KR790001979B1 - 사이클로펜탄 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로펜탄 유도체의 제조방법

본 발명은 구조적으로 천연 프로스타글란딘(prostaglandin)과 매우 유사하며 항푸로스타글란딘 효과가 있는 다음 구조식(I)의 사이클로펜탄 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁과 R₂는 서로다르며 각각 수소나 하이드록시

R₃는 탄소 1-5의 알킬

R₄는 탄소수 1-5의 알킬

R₅는 테트라하이드로피라닐 또는 수소

U는 m이 0내지 5인 (CH₂)m-그룹, R₆와 R₇이 서로 같거나 다르며 수소 또는 탄소수 1-5의 알킬인

그룹 또는 R₆와 R₇이 서로 같거나 다르며 수소 또는 탄소수 1-5의 알킬을 나타내는

-그룹이지만 만일 V와 W가 산소이고 X가 (CH₂)₃일때 R₆와 R₇모두가 수소일 수는 없다.

V는 단순결합, 산소,

또는 R₆와 R₇이 동일하거나 다르며 수소나 탄소수 1-5개의 알킬인 구조식

의 라디칼을 나타내고

W는 단순 결합이거나

인 라디칼로 R₈과 R₉은 서로 같거나 다르며 수소 또는 탄소수 1-5의 알킬을 나타내고, X는 m이 0내지 5인 (CH₂)m 그룹을 나타낸다.

본 발명에 따른 제조방법은 다음과 같다.

다음 구조식 (II)의 화합물을 구조식 (Ⅲ)의 할로겐화카복실산 에스테르와 염기존재의 아프로틱 용매내에서 반응시켜 구조식(Ia)의 화합물을 만들고 이 반응생성물을 필요하면 유기산 존재하에 용매화 분해시켜 구조식(Ib)의 화합물을 만든다음 이 화합물을 아실화제나 알킬화제와 반응시켜 구조식(Ic)의 화합물을 제조하고 이들 구조식 (Ia),(Ib) 및(Ic)의 화합물을 착금속수소화물과 환원반응시켜 본 발명의 화합물인 구조식 (Id) 즉구조식(Ia)의 화합물을 제조한다.

상기 구조식에서

R₃는 위에서와 같고

R₅는 테트라하이드로 피라닐이나 수소

상기 식에서

Hal은 할로겐원자 (옥소나 취소가 적당)

U, V, W, X 및 R₄는 위에서와 같다.

상기식에서

U, V, W, X는 위에서와 같고

R₁과 R₂는 합하여 산소

R₃와 R₄는 탄소수 1-5의 알킬

R₅는 구조식 (Ⅲ)에서와 같다.

상기 구조식에서

U, V, W, X는 위에서와 같고

R₁및 R₂는 합하여 산소

R₃와 R₄는 탄소수 1-5의 알킬

R₅는 수소

상기 구조식에서 U, V, W, X는 위에서와 같고

R₁및 R₂합하여는 산소

R₃와 R₄는 탄소수 1-5의 알킬

R₅는 테트라하이드로 피라닐이나수소

상기 구조식에서

U, V, W, X는 위에서와 같고

R₁과 R₂는 수소나 하이드록시

R₃와 R₄는 탄소 1-5의 알킬

R₅는 테트라하이드로 피라닐이나수소

구조식 (Ⅱ), 화합물과 구조식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 편의상 실온과 140℃사이의 불활성 기체중에서 이루어진다. 특히 다음과 같은 방법으로 제조하는 것이 적당하다.

구조식(Ⅱ)의 화합물 (벨기에 특허명세서 제766,521호에 따라 제조, 예를들면 5(RS, 3'SR)-2-옥소-5[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸에테르)을 무수 중성용매에, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌에 용해하고 1-1.5몰의 무수염기, 바람직하게는 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨-3급-부틸레이트를 가하고 전체를 30분 내지 3시간동안 실온의 불활성 기체내에서 교반한다. 여기에 1-2몰의 구조식 (Ⅲ)의 할로겐화 카복실산 에스테르를 가하고 이혼합물을 20。내지 140℃에서(사용 할로겐 화합물의 반응력에 따라) 산소를 제거한 조건에서 1-20시간동안 교반한다.

이 혼합물을 보통 방법에 따라 진행시키고 주로 오일상으로 얻은 화합물을 크로마토그라피로 정제한다.

구조식(°)의 할로겐화 카복실산 에스테르의 예는 다음과 같다.

7-요도-헵타노인산 에틸 에스테르

7요도-2-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-3-에틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-4-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-5-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7요도-6-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-2-에틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-2-n-부틸 헵타노인산 에틸 에스테르

6-요도-헥사노인산 에틸 에스테르

6-요도-2-메틸 헥사노인산 에틸 에스테르

6-요도-2-n-부틸 헥사노인산 에틸 에스테르

6-요도-2-에틸 헥사노인산 에틸 에스테르

5-요도-펜타노인산 에틸 에스테르

5-요도-2-메틸-펜타노인산 에틸 에스테르

5-요도-2에 틸펜타노인산 에틸 에스테르

4-요도-3-메틸 부타노인산 에틸 에스테르

8-요도-옥타노인산

4-브로모-크로토노인산 에틸 에스테르

4-브로모-3-메틸 크로로노인산 메틸 메틸에스테르

7-요도-3-옥시-헵타노인산 메틸 에스테르

7-요도-3-옥시-헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-2-메틸-3-옥시 -헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-3-메틸-4-옥시헵타노인산 에틸 에스테르

7-브로모-3-옥시 -시스-5-헵타노인산 메틸 에스테르

7-브로모-3-옥시 -트란스-5-헵타노인산 메틸 에스테르

6-요도-3-옥시 -헥사노인산 에틸 에스테르

5-요도-3-옥시펜타노인산 메틸 에스테르

8-브로모-4-옥시 -시스-6-옥티노인산 메틸 에스테르

7-요도-5,5-디메틸 -헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-6,6-디메틸 -3-메틸 -2,4-헵타디엔산 에틸 에스테

5-브로모-메틸-2-푸란카복실산 에틸 에스테르

4-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

3-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

2-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

2-(4-요도부틸)-벤조인산 에틸 에스테르

4-브로모메 -틸하이드로시나민산 에틸 에스테르

3-브로모메틸-하이드로시나민산 에틸 에스테르

2-보로모메틸-하이드로시나민산 에틸 에스테르

4-(3-브로모에틸페닐)-부티린산 에틸 에스테르

4-(2-브로모메틸페닐)-부티린산 에틸 에스테르

4-(2-요도에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르

4-(3-요도프로폭시 )-벤조인산 에틸 에스테르

3-(2-요도에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르

2-(3-요도프로폭시)-벤조인산 에틸 에스테르

4-브로모메틸-벤조인산 에틸 에스테르

본 발명에 따라 제조된 구조식(Ia)를 가진 에스테르는 오일상으로 다음 반응에 바로 사용될 수도 있고, 예를들면 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제한후 사용될 수 있다.

유리의 하이드록실 그룹 (R₅=수소, 예:구조식 Ib)이나 적당한 에스테르 또는 에테르(구조식 Ia, Id)의 존재는 본 발명에 따라 제조된 화합물들의 약리학적 응용에 잇점이 되기도 한다.

구조식(Ib)의 화합물은 R₅가 테트라하이드로 피라닐을 나타내는 구조식(Ia)의 화합물을 전환 방법은 구조식(Ia)의 화합물을 0°--60°사이에서 P-톨루엔 설폰산이나 유기일 염기 또는 다염기 카복실산과 같은 산촉매와 무수알콜, 바람직하게는 메타놀이나 에타놀에서 약한 용매화 분해에 의해 유리알콜(구조식( I b))로 전환시킨다.

구조식(Ic)를 가진 에스텔이나 에테르는 통상의 방법으로 구조식(Ib)의 유리알콜을 알킬화 또는 아실화시켜서 이루어진다.

본 발명의 방법인 구조식(Id)의 제조방법은 구조식(Ia),(Ib),(Ic)의 화합물을 에텔이나 알콜성용액중에서 바람직하게는 무수 알콜중에서 예를들어 나트륨 보로하이드라이드나 아연 보로하이드라와 같은 알카리 보라네이트를 포함하는 착금속 수소화물과 환원시켜서 이루어진다. 이 반응은 -10와 60℃사이에서 이루어지며 주로 0°내지 10℃사이가 적절하다.

R⁵로 특히 적당한 라디칼은 테트라하이드로피라닐 라디칼 뿐만 아니라 수소이다.

U는 CH₂-그룹을 3개까지 가지는 폴리메칠렌쇄가 바람직하다. U의 다른 라디칼중에서는나 R₆나 R₇이 3개까지의 탄소를 가지는 알킬라디칼을 나타내는 것이 적당하다. X,W,V는 공히 10개까지의 탄소를 갖는 임의의 측쇄기가 바람직하나 만일 V가 페닐렌이나 페녹시라디칼을 나타내면 U와 W가 서로 오르토, 메타 혹은 파라 위치에 있을 수 있다. 본 발명에 따른 일반 구조식 (I)의 화합물은 R₁과 R₂가 수소나 하이드록실기를 나타날때 8,9,12위치와 관련하여 입체이성체일 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 이런 화합물은 이성체의 혼합물 형태로 사용할 수 있으며 하나 혹은 그 이상의 이성체를 박층 혹은 칼럼크로마토그래피와 같은 분리과정으로 강화시킬 수도 있고 또는 실시예 2에 상술한 바와같이 순수한 형태로 분리되고 한다. 실시예에 따른 화합물외에도 다음과 같은 화합물들이 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 얻을수있다.

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로-펜탄-카복실산 메틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-n-펜틸옥시카보닐헥실)-2-하이드록시하-5-(3"-이드록시-펜탄-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥시헥실)-2-하이드록시-5-[3"-메톡시 -트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-하이드록시-5-(3"-메톡시-카보닐메틸옥시-트란스-1"-옥테닐) 사이클로 펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-(3"-메톡시메톡시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'에톡시카보닐)-2-헥실하이드록시-5-[3"-(2"'-4"'-디플루오로페녹시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-2-메틸-트란스-2'-헥세닐)-2-하이드록시 -5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-하이드록.-5-(3"-n-헵타데카닐카보닐옥시 -트란스-1"-옥테닐)-사이클로-펜탄-카복실산 에틸 에스테르

위에 언급한 것과같이 구조상으로 천연 프로스타 글란딘과 가까운 구조식(I)의 화합물이 강한 항.프로스타글란딘 작용을 가진다는 것은 놀라운 일이다.

예를들면 만일 본 발명에 따라 제조된 화합물의 수용액을 분리시킨 모르로트 회장이나 자궁에 전처리하여 여기에 강하게 수축을 일으킬 수 있는 농도의 프로스 타글란딘 E₂또는 F_2α를 가하드래도 프로스타글란딘 E₂와 F_2a에 단지 약한 또는 아무런 경련도 일어나지 않음을 농도에 따라 검사할 수 있다. 이런 시험은 다음과 같이 진행된다.

실험동물로 약 300 내지 400g의 갈색의 모르모트 암수가 사용되었다. 이 동물들을 목에 일격을 가하여 죽여서 말단 회장을 빨리 꺼내 미리 가열한 티로도(Tyrode) 용액이 담긴 페트리 디쉬에 넣었다.

장을 4개의 똑같은 부분(2-3cm)으로 나눈 다음 각 부분을 티로드 용액으로 채운 기관액에 넘어 산소를 통하고 고정시켰다. 욕의 온도는 37℃였다. 티로드 용액의 조성은 1,000ml의 증류수에 0.8g의 NaCl, 0.2g의 KCl, 0.55g의 CaCl₂, 0.2g의 MgCl₂, 1.0g의 글루코즈, 1.0g의 NaHCO₃를 함유한다. 유리말단은 실로 기록장치와 연경시켰다. 실의 무게는 1g이었다. 30분의 회복시간 후 실험을 시작하였다.

동물은 실험할 길항체로 전처리하고 3분후 효능제(agonist)를 투여한다. 이 결과로 일어나는 수축을 단지에고니스트만 투여해서 얻은 최초-수축과 비교하였다. 후자의 수축(에고니스트만 투여한 후의 수축)을 100%로 생각하고 길항체로 작용하는 본 발명에 따라 제조된 화합물에 의한 수축을 이 기본적 수축에 대한 %로 나타냈다. 모든 물질을 무수 알콜에 용해시키고 인산완충액(pH 7.4)으로 최종 농도까지 희석하였다. 효능제로는 분분리회장에는 프로스타글란딘 E₂(UPJOHN)와 분리 자궁에는 F₂를 사용하였다.

평균 농도는 저해(probit)분석방법으로 결정하였다.

이 방법에서 나타나는 직선으로 부터 평균 저해 농도를 알아낸다(포 1).

분리 자궁에 대한 실험은 영양액으로 드잘롱(de Jalon) 용액을 사용한 점만이 위에 언급한 것과 다르다.(영양액의 조성 : 1,000ml의 증류수에 9.0g의 NaCl, 1.0g의 NaHCO₃, 0.45g의 KCl, 0.069의 CaCl₂, 1.0g의 포도당 : (포 1)

천연 프로스타글란딘과 유사한 구조를 가진 프로스타글란딘 길항체는 여지껏 제이. 프리드의 저시 "프스타글란딘"(Annals of the NewYork Academy of Sciences Vol. 180, 4월 1971)에만 쓰여있다. 그러나 이들 화합물의 제조방법과 화합물의 구조는 본 발명에 따른 것과는 아주 다르다.

이 책에 따르면 어떤 병으로 말마암아 천연 프로스타글란딘 함량이 증가된다는 것이 알려져 있다. 여러책에 보면 프로스타글란딘은 염증성 통증 및 발열적인 과정에 작용을 나타낸다. (예 : J.R. Vane, Advance in Bioscience 9의 아스피린량의 약물기전과 같은 푸로스타글란딘 생합성의 억제, Perganson Press Vieweg 1973프로스타 글란딘에 대한 국제회의)더 나아가 탈각되지 않은 근육조직의 병적 경련이 위 장문동력장해 및 순환기 질환을 일으킨다.

[예 : E.W. Hortan et al., Lancet I. page 648 (1968) 및 NaKanoj Proc. Soc. Ex. Biol. Med. Vol. 1271,160 페이 (1968)]

프로스타글란딘은 포유동물의 생식과정 조절에 관여한다. 이런 이유로 인해 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 이들의 항프로스타글라딘 작용으로 인하여 약제로 사용할 수 있다. 특히 프로스타글라딘의 많은 약리성질들(예로 어떤 탈각되지 않은 근육에 경련을 일으키는)의 한두가지를 억제 또는 진정 시키는것이 크게 필요하다. 따라서 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 월경곤란, 위험유산, 녹내장, 골다공증, 쇽크상태에 약제로 사용될 수 있다. 또 배란 억제제로 유효하다.

일본 구조식(I)의 본 발명의 화합물들은 그의들 수용액 또는 현탁액의 형태로 또는 모노-또는 폴리하이드릭알콜디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 약학적으로 용인되는 유기용매내의 용액으로서, 또는 폴리비닐 피롤리딘과 같은 담체와 함께 사용되는데 투여단위 5-50mg이 적당하다. 또한 프로스타글란딘 합성억제제(살리신산의 나트륨염)와 같은 다른 약리학적으로 유효한 물질과 혼합하여 사용할 수있다.

나아가서 이 화합물들은 새로운 프로스타글란딘의 합성에 중간 물질로 유용하게 사용될 수 있다.

[표 1]

*)괄호내 : 상응량에 대한 저해 %

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 예들이다.

[실시예 1]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-하이드록시 -5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

450mg의 5(RS), 3"(SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로 피라닐옥시)-트란스1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산-에틸 에스테르를 20ml의 무수 에타놀에 융해시키고 0℃에서 100mg의 고체 나트륨보르하이라이드를 30분간격으로 두번 가한다. 다시 1시간후 이 준비물을 A와 B로 나눈다.

절반 B를 실시예 2에 따라 처리한다. 절반 A : 이 용액을 0℃에서 빙초산으로 pH 7까지 혼합하고 에타놀을 감압하에서 증발시켜서 잔류물을 소량의 물로 추출하고 대량의 디에칠 에테르는 진공으로 제거한다. 남아있는 오일을 실리카겔상 (메르크,70-230메쉬 ASTM)에서 크로마토그래피한다. (컬럼의 높이 15cm, 직경 1.8cm)

용출물은 다음과 같은 용매로 혼합물이었다.

사이클로헥산/에틸 아세테이트

이 물질을 분별 증류물 수집기로 전체를 200부분으로 분해시킨다. 분별증류물 71-101번은 101mg의 오일을 함유하며 이 오일을 실리카겔상에서 박층 크로마토그래피하면 일정한 점 (Rf=0.19, 용출물, 사이클로헥산/에테르 1:1)을 타낸다. (15%의 포스포스몰 리브데이트 용액으로 분무시키고 120℃로 3분간 가열하면 색을 발현한다). 분별증류물 101내지 170번은 111mg의 오일을 함유하는데 이 오일은 분별증류물 71내지 10l번과 같은 NMR스펙트럼을 나타내며 일부는 박층 크로마토그램에서 다소 더 천천히 움직였다.

총 수득량 : 212mg

NMR=5.4-5.7ppm 다중선 4.6-4.7ppm

4-4.3ppm

[실시예 2]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카보실헥실)-2-하이드록시 -5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

실시예 1의 준비 화합물 절반을 0.6ml의 1N NaOH와 실온에서 교반한다음 반응용액을 감압하에서 증발시키고 포화 염화나트륨 액으로 혼합한 후 2N 염산으로 pH1-2까지 산성화시킨다. 이 혼합물을 200ml의 디에틸에테르로 두번 추출하여 에테르 추출물을 합해 물로 씻고 증발시킨다. 이렇게 얻은 180mg의 오일을 5ml의 에타놀에 용해시키고 4ml 2%수산용액과 같이 실온에서 6시간동안 교반한다. 이 에타놀을 감압하에서 증류해내고 잔류용액을 포화소금 용액과 혼합한후 각각 200ml의 디에틸 에테르로 두번 추출하고 이에테르 용액을 중성이 될때까지 씻고 건조 증발시킨다.

얻은 155mg의 투명오일을 실리카겔상에서 크로마토 그래피한다. (컬럼높이 14cm, 직경 1.8cm)

용출은 다음 용매 혼합물로 하여 전체를 부 320분으로 나눈다.

각 경우 1% 빙초산 에스테르를 함유하는 사이클로헥산/에틸 아세테이트

이들 분별증류물을 증발한후 84mg. 생성물을 얻었다. Rf=0.19(사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40 : 60 : 1)

NMR : 다중선 5.4-5.7ppm

단일선 5.3ppm

[실시예 3]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-3'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시 )-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

25ml의 무수 에타놀에 1.02g(2밀리몰)의 (5RS, 3"SR)-(6'-에톡시-카보닐-메틸헥실)-2'-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 녹인 용액에 250mg(6.6밀리몰)의 건성 NaHBO₄를 조금씩 넣어 혼합한다. 1시간동안 교반한 후 환원이 끝났다. 7ml의 0.7N 가성소다용액에 (4.9몰)을 이 반응액에 가하고 54시간동안 실온에서 교반한다. 용매을 25℃의 욕상에서 감압하에서 제거하고 에테르와 물을 이 잔류물에 붓고 강하게 냉각시키면서 희염으로 pH2로 맞춘다. 수상을 에테르로 두번 추출하고 유기상은 물로 두번 씻고 건조한 다음 용매를 증대시킨다. 오일상의 잔류물을 사이클로헥산/아세톤 7 : 3의 혼합물로 두번 씻고 건조한다음 용매를 증발시킨다.

오일상의 잔류물을 사이클로헥산/아세톤 7 : 3의 혼합물로 60g의 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 무색의 점성오일 (520mg)을 얻었다.

Rf=0.38(사이클로헥산/아세톤 1:1)

NMR: 5.55ppm(2프로톤), 4.67ppm(1프로톤),

4.5-3.3ppm(5프로톤) : 2.6-0.7ppm(40프로톤)

[실시예 4]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-3'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-(3"-하이드록시 -트란스1"-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

504mg의 (1밀리몰)의 (5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-3'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로 피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 6.5ml. 에타놀, 4.2ml이 2%수산용액을 교반하면서 60℃에서 1시간동안 가열한다. 용매 주부분을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에테르와 분배시키고 유기상을 물로 씻은후 건조하고 용매를 증발시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1의 혼합물로 40g의 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 5ml씩 분별증류물을 얻었다. 분별증류물 45-65에서 25mg의 무색오일을 얻었다. Rf=0.13 (사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40 : 60 : 1)

NMR : 5.54ppm (2프로톤), 5.10ppm(3프로톤)

4.15-3.9ppm(4프로톤), 2.4-0.7ppm(33프로톤)

[실시예 5]

(5RS, 3"SR)-1-(6'카복시-4'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐 옥시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시│카보닐-4'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 3에 유사한 방법으로 제조한다.

Rf=0.29 (사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40 : 60 : 1)

Rf=0.31(사이클로헥산/아세톤6:4)

NMR스팩트럼은 실제로 실시예 3에 따른 스팩트럼과 다르지 않다.

[실시예 6]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-4'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-하이드록시 -트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-4'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실 에틸 에스테르로부터 실시예 4에 유사한 방법으로 제조한다.

Rf=0.18(사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40:60:1) NMR 스펙트럼은 실시예 4의 스팩트럼과 거의 동일하다.

[실시예 7]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-페틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 3과 유사한 방법으로 제조

Rf=0.29 (사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 40:60:1)

NMR스펙트럼은 실시예 3의 스펙트럼과 거의 동일하다.

[실시예 8]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-메틸헥실)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로 부터 실시예 6과 유사한 방법으로 제조

Rf=0.20 (사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40:60:1)

NMR 스펙트럼은 실시예 4와 거의 동일하다.

[실시예 9]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-옥사헥실)-2-하이드록시-5-[3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

250mg의 (5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-옥사헥실)-2-옥시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 10ml의 메타놀에서 각각 125mg의 나토륨 보로하라이드와 두번 0℃에서 혼합하고 1시간후 1ml의 0.5N-가성소다 용액을 가한다음 이 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하고 나서 2N염산으로 산성화하여 pH 1-2로 하고 디에틸에테르로 추출한다. 물로 씻고 나토륨 설페이트로 건조한 후 용매를 감압하에서 증류해네여 오일상의 잔류물 170mg을 얻었다. 이 잔류물을 8ml의 에타놀에 용해시키고 4ml의 2% 수산과 40℃에서 8시간동안 교반하고 실온에서 12시간동안 교반한다.

에타놀에 감압하에서 증류해내고 잔류물을 포화소금용액과 혼합한후 에테르로 유출한다. 에테르를 물로 씻고 건조증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(컬럼 8×2cm)하여 처음 200ml의 사이클로헥산/에테르 1:1로 두번째는 200m의 사이클로헥산/에틸아세테이트 1:9로 생성물을 용출시켜 전체 140분별 증류물을 얻는다. 분별증류물 40-100. 78mg의 물질을 순수형태로 얻는다.

Rf=0.11 (사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 40:60:1)

[실시예 10]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-옥시-시스-2'-헥세닐)-2-하이드록시 -5-[3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-에톡시-카보닐-5'-옥시-시스-2'-헥세닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 30에 따라 제조

Rf=0.3 (사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 40:60:1)

[실시예 11]

(5RS, 3"SR)-2-하이드록시-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥시-트란스-2'-헥세닐)-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-(6'-메톡시-카보닐-5'-옥시-트란스-2'-헥세닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1에 따라 제조

Rf=0.32(사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 60:40:1)

[실시예 12]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-옥시-트란스-2'-헥세닐)-2-하이드록시-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸에스테르 500mg의 (5RS, 3"SR)-2-하이드록시-1-(6'-메톡시 카보닐-옥시-트란스-2'-헥세닐)-2-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 15ml의 에타놀에 3ml의 2N 가성소다 용액에서 5시간동안 실온으로 교반한다. 이 혼합물을 실시예 5에 따라 종결시킨다.

Rf=0.27(사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 40:60:1)

[실시예 13]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-옥시-트란스-2'-헥세닐)-2-하이드록시-5-(3"-하이드록시-란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

97mg의 (5RS, 3"SR)-2-하이드록시-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥시-트란스-2'-헥세닐)-5-[3"(2"'-테트라하이드로 피라닐옥시)-트란스-1"-옥페닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 10ml의 무수 에타놀에 5mg의 P-톨루엔-설폰산과 알곤하에서 50℃로 2시간동안 가열한다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 사이클로 헥산/에틸 아세테이트 8 : 2로 용출시켜 50mg의 순수물질을 얻는다.

Rf=0.13(사이클로헥산/에테르 1:1)

스펙트럼에서 4.65ppm에서의 테트라하이드로 피라닐옥시 그룹에 대한 특징적인 시그널이 빠졌고 나아가서 3.65ppm에서의 메틸에스테르에 대한 단일선이 사라졌다. 그러나 에틸 에스테르 그룹 대신에 4.2ppm(2H)에서 사중선이 나타났다.

[실시예 14]

(5RS, 3"SR)-1-(6'-카복시-5'-옥시-트란스-2'-헥실)-2-하이드록시-5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

200mg의 (5RS, 3"SR)-1-(6'-메톡시 카보닐-5'-옥시-트란스-2'-헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로 부터 실시예 30에 따라 제조하여 97mg의 순수물질을 얻었다.

Rf=0.12 (사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40:60:1)

[실시예 15]

(5RS, 3"SR)-1-[2'-(3"-카복시프로필)-벤질]-2-하이드록시-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS, 3"SR)-1-[2'-(3"-카복시프로필)-벤질]-2-옥소-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 5에 따라 제조

Rf=0.28(사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 40:60:1)

[실시예 16]

(5RS, 3"SR)-1-[2'-(3"-카복시프로필)-벤질]-2-하이드록시-5-[3"'하이드록시-트란스-1"'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸에테르

(5RS, 3"'-SR)-1-[2'-(3"-카복시프로필)-벤질]-2-하이드록시-5-[3"'-(2""-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

Rf=0.19(사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 40:60:1)

Claims (1)

1. 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 수소화금속착화합물(Complex metal hydride)과 환원 반응 시킴을 특징으로하는 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법

   

   상기 구조식(I)에서

   R₁과 R₂는 서로 다르며 각각 수소나 하이드록실기

   R₃는 탄소수 1내지 5개의 알킬기,

   R₄는 탄소수 1내지 5개의 알킬기

   R₅는 테트라하이드로피라닐이나 수소이며

   U는 m이 0내지 5인 (CH₂)m-그룹, R₆와 R₇은 동일하거나 다르면서 수소나 탄소수 1네지 5개의 알킬기를 나타내는

   

   그룹 또는 R₆와 R₇이 서로 같거나 다르면서 수소나 탄소수 1네지 5개의 알킬기를 나타내는

   

   그룹이며 만일 V와 W가 산소이고 X가 (CH₂)₃이면 R₆와 R₇모두가 수소는 아니며

   V는 단순결합, 산소

   

   또는 R₆와 R₇이 동일하거나 다르면서 수소나 탄소수 1네지 5개를 나타내는 다음 구조식

   

   의 기들이며 W는 단순결합이거나 R₈과 R₉이 동일하거나 다르면서 수소나 탄소수 1내지 5개의 알킬기를 나타내는

   

   그룹이며

   X는 m이 0내지 5인(CH₂)m그룹이다.