi preparada em DMSO, em seguida despejada sobre plasma rico em jiaquetas durante 1 minuto, e, em seguida, foi adicionada uma dose de
2,5 nM de PAF.
A determinação é feita num aparelho Cronolog Coultronics que determina a percentagem de transmissão correspondente â altura máxima do pico antes da desagregação.
A percentagem de variação da inibição em relação â percentagem de transmissão é calculada (controlo; DMSO puro).
Este método foi descrito pormenorizadamente em LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, N® 3, p. 275,
1979, JEAN-PIERRE GAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr.
MED., E J. PRASER MUSTARD, E.D., A Agregação de Plaguetas de
Cbelhos por meio de Factor de Activação de Piaguetes é independente da Reaoção de Libertação e do Percurso de Araquidonato e e inibido por Medicamentos Activos em Membrana.
Os resultados demonstram que os compostos inibem a agregação induzida por 2, 5 nM de PAF, Cinco experiências feitas em cinco coelhos diferentes permitiram-nos calcular o IC^ dos vários compostos empregando o test de regressão linear.
Os valores de IC^ em plaquetas foram os seguintes»
Sxemplo 1 t 2» 66 .10
Sxemplo 2 : 1.27 .10
Exemplo 3 » 1.1 .10
Sxemplo 4 » 2.8 ,lo6.

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de novos tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos com a fórmula geral»
    CH3(CH2)12
    CH2 — 0_(CH2)m— A na qual
    X representa 0 cu S, m é um numero inteiro desde 1 até 12, A é
    - um sal piridinio com as fórmulas em gue
    R representa H ou CHy
    - um sal de amónio oom as fórmulas ©ZCH3 n__ch3 x ch3 or =x © >>-N (CH3) é um anilo farmaceuticamente aceitavel, caracterizado por compreender efectuar-se a reacçSo de um composto com a fórmula X o
    com o composto NaOB em que B representa quer A quer o precursor de A que contém um grupo amino num solvente como di metilformamida a uma temperatura de 6O-8O°C.
    A requerente declara que o primeiro pe
    - 10 dido desta patente foi apresentado na GrS-Bretanha em 29 de Maio de 1987, sob o nfl 87 12694.
PT87586A 1987-05-29 1988-05-26 Processo para a preparacao de novos 5-metoxi-alquil-amonio-tetrahidrofuranos e tetrahidrotiofenos PT87586B (pt)

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