KR790001361B1 - 사이클로펜탄 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로펜탄 유도체의 제조방법

본 발명은 구조적으로 천연 프로스타글란딘과 매우 비슷하면서 항프로스타글란딘 효과가 있는 다음 구조식(I)의 사이클로펜탄 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁과 R₂는 산소,

R₃는 탄소수 1내지 5의 알킬,

R₄는 탄소수 1내지 5의 알킬,

R₅는 테트라하이드로피라닐 또는 수소,

U는 m이 0내지 5인 (CH₂)m-그룹.

R₆와 R₇이 서로 같거나 다르며 수소 또는 탄소수 1내지 5의 알킬을 나타내는

또는 R₆와 R₇이 서로 같거나 다르며 수소 또는 탄소수 1내지 5의 알킬을 나타내는

그룹이지만 만일, V와 W가 산소이고 X가(CH₂)₃일때 둘다 동시에 수소일 수 없으며, V는 단순 결합, 산소 또는

이거나

R₆와 R₇이 동일하거나 다르며 수소나 탄소수 1 내지 5개의 알킬인 다음 구조식

의 라디칼을 나타내고,

W는 단순 결합이거나

인 라디칼로

R₈와 R₉은 서로 같거나 다르며 수소 또는 탄소수 1내지 5의 알킬을 나타내고,

X는 m이 0내지 5인(CH₂)m-그룹을 나타낸다.

본 발명에 따른 제조방법은 다음과 같다.

다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 할로겐화 카복실산 에스테르와 염기존재하에 아프로틱 용매내에서 반응시켜 구조식(Ia)의 화합물을 만들고 이 반응생성물을 필요하면 유기산 존재하에 용매화 분해시켜 구조식(Ib)의 화합물을 만든다.

상기 구조식에서

R₃는 탄소수 1 내지 5의 알킬.

R₅는 테트라하이드로피라닐이나 수소

Hal-CH₂-U-V-W-X-COOR₄(Ⅲ)

상기식에서

Hal은 할로겐원자(옥소나 취소가 적당)

U, V, W, X 및 R₄는 위에서와 같다.

상기 식에서

U, V, W, X는 위에서와 같고

R₁과 R₂는 산소,

R₃와 R₄는 탄소수 1내지 5의 알킬,

R₅는 테트라하이드로피라닐.

상기 구조식에서

U, V, W, X는 위에서와 같고,

R₁및 R₂는 산소,

R₃와 R₄는 탄소수 1내지 5의 알킬,

R₅는 수소.

구조식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 편의상 실온과 140℃사이에서 불활성 기체중에서 이루어진다. 특히 다음과 같은 방법으로 제조하는 것이 적당하다. 구조식(Ⅱ)의 화합물(벨기에 특허명세서 제766521호에 따라 제조, 예 : 5(RS, 3' SR)-2-옥소-5[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 무수의 아프로틱 용매에, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌에 용해시켜 1내지 1.5몰의 무수염기, 바람직하게는 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨-3급-부틸레이트를 가한뒤, 전체를 30분 내지 3시간동안 실온의 불활성 기체내에서 교반한다. 1내지 2몰의 구조식(Ⅲ)의 할로겐화 카복실산 에스테르를 가하고 이 혼합물을 20°내지 140℃의 (사용 할로겐 화합물의 반응력에 따라) 산소를 제거한 조건하에서 1내지 20시간동안 교반한다.

이 혼합물을 보통 방법에 따라 진행시키고 주로 오일상으로 얻은 화합물을 크로마토그라피로 정제한다.

구조식(Ⅲ)의 할로겐화 카복실산 에스테르의 예는 다음과 같다.

7-요도-헵타노인산에틸 에스테르

7-요도-2-메틸 헵타노인산 에틸에스테르

7-요도-3-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-4-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-5-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-6-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-2-에틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-2-부틸 헵타노인산 에틸 에스테르

6-요도-헥산노인산 에틸 에스테르

6-요도-2-메틸 헥사노인산 에틸 에스테르

6-요도-2-n-부틸 헥사노인산 에틸 에스테르

6-요도-2-에틸 헥사노인산 에틸 에스테르

5-요도-펜타노인산 에틸 에스테르

5-요도-2-메틸-펜타노인산 에틸 에스테르

5-요도-2-에틸-펜타노인산 에틸 에스테르

4-요도-3-메틸 부타노인산 에틸 에스테르

8-요도-옥타노인산

4-브로모-크로토노인산 에틸 에스테르

4-브로모-3-메틸크로토노인산 에틸 에스테르

7-요도-3-옥사-헵타노인산 메틸 에스테르

7-요도-3-옥사-헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-2--메틸-3-옥사 -헵타노인산 에틸 에스테르르

7-요도-3-메틸-4-옥사 -헵타노인산 에틸 에스테르

7-브로모-3-옥사 -시스-5-헵타노인산 메틸 에스테르

7-브로모-3-옥사 -트란스-5-헵타노인산 메틸 에스테르

6-요도-3-옥사-헥사노인산 에틸 에스테르

5-요도-3-옥사-펜타노인산 메틸 에스테르

8-브로모-4-옥사-시스-6-옥테노인산 메틸 에스테르

7-요도-5, 5-디메틸-헵타노인산 에틸 에스테르

7-요도-6, 6-디메틸-3-메틸-2, 4-헵타노디엔산 에틸 에스테르

5-브로모-메틸-2-푸란카복실산 에틸 에스테르

4-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

3-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

2-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

2-(4-요도부틸)-벤조인산 에틸 에스테르

4-브로모메틸-하이드로 시나민산 에틸 에스테르

3-브로모메틸-하이드로 시나민산 에틸 에스테르

2-브로모메틸-하이드로 시나민산 에틸 에스테르

4-(3-브로모에틸페닐)-부티린산 에틸 에스테르

4-(2-브로모메틸페닐)-부티린산 에틸 에스테르

4-(2-요도에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르

4-(3-요도프로폭시)-벤조인산 에틸 에스테르

3-(2-요도에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르

2-(3-요도프로폭시)-벤조인산 에틸 에스테르

4-브로모메틸-벤조인산 에틸 에스테르

본 발명에 따라 제조된 구조식(Ia)를 가진 에스테르는 오일상으로 다음 반응에 바로 사용될 수도 있고 예를들면 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제한후 사용될 수 있다.

유리의 하이드록실그룹[R₅=수소, 예 : 구조식(Ib)]이나 적당한 에스테르 또는 에테르(구조식 Ia)의 존재는 본 발명에 따라 제조된 화합물들의 약리학적 용융에 잇점이 되기도 한다.

구조식(Ib)의 화합물은 R₅가 테트라하이드로피라닐인 구조식(Ia)의 화합물을 전환시켜서 얻는다. 전환방법은 구조식(Ia)의 화합물을 0°내지 60℃사이에 P-톨루엔 설폰산이나 유기 1염기 또는 다염기 카복실산과 같은 산촉매와 무수알콜, 바람직하게는 메탄올이나 에탄올내에서 약한 용매화 분해에 의해 유리알콜(구조식=b)로 전환시킨다.

치환체 R₃는 메틸이나 에틸그룹이 바람직하다. R₅로 특히 적당한 라디칼은 테트라하이드로피라닐 라디칼 뿐만 아니라 수소이다.

U는 CH₂그룹을 3개까지 가지는 폴리메틸렌쇄가 바람직하다. U의 다른 라디칼중에서 R₆나 R₇이 3개까지의 탄소를 가지는 알킬라디칼을 나타낸 것이 적당하다. V, W, X는 공히 10개까지의 탄소를 갖는 임의의 측쇄기가 바람직하나 만일 V가 페닐렌이나 페녹시 라디칼을 나타내면 U와 W가 서로 오르토, 메타 혹은 파라 위치에 있을 수 있다.

본 발명에 따른 일반구조식(I)의 화합물은 R₁과 R₂가 함께 산소를 나타낼때 8과 12 위치와 관련하여 입체이성체일 수 있으며, R₁과 R₂가 수소나하이드록 실기를 나타낼때 8, 9, 12위치와, 2관련하여 입체이성체일 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 이런 화합물은 이성체의 혼합물 형태로 사용할 수 있으며, 하나 혹은 그 이상의 이성체를 박층 혹은 칼럼 크로마토그라피와 같은 분리과정으로 강화시킬 수도 있고, 또는 실시예 2에 상술한 바와같이 순수한 형태로 분리되기도 한다. 실시예에 따른 화합물외에도 다음과 같은 화합물들이 본 발명에 따른 제조방법에 의해 얻을 수 있다.

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산-n-부틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-이소부틸옥시보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-(3"-시안메틸옥시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-(3"-메톡시메톡시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-메톡시프로프-2"-옥소)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-(3"-펜틸-카보닐옥시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산에틸 에스테르

위에 언급한 것과같이 구조상으로 천연 프로스타 글란딘과 가까운 구조식(I)의 화합물이 강한 항프로스타 글란딘 작용을 가진다는 것은 놀라운 일이다.

예를들면 모르모트의 회장이나 자궁에 본 발명에 따라 제조한 화합물의 수용액을 가한다음 프로스타글란딘 E₂나 F_2α를 본래 강수축을 일으킬 정도의 농도로 가해도 이 프로스타글란딘 E₂나 F_2α의 수축경련작용이 전혀 일어나지 않거나 경미하게 나타난다.

실험동물로 약 300 내지 400g의 갈색의 모르모트 암수가 사용되었다. 이 동물들을 목에 일격을 가하여 죽이고 말단 회장을 빨리 꺼내 미리 가열한 티로드(Tyrode)용액이 담긴 페트리 디쉬에 넣는다. 장을 4개의 똑같은 부분(2내지 3cm)으로 나눈 다음 각 부분을 티로드 용액으로 채운 기관액에 넣어 산소를 통하고 고정시켰다. 욕의 온도는 37℃였다. 티로드 용액의 조성은 1,000ml의 증류수에 0.8g의 NaCl, 0.2g의 KCl, 0.55g의 CaCl₂, 0.2g의 MgCl₂, 1.0g의 글루코즈, 1,0g의 NaHCO₃를 함유한다.

유리 말단은 실로 기록장치와 연결시켰다. 실의 무게는 1g이었다.

30분의 회복시간이 지난후 실험을 시작하였다.

실험은 실험한 길항체로 전처리하고 3분후 효능제(agonist)를 투여한다. 이 결과로 일어나는 수축을 단지 효능제만 투여해서 얻은 최초 수축과 비교하였다.

후자의 수축(아고니스트만 투여한 수축)을 100%로 생각하고 길항체로 작용하는 본 발명에 따라 제조된 화합물에 의한 수축을이 기본적 수축에 대한 %로 나타냈다. 모든 물질을 무수알콜에 용해시키고 인산완충액(pH 7.4)으로 최종농도까지 희석하였다.

효능제로 분리회장에는 프로스타글란딘 E₂(upjohn)와 분리 자궁에는 F₂를 사용하였다.

평균 농도는 저해(probit)분석방법으로 결정하였다. 이 방법에 의해 나타나는 직선을 참조하여서 평균 저해농도로 알 수 있다(표 1)

분리 자궁에 대한 시험은 영양액으로 드잘롱(de jalon) 용액을 사용한 점만이 위에 언급한 방법과 다르다.

영양액의 조성 : 100ml의 증류수에 9.0g의 NaCl, 1.0g의 NaHCO₃, 0.45g의 KCl, 0.06g의 CaCl₂, 1.0g의 포도당 :(표 1)

천연 프로스타글란딘과 유사한 구조를 가진 프로스타 글란딘 길항체는 여지껏 제이. 프리드의 저서 "프로스타글라딘"("Prostaglandins", Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, April 1971)에만 쓰여있다. 그러나 이들 화합물의 제조방법과 화합물의 구조는 본 발명에 따른 것과는 아주 다르다.

이 책에 따르면 어떤 질환은 이미 천연프로스타 글란딘 함량을 증가시킨다는 것이 알려져 있다. 여러책에 보면 프로스타글란딘은 염증성 통증 및 발열현상을 일으킨다. (참조 : J. R. Vane Inhibition of Prostaglandin biosynthesis as the Mechanism of Action of Aspirinlike Drugs in "Advance in the Bioscience"9, International Conference on Prostaglandins, Pergamon Press Vieweg, 1973). 더 나아가 평활근의 병리적 경련으로 말미암아 위와 장운동력 장해 및 순환기 질환이 일어난다. [참조 :E. W. Horton et al., Lancet I, Page 648, (1969) 및 Nakanoj, Proc. Soc. Ex. Biol. Med., Volume 127, Page 1160(1968)].

프로스타글란딘은 포유동물의 생식조절에 관여한다. [참조 : J. A. McCracken, et al., Nature New Biology, Vol. 238, Page 1269(1972)].

이런 이유로 인해 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 항프로스타글란딘 작용으로 약제로서 사용할 수 있다.

특히 프로스타글란딘의 많은 약리성질들(예 : 평활근의 경련등)의 한두가지를 억제 또는 진정시키는 것이 크게 필요하게 된다. 따라서 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 월경곤란, 위험유산, 녹내장, 골다공증, 쇼크상태에 약제로 사용될 수 있다. 또 배란 억제제로도 유효한다.

일반구조식(I)의 본 발명의 화합물들은 수용액 또는 현탁액의 형태로 또는 모노-또는 폴리하이드릭알콜, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸 포름아미드와 같은 약학적으로 용인되는 유기용매의 용액으로서, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 고분자 담체와 함께 사용된다. 즉 정제, 당의정이나 젤라틴 캅셀제등으로 경구투여된다. 또한 프로스타글란딘 합성 억제제(아세틸 살리실산의 나트륨염)와 같은 다른 약리학적으로 유효한 물질과 혼합하여 사용할 수 있다. 일일투여량은 5 내지 500mg이며, 5 내지 100mg까지가 바람직하고 투여단위량은 보통 5내지 50mg이다.

나아가서 전술한 화합물들은 새로운 프로스타글란딘의 합성에 유효한 중간물질로 사용될 수 있다.

[표 1]

*괄호내 : 상응량에 대한 저해 %

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 예들이다.

[실시예 1]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

3.66g(10밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5[3'-(2"-테트라하이드로-피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로 펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 1시간동안 30ml의 톨루엔에 녹여 알곤하에 실온으로 1.35g(12밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 교반한후 4g(14밀리몰)의 7-요도-헵타노인산 에틸 에스테르를 가하고 110℃까지의 온도에서 14시간동안 가열한다. 이때에 용액은 3가철 염화물 용액과 에놀반응을 나타내지 않는다. 이 반응혼합물을 200ml의 디에틸 에테르로 희석하고 25ml의 25% 제일염기성 인산나트륨 용액과 물론 세척하고 나트륨 설페이트로 건조하여 용매를 진공으로 제거한다. 6.2g의 오일 잔류물을 200g의 실리카겔상(메르크, 70-230 메쉬 ASTM)에서 크로마토그라피하여 얻은다.

이 물질을 사이클로헥산과 아세트산 에틸 에스테르 용매(95 :5) 혼합물 1ℓ로 용출한 다음 이어 사이클로헥산과 아세트산 에틸 에스테르(90 : 10)용매혼합물 1ℓ로 용출하고 전체를 증류분별 수집기(fraction collector)로 500부분으로 나눈다. 분별증류 부분 209내지 280번에는 소기의 화합물이 3.04g함유되어 있다.

실리카겔상(Merck)의 박층 크로마토그램

NMR=0.28(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

다중선 : 5.4-5.7ppm

4.6-4.7ppm

4.0-4.2ppm

[실시예 2]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-1"-트란스-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에스테르

(가) (5-브로모-3-메틸펜틸)-말론산 디에틸 에스테르

광유에 수소화나트륨을 80%로 현탁시킨 액 15g(0.5몰)을 200ml의 무수톨루엔과 50ml의 디메틸포름아마이드중에서 88g(0.55몰)말론산 에스테르를 녹인 액에 습기를 제거시킨 상태에서 적가하면서 교반한다.

수소발생이 완료될때까지 이 혼합물을 50℃로 가열하고 나서 125g(0.51몰)의 1, 5-디브로모-3-메틸펜탄(JACS 85, 3604(1963))을 가한다. 반응혼합물을 페놀프탈레인에 중성반응을 나타낼때까지 가열하여 끓인다.

이 혼합물을 냉각시킨다음 물로 세번 씻고 유기상을 건조하고 용매를 증류하여 제거한다.

비점 0.2 : 120내지 121℃

나) 7-브로모-메틸-헵타노인산

30g의(5-브로모-3-메틸펜틸)-말론산 디에틸 에스테를를 교반하여 15ml의 48% HBr과 15ml의 HBr/빙초산과 같이 끓을때가지 가열하여 저비점 생성물을 증류해낸다. 7시간후의 냉각된 반응용액을 벤젠과 물에 분배시키고 유기상을 마그네슘 설페이트로 탈수, 증발 건조한다.

비점 1 : 119 내지 121℃

다)7-브로모-5-메틸헵타노인산 에틸 에스테르

14.0g의 7-브로모-5-메틸헵타노인산, 26ml의 무수 에탄올 및 1ml의 농황산을 습기를 제거한 상태에서 10시간동안 가열 비등시킨다. 냉각후 반응혼합물을 교반하고 강하게 냉각시키면서 50ml의 에테르, 20ml의 물 및 6g의 NaHCO₃혼합액에 붓는다. CO₂발생이 종결될때 유기상을 분리하고 수상을 에테르로 두번 추출한다. 유기상을 합쳐서 포화 NaHCO₃용액으로 씻고 탈수, 증발하고 증류해낸다.

비점 : 0.65 : 89내지 90℃

NMR : 4.15ppm(2H, 4중선) ; 3.46ppm(2H, 3중선)

2.30ppm(2H, 3중선) ; 0.92ppm(3H, 2중선)

라) 7-요도-5-메틸헵타노인산 에틸 에스테르

12.3g의 7-브로모-5-메틸헵타노인산 에틸에스테르와 18g의 NaI를 250ml의 아세톤에서 10시간동안 환류시킨다. 용매는 회전 증발기로 제거하고 잔류물을 석유 에테르와 물 사이에 분배시키고 유기상을 건조후 증류한다.

비점 0.4 : 85 내지 88℃

마) (5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

720mg-(6.4밀리몰)의 승화시킨 칼륨-3급-부틸레이트를 교반하며, 알곤하에서 2.0g(5.5밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 20ml의 건성 톨루엔에 녹인 액에다 가한다음 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 이 반응혼합물에 3.0g(밀리몰)의 7-요도-5-메틸-헵타노인산 에틸 에스테르를 가하고 알곤가스하에서 박층 크로마토그라피(사이클로헥산/에테르 1 : 1)에 의해 반응이 종결된 것을 확인할 때까지 환류시킨다. 반응 종결은 9시간후에 나타났다. 강하게 냉각시킨후 혼합물의 pH를 2N NaH₂PO₄용액으로 6 내지 7로 맞춘다음 반응혼합물을 톨루엔과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 수세후 마그네슘 설페이트로 탈수하고 증발시킨다. 잔류 황색오일을 2사이클로 헥산/에틸 아세테이트 9 :1의 혼합물로 120g의 실리카겔(Merck, 70-230메쉬 ASTM)상에서 크로마토 그라피한다. 용출물을 똑같이 180부분으로 나눈다음 용매를 증발시켜 분별증류물 59 내지 95번중에서 1.75g의 5(RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 무색오일로 얻었다.

Rf=0.28(사이클로헥산/에틸아세테이트 85 : 15, 실리카겔판).

NMR : 5.74-5.40ppm(2H, 다중선), 4.70ppm(1H, 넓은 시그널), 4.4-3.3ppm(7H, 다중선에 의해 겹쳐진 4중선) , 2.5-0.7ppm(42H)사이의 시그널그룹.

[실시예 3]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-4'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가) 4-메틸피멜린산 디니트릴

127g(2.6몰)의 건조 NaCN를 600ml의 무수 디메틸 설폭사이드에 용해시켜 내부온도 90℃로 가열하고 교반하여 습기를 제거한 상태에서 173g(1.1몰)의 1, 5-디클로로-3-메틸펜탄을 15분내에 적가한다. 내부온도를 125℃로 올리고 30분간 이 온도를 유지한다. 이 혼합물을 냉각시킨다음 벤젠과 물/포화소금용액 1 : 1 사이에 분배시키고 유리상을 포화소금용액으로 두번 세척하고 건조한다음 감압하에서 증발시키고 잔류물을 증류해낸다.

비점 0.8 : 118 내지 120℃

나) 4-메틸피멜린산

123g의 4-메틸피멜린산 디니트릴을 500ml의 농염산과 8시간동안 가열하여 비등시킨다음 이 혼합물을 강하게 교반한다. 냉각된 반응혼합물을 소금으로 포화시키고 에테르로 수차례 추출한다. 합친 에테르 추출물을 증발 건조시켜서 더이상 정제하지 않고 반응시킬수 있는 145g의 조 4-메틸피멜린산을 얻었다.

다) 4-메틸피멜린산 모노에틸 에스테르

145g의 조 4-메틸피멜린산, 68ml의 무수에탄올과 12ml의 농황산을 5시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 얼음에 붓고 몇번 추출한다. 합친 에테르 용액을, CO₂발생이 끝날때까지 포화 NaHCO₃로 추출한다.

추출물을 에테르층으로 덮고 교반해가며 희황산으로 pH를 2-3으로 맞춘다.

에테르층을 분리하고 수상을 암모늄 설페이트로 포화 시킨다음 에테르로 세번 추출한다.

유기상을 증발건조시켜 무색오일을 얻은다음 고도의 감압하에서 증류한다.

비점 0.8 : 133내지 136℃

라) 7-하이드록시-4-메틸헵타노인산 에틸에스테르

디보란 가스를 130ml의 무수 THF에 35.4g(0.175몰) 4-메틸피멜린산 모노에틸 에스테르를 녹인 용액에 주입한다. 이 가스는 80ml의 디에틸렌-글라이콜-디메틸에테르에 52.5g(0.37몰)의 보로트리플루오라이드 에테레이트를 녹인 용액에 270ml의 무수 디에틸렌 글라이콜-디메틸 에테르에 13.2g(0.35몰)의 Na HBO₄를 녹인 용액을 적가하여 생성시킨다. 실온에서 3시간 더 교반을 계속하고 50ml의 에탄올을 가한다. 이 반응혼합물을 밤새 정치하고 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 에테르와 포화 NaHCO₃용액사이에 분배시킨다. 건조후 유기상을 고도의 감압하에서 증류하여 오일을 얻는다.

비전 0.2 : 81내지 84℃

마) 7-브로모-4-메틸헵타노인산 에틸 에스테르

50ml의 클로로포름과 27g의 삼브롬화인을 27g의 7-하이드록시-4-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르와, 실온에서 2시간동안 교반하고 50℃에소 1시간 더 교반한다. 내부온도 5내지 10℃에서 50ml의 에탄올을 냉각시키며 적가하고 휘발성 성분을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 증류해낸다.

비점 0.2 : 85 내지 87℃

바) 7-요도-4-메틸헵타노인산 에틸 에스테르

실시예 4 라)에 따라 실험실시.

NMR : 4.15ppm(2H, 4중선) ; 3.20ppm(2H, 삼중선)

2.30ppm(2H, 삼중선) ; 0.9ppm(3H, 2중선)

사)(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-4'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 7-요도-4-메틸헵타노인산 에틸 에테르로부터 실시예 4 마)와 유사한 방법으로 제조(환류 온도 :6시간) Rf=0.55(SiO₂사이클로헥산/에틸 아세테이트 6 : 4) NMR 스펙트럼은 실시예 2 마)와 실제로 동일하다.

[실시예 4]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가) 메틸-(4-페녹시부틸)-말론산 디에틸 에스테르

수소발생이 끝난후 광유중의 80% 수소화나트륨 30g(1몰)을 300ml의 무수 톨루엔에 191g (1.1몰)의 메틸말론산 디에틸 에스테르 녹인 액에 적가한다음 50ml의 무수 디메틸 포름아마이드를 가하고 나서 252g(1. 1몰)의 4-페녹시-1-브로모부탄(JOC, 27, 1290(1962))를 가한다. 이 혼합물을 매질이 중성반응을 나타낼때까지 약 13시간동안 환류 시킨다. 실시예 2 가)에 따라 반응을 종결시킨다.

비점 0.88 : 137℃

나) 2-메틸-6-페녹시-헥사노인산

242g의 메틸-4-(페녹시부틸)-말론산 디에틸 에스테르, 1,000ml의 20%수산화나트륨 용액과 100ml의 에탄올을 12시간동안 환류한다. 에탄올을 감압하에서 증발시키고 수용액을 20%황산을 사용하여 산성으로 만들어서 디카복실산을 침전시킨다. 흡인여과후 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 수세한 다음 증발시키고 잔류물을 185℃에서 5시간동안 가열한다. 냉각하면 생성물을 결정화하며 이를 사이클로헥산으로 재결정시킨다.

융점 : 74.5 내지 75.5℃

다)1-하이드록시-2-메틸-6-페녹시-헥산

200ml의 무수 에테르와 100ml의 무수 THF에 129g의 2-메틸-6-페녹시-헥사노인산을 녹인 용액을 습기를 제거한 상태에서 1.2ℓ의 무수 에테르에 32g (0.84몰)의 LiA1H₄을 녹인 액에 적가한다. 환류하고 5시간동안, 교반한후 과잉의 L1AlH4를 처음에 초산으로, 다음에 물과 10% 황산을 적가해서 파괴시킨다.

유기층을 포화 NaHCO₃용액으로 씻고 증발 건조시킨다.

조생성물은 바로 다음반응에 사용하였다.

라)1-클로로-2-메틸-6-페녹시-헥산

100g 1-하이드록시-2-메틸-6-페녹시-헥산을 200ml의 CHCl₃와 0.5ml의 DMF에 녹여서 여기에 50ml의 CHCl₃에 60g의 티오닐 클로라이드를 녹인 용액을 적가한다. 이 용액을 가스발생이 완결될때까지 환류한 다음 얼음에 붓는다. 수상을 CHCl₃로 두번 추출하고, 유기상을 합쳐 처음에 물로 다음에 포화 NaHCO₃용액으로 세척하고 MgSO₄로 탈수한 다음 증발시키고 잔류물을 증류해낸다.

비점 0.5 : 117 내지 120℃

마)3-메틸-7-페녹시-헵타노인산 니트릴

63g의 1-클로로-2-메틸-6-페녹시-헥산을 15분 내에 17g의 NaCH과 90ml의 무수 DMSO의 혼합물해반응을 100℃로 가열한데다 적가한다. 온도를 140℃로 올리고 20분후 박층 크로마토그라피(벤젠)분석에 의해 반응을 종결시킨다. 이 혼합물을 물과 에테르에 분배시키고 증발 건조한다음 유기상을 증류하여 56.7g의 염소화합물을 얻는다.

비점 0.4 : 131내지 134℃

바) 7-브로모-3-메틸헵타노인산

39.2g의 3-메틸-7-페녹시-헵타노인산 니트릴을 10ml의 48% HBr과 5시간동안 환류 시킨다.

벤젠과 물 사이에 분배시킨후 유기상을 증류해 27.8g의 브로모 카복실산을 얻는다.

비점 0.2 : 108 내지 11℃

사) 7-브로모-3-메틸헵타노인산 에틸 에스테르

7-브로모-3-메틸헵타노인산으로부터 실시예 2 다)에 유사한 방법으로 제조.

비점 0.1 :62 내지 65℃

아) 7-요도-3-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르

7-브로모-3-메틸 헵타노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 유사한 방법으로 제조.

비점 0.6 : 92내지 94℃

자)(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 7-요도-3-메틸헵타노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)와 유사한 방법으로 제조(6시간, 110℃)

Rf=0.16(SiO₂, 사이클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1)

NMR 스펙트럼은 실시예 2 마)의 스페트럼과 크게 다르지 않다.

[실시예 5]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐헵틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐 옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스테르와 7-요도-메틸헵타노인산 에틸에스테르로부터 실시예 2 마)에 유사한 방법으로 제조한다. (5시간, 110℃)

Rf = 0.51(사이클로헥산/에틸 아세테이트 6 : 4 SiO₂판)

스펙트럼은 실시예 2 마)와 거의 동일, 7-요도-2-메틸헵타노인산 에틸 에스테르는 메틸말론산 디에틸 에스테르와 1, 5-디브로모펜탄으로부터 실시예 2 가)-2 라)에 따라 제조할 수 있다.

비점 0.2 : 80℃

NMR : 4.18ppm(2H, 4중선), 3.43ppm(2H, 3중선)

1.26ppm(3H, 3중선), 1.14ppm(3H, 2중선)

[실시예 6]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐옥시)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르와 2-메틸-7-요도-헵타노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마]에 따라 제조한다(6시간, 110℃)

Rf = 0.30(사이클로헥산/에틸 아세테이트 85 :15, 실리카겔판)

NMR 스펙트럼은 지방족 푸로톤의 부위만 제외하고는 실시예 2 마)와 크게 틀리지 않는다.

2-에틸-7-요도-헵타노인산 에틸 에스테르는 에틸말론산 에스테르와 1, 5-디브로모-펜탄으로부터 실시예 2 가)-2 라)에 따라 제조된다.

비점 0.4 : 92내지 94℃

[실시예 7]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐데실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.2g(6밀리몰)의 (5RS,3'-SR)-2-옥소-5-[3'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르 900mg(8밀리몰)의 칼륨 3급-부틸레이트, 3.4g(10밀리몰)의 7-요도-2-n-부틸헵타노인산에틸 에스테르를 20ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 유사한 방법으로 제조(8시간, 110℃).

100g의 SiO₂상에서 크로마토그라피시켜 1.8g의 순수한 생성물을 얻었다.

Rf =0.4 (사이클로헥산/에테르 1 : 1)

7-요도-2-n-부틸헵타노인산 에틸 에스테르는 n-부틸-말론산디에틸 에스테르의 1, 5-디브로모헵탄으로부터 실시예 2 가)내지 2 라)에 따라 제조한다.

비점 0.2 : 125 내지 128℃

[실시예 8]

(5RS,3"SR)-1-(5'-에톡시카보닐펜틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스테르와 6-요도 헥사노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조한다(환류온도, 5시간).

Rf=0.23(사이클로헥실/에틸아세테이트 85 : 15, 실리카겔판) NMR스펙트럼은 지방족 프로톤 부위를 제하고는 실시예 2마)와 같다.

6-요도 헥사노인산 에틸 에스테르는 1, 4-디브로모-부탄과 말론산디에틸 에스테르로부터 실시예 4 가)-4라)에 따라 준비된다. 비점 0.15 : 72 내지 73℃

[실시예 9]

(5RS,3"SR)-1-(5'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.2g(6밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 900mg(8밀리몰)의 칼륨- 3급-부틸레이트와 3.26g(10밀리몰)의 6-요도-2-메틸-헵타노인산 에틸 에스테르를 30ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 따라 제조(6시간, 110℃)

실리카겔상에서 크로마토그라피(컬럼 25×3.2cm)시켜 2.54g의 순수화합물을 얻었다.

Rf=0.50(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

6-요도-2-메틸헵타노인산 메틸 에틸에스테르는 메틸 말론산 디에틸 에스테르와 1, 4-디브로모-부탄으로부터 실시예 2 가) 내지 2 라)에 따라 얻는다.

비점 0.15 : 74 내지 75℃

[실시예 10]

(5RS,3"SR)-1-(5'-에톡시카보닐헵틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 2-에틸-6-요도 헥사노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(6.5시간, 환류온도).

Rf=0.55(사이클로헥산/에틸 아세테이트 6 :4)

NMR 스펙트럼은 실시예 2 마)와 크게 다르지 않다. 2-에틸-6-요도-헥사노인산 에틸 에스테르는 에틸 말론산 디에틸 에스테르와 1, 4-디브로모-부탄으로 부터 실시예 2 가) 내지 2 라)에 따라 제조한다.

비점 0.3 : 80 내지 82℃

[실시예 11]

(5RS,3"SR)-1-(5'-에톡시카보닐노일)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.2g(6밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 900mg(8밀리몰)의 칼륨- 3급-부틸레이트와, 3.26g(10밀리몰)의 6-요도-2-n-부틸헥사노인산에틸 에스테르를 30ml의 톨루엔에 녹여 실시예 1에 따라 제조(110℃에서 6시간).

실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피(컬럼 20.5×4.3cm)시켜 1.9g의 순수 생성물과 610mg의 약간 불순한 생성물을 얻었다.

Ff=0.45(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

6-요도-2-n-부틸헥사노인산 에틸 에스테르는 n-부틸말론산 디에틸 에스테르와 1, 4-디브로모-부탄으로부터 실시예 2 가) 내지 2 라)에 따라 제조한다.

비점 0.9 : 118 내지 120℃

[실시예 12]

(5RS,3"SR)-1-(4'-에톡시카보닐부틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 5-요도-발러리 안산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(5시간, 환류온도).

Rf=0.54(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)

0.23(사이클로헥산/에틸 아세테이트 85 : 15)

5-요도-발러리아닌산 에틸 에스테르는 5-브로모-발러리안산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 따라 준비한다.

비점 0.2 : 62 내지 65℃

[실시예 13]

(5RS,3"SR)-1-(4'-에톡시카보닐펜틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 5-요도-2-메틸 발러리안산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(6시간, 환류온도).

Rf=0.22(사이클로헥산/에테르 1 : 1, Al₂O₃)

5-요도-2-메틸-발러리아닌산 에틸 에스테르는 메틸 말론산 디에틸 에스테르와 1, 3-디브로모-프로판으로부터 실시예 2 가) 내지 2 라)에 따라 제조한다.

비점 0.5 : 70 내지 71℃

[실시예 14]

(5RS,3"SR)-1-(4'-에톡시카보닐헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.2g(6밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 900mg(8밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 2.84g(10밀리몰)의 2-에틸-5-요도-발러리아닌산 에틸 에스테르를 20ml의 톨루엔중에서 실시예 1과 유사한 방법으로 제조(7시간, 110℃), 120g의 SiO₂상에 크로마토그라피하에서 2.08g의 화합물을 얻었다.

Rf=0.50(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

2-에틸-5-요도-발러리안산 에틸 에스테르는 에틸 말론산 디에텔 에스테르와 1, 3-디브로모-프로판으로부터 실시예 2 가)내지 2 라)에 따라 제조한다.

비점 0.4 : 74 내지 75℃

[실시예 15]

(5RS,3"SR)-1-(3'-에톡시카보닐-트란스-2'-프로페닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 4-브로모-크로톤산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조, 반응은 50℃에서 3시간 후 종결된다.

Rf=0.59(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)

NMR : 올레핀계프로톤 6.6ppm(1H, 다중선), 5.4ppm(1H, 2중선), 5.41ppm(2H, 다중선)

[실시예 16]

(5RS,3"SR)-1-(3'-에톡시카보닐-2'-메틸프로필)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.84g(8밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 1.12g(10밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 3.03g(12밀리몰)의 4-요도-3-메틸-부티린산 에틸 에스테르를 17ml의 크실렌중에서 실시예 1에 따라 제조(15시간, 115℃), SiO₂상에서 컬럼 크로마토그라피(25-3.2cm)시켜 2.55g의 순수한 물질과 170mg의 약간 불순한 화합물을 얻었다.

Rf=0.25(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

4-요도-3-메틸-부티린산 에틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다. 4-브로모-3-메틸-2-부텐산 메틸 에스테르를 알콜성 가성소다용액으로 검화시켜 4-히이드록시-3-메틸-트란스-2-부텐산을 만들고 산성화시켜 얻은 조생성물을 촉매로 산화백금을 사용하여 수소 첨가시켜서 3-메틸-부티로락톤으로 전환시킨다. 110 ℃에서 삼브롬화인과 6시간동안 비등시키고 에탄올 분해를 시켜서 4-브로모-3-메틸 부티린산 에틸 에스테르를 얻고 이를 아세톤 중에서 나트륨 아이오다이드와 끓여서 4-요도-3-메틸-부티린산 에틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 17]

(5RS,3"SR)-1-(3'-에톡시카보닐-2'-메틸-트란스-2'-프로페닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

1.83g(5밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-3'-[(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 616mg(5.5밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 1.13g(10밀리몰)의 4-브로모-3-메틸-크로몬산 에틸 에스테르(가스 크로마토그라피에 의해 정제함)를 20ml의 무수 벤젠에서 실시예 1과 유사한 방법으로 제조(실온에서 14시간동안, 70℃에서 4시간동안) 100g의 SiO₂상에서 컬럼 크로마토그라피시켜 2.07g의 순수한 생성물을 얻었다.

NMR : 5.7-5.4ppm(다중선), 4.65ppm( 넓은 시그널), 3.7ppm(단일선), 2.05ppm(단일선)

[실시예 18]

(5RS,3"SR)-1-(7'-에톡시카보닐헵틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 8-요도-옥타노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(5시간 환류온도).

Rf=0.28(SiO₂, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 85 : 15)8-요도-옥타노인산 에틸 에스테르는 1, 6-디브로모-헥산과 말론산 디에틸 에스테르로부터 실시예 2 가) 따라 준비한다.

비점 0.1 : 84 내지 86℃

[실시예 19]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-4'-옥사헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가) 3-(3-하이드록시푸로프-1-옥소)-프로피온산 에틸 에스테르 0.5g의 NaH를 152g(2몰)프로판 디올-1, 3-에 가하고 수소발생이 끝날때 200g(2몰)의 아크릴산 에틸 에스테르를 가한다. 온도를 서서히 35℃까지 올린다. 실온에서 4시간 후 혼합물을 5℃로 냉장고에서 밤새 정치한다. 1.5ml의 빙초산으로 산성화시키고 메틸렌클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 서너번 추출시킨 다음 유기상을 합쳐 포화수산화나트륨용액으로 두번 세척하고 증발시킨다. 잔류물을 고도 감압하에서 분별증류한다.

비점 0.4 : 105℃

나) 3-(3-브로모-프로프-1-옥시)-프로피온산 에틸 에스테르

29.8g(0.11몰)의 삼브롬화인을 습기를 제거한 상태에서 물로 냉각시키면서 35.2g(0.2몰)의 3-(3-하이드록시-프로필-1-옥시)-프로피온산 에틸 에테르를 200ml의 석유 에테르중에 녹인 액에다 15분내에 교반하면서 적가한다. 1시간후 얼음으로 냉각시키면서 5ml의 에탄올을 적가하고 반응 혼합물을 얼음물과 벤젠 사이에 분배시킨 다음 유기상을 포화 NaHCO₃용액으로 씻고 증발 건조한 다음 증류해낸다.

비점 : 0.4 : 80 내지 82℃

다) 3-(3-요도-프로프-1-옥시)-프로피온산 에틸 에스테르

3-(3-브로모프로필-1-옥시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 따라 제조.

비점 0.9 : 105 내지 106℃

NMR : 4.19ppm(2H, 4중선), 3.84, 3.40ppm(4H, 2개의 2중선), 2.10ppm(2H, 6중선), 1.26PPm(3H, 3중선)

라) (5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-4'-옥사헥실)-2-옥소-5-3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 3-(3-요도프로프-1-옥시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 실시예 9 마)에 따라 제조(5.5시간 환류온도).

Rf=0.52(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)

NMR : 5.40ppm(2H, 다중선), 4.63ppm(1H), 4.39-3.06ppm(11H), 2.50-0.70ppm(4H)

[실시예 20]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-메틸-4'-옥사헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.2g(6밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 900mg(8밀리몰)의 칼륨-3급-부틸 레이트와 3g(10밀리몰)의 7-요도-3-메틸-4-옥시-헵타노인산 에틸 에스테르를 35ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 따라 제조(6시간, 110℃), 120g의 SiO₂상에서 컬럼 크로마토그라피하여 1.57g의 순수 혼합물과 544mg의 약간 불순한 생성물을 얻는다.

Rf=0.4(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

7-요도-3-메틸-4-옥사헵타노인산 에틸 에스테르는 다음 방법으로 얻는다.

3-클로로프로판올을 수소화나트륨 존재하에 크로톤산 에틸 에스테르에 가해 7-클로로-3-메틸-4-옥사헵타노인산 에틸에스테르(비점 1 : 74 내지 82℃)를 얻는다. 핀켈슈타인법에 따라 요드화 나트륨을 아세톤 존재하에 가해 7-요도-3-메틸-4-옥사헵타노인산 에틸 에스테르(비점 0.05 : 62 내지 65℃)를 얻는다.

[실시예 21]

(5RS,3"SR)-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥사헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

735mg(6밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 300mg(2.7밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트,740mg의 7-요도-3-옥사헵타노인산 에틸 에스테르를 18ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 따라 제조한다(100℃에서 8시간).

Rf≡0.23

NMR : 5.5-5.7ppm 2 올레핀계

4.65 ppm 1

4.1 ppm 2H

3.75 ppm 2H

7-요도-3-옥시-헵타노인산 메틸 에스테르는 수소화나트륨 존재하에 테트라하이드로푸란중에서 1, 4-디요도-부탄과 글리콜산 메틸 에스테르로부터 얻는다.

비점 0.1 : 76 내지 82℃

[실시예 22]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-옥시-시스-2'-헥세닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

900mg(2.5밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 430mg(3.3밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 1.1g(4.6밀리몰)의 7-브로모-3-옥시-시스-5-헵타노인산 에틸 에스테르를 22ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 따라 작용시켜 제조한다(80에서 6시간), 70의 실리카겔산(메르크, 70-230메쉬ASTM)상에서 크로마토그라피하여 864mg의 순수물질을 얻었다.

Rf=0.25(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

NMR : 5.4-5.8ppm 4 올레핀계

4.65 ppm 1H(테트라하이드로피라닐 에테르 그룹의 H)

3.9-4.2ppm 다중선

7-브로모-3-옥시-5-시스-헵타노인산 에틸 에스테르는 다음 방법에 따라 제조한다. 시스-부텐디올을 수산화나트륨 존재하에 브롬아세트산 에틸 에스테르로 테트라하이드로푸란에서 알킬화하고 7-하이드록시-3-옥시-5-시스-헵타노인산 에틸 에스테르를 실리카겔상에서 여과하여 정제하고 -5℃에서 삼브롬화인으로 펜탄중에서 취화한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 사이클로헥산/에틸 아세테이트 85 : 15로 용출시켜 생성물을 얻는다.

NMR :5.7-6.0ppm 다중선, 1.35ppm 다중선, 4.0-4.4ppm다중선.

[실시예 23]

(5RS,3"SR)-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥사-트란스-2'-헥세닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

735mg(2밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 300mg(2.7밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 740mg(3.1몰)의 7-브로모-3-옥사-트란스-5-헵타노인산 메틸 에스테르를 15ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 따라 작용시켜 제조(60℃에서 5시간).

80g의 SiO₂상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9 : 1로 크로마토그라피하여 558g의 혼합물을 얻었다.

Rf=0.14(사이클로헥산/에테르 1 : 1)

7-브로모-3-옥사-트란스-5-헵타노인산 메틸 에스테르는 테트라하이드로푸란에서 글리콜린산 메틸 에스테르 수소화나트륨 및 1, 4-디브로모-트란스-2-부텐과 반응시켜 얻는다.

비점 : 0.1 : 72 내지 74℃

[실시예 24]

(5RS,3"SR)-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥사-트란스-2'-헥세닐)-5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-2"-옥소-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

300mg의 (5RS,3'SR)-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥사-트란스-2'-헥세닐)-2-옥소-5-[3"-(2'"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르를 20ml의 무수에탄올에 녹여 40℃로 1.5시간동안 알곤하에서 10ml의 P-톨루엔-설폰산과 가열하였다. 트리에틸아민을 가한 후 용매를 감압하에서 증류해내고 잔류물을 에테르에 취해 0.3N 가성소다 용액과 물로 씻고 증발 건조시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7 : 3을 용출제로 사용해여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 210mg의 순수한 생성물을 얻었다.

Rf=0.20(사이클로헥산/에틸 아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1)

NMR 스펙트럼에서 4.65ppm에 테트라하이드로피라닐 에테르그룹에 대한 시그널이 빠져 있다.

[실시예 25]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-옥사헵틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 7-요도-2-메틸-3-옥사헵타노인산 메틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(110℃에서 6시간).

Rf=0.27(사이클로헥산/에틸 아세테이트 85 : 15)

7-요도-2-메틸-3-옥사헵타노인산 메틸 에스테르는 다음 방법에 따라 제조한다. 젖산 에틸 에스테르와 1, 4-디브로모-부탄올을 THF에서 NaH 존재하에 반응시켜 7-브로모-2-메틸-3-옥사헵타노인산 에틸 에스테르를 얻고 취소를 옥소로 바꾼다(실시예 2 라)에 따라).

비점 : 0.23 : 120 내지 123℃

[실시예 26]

(5RS,3"SR)-1-(5'-에톡시카보닐-4'-옥사헵틸)-2-옥소-5-3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 3-요도-프로폭시-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조

NMR : 5.7-5.4ppm(2H, 다중선), 4.65ppm(1H, 넓은 단일선), 4.4-3.8ppm 사이의 시그널 그룹은 4.05ppm(8H)의 예리한 단일선과 겹침, 3.54ppm(1H, 다중선), 3.0-0.8ppm(32H, 다중선).

Rf=0.33(사이클로헥산/에틸 아세테이트 8 : 2)

3-요도-프로폭시-아세트산 에틸 에스테르는 3-클로로-프로폭시-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 따라 제조.

비점 : 0.65 : 85℃

[실시예 27]

(5RS,3"SR)-1-(4'-에톡시카보닐-3'-옥시부틸)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'-SR)-2-옥소-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 2-요도-에폭시-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조

Rf=0.30(사이클로헥산/에틸 아세테이트 8 : 2)

NMR스펙트럼은 실시예 26과 유사하다.

2-요도에톡시-아세트산 에틸 에스테르는 2-클로로-에톡시-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 따라 합성.

비점 0.3 : 72 내지 75℃

[실시예 28]

(5RS,3"SR)-1-(6'-메톡시카보닐-5'-옥사-시스-2'-헵테닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.2g(밀리몰)의 (5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 900mg(8 밀리몰)의 칼륨-3급-부틸테이트와 2.37g(10밀리몰)의 8-브로모-4-옥사-시스-6-옥테노인산 메틸 에스테르를 25ml의 톨루엔중에서 실시예 1에 따라 작용시켜 제조(60℃ 6시간)

120g의 SiO₂상에서 컬럼 크로마토그라피하에 1.73g의 순수한 생성물을 얻겠고 0.80g의 약간 불순한 생성물을 얻었다.

Rf=0.337(사이클로헥산/에틸아세테이트 8 : 2)

8-브로모-4-옥사-n-6-시스-옥테노인산 메틸 에스테르를 다음과 같이 제조한다.

시스-부텐-디올을 아크릴산 에틸에스테르에 NaH 존재하에서 가하고 8-하이드록시-4-옥사-시스-6-옥테노인산 메틸 에스테르를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여(에틸아세테이트/사이클로헥산 1 : 1로 용출) 정제하고 펜탄에서 삼브롬화인을 -5°내지 10℃에서 8-브로모-4-옥사-시스-6-옥테노인산 메틸 에스테르로 전환시킴 다음 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95 : 5로 용출시켜 순수 에스테르를 얻었다.

NMR :다중선 5.7-6.0ppm 단일선, 3.7ppm 3.7-4.2ppm 다중선, 삼중선 2.55ppm.

[실시예 29]

(5RS,3"SR)-1-[2'-(3"-에톡시카보닐프로필)-벤질]-2-옥소-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가)아세트산-2-(3-클로로프로필)-벤질 에스테르

70g(345밀리몰)의 3-(2-클로로메틸페닐)-프로필 클로라이드와 50g(0.61밀리몰)의 나트륨 아세테이트를 250ml의 빙초산에서 교반하면서 비점까지 가열한다. 4시간 반 후에 반응이 종결되었음을 박층 크로마토그라피에 의해 알아낸다. 냉각후 약 700ml의 물을 가하고 벤젠으로 생성물을 추출해낸다. 유기상을 물로 씻고 건조 증발시킨 다음 증류해낸다.

비점 0.1 : 101℃

나) 아세트산-2-(3-시아노프로필)-벤질 에스테르

습기를 제거하면서 12.5g(0.25몰)의 무수 NaCN를 65ml의 무수 DMSO 중에서 90℃로 가열하고 이 온도에서 44.8g(0.2 몰)의 아세트산-2-(3-클로로프로필)-벤질 에스테르를 적가한다. 혼합물을 120℃로 50분간 가열하고 냉각시킨 다음 물과 에테르 사이에 전개시킨다. 수상을 에테르로 세번 추출하고 유기상을 세번 포화염화 나트륨용액으로 씻고 건조시킨다음 감압하에서 농축시켜 비점 0.2이 128℃인 생성물을 세번 포화염화 나트륨용액으로 씻고 건조시킨다음 감압하에서 농축시켜 비점 0.2이 128℃인 생성물을 얻는다.

다)4-(2-브로모메틸페닐)-부티린산 에틸 에스테르

21.4g의 4-(2-아세톡시메틸페닐)-부티로니트릴을 90ml의 무수 에탄올에 녹인 용액을 얼음으로 냉각시키며 습기를 제거하면서 무수 HBr로 포화시킨다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 밤새 정치시켜 이미노에테르의 하이드로 브로마이드를 침전시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 물과 에테르, 과잉의 NaHCO₃혼합물을 교반시키며 가한다. 에테르층을 포화 NaHCO₃용액으로 씻고 건조 증발시킨다. 대부분이 유리이미노에테르로 된 황색의 오일을 용출제로 물로 포화시킨 벤젠을 사용해서 100g의 SiO₂상에서 크로마토그라피시켜 이미노에테르를 에틸 에스테르로 가수분해시킨다.

무색의 오일, Rf=0.39(벤젠)

C₁₃H₁₇BrO₂: C 계산치 54. 78%(실측치 : 54.8%)

H 계산치 6. 01%(실측치 : 6.0%)

Br 계산치 28. 01%(실측치 : 28.5%)

NMR : 7.3ppm(4H), 4.58ppm(2H, 단일선), 4.19ppm(2H, 4중선), 3.0-1.6ppm(6H, 다중선), 1.26ppm(3H, 3중선)

라)(5RS,3"SR)-1-(2'-(3"-에톡시카보닐프로필)-벤질-2-옥소-5-[3"'-(테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 4-(2-브로모-메틸페닐)-부티린산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 반응시키되 단지 2시간동안 50℃로 가열하므로써 반응이 일어난다.

Rf=0.58(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)

NMR : 7.11ppm(4H, 다중선), 5.53ppm(2H, 다중선), 4.66ppm(1H), 4.5-3.5(7H, 다중선), 3.34ppm(2H, 단일선), 3.10-0.70ppm(34H).

[실시예 30]

(5RS,3'"SR)-1-3'-(4"-에톡시카보닐페닐)-프로필-2-옥소-5-[3'"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가) 4-브로모-프로필-벤조인산 에틸 에스테르

100g의 4-(3-브로모-프로필)-벤조인산, 400ml의 톨루엔과 티오닐 클로라이드를 4시간동안 환류시킨다. 용매와 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고 400ml의 무수 에탄올을 잔류물에 가한 후 이 혼합물을 1시간동안 비점으로 가열한다. 감압하에서 증발시키고 잔류물을 벤젠에 취한 후 포화 NaHCO₃용액으로 씻는다.

유기상을 MgSO₄로 건조시킨 후 증류해낸다.

비점 0.1 : 105 내지 107℃

나) 4-(3-요도프로필)-벤조인산 에틸 에스테르

4-(3-브로모프로필)-벤조인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 따라 제조.

비점 0.15 : 117 내지 119℃

다)(5RS,3"'SR)-1-[3'-(4"-에톡시카보닐펜틸)-프로필-2-옥소-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 4-(3-요도-프로필)-벤조인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(110℃에서 6시간)

Rf=0.59(사이클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1)

NMR : 7.61ppm(4H, A₂B₂-타입), 5.67-5.34ppm(2H, 다중선), 4.65ppm(1H), 4.50-3.30ppm(7H), 3.30-0.70ppm(34H).

[실시예 31]

(5RS,3"'SR)-1-[4'-(2"-에톡시카보닐에틸)-벤질]-2-옥소-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥벤닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가) 4-하이드록시-페닐-하이드로시나민산

30g(0.15몰)의 4-클로로메틸-하이드로시나민산을 200ml의 물에서 10% 가성소다 용액으로 페놀프탈레인에 대해 중성이 나타나도록 한다. 10%의 NaH(전체 약 60ml)를 환류온도에 교반하며 적가한다. 반응이 종결될 때 혼합물을 NaCl로 포화시키고 농염산으로 산성화시킨 후 침전된 생성물을 흡인 여과한 다음 믈로 씻는다.

융점 : 124 내지 126℃

나) 4-트로모메틸

18g(0.1몰)의 4-하이드록시메틸-하이드록시나민산과 40.6g(0.15몰)의 삼브롬화인을 50ml의 클로로포름 중에서 50℃로 2시간동안 가열한다. 냉각후 50ml의 무수 에탄올을 반응혼합물에 적가하고 밤새 정치시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 높은 감압하에 증류해내고 수기에서 산성화시킨다.

비점 : 0.15 : 111 내지 115°

융점 : 131.5 내지 132℃

다)(5RS,3"'SR)-1-[4'-(2"-에톡시카보닐에틸)-벤질]-2-옥소-5-[3"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 4-브로모메틸-하이드로시나민산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조. 알킬화하기 위해서 이 혼합물을 충분히 가열하는 것이 좋은데 이 경우 50℃로 1시간 가열한다.

Rf=0.42(Al₂O₃, 사이클로헥산/에테르 1 : 1)

Rf=0.49(SiO₂, 사이클로헥산/에틸아세테이트 6 : 4)

[실시예 32]

(5RS,3"SR)-1-(4'-에톡시카보닐벤질)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 4-브로모 메틸-벤조인산 메틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조.

이 경우 50℃에서 2시간 이내에 반응 종결된다.

Rf=0.47(Al₂O₃, 사이클로헥산/에테르 1 : 1)

Rf=0.53(SiO₂, 사이클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1)

NMR : 7.54ppm(4H, A₂B₂-타입), 5.52ppm(2H, 다중선), 4.62ppm(1H, 넓은 단일선), 4.3-3.7ppm(7H), 3.28ppm(2H, 2중선),2.8-0.8ppm(28).

[실시예 33]

(5RS,3"'SR)-1-[2'-(4"-에톡시카보닐페녹시)-에틸]-2-옥소-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

가) 4-(2-브로모-에톡시)벤조인산 에틸 에스테르

68g의 4-(2-브로모에톡시)-벤조니트릴을 500ml의 무수 에테르와 50ml의 무수 에탄올에 녹인 용액을 얼음으로 냉각시키면서 무수염산으로 포화시킨다. 냉장고에서 3일간 방치한 후 침전된 이미노에테르의 하이드로클로라이드를 흡인여과하고 물/에테르에 현탁시킨 다음 CO₂발생이 끝날때까지 NaHCO₃를 교반하면서 가한다. 유기상을 MgSO₄로 탈수시키고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 100ml의 무수에탄올과 3ml의 농황산을 이 잔류물에 가하고 1시간동안 비점으로 가열한다. 냉각 후 용매를 제거하고 잔류물을 벤젠과 포화 NaHCO₃용액 사이에 분배시킨 다음 유기상을 증발시켜 3-카브에톡시-페녹시 에틸 브로마이드를 연황색 오일로 남는다. 바로 다음 반응에 사용한다.

나) 4-(2-요드에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르

4-(2-브롬에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 라)에 따라 제조

융점 : 57 내지 58℃(석유 에테르로부터)

NMR : 7.47ppm(4H, A₂B₂), 4.6-4.15ppm(4H, 사중선 및 3중선), 3.42ppm(2H, 3중선), 1.37ppm(3H, 3중선).

다)(5RS,3"'SR)-1-[2'-(4"-에톡시카보닐페녹시)-에틸]-2-옥소-5-[3"'-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"'-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 4-(2-요도에톡시)-벤조인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2 마)에 따라 제조(5시간, 110℃)

Rf=0.48(사이클로헥산/에틸아세테이트 6 : 4)

[실시예 34]

(5RS,3"SR)-1-(5'-에톡시카보닐푸르푸릴)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

2.94g(8밀리몰)의(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르, 1.12g(10밀리몰)의 칼륨-3급-부틸레이트와 2.81g(12밀리몰)의 5-브로모메틸-2-푸란-카복실산 에틸 에스테르를 35ml의 키실렌중에서 실시예 1에 따라 작용시켜 제조(100℃에서 3시간).

SiO₂상에서 크로마토그라피(컬럼 2.5×3.5cm)한 후 2.5g의 순수한 생성물과 650mg의 약간 불순한 생성물을 얻었다.

NMR : 7.05ppm(2중선), 6.0pppm(2중선), 5.50ppm(다중선), 4.6-4.0ppm(다중선), 3.30ppm(단일선).

[실시예 35]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-메틸헥실)-2-옥소-5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

100mg의 0-톨루엔설폰산, 1.12g의 (5, 3")-(6'-에톡시카보닐-3'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탈-카복실산 에틸 에스테르를 50ml의 무수 에탄올에서 가하고 이 혼합물을 40℃에서 5시간동안 조절한 다음 용매를 감압하에서 20℃의 욕상에서 제거하고 잔류물을 에테르와 포화 NaHCO₃용액 사이에 분배시켜 유기상을 물로 한번 씻고 건조시킨다. 증발시킨 다음 얻은 오일을 40g의 SiO₂상에서 클로로포름을 크로마토그라피하여 정제한다.

Rf=0.12(클로로포름)

NMR : 5.62ppm(2H, 다중선), 4.13ppm(5H, 넓은 다중선에 의해 뚜렷하게 된 사중선).

[실시예 36]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-4'-메틸헥실)-2-옥소-5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-사이클펜탄-카복실산 에틸에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시-카보닐-4'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클펜탄-카복실산 에틸에스테르로부터 실시예 52에 따라 제조.

Rf=0.38(사이클에헥산/에틸아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1)

NMR 스펙트럼은 실시예 35와 실제로 동일하다.

[실시예 37]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-5'-메틸헥실)-2-옥소-5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6-에톡시카보닐-5'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 35에 따라 제조.

Rf=0.25(클로로포름/에틸 아세테이트 9 : 1)

NMR 스펙트럼은 실시예 35와 거의 동일하다.

[실시예 38]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시-2'-메틸헥실-2-옥소-5-[3"-(2"'테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1'-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 7-요도-6-메틸헵탈-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 2에 따라 제조.

Rf=0.48(사이클로헥산/에틸아세테이트 7 : 3)

NMR : 5.4-5.7ppm(2H, 다중선), 4.68ppm(1H, 넓은 단일선).

7-요도-6-메틸헵탄-카복실산 에틸 에스테르는 다음과 같이 제조한다. 6-브로모-2-메틸헥사노인산 2 가)와 2 나)에 따라 준비한다. 디보란으로 환원시켜 6-브로모-2-메틸헥사놀(비점 0.8 : 75 내지 78℃)을 얻고 NaCN과 반응시켜 6-메틸-7-하이드록시헵타노인산 니트릴(비점 0.3 : 92 내지 97℃)을 얻는다.

포스포르트리브로마이드를 가하고 HBr 용액과 가열시켜 7-브로모-6-메틸-헵타노인산을 얻고 에탄올로 실시예 2 다)에 따라 에스테르화하고 나서 실시예 2 라)에 따라 나트륨 요다이드나 반응시켜 7-요도-6-메틸헵타노인산 에틸 에스테르(비점 0.4 : 85 내지 90℃)를 얻는다.

[실시예 39]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-2'-메틸헥실)-2-옥소-5-(3"-하이드록시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6"-에톡시-2'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 35에 따라 제조.

Rf=0.36(사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1)

NMR 스펙트럼은 실시예 35와 거의 동일하다.

[실시예 40]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-에틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시-2'-메틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 35에 따라 제조.

Rf=0.36(사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1)

NMR 스펙트럼은 실시예 35와 거의 동일하다.

[실시예 41]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-에틸헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 7-요도-5-에틸 헵타노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 2에 따라 합성.

Rf: 0.62(사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1)

NMR 스펙트럼 : 5.4-5.7ppm(2H, 다중선), 4.65ppm(1H, 넓은 단일선), 4.12ppm(4중선 3.3-4.2ppm의 다중선에 의해 잘 나타남).

7-요도-5-에틸헵탄-카복실산 에틸 에스테르는 말론산 디에틸 에스테르와 1, 5-디브로모-3-에틸펜탄으로부터 실시예 2 가) 내지 4 라)에 따라 합성(비점 0.25 : 94 내지 96℃)

[실시예 42]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-3'-에틸헥실)-2-옥소-(3"-하이드록시트란스-1"-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시-카보닐-3'-에틸헥실)-2-옥소-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 35에 따라 합성.

Rf=0.36(사이클로헥산/에틸아세테이트/빙초산 60 : 40 : 1)

NMR 스펙트럼은 실시예 35에 따른 스펙트럼과 거의 동일하다.

[실시예 43]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-2'-메틸-2'-헥실)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3'SR)-2-옥소-5-[3'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-트란스-1-옥테닐)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르와 7-브로모-6-메틸-5-헵타노인산 에틸 에스테르로부터 실시예 33에 따라 합성.

Rf=0.45(사이클로헥산/에틸에스테르 7 : 3)

NMR : 5.0-5.6ppm(3올레핀계 H, 다중선)

7-브로모-6-메틸-5-헵타노인산 에틸 에스테르는 다음 방법에 따라 제조한다. 하이드록시아세톤의 테트라하이드로피라닐과 4-카복시부틸-트리페닐-포스포니움 브로마이드와 반응시켜 6-메틸-7-테트라하이드로피라닐옥시-5-헵타노인산을 얻고 보호그룹을 가수분해하여 7-브로모-6-메틸-5-헵타노인산 브로마이드를 포스포르트리브로마이드와 함께 얻는데 이를 에탄올로 처리하여 7-브로모-6-메틸-5-헵타노인산 에틸 에스테르(비점 0.1 : 92 내지 94℃)를 얻는다.

[실시예 44]

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-2'-메틸-2'-헥세닐)-2-옥소-5-(3"-하이드로시-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르

(5RS,3"SR)-1-(6'-에톡시카보닐-2'-메틸-2'-헥세닐)-2-옥소-5-[3"-(2"'-테트라하이드로피라닐)-트란스-1"-옥테닐]-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 35에 따라 제조.

NMR : 5.1-5.6ppm(3H, 다중선), 3.8-4.3ppm(다중선에 의해 나타난 4중선)

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물의 할로겐화된 카복실산 에스테르를 염기존재하에 아푸로틱 용매중에서 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   R₁과 R₂는 산소,

   R₃는 탄소수 1 내지 5개의 알킬기,

   R₄는 탄소수 1 내지 5개의 알킬기,

   R₅는 테트라하이드로피라닐이나 수소이며,

   U는 m이 0 내지 5인 (CH₂)m-그룹.

   R₆와 R₇은 동일하거나 다르면서 수소나 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내는

   

   그룹 또는 R₆와 R₇이 서로 같거나 다르면서 수소나 탄소수 1 내지 5개의 알킬기를 나타내는

   

   그룹이며 만일 V와 W가 산소이고 X가 (CH₂)₃이면 R₆와 R₇모두가 수소는 아니며,

   V는 단순 결합, 산소 또는

   

   이며

   R₆와 R₇이 동일하거나 다르면서 수소나 탄소수 1 내지 5개를 나타내는 구조식

   

   의 기들이며,

   W는 단순결합이거나

   R₈과 R₉이 동일하거나 다르면서 수소나 탄소수 1 내지 5개의 알킬기를 나타내는

   

   그룹이며,

   X는 m이 0 내지 5인(CH₂)m-그룹이다.

   

   상기 구조식(Ⅱ)와 (Ⅲ)에서

   각기는 전술한 바와 같고.

   Hal은 할로겐, 바람직하게는 요드나 브롬을 나타낸다.