FI84820B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84820B FI84820B FI851102A FI851102A FI84820B FI 84820 B FI84820 B FI 84820B FI 851102 A FI851102 A FI 851102A FI 851102 A FI851102 A FI 851102A FI 84820 B FI84820 B FI 84820B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- imidazole
- compound
- exo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/28—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
- C07C35/29—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms being a (2.2.1) system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 84820 > Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bisyklohep-tyyli- ja N-bisykloheptenyyli-imidatsolien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää N-bisykloheptyyli- ja N- bisykloheptenyyli-imidatsolien valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita käytetään lääkeaineina, erityisesti hyperlipidemioiden hoidossa.
Tiedetään, että imidatsoleilla, jotka ovat subs-10 tituoidut typpiatomin kohdalla suoraketjuisella tai haarautuneella alkyyliryhmällä tai bentsyyliryhmällä, on hy-polipeeminen vaikutus (vrt J. Med. Chem. 18 (1975) 833). Terapeuttisesti tyydyttävien tulosten saavuttamiseksi tarvitaan kuitenkin suuria annoksia em tutkittuja yhdisteitä. 15 Saksalaisessa patenttijulkaisussa 29 44 663 kuvataan imi-datsolimetyylillä substituoituja bisyklejä, joilla on an-titromboembolinen vaikutus. Mikäli mainittujen bisyklien kohdalla on kyse bisykloheptaaneista, ovat ne 7-asemassa substituoimattomia. Hakemusjulkaisussa EP-A-0 015 002 ku-20 vatuilla imidatsolijohdannaisilla, jotka typpiatomin kohdalla mm. ovat substituoidut bisyklisella rengassys-teemillä, jolloin liittäminen voi tapahtua alkenyylisil-. . lan kautta, on myös antitromboembolinen vaikutus. Hakemus- julkaisu EP-A-0 064 245 koskee substituoituja l-(sykloal-25 kyyli)alkyyli-imidatsoleja, joilla on siittiöitä tappavia ominaisuuksia, kun taas US-patenttijulkaisussa A-3 682 951 kuvatut 1-[fi-(1-adamantyylioksi)halogeenifenetyyli]imi- datsolit estävät bakteerien, prototsooien, sienten, sisäl-mysmatojen ja levien kasvua.
30 Nyt on yllättäen todettu, että 7-asemassa substi- tuoiduilla N-bisykloheptyyli- ja N-bisykloheptenyy-li-imi-datsoleilla on paljon suurempi hypolipeeminen vaikutus kuin tähänmennessä kuvatuilla imidatsolijohdannaisilla.
Keksintö koskee siten menetelmää uusien terapeut-.. 35 tisesti käyttökelpoisten N-bisykloheptyyli- ja N-bisyklo- heptenyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on 2 β4820
kaava I
R1 - C - R2
II
c ^^v'b’(ch2’s— G 1 10 jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-10 C-atomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu halogeenilla, tai R1 ja R2 merkitsevät yhdessä mahdollisesti fenyylillä substituoitua (CH2)m-siltaa, jolloin m on kokonaisluku 3-15 10, A on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, B on yk sinkertainen sidos, tai jos n on 0 tai 1, myös -C-ryhmä
II
O
tai jos n on 1, -CHOH-ryhmä ja n on 0, 1, 2, 3, tai 4, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-20 lojen valmistamiseksi
Alkyylillä tarkoitetaan sekä suoraketjuista että myös haarautunutta alkyyliä.
. . Kiemuraviiva kaavassa I sekä seuraavissa kaavoissa merkitsee, että substituentit voivat olla sekä endoettä 25 myös ekso-asemassa bisyklissä.
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät fenyyliä sekä halogeenilla, erityisesti fluorilla tai kloorilla monosubstituoitua fenyyliä. A on edullises-30 ti yksinkertainen sidos, n on erityisesti 0 tai 1 ja B on yksinkertainen sidos tai -CO-ryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
35 a) alkoholi, jolla on kaava II
3 84820 R1 - c - R2
C jT
5 JL
,Γΐ^Γ (CH2’n°H
10 jossa A, R1, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan esteröimällä sopivilla sulfonihappohalogenideilla tai halogenoimalla epäorgaanisilla halogenideilla yhdisteeksi, jolla on kaava III
15 R> - C - R2
JL
jossa A, R1, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on 25 poistuva ryhmä, ja sen annetaan reagoida imidatsolin tai imidatsolisuolan kanssa, jolla on kaava IV
z-G
30 jossa Z on vety tai alkalimetalli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1, R2, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja B on yksinkertainen sidos, ja mahdollisesti saadussa yhdisteessä, jossa A on kaksoissidos, hydrataan 35 kaksoissidos, jolloin hydraus suoritetaan joko välituot- 4 84820 teessä tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä (A = kaksois-sidos), tai
b) halogenidin, jolla on kaava V
5 R1 - C - r2
H
C
JL
J ^~ ^CH2 ^ n" ^a^°5eeni 10 ° jossa A, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, n on 0 tai 1 ja halogeeni on bromi tai kloori, annetaan reagoida imi-datsolin tai imidatsolisuolan kanssa, jolla on kaava IV, 15 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I, B on -C-ryh-
II
O
mä, ja n on 0 tai 1, ja mahdollisesti tämä pelkistetään yhdisteeksi, jossa B on CHOH-ryhmä, ja haluttaessa koh-20 tien a) tai b) mukaan saadut yhdisteet muutetaan hapolla fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Poistuva ryhmä Y voi olla esimerkiksi halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, tai sulfonihappojohdannainen, kuten (Cj-C* )-alkyyli—S020-, 25 CH3"^J^-S02°“ tai C1~^^-S02~°-' 30 Kaavan II mukaiset alkoholit muutetaan menetelmän a) mukaisesti esimerkiksi epäorgaanisella halogenidilla, kuten esim. POCl3:lla, PCl3:lla, PBr3:lla, P(C6H5)3/CC14: llä tai SOCl2:lla halogeeniyhdisteeksi III (Y = halogeeni) tai ne muutetaan sulfonihappohalogenidilla sulfoni-35 happoesteriksi. Sulfonihappohalogenideina tulevat kysee- 5 84820 seen tavanomaiset halogenidit, kuten mesyylikloridi, to-syylikloridi, p-klooribentseenisulfokloridi. Substituointi halogenidilla tai sulfonihappoesterillä tapahtuu tarkoituksenmukaisesti imidatsolilla happoa sitovan lisäaineen, 5 kuten alifaattisen tai aromaattisen amiinin, läsnäollessa tai imidatsolin natriumsuolalla polaarisessa liuottimessa, kuten DMF:ssä, DMSO:ssa, THFtssä, alkoholissa 0 °C:n -100 °C:n välisessä lämpötilassa.
Kaavan II mukaiset alkoholit ovat joko kirjalli-10 suudesta tunnettuja tai niitä valmistetaan vastaavalla tavalla kuvattujen menetelmien mukaisesti. Valmistettaessa kaavan II mukaisia alkoholeja, joissa n on 1, menetellään tarkoituksenmukaisesti seuraavasti:
Julkaisussa Ann. 566 (1950) sivut Iff ja 27ff esi-15 tetyn menetelmän mukaisesti saadaan R1, R2-substituoiduista pentafulveeneista ja vastaavista substituoiduista olefii-neista kutiin esim. akryylihaposta, akryylihappoestereistä, akryylinitriilistä, α-klooriakryylinitriilistä, metyylivi-nyyliketonista ja muista vähäelektronisista olefiineista 20 ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti 20-80 °C:n välisessä lämpötilassa bisyklohep-teenijohdannaisia. Bisyklohepteenijohdannainen, jolla on . . kaava VI,
Rl - C - r2 i
25 VI
/O~C02X
30 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on vety tai (Cj-C^)-alkyyliryhmä, saadaan reaktiolla akryylihapon tai vastaavan akryylihappoesterin kanssa. Reaktio on monta kertaa nopeampi kuin em. julkaisussa kuvattiin. Reaktio kestää useimmiten joistakin tunneista muutamiin päiviin.
. 35 Bisyklin rakentamiseen käytettyjä fulveeneja saa- 6 84820 daan kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt. Adv. in Alicyclic Chem. 2 (1968) 59).
Erityisen hyvin menetelmään a) soveltuvia ovat kaavan VI mukaiset yhdisteet. Ne muutetaan pelkistimellä, 5 esim. kompleksisella hydridillä, kuten LiAlH4:llä vastaavaksi alkoholiksi.
Kaavan II mukaista alkoholia, jossa n on 1 ja A on yksinkertainen sidos, valmistetaan hydraamalla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
10 Valmistettaessa kaavan II mukaisia alkoholeja, joissa n on 0 ja A on yksinkertainen sidos, lähdetään esimerkiksi kaavan VII mukaisesta ketonista, - C - *2 15 ,1 /1 VI1 20 ja se pelkistetään esim. LiAlH4:llä halutuksi alkoholiksi .
Antamalla saman ketonin VII reagoida metalliorgaa-nisten reagenssien, kuten (EtO )2P0CHNaC0X: in tai Wittig-25 reagenssin, kuten esimerkiksi (C6H5 )3P=CH-(CH2 )n.2-COX: in kanssa saadaan kaavan Vili mukaisia yhdisteitä,
Rl - C - R2
jL
,CH2 > C02x jolloin X on alkalimetallin kationi tai (Cx-C4 )-alkyyli. ... 35 Alkoholiksi pelkistys tapahtuu esim. kuten edellä kuvat- 7 84820 tiin. Lopuksi tapahtuvassa hydrauksessa hydrataan ainoastaan sivuketjussa oleva kaksoissidos.
Endosyklisen kaksoissidoksen (A = kaksoissidos) hydraus on periaatteessa mahdollista suorittaa synteesi-5 järjestyksen jokaisessa vaiheessa. Se suoritetaan kuitenkin edullisesti sykloadduktin (kaavan VI mukainen yhdiste) vaiheessa tai imidatsolijohdannaisessa I itsessään. Menetelmätapa on sinänsä tunnettu, katalysaattorina toimii esim. 5 %:inen palladium hiilellä. Näin saadaan kaavan 10 I mukaisia yhdisteitä, joissa A on yksinkertainen sidos.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka sisältävät keto- tai hydroksiryhmän imidatsolilla substituoidussa sivuketjussa (B = CO tai CHOH), valmistus tapahtuu menetelmän b) mukaisesti. Lähtöaineena käytettyä kaavan V mu-15 kaista halogenidia saadaan kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti. Julkaisussa Ann. 566 (1950) 27 kuvattu metyyliketoni, jota edullisesti käytetään, muutettiin kineettisen kontrollin alaisena silylenolieette-riksi (vrt. JOC 34 (1969) 2324) ja tämä bromattiin sitten 20 (vrt Synthesis 1976, 194).
Kaavan I mukaista imidatsolijohdannaista saadaan siten, että vastaavan halogenidin annetaan reagoida edullisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten DMF:ssä, DMSOrssa, THF:ssä, pienimolekyylisissä alkoho-1-25 eissa 0 - 100 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa, vähintään kaksinkertaisen määrän imi-datsolia tai imidatsolin Na-suolaa kanssa. Saatu ketoi-midatsolijohdannainen (B=C0) voidaan mahdollisesti pelkistää vastaavaksi alkoholiksi (B = CHOH). Pelkistykseen so-30 veltuvat parhaiten kompleksiset hydridit, kuten esim.
LiAlH4 tai NaBH4 sopivassa liuottimessa.
Useimmista öljynä muodostuvista, yleisen kaavan I mukaisista imidatsolijohdannaisista voidaan valmistaa hap-poadditiosuoloja. Tällöin tulevat kyseeseen kaikki hapot, 35 jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
8 84820 Näihin kuuluvat sekä epäorgaaniset hapot, kuten esim. kloorivetyhappo, typpihappo ja rikkihappo että myös monoja bifunktionaaliset orgaaniset hapot, erityisesti kar-boksyylihapot, kuten etikkahappo, meripihkahappo, viiniha-5 ppo j ne.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä havaitaan hyvin voimakas ja edullinen seerumin lipoproteiineihin kohdistuva vaikutus.
10 On yleisesti tunnettua, että ateroskleroottisten verisuonimuutosten, erityisesti sepelvaltimotaudin kehittymiselle ovat oleellisena riskitekijänä hyperlipoprotei-nemiat eli veren runsas lipoproteiinipitoisuus. Ateroskleroottisten muutosten ennaltaehkäisyssä ja tämän johdos-15 ta on kohonneiden seerumin lipoproteiiniarvojen alentamisella erittäin suuri merkitys hoidon kannalta. Tällöin tulevat kyseeseen kuitenkin aivan määrätyt, seerumin lipoproteiinien lajit, koska low density (LDL) ja very low density-lipoproteiinit (VLDL) ovat valtimoita ahtauttavana 20 riskitekijänä, kun taas high density-lipoproteiinit (HDL) suojaavat ateroskleroottisilta verisuonimuutoksilta. Hypo-lipeemisten lääkeaineiden tulee tämän johdosta alentaa VLDL-kolesterolia ja LDL-kolesterolia seerumissa, ja tällöin niiden tulee mahdollisuuksien mukaan jättää HDL-ko-25 lesteroli-konsentraatio kokonaan muuttumatta tai jopa kohottaa sitä, niin että valtimoiden ahtautumista hidastava indeksi HDL kasvaa.
LDL
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita te-30 rapeuttisia ominaisuuksia. Siispä ne alentavat ennen kaikkea LDL-konsentraatiota ja VLDL-konsentraatiota, mutta HDL-fraktiota ainoastaan käytettäessä korkeata annostusta, joka alentaa LDL-kolesteroli-konsentraatiotakin jo yli 50 %:lla, joten terapeuttisesti hyödyllisellä alueel-35 la on tuloksena LDL-fraktion voimakas aleneminen, ilman että vaikutetaan HDL-fraktioon. Nämä yhdisteet merkitse- 9 84320 vät tämän johdosta oleellista edistysaskelta verrattuna vertailuyhdisteeseen klofibraatti, joka aikaansaa LDL:n ohella aina hyvin voimakkaan HDL:n laskun, mikä voidaan havaita myöhemmin esitetyistä arvoista. Niitä voidaan tä-5 män johdosta käyttää ateroskleroottisten eli valtimoja kovettavien muutosten ennaltaehkäisyyn ja hoitoon siten, että ne poistavat syyhyn kohdistuvan riskitekijän.
Näihin eivät lukeudu ainoastaan primaariset hyper-lipidemiat, vaan myös tietyt sekundaariset hyperlipide-10 miat, jollaisia esiintyy esimerkiksi sokeritaudin yhteydessä. Maksan suhteellinen paino ei lisäänny yhdisteiden vaikutuksesta vaikuttavaa annosta käytettäessä tai se lisääntyy ainoastaan vähäisessä määrin, kun taas hypolipee-misenä standardina käytetty klofibraatti johtaa maksan 15 suhteellisen painon voimakkaaseen kohoamiseen.
Esitettyjen yhdisteiden seerumin lipoproteiineihin kohdistuvaa vaikutusta tutkittiin käyttäen Wistar-uros-rottia, joille annettiin 7 päivän ajan nielusondia käyttäen esitettyjä, polyetyleeniglykoli 400:aan suspendoitu-20 ja yhdisteitä. Tämän lisäksi mukana oli kontrolliryhmä, joka sai ainoastaan liuotinta - polyetyleeniglykoli 400:aa sekä useimmissa kokeissa rottaryhmä, jolle annettiin standardi-hypolipeemistä ainetta - klofibraattia. Ryhmää kohti käytettiin yleensä 10 eläintä, joilta otet-25 tiin hoidon päättyessä lievän eetterinarkoosin jälkeen verinäyte silmäkuopan punoksesta. Saadusta rotan seerumista erotettiin seerumin lipoproteiinit preparatiivises-sa ultrasentrifugissa seuraaviksi tiheysluokiksi: VLDL < 1,006; LDL 1,006-1,04; HDL 1,04-1,21.
30 Koska päinvastoin kuin ihmisellä rotan seerumin lipoproteiinit sisältävät noin 4/5 HDL-kolesterolia ja ainoastaan 1/5 LDL-kolesterolia ja ainoastaan hyvin vähäisiä määriä VLDL:ää (ihmisellä päinvastoin eli noin 4/5 LDL:ää ja VLDL:ää ja ainoastaan 1/5 HDL:ää), edellyttää 35 hypolipeemisen vaikutuksen arviointi rotalla ehdottomasti 10 84820 rotan seerumin erottamista lipoproteiinilajeihin.
Pelkkä rotan seerumin kokonaiskolesterolipitoisuuden aleneminen ilmoittaisi nimittäin ainoastaan rotalla etupäässä valtimoiden ahtautumista hidastavan HDL-lajin ei-toivo-5 tun alenemisen. LDL:n toivotulla alenemisella HDL:n samanaikaisesti lisääntyessä ei olisi kuitenkaan mitään (oleellista) vaikutusta rotan seerumin kokonais-koleste-rolipitoisuuteen.
Ultrasentrifugissa eristetyistä lipoproteiinifrak-10 tioista määritettiin niiden sisältämä kolesteroli täysin entsymaattisesti CHOD-PAP-inenetelmän mukaisesti käyttäen Boehringer-Mannheim'in testiyhdistelmää ja arvot laskettiin uudelleen pg:na/ml seerumia kohti. Esitetyssä taulukossa I on ilmoitettu käsitellyn ryhmän lipoproteiini-15 kolesterolin prosentuaalinen muutos verrattuna samoissa olosuhteissa testattuun kontrolliryhmään. Kuten taulukosta I käy ilmi, klofibraatti saa aikaan sen, että HDL-fraktio alenee voimakkaammin kuin LDL-fraktio, kun taas uusilla yhdisteillä havaitaan voimakas selektiivisesti 20 alentava vaikutus valtimoita ahtauttaviin lipoproteiini-fraktioihin (VLDL ja LDL) ja suojaava HDL-fraktio jää pääasiallisesti muuttumatta.
n 84820 •Η
rH I
3 Ή O
.μ CD 3 γη cd e (D +>
4-) K! C
m 3 0^
O » C
3 ·Ή 3 3 P 4-> o o m o o
3 CÖ Cii CD CM i—I ("Ό of- i—I Γ0 CM CM rH CD rH rH rH iH iH O '—I O iH
tn en + + + + I+ + + + + +I i + + + + 3 Ai 3 Ai o cc a; o
S ΙΛ +J
:c0 -μ
•H
CD
-P I
en -h H rH fö
V rH W
Λ O “ >, 3 O ^ ^ cd oo co ro ro inmMnoo en eo mcN nm
4j -Hr-P C^- ro CO rH CO (Tr CO CO τΓ Γ~~ ro Γ- 00 rl ro O
3 3 -PQ - ^ · s v κ - - ·» - κ v ^
3 O AiK rorOt—ti—I i—fr—I o Or—li—1'—li—I i—I <—I i—li—I rt H r—I
Ai Ai 3
P
S ~ h
CL' dP -H
Q) —'3
Ai Ή h tn -HP? '»air- rH m oo co ro co h μ· cd o
:3 O <DQ tn ro h (n h (N σι σ, cre oo m <Ti m rH <» o ro rH
•ro A* -PK I I I + I I I I I I I I I I + + III
3 O
c 3 P
h (u 6 c Cl en <D o
O 3 Ό CL O
A! ·. -H ,3-Hi-P co cm n tn ro co o οί σι σ* cd rH o σ, oo ro cd
Ai Ä rH :3rHQ 00 00 H- OM CM CM Ot H OO 00 CD ro (N ro ΓΟ Hr cm co tn n
3 <#> O 3 ι-P I I I I I I I I I I I I I I I II III
Ή — p 3
3 CD 3-H
(0 -P 4-1 -H g
Eh cd tn -h 3 tn eug pp
Ai rH^DQ oro^oocooocorooOrHC^r^o
. 0 0 >i<Dt3 cd rH r- co cd rHCNro h ro min mmcD
-p« p<n> i + lii +ii i ι 11+1 + 3 3 g (0 : · - en C en
• CD -H
•H g tni^co ro cocorooro rH ctc cd m 3 p tnMOicMHco r> oi m co tn m h h r· min iooh •H p lll + l+ llllll+l + lllll
H 3 CD
ω ns cd 4J ro ω p «5
P
a 3 O ;ro en CL > 3 H -h +· >—1 :3 en DtcceJ ro a OJi > m ro ro-Ho 3 3 \ -P ' - - - -
•H to CtJicnJ OlNinrOrHO OOrOiHOOO ro O O ro O ro rH
g C g a ro rH CO rH C0 rH rH
p 03 P +j CD 4J -H CD 3 Ai W td M Ai H C (D
«3 3 g -P 3 -H O
O 3 en P e-' m cm
KcnWCrH rH C- CM CM *3* i2 84820 G I 0 Ή £ Q) <D C +> O Λ G _ 0 -H ~ 01 n} Z, a.
C -P o cn σ»
(fl G <D CN'sPOrHOOrsJtHCNCOtN
οι ω oi + i + 1++ + + 44 to 44 (d *ri o S Ή +> r4 Ή tÖ Ή [/] O 01 P O o n w h ^ n mno3
P -HP} oroiH^oiHrooorooirH
0 +^Q *. ^ ^ v. ». — *. ~ —
C 44W CNI i—I i—I i—I O i—I i—I <—I *—1'—li—I
44 (ö
P
—. m
3 <*> -H
0 —' G
44 Ή P 01 -rlp O O <+ rr Γ'- O rH ro (0 O <DQ in σ> rH rH σ> rH γ-η h< rH ro <n
-1-1 -P -Pffi II I I I I I I | + I
“ 3 0
0 P
M E cl
<D O
O G T) Oi 44 -H Λ-ΡΡ) inoLno-^inr^ooovDco 44 rH :nJiHQ r~ ro (N rr ^ cn ro o n h n
0 OGWIIIIIIIIIII
-H PC
3 dl G-H
(0 +1 -H £
Eo 0) -H 0
Q) £ PW
Ι-H ,3 (DQ O ro ΓΜ O O Γ'ΟΟ
0 I?ÖQ1P1 m (N 'ί O I—li—IVDi-Hi—li—I
« PW> OI I I + I I I I + I
(0 01 01
•Ho oocN'S'Lnr-'O'ioo £ ^1* (N i—li—1'—li—li—l^fi—I (N CN
G I | | I I | I I I | I
P 01 ai UI 1 0 +» oi tr:nJ O 44 > C \ -H roro n ro H roo C 0^ JfÖ ^ ·>.***» ·» o rfjgöi roooorooooroo'-1
- ' ^ -H
•h a 44 3 . 44 g P n . - ω ϋ £ Ή
•HO O
. 01 P O Ησι^ΝΟ^ιΠ 'J
WC ΓΊ (N rHiHrHfNCN^ i3 84820
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisena valmisteella tulevat kyseeseen ennen kaikkea tabletit, lääke-rakeet, kapselit, peräpuikot ja nesteet. Uusia yhdisteitä voidaan tällöin käyttää joko yksinään tai sekoitettuna 5 farmakologisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin. Oraa lista käyttöömuotoa pidetään edullisena. Tätä tarkoitusta varten aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan edullisesti sinänsä tunnettuja apuaineita ja ne saatetaan sinänsä tunnettuja menetelmiä käyttäen sopiviksi annostelumuodoiksi, 10 kuten tableteiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi tai öljymäisiksi suspensioiksi tai vesipitoisiksi tai öljymäi-siksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. magnesiumkarbonaattia, maitosokeria tai maissi-tärkkelystä lisäten muita aineita kuten esim. magnesium-15 stearaattia. Tällöin voi valmistus tapahtua kuiva- tai märkägranulaattina. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen erityisesti kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, kuten esim. auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy. Päivittäisenä annoksena tulee kysee-20 seen noin 20 mg - 1 g, edullisesti 50-100 mg. Yksi annos-tusyksikkö sisältää edullisesti 10-25 mg.
Valmisteet voivat sisältää lipidi-aineenvaihduntahäiriöitä hoidettaessa tavanomaisten täyte- ja kantaja-aineiden lisäksi vielä antihypertensiivistä eli verenpai-25 netta alentavaa ainetta, kuten esimerkiksi salureettia, reserpiiniä, hydralatsiinia, guanetidiiniä, a-metyldopaa, klonidiinia tai B-sympatikolyyttistä ainetta, antitrom-boottisesti vaikuttavaa eli verisuonitukoksia ehkäisevää yhdistettä, kuten esim. asetyylisalisyylihappoa, sulfiini-30 pyratsonia, tiklopidiiniä ja heparinoideja tai liiallista virtsahappomäärää alentavaa ainetta, suun kautta annettavaa sokeritaudin lääkettä, geriatriassa käytettävää ainetta tai ainetta, jolla on veren läpivirtausta parantava vaikutus.
35 Seuraavat esimerkit selventävät yhdisteiden vai- 14 84820 mistusta: NMR-spektrit on mitattu DCCl3:ssa, jos ei toisin ole mainittu. Kemialliset siirtymät on ilmoitettu 6-arvoja käyttäen.
5 Esimerkki 1
Ekso,endo-2-(1-imidatsolometyyli)-7-isopentylidee- ni-bisyklo-[2,2,l]heptaani a) Ekso, endo-7-isopentylideeni-bisyklo[2,2,1]-hept-5-eeni-2-karboksyylihappometyyliesteri.
10 23,3 g:aan (0,175 moolia) 6,6-dietyylifulveenia sekoitetaan 2,4 g (0,280 moolia) akryylihappometyylieste-ri, lisätään spaattelin kärjellinen hydrokinonia ja lämmitetään 30 tunnin ajan 60 °C:ssa. Sen jälkeen kun ylimäärä akryylihappoesteriä on poistettu tislaamalla saadaan 15 30,7 g ekso,endo-7-isopentylideeni-bisyklo[2,2,]hept-5- eeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä öljynä.
NMR: 6,0-6,5, m, 2H; 3,6 ja 3,7 s, ekso ja endo C02CH3; 1,2-3,5 m, 9H; 0,9, t, 2 CH3 b) Ekso,endo-7-isopentylideeni-bisyklo[2,2,l]hep- 20 taani-2-karboksyylihappometyyliesteri 30,6 g (0,138 moolia) kohdasta a) saatua esteriä liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on lisätty 2 g Pd/C:tä hydrataan huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes on otettu yksi ekvivalentti ve-25 tyä. Katalysaattorin imusuodattamisen jälkeen tislataan 0,2 mm:ssä. Saadaan 20,1 g ekso,endo-7-isopentylideeni-bisyklo[2,2,l]heptaani-2-karboksyylihappometyyliesteriä, jonka kiehumispiste on 76 °C.
NMR: 3,6 ja 3,7, s. ekso- ja endo-C02CH3; 0,7-3,0, m, 19H. 30 c) Ekso,endo-2-hydroksimetyyli-7-isopentylideeni- bisyklo[2,2,l]heptaani 1,9 g (50 mmol) LiAlH4:ää lisätään 100 ml:aan absoluuttista eetteriä. Sitten tiputetaan lievästi paluujäähdyttäen 20,0 g (90 mmol) kohdasta b) saatua esteriä 50 35 mitään absoluuttista eetteriä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan is 84820 paluujäähdyttäen. Hydrolysoidaan laimennetulla suolahapolla, eetterifaasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun eetteri on poistettu tislaamalla, jäljelle jää 15,7 g alkoholia öljynä.
5 NMR: 3,6 ja 3,2 d, ekso- ja endo-CH20H; 1,2-2,8, m, 13H; 0,9, t, 2 CH3.
d) Ekso,endo-7-isopentylideeni-bisyklo[2,2,l]hep-taani-2-metyyli-(p-kloorifenyyli)sulfonaatti 15,6 g:aan (81 mmol) kohdasta c) peräisin olevaa 10 alkoholia ja 18,8 g:aan (89 mmol) p-klooribentseenisulfo-kloridia 100 mlrssa metyleenikloridia tiputetaan huoneenlämpötilassa 9,0 g (90 mmol) trietyyliamiinia. 16 tunnin kuluttua lisätään vettä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään kerran vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen kun on haih-15 dutettu kiertohaihduttimessa jää jäljelle 26,6 g ekso,en-do-7-isopentylideeni-bisyklo [2,2,1] heptaani-2-metyyli ( p-kloorifcnyyli Jsulfonaattia öljynä.
NMR: 7,4-8,1, m, 4H; 4,0, q ja 3,6, d, ekso- ja endo-20 CH2-0S02-<^>-Cl; 3,4, m, 19H
e) Ekso,endo-2-(1-imidatsolometyyli)-7-isopentyli-deeni-bisyklo[2,2,1]heptaani 25 6,4 g (72 mmol) natriumimidatsolidia lisätään 80 ml:aan dimetyyliformamidia ja huoneenlämpötilassa tiputetaan lisäksi 25,2 g (71 mmol) kohdasta d) saatua sulfoni-happoesteriä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan 60 °C:ssa, jäähdytetään ja li-30 sätään vettä. Uutetaan kolme kertaa kulloinkin 150 ml :11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun jäännös on puhdistettu pylväskro-matografroimalla silikageelillä sykloheksaani/etikkahappo-etyyliesteriä (2:1) käyttäen, saadaan 6 g otsikon yhdis-35 tettä vaaleankeltaisena, jähmettyvänä öljynä.
16 84 820 h5C2-c-c2h5 c
s G
NMR: 7,4, s, 1H; 6,9, d, 2H; 3,9, d ja 3,6, q, ekso ja 10 endo CH2-imidatsoli; 0,5-2,7 m, 19H.
Esimerkki 2
Endo-2- (1 -imidatsolometyy 1 i ) - 7 - sykloheksy 1 ideeni - bisyklo[2,2,1]heptaani 4 g (15,8 mmol) endo-2-(1-imidatsolometyyli)-7-syk-15 loheksylideeni-bisyklo[2,2,l]hept-5-eeniä (valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 1 a), c), d), e) 6,6-pen-tametyleenifulveenista, akryylihappometyyliesteristä ja natriumimidatsolidista; sp. 48 °C, vrt. esimerkki 10) hyd-rataan 50 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneenlämpötilassa ja 20 normaaliaineessa 0,5 g:n Pd/C:tä (5 %) läsnäollessa, kunnes on otettu yksi ekvivalentti vetyä. Katalysaattori suodatetaan lopuksi, liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 3,3 g imi-datsolijohdannaista, jonka sp on 95 °C.
25 .(CH2)5
II
35 NMR: 7,5, s, 1H; 6,9, d, 2H; 3,9, d ja 3,6 q, ekso- ja i7 84820 endo-CH2-imidatsoli; 0,5-2,7, m, 19H.
Esimerkki 3
Ekso-2-(1-imidatsolometyy1i)-7-di fenyy1imetyleeni-bisyklo[2,2,l]heptaani 5 a) Ekso- ja endo-7-difenyylimetyleenibisyklo[2,2,1] hept-5-eeni-2-karboksyy1ihappo 50 g (0,218 moolia) 6,6-difenyylifulveenia ja 31,3 g (0,435 moolia) akryylihappoa sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja annetaan seistä huoneenlämpötilassa 14 10 päivän ajan värinpoistumiseen saakka. Fraktiokiteyttämällä uudelleen saadaan valkoisesta kiinteästä raakatuotteesta etanolilla ensiksi 35,3 g endo-happoa, jonka sp on 190 °C. Haihduttamalla emäliuos ja kiteyttämällä jäännös uudelleen sykloheksaanista saadaan tulokseksi 8,4 g ekso-hap-15 poa, jonka sp on 146 °C.
NMR (endo-happo): 7,4-7,0, m, 10H; 6,48, q, 1H, 6,28, q, 1H; 3,7-3,9, m, 1H; 3,35-3,55, m, 1H; 3,2, p, H; 2,22 o, 1H; 1,64, q, 1H.
20 NMR (ekso-happo): 7,0-7,4, m, 10H; 6,42 t, 2H; 3,54-3,64, m, 1H; 3,40.3,52, m, 1H; 2,20.2,55, m, 2H; 1,60, q, 1H.
b) Ekso-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,ljhept-25 5-eeni-2-karboksyylihappometyyliesteri 7,4 g (24,3 moolia) kohdasta a) saatua ekso-happoa liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista metanolia ja lisätään 0,5 g konsentroitua rikkihappoa. Sekoitetaan 2 tunnin ajan 40 °C:ssa, annetaan seistä yön ajan huoneenlämpötilassa, 30 sitten lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla.
Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on kuivattu ja haihdutettu jää jäljelle 7,8 g metyyliesteriä kellertävänä öljynä.
NMR: 6,9-7,4, m, 10 H; 6,2-6,4, m 2H; 3,2-3,8, m, 2H; 35 3,4, s, C02CH3:n 3H, 2,1-2,6, m, 2H; 1,2-1,8, m, 1H.
ie 84820 c) Ekso-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,l]hep-taani-2-karboksyylihappometyyliesteri 7,4 g (23,3 mmol) kohdasta b) saatua esteriä liuotetaan 100 ml:aan THF:ää ja hydrataan huoneenlämpötilas-5 sa ja normaalipaineessa 5 %:n palladiumia hiilellä läsnäollessa kunnes on otettu yksi ekvivalentti vetyä. Katalysaattori suodatetaan ja liuos haihdutetaan. Jäljelle jää 8,2 g ekso-7-difenyylimetyleeni-bisyklo-2,2,l-heptaani-2-karboksyylihappometyyliesteriä öljymäisenä jäännöksenä.
10 NMR: 7,0-7,5, m, 10H; 3,4, s, 3H; C02CH3; 1,0-2,8, m, 9H.
d) Ekso-2-hydroksimetyyli-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,1]heptaani 1.0 g:aan (27,1 mmol) litiumalumiinihydridiä 35 ml: ssa kuivaa eetteriä tioutetaan 7,9 g (24,8 mmol) kohdasta 15 c) saatua esteriä 50 ml:ssa kuivaa eetteriä. Sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen, lisätään laimennettua suolahappoa ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään kerran vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan tislaamalla vesisuihkuvakuumissa. Saadaan 7,1 g alkoholia öljynä.
20 NMR: 6,7-7,4, m, 10H; 3,3, q, 2H, CH20H; 0,9-2,5, m, 9H.
e) Ekso-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,l]heptaa-ni-2-metyyli-(p-kloorifenyyli)sulfonaatti 7.0 g (24,1 mmol) alkoholia kohdasta d) ja 5,7 g (26,6 mmol) p-klooribentseenisulfokloridia lisätään 50 ml: 25 aan metyleenikloridia. Sitten tiputetaan huoneenlämpöti lassa 2,7 g (26,6 mmol) trietyyliamiinia. Sen jälkeen kun seoksen on annettu seistä yön ajan, lisätään vettä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää 11,8 g sulfonihappoesteriä 30 öljynä.
NMR: 6,9-7,9, m, 14H; 3,8, q, 2H, CH2-0S02~^^^-C1; 0,9-2,5, m, 9H.
35 19 84820 f)Ekso-2-(1-imidatsolometyyli)-7-difenyylimetyyli-bisyklo[2,2,1]heptaani 2.3 g:aan (25,8 mmol) natriumimidatsolidia 50 ml: ssa DMF:ää lisätään 10,9 g (23,5 mmol) sulfonihappoeste- 5 riä kohdasta e) 25 ml:ssa DMF:ää. Sekoitetaan 5 tunnin jän 50 °C:ssa, annetaan seistä yön ajan, lisätään vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a metyleeniklo-ridia. Metyleenikloridifaasi pestään vielä kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös (7,2 g) kiteytetään 10 sykloheksaani/etyyliasetaatilla. Saadaan 3,0 g imidatsoli- johdannaista, jonka sp on 170 °C.
Kaava: H5C6-C-C6H5 11 15 C r=r\ 20 NMR: 7,1-7,5, m, 10H; 6.8, d, 2H; 64, s, 1H; 3,9, q, 2H; 1,0-2,6, m, 9H.
Esimerkki 4
Endo-2-( a-keto-B-imidatsoloetyyli )-7-difenyylime-25 tyleeni-bisyklo[2,2,1]heptaani 13.3 g (35 mmol) endo-2-(bromiasetyyli)-7-difenyy-li-metyleeni-bisyklo[2,2,l]heptaania (valmistettu vastaavasti kuten julkaisussa Ann. 566, 27 ja Synthesis 1976, 194 on kuvattu, saatua raakatuotetta käytetään seuraavassa 30 reaktiossa) 30 ml:ssa DMF:ää tiputetaan 6,0 g:aan (88 mmol) imidatsolia 150 ml:ssa DMF:ää ja sekoitetaan 10 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisätään vettä, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään kerran vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan tislaamalla vakuu-35 missä. Jäännöksestä saadaan pylväskromatografioimalla si- 20 8 4 8 20 likageelillä 4,2 g imidatsolijohdannaista vaaleankeltaisena öljynä.
Kaava: 5 H5C6-C-C6H5 ii c
10 S-CH2- O
10 0 '«•N
NMR: 6,0-7.4, m, 1H; 6,6, d. 2H, 4,5, s, 2H; 1,0-3,O,m,9H. Esimerkki 5 15 Ekso,endo-2-( 1-imidatsolyyli )-7-difenyylimetylee- ni-bisyklo[2,2,l]heptaani a) Ekso,endo-2-kloori-2-syaani-7-difenyylimetylee-ni-bisyklo[,2,2,1]hept-5-eeni 20 46 g (0,2 moolia) 6,6-difenyylifulveenia ja 17,6 g (0,2 moolia) α-klooriakryylinitriiliä liuotetaan 120 ml: aan tolueeniä ja sekoitetaan 20 tunnin ajan 80 °C:ssa. Liuotin poistetaan tislaamalla vesisuihkuvakuumissa ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 37,2 g ek-25 so, endo-2-kloori-2-syaani-7-difenyylimetyleeni-bisyklo- [2,2,1]-hept-5-eeniä värittöminä kiteinä, sulamispisteen ollessa 135°C.
NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 6,3-6,8, m, 2H; 3,8-4,0, m, 1H; 3,4-3,7, m, 1H; 2,9, q, 1H, 1,8, d, 1H.
30 b) Ekso,endo-2-kloori-2-syaani-7-difenyylimetylee- ni-bisyklo[2,2,l]heptaani 17,5 g (55 mmol) bisyklohepteenijohdannaista kohdasta a) hydrataan 1 g:n Pd/C:tä läsnäollessa huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes on otettu 1235 ml 35 vetyä. Sen jälkeen kun katalysaattori on poistettu suodat- 2i 84820 tamalla ja liuotin on poistettu jää jäljelle 17,6 g bisyk-loheptaanijohdannaista kiinteänä aineena, sulamispisteen ollessa 84-87 °C.
NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 1,3-3,2, m, 8H.
5 c) 7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,l]heptan-2-oni 17.5 g (55 mmol) bisykloheptaanijohdannaista kohdasta b) liuotetaan 170 ml:aan DMS0:ta. Tähän lisätään 7,8 g (139,3 mmol) KOH:ta 30 ml:ssa vettä. Sitten sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun on li- 10 sätty 800 ml vettä, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saadaan 13,7 g ketonia, jonka sp on 88 “C.
NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 3,1-3,4, m, 2H; 1,5-2,5, m, 6H.
15 d) Ekso,endo-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,1]- heptan-2-oli 12,0 g (44 mmol) ketonia kohdasta c) liuotetaan seokseen, joka koostuu 50 ml:sta etanolia ja 30 ml:sta tetrahydrofuraania ja pelkistetään 1,2 g:11a (33 mmol) 20 NaBH4:ää viiden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun seokseen on lisätty vettä, uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 11,8 g alkoholia öljynä.
NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 3,5-4,5, m, ekso- ja endo-2-H; 25 1,0-2,8, m, e) Ekso,endo-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,1]-heptaani-2-metyylisulfonaatti 11.5 g:aan (42,8 mmol) alkoholia kohdasta d) ja 5,4 g:aan (47,0 mmol) metaanisulfonihappokloridia lisä- 30 tään 100 ml:ssa metyleenikloridia hitaasti 4,8 g (48,0 mmol) trietyyliamiinia ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun seokseen on lisätty 500 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 14,7 g sulfonihappoesteriä öljynä.
35 NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 4,8-5,2, m, ekso- ja endo-2-H; 22 84 820 2,9, s, CH3; 1,0-3,1, m, 8H.
f) Ekso,endo-2-(1-imidatsolyyli)-7-difenyylimety-leeni-bisyklo[2,2,l]heptaani 3,1 g:sta (45,7 mmol) imidatsolia ja 1,4 g:sta 5 (45,7 mmol) 80-%:ista natriumhydridiä valmistetaan 50 ml: ssa DMF:ää Na-imidatsolidiliuos. Tähän tiputetaan 14,7 g (41,5 mmol) sulfonihappoesteriä kohdasta e) 50 ml:ssa di-metyyliformamidia ja sekoitetaan 7 päivän ajan 100 °C:ssa. Sen jälkeen kun seokseen on lisätty vettä, uutetaan mety-10 leenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös (12,7 g) kromatografioidaan silikageelillä (eluointiaine: sykloheksaani/etikkahappo- etyyliesteri 3:1). Eluoidaan 1,2 g haluttua imidatsoli-johdannaista öljynä, josta saadaan kloorivedyllä eetteris-15 sä 1,0 g vastaavaa suolaa, jonka sp on 160 °C.
Kaava: H5C6 - C - c6H5
20 A
/Xy~ c 25 NMR: 8,8-9,0, s, 1H; 6,5-7,5, m, 13H; 5,4-5,7, m, 1H; 1,0-2,8, m, 8H.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä (esimerkit 6-23): 23 84820
Taulukko 1 2
Nro R_R_A B Konfiguraatio n Fysikaaliset arvot 6 CH3 CH3 = - ekso/endo 1 158°C (+HC1) 7 CH CH - - ekso/endo 1 ^,4, s, / lh3 lh3 ekso/endo 1 6;9/ d> 2H; 3,9u, 3,6 d, ekso-ja endo-CH^-imidatsoli; 0,7-2,8'/ m, 9H; 2,7, s, CH3; 2,6, d, CH3 8 (CH2). = - ekso/endo 1 öljy, NMR: 7,4,s,lH;
6.9, d,2H; 6,0-6,5, m,2H; 3,5-4,0, m, ekso-ja endo-CFL·-imidatsoli; 0,5-3,1, m, 13H
9 (CH2) 4 - - ekso/endo 1 öljy, NMR: 7,4,s,lH; 6.9, d,2H; 3,4-4,0,m, ekso-ja endo-CH^-imidatsoli; 0,5-2,5,
15 m,17H
10 (CH2) 5 = - endo 1 48°C
11 CrHr I b b
(CH2)2-CH-(CH2)2 = - endo 1 161°C
20 ^6H5
12 (CH2)2-CH(CH2)2 - - endo 1 130°C
13 0><S> - - endo 0 160°C (-HEI)
14 <C-^) <C^ = ~ endo 1 140°C
15 ^3) C3) - - endo 1 146°C
30 16 ~ 61100 1 i65°c (xhci) 35 17 ^3} O- ~ ~ &ks° 1 162°C (+HC1) 24 8 4 8 2 0
Taulukko (jatkoa) 1 2
Nro R R_A B_Konfiguraatio n Fysikaaliset arvot 5 18* <i> d> - CHOH endo 1 160°C (+HC1) 19 (Öy~T ~ - ekso 1 210°C (+HC1)
20 ζο) (sy~F endo 1 144°C
10
21 ^2^" ^2^~F endo 1 152°C
22 ^2^"" - endo 1 198°C (+HC1) 1= 21 ^Vcl^Vci 15 J \—/ \—/ - - ekso 1 amorfinen, NMR: 6,8-7,5, 10H; 6,4, s, 1H; 3,5,q, 2H, ekso-CH^-imid-atsoli; 0,7-2,8, m, 9H.
20
Yhdisteissä 16, 17, 19 ja 20 R2 voi olla myös subs-tituiomaton fenyyli ja R1 voi olla myös kloorilla tai fluorilla substituoitu fenyyli.
x)Saatiin pelkistämällä sinänsä tunnetulla tavalla esimer-25 kin 4 mukainen yhdiste NaBH4:llä Esimerkki 24
Ekso-2-karbonyyli-imidatsolyyli-7-difenyylimety-leeni-bisyklo[2,2,ljheptaani a) Ekso-7-difenyylimetyleenibisyklo[2,2,l]heptaa-30 ni-2-karboksyylihappo 8 g (26,5 mmol) ekso-7-difenyylimetyleeni-bisyklo- [2,2,l]hept-5-eeni-2-karboksyylihappoa liuotettiin 80 ml: aan tetrahydrofuraania ja hydrattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 1 g:n Pd/C:tä läsnäollessa, kunnes oli 35 otettu yksi ekvivalentti vetyä. Sen jälkeen kun kataly- 25 8 4 820 saattori oli poistettu suodattamalla ja liuos oli haihdutettu jäi jäljelle 8,1 g hydrattua happoa öljynä.
NMR: 11,2, 1H; 6,9-7,4, m, 10H; 3,5-3,8, m, 2H; 1,0-3,2, m, 7H.
5 b) Ekso-2-karbonyyli-imidatsolyyli-7-difenyyli- metyleeni-bisyklo[2,2,1]heptaani 8,1 g (26,5 mmol) happoa kohdasta a) lisättiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania. Sitten seokseen lisättiin 2 tippaa pyridiiniä ja siihen tiputettiin 5,5 g (46 mmol) 10 tionyylikloridia. Kuumennettiin 2 tunnin ajan paluujääh dyttäen, liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin 9,4 g raakaa happokloridia. Tämä liuotettiin jälleen 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja seokseen tiputettiin 0-5 °C:ssa 6,9 g (102 mmol) imidatsolia tetrahydrofuraa-15 nissa, sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja käsiteltiin edelleen vedellä ja metyleenikloridilla. Saatiin 8,8 g öljyä, joka tislattiin kuulaputkessa (250 °C, 0,3 mbar). Näin saatiin tulokseksi 4,5 g puhdasta imidat-solijohdannaista.
20 Kaava:
H. Cc-C-Cr H
5 ο Μ 65 c 25 NMR: 8; 1, s, 1H; 6,8-7,5, m,10H; 3,2-3,8, m,lH; 1,0-3,0, m, 8H.
30 Esimerkki 25
Ekso,endo-2-( 1-imidatsoloetyyli )-7-difenyylimety-leeni-bisyklo[2,2,1]heptaani a)E,Z-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,l]heptaani-2-metyleeni-karboksyylihappoetyyliesteri 35 3,0 g (0,1 moolia) 80-%:ista natriumhydridiä lisät- 26 84 820 tiin 250 ml:aan dimetoksietaania ja seokseen tiputettiin 22,5 g (0,1 moolia) trietyylifosfoniasetaattia dimetoksi-etaanissa. Tunnin kuluttua seokseen tiputettiin 27,5 g (0,1 moolia) ketonia (saatu esimerkin 5c) mukaisesti) di-5 metoksietaanissa, sekoitettiin 3 tunnin ajan 50 °C:ssa ja käsiteltiin edelleen vesi/metyleenikloridilla. Saatiin 35 g tuotetta öljynä.
NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 5,6 ja 5,8, m. 1H; 4,2, q, 2H; 3,3, m, 1H; 1,0-3,0, m, 7H; 1,3, t, 3H.
10 b) E,Z-7-difenyylimetyleeni-bisyklo[2,2,l]hep- taani-2-(etyliden-2-oli) 3.8 g:aan (0,1 moolia) litiumalumiinihydridiä 100 mlrssa tetrahydrofuraania tiputettiin 23 g (0,067 moolia) esteriä kohdasta a) tetrahydrofuraanissa, sekoitettiin 8 15 tunnin ajan 70 °C:ssa ja käsiteltiin edelleen laimennetulla suolahappo/metyleenikloridilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäi jäljelle 21,6 g raakatuotetta, josta eristettiin pylväskromatografiaa käyttäen (silikageeli, syklohek-saani/etyleeniasetaatti = 5:1) 12,5 g alkoholia.
20 NMR: 7,0-7,4, m, 10H; 5,4-5,6, m, 1H; 4,1, d, 2H; 3,2, m, 1H; 2,9, m, 1H; 1,1-2,6, m, 6H.
c) Ekso,endo-7-difenyylimetyleeni-bisyklo [2,2,l]heptaani-2-(etyl-2-oli) 6.8 g (22,5 mmol) alkoholia kohdasta b) liuotettiin - 25 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja hydrattiin 1 g:n Pd/C:tä läsnäollessa huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes oli otettu yksi ekvivalentti vetyä. Sen jälkeen kun katalysaattori oli poistettu suodattamalla ja liuotin oli poistettu jäi jäljelle 6,7 g öljyä.
30 NMR: 6,9-7,4, m. 10H; 3,3-3,8, m, 1H; 0,5-3,1, m, 12H.
Kohdasta 25c) saadun alkoholin annettiin reagoida esimerkin 3e) ja f) mukaisesti edelleen imidatsolijohdan-naiseksi. Saatiin 0,8 g väritöntä öljyä.
Kaava: 35 2? 8 4 820 5 o j, 6 5
C
s JL n
PXT wN
10 NMR: 6,6-7,5, m,13H; 3,6-4,0, m,2H; 0,6-2,8, m,HH.
Claims (1)
- 28 8 4 820 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bi-sykloheptyyli- ja N-bisykloheptenyyli-imidatsolien 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I R^C-R2 il 10 r^i Τ' b-(ch ) -n i 2n w 15 jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 1-10 C-atomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti mono- tai disubstitoitu halogeenilla, tai R1 ja R2 merkitsevät yhdessä mahdollisesti fenyylillä substituoitua (CH2 )m-siltaa, jolloin m on kokonaisluku 3-20 10, A on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, B on yk sinkertainen sidos, tai jos n on 0 tai 1, myös -C-ryhmä 0 tai jos n on 1, -CHOH-ryhmä ja n on 0, 1, 2, 3 tai 4, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 25 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) alkoholi, jolla on kaava II R1 - C - R2 JL <CH2)n0H 35 29 84820 jossa A, R1, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan esteröimällä sopivilla sulfonihappohalogenideilla tai halogenoimalla epäorgaanisilla halogenideilla yhdisteeksi, jolla on kaava III 5 R’ - C - R2 X jossa A, R1, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on 15 poistuva ryhmä, ja sen annetaan reagoida imidatsolin tai imidatsolisuolan kanssa, jolla on kaava IV Z - i/ IV Vas.I' 20 jossa Z on vety tai alkalimetalli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1, R2, A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja B on yksinkertainen sidos, ja mahdollisesti 25 saadussa yhdisteessä, jossa A on kaksoissidos, hydrataan kaksoissidos, jolloin hydraus suoritetaan joko välituotteessa tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä (A = kaksoissidos), tai b) halogenidin, jolla on kaava V 30 R1 - C - R2 k • /f 35 ^(CH2)n~halogeeni 30 84820 jossa A, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, n on 0 tai 1 ja halogeeni on bromi tai kloori, annetaan reagoida imi- datsolin tai imidatsolisuolan kanssa, jolla on kaava IV, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A, R1 ja R2 merkit- 5 sevät samaa kuin edellä, B on -C-ryhmä, ja n on 0 tai 1, 11 O ja mahdollisesti tämä pelkistetään yhdisteeksi, jossa B on CHOH-ryhmä, ja haluttaessa kohtien a) tai b) mukaan saadut yhdisteet muutetaan hapolla fysiologisesti hyväksyttäviksi 10 happoadditiosuoloiksi. 31 84820 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara N-bicykloheptyl- och N-bicykloheptenylim±dazoler 5 med formeln I R^C-R^ u 15. vilken R1 och R2 är lika eller olika och betecknar alkyl med 1-10 C-atomer eller fenyl, som eventuellt är mono-eller disubstituerad med halogen, eller R1 och R2 stär ge-mensamt för en eventuellt med fenyl substituerad (CH2)m-brygga, varvid m är ett helt tai 3-10, A är en enkel- 20 eller dubbelbindning, B är en enkelbindning eller, ifali n stär för 0 eller 1, även betecknar en -C-grupp eller, II O ifali n stär för 1, en -CHOH-grupp, och n stär för 0, 1, 2, 3 eller 4, samt deras fysiologiskt fördragbara syraad- 25 ditionssalter, kännetecknat därav, att a) en alkohol med formeln II Rl - C - R2 30 /i 11 (CH2,n°H 35 32 84 820 i vilken A, R1, r2 och n har de ovan angivna betydelserna, omvandlas genom förestring med lämpliga sulfonsyrahaloge-nider eller halogenering med oorganiska halogenider i en förening med formeln III 5 R1 - C - r2 J, io i vilken A, R1, R2 och n har de ovan angivna betydelserna 15 och Y är en avgäende grupp, och omsätter denna med en imidazol eller ett imidazolsalt med formeln IV Z - I IV 20 i vilken Z stär för väte eller en alkalimetall, till en förening med formeln I, i vilken R1, R2, A och n har de ovan angivna betydelserna och B är en enkelbindning, och - 25 eventuellt hydreras dubbelbindningen i en erhällen förening, i vilken A betecknar en dubbelbindning, varvid hyd-reringen antingen sker i mellanprodukten eller i förenin-gen med formeln I (A = dubbelbindning), eller b) en halogenid med formeln V 30 R1 - c - r2 u .-:. C 35 r^7r(CH2)n'hal09en 33 84 820 i vilken A, R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, n stär för 0 eller 1 och halogen stär för brora eller klor, omsätts med en imidazol eller ett imidazolsalt med formeln IV till en förening med formeln I, i vilken A, R1 och R2 5 har de ovan angivna betydelserna, B stär för en -C-grupp O och n är 0 eller 1, och eventuellt reduceras denna tili en förening, i vilken B betecknar en CHOH-grupp och, om sä önskas, överförs de enligt punkterna a) eller b) erhällna 10 föreningarna med syra i fysiologiskt fördragbara syraaddi-tionssalter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410498 DE3410498A1 (de) | 1984-03-22 | 1984-03-22 | N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate |
| DE3410498 | 1984-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851102A0 FI851102A0 (fi) | 1985-03-20 |
| FI851102L FI851102L (fi) | 1985-09-23 |
| FI84820B true FI84820B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84820C FI84820C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=6231259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851102A FI84820C (fi) | 1984-03-22 | 1985-03-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647575A (fi) |
| EP (1) | EP0158144B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60209569A (fi) |
| KR (1) | KR920002266B1 (fi) |
| AT (1) | ATE33642T1 (fi) |
| AU (1) | AU568728B2 (fi) |
| CA (1) | CA1242206A (fi) |
| DE (2) | DE3410498A1 (fi) |
| DK (1) | DK163506C (fi) |
| ES (1) | ES8603429A1 (fi) |
| FI (1) | FI84820C (fi) |
| GR (1) | GR850699B (fi) |
| HU (1) | HU193312B (fi) |
| IL (1) | IL74678A (fi) |
| NO (1) | NO163283C (fi) |
| PT (1) | PT80144B (fi) |
| ZA (1) | ZA852115B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3731913A1 (de) * | 1987-09-23 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Pharmazeutische praeparate enthaltend ein 7-diphenylmethylenbicycloheptan- oder 7-diphenylmethylenbicyclohepten-derivat, die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel sowie neue 7-diphenylmethylenbicycloheptane und 7-diphenylmethylenbicloheptene und verfahren zu ihrer herstellung |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| DE2944663A1 (de) * | 1979-11-06 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4522948A (en) * | 1981-04-24 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Spermicidal substituted 1-(cycloalkyl)alkylimidazoles |
| DE3224129A1 (de) * | 1982-06-29 | 1983-12-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolyl-ketone und -alkohole |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE19843410498 patent/DE3410498A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-13 EP EP85102881A patent/EP0158144B1/de not_active Expired
- 1985-03-13 AT AT85102881T patent/ATE33642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-13 DE DE8585102881T patent/DE3562243D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 HU HU85969A patent/HU193312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 GR GR850699A patent/GR850699B/el unknown
- 1985-03-20 ES ES541401A patent/ES8603429A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 FI FI851102A patent/FI84820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 US US06/714,021 patent/US4647575A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 JP JP60054721A patent/JPS60209569A/ja active Pending
- 1985-03-21 ZA ZA852115A patent/ZA852115B/xx unknown
- 1985-03-21 DK DK128985A patent/DK163506C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 KR KR1019850001854A patent/KR920002266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 PT PT80144A patent/PT80144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 NO NO851145A patent/NO163283C/no unknown
- 1985-03-21 IL IL74678A patent/IL74678A/xx unknown
- 1985-03-21 AU AU40209/85A patent/AU568728B2/en not_active Ceased
- 1985-03-21 CA CA000477147A patent/CA1242206A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0158144B1 (de) | 1988-04-20 |
| ES541401A0 (es) | 1985-12-16 |
| FI851102A0 (fi) | 1985-03-20 |
| ES8603429A1 (es) | 1985-12-16 |
| NO163283B (no) | 1990-01-22 |
| PT80144B (de) | 1987-01-16 |
| GR850699B (fi) | 1985-07-16 |
| HU193312B (en) | 1987-09-28 |
| FI851102L (fi) | 1985-09-23 |
| IL74678A0 (en) | 1985-06-30 |
| HUT37924A (en) | 1986-03-28 |
| NO851145L (no) | 1985-09-23 |
| AU568728B2 (en) | 1988-01-07 |
| KR920002266B1 (ko) | 1992-03-20 |
| DK163506C (da) | 1992-07-27 |
| DE3562243D1 (en) | 1988-05-26 |
| ZA852115B (en) | 1985-11-27 |
| AU4020985A (en) | 1985-09-26 |
| DK128985A (da) | 1985-09-23 |
| DK128985D0 (da) | 1985-03-21 |
| CA1242206A (en) | 1988-09-20 |
| IL74678A (en) | 1989-02-28 |
| JPS60209569A (ja) | 1985-10-22 |
| EP0158144A1 (de) | 1985-10-16 |
| NO163283C (no) | 1990-05-02 |
| DE3410498A1 (de) | 1985-10-03 |
| KR850006186A (ko) | 1985-10-02 |
| DK163506B (da) | 1992-03-09 |
| US4647575A (en) | 1987-03-03 |
| FI84820C (fi) | 1992-01-27 |
| PT80144A (de) | 1985-04-01 |
| ATE33642T1 (de) | 1988-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87792B (fi) | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0028834A1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| EP0354094B1 (fr) | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU212938B (en) | Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| FI84820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler. | |
| Godfroid et al. | Structure-activity relationship in PAF-acether. 3. Hydrophobic contribution to agonistic activity | |
| EP0074873B1 (fr) | Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0301936A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI70027C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0145591B1 (fr) | Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
| EP0311467B1 (fr) | Utilisation de dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole pour obtenir un médicament destiné au traitement du diabète | |
| EP0151052A2 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
| FR2521136A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SE451584B (sv) | 3-azetidinyletyl-1-fenyl-2-imidazolidon-derivat och deras anvendning som neuroleptiska medel | |
| JPH0121143B2 (fi) | ||
| SE445553B (sv) | /4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat | |
| JPS5879971A (ja) | １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |