KR20220100607A - 5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220100607A
KR20220100607A KR1020227018236A KR20227018236A KR20220100607A KR 20220100607 A KR20220100607 A KR 20220100607A KR 1020227018236 A KR1020227018236 A KR 1020227018236A KR 20227018236 A KR20227018236 A KR 20227018236A KR 20220100607 A KR20220100607 A KR 20220100607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020227018236A
Other languages
English (en)
Inventor
웬호 두안
메이유 겡
젱쉥 잔
주오콴 시에
카이얀 자오
유팅 구오
시유안 왕
얀 장
시아오퀴안 조우
지안 딩
Original Assignee
상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 filed Critical 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
Publication of KR20220100607A publication Critical patent/KR20220100607A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형 뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 I형 인터페론의 분비 조절제, 특히 STING 작용제로서의 이의 용도, 및 I형 인터페론과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서의 의약 용도에 관한 것이다.
Figure pct00671

Description

5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도
본 발명은 의약 화학 및 약물 치료학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드러그 및 이의 수화물 또는 용매화물, 상기 화합물의 약학적 조성물 및 I형 인터페론의 분비 조절제, 특히 STING 작용제로서의 이의 용도, I형 인터페론과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안 종양의 면역 치료는 새로운 항종양 약물 치료의 중요한 수단으로 되었다. PD-1/PD-L1을 예로 들면, PD-1/PD-L1의 면역 억제 신호 전달 경로를 길항하여 항종양의 면역 반응을 일으키고, 면역 시스템을 통해 항종양 작용을 발휘시키는 것은 현재 종양 치료의 열점으로 되고 있다. 지금까지 임상 시험에서 PD-1/PD-L1 억제제는 약 10가지 종양에서 치료 효과를 갖고, 평균 유효율은 약 20%이며, 일반적인 화학요법 약물의 안전성은 높은 것으로 나타났다. 임상 시험에서 PD-1/PD-L1 억제제의 성공은 종양 면역 치료의 발전을 크게 촉진시켰지만, PD-1/PD-L1 억제제 역시 유효율이 높지 않은 문제에 직면하였으며, 종양 미세 환경에서 복잡 다양한 면역 억제 요인의 존재는 PD-1/PD-L1 억제제의 약효 발휘를 저해하고, 치료에 효과가 없어 대부분의 종양 환자, 특히 말기 종양 환자에게는 여전히 효율적인 항종양 약물이 결핍하다. 따라서, 안전하고 효과적인 새로운 종양 면역 치료 약물의 개발은 현재 향종양 약물 연구의 초점이 되었다.
선천 면역은 항종양 면역 반응에서 매우 중요한 작용을 하며, 최근 몇 년 동안 항종양 약물 치료의 중요한 방향으로서 개발되고 있다. 선천 면역의 리간드와 수용체 분자는 상호작용하여, 외인성 병원 미생물 및 내인성 비정상 손상에 대한 분자 패턴 인식에 관여하고, 이는 각각 병원체 관련 분자 패턴(Pathogen associated molecular patterns, PAMP) 및 손상 관련 분자 패턴(Damage associated molecular patterns, DAMP)이라고 하며, TLRs, RLRs, NLRs 및 cGAS 등을 포함하는 세포 표면 또는 세포내의 수용체를 인식하고, NF-kB 및 인터페론과 같은 염증 경로를 활성화하며, 면역 세포를 모집하여 면역 반응을 일으키고, 종양에서 항종양의 면역 반응을 활성화하여 종양의 발달을 저지하고 항종양 작용을 한다.
상이한 선천 면역 수용체는 상이한 리간드에 반응하며, 예를 들어 Toll-유사 수용체(TLRs)는 큰 패밀리 분자로, 현재 11개의 구성원을 발견하였고, 세포 표면 또는 엔도솜 등에 존재할 수 있으며, 여기서 TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 및 TLR6은 세포막 표면에 존재하고, 세포외의 리간드를 감지하며, 예를 들어 잘 알려진 TLR4는 LPS를 감지하여 다운스트림의 신호 전달 경로를 시작할 수 있으며; TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 엔도솜(Endosome)에 존재하고, RNA 또는 CpG 분자 등을 감지할 수 있으며, 예를 들어 TLR9는 리간드 CpG에 결합되고 TLR3은 dsRNA에 결합되어, 다운스트림의 신호 전달 경로를 시작할 수 있다. RIG-유사 수용체(RLRs)는 주로 세포질의 RNA 경로를 감지하고, 관련 분자는 RIG-1, MDA5 및 MAVS를 포함한다. NOD-유사 수용체(NLR)는 주로 세포 표면의 글리코시드 분자를 감지한다. cGAS는 주로 세포질의 이중 가닥 DNA(dsDNA)를 감지하고, 이러한 dsDNA는 외인성 바이러스 또는 내인성 손상으로 인해 방출된 세포질의 파단 dsDNA에서 유래될 수 있으며, cGAS는 활성화된 후 고리 디뉴클레오티드 분자(CDNs)를 생성하여, STING-TBK1-IRF3 신호 전달 경로를 활성화하고, I형 인터페론 경로의 분비를 촉진하며, 나아가 APC 세포 및 NK 세포 등을 포함하는 선천 면역 세로를 활성화하고, 항종양 면역 반응 및 적응성 면역 반응의 형성을 촉진할 수 있다.
여기서, cGAS-STING-TBK1-IRF3 경로는 항종양 면역에서 매우 중요한 작용을 하며, 이 경로의 활성화는 I형 인터페론 등의 생성 및 분비를 자극하여, 항종양 면역 반응을 활성화하고, 관련된 활성화 세포는 주로 수지상 세포(DC), 단핵 세포, 대식 세포, 자연 살해 세포(NK)를 포함하며, 나아가 살해 T 세포를 유도 및 활성화하고, 나아가 종양 세포를 살해한다. 또한, 이 경로의 활성화는 종양 세포 살해 활성을 직접 증강시킬 수 있고, 파이롭토시스(pyroptosis), 아포토시스(apoptosis) 및 소포체 스트레스 사멸과 같은 다양한 사멸 방식을 포함하며, 일부 항종양 효과를 일으킨다. 이 밖에, 결장암 및 유방암과 같은 일부 종양에는 종종 cGAS-STING 경로의 결함이 존재하여 면역 회피를 초래하는 것을 발견하였다.
상술한 바를 종합하면, cGAS-STING-TBK1-IRF3 경로의 표적화는 항종양 면역 치료의 중요한 전략으로 되었다. 여기서, STING 분자를 활성화하여 I형 인터페론의 생성을 유도하는 것은 항종양 면역 치료에서 잠재력이 큰 방향이 되었다. 현재 임상 및 전임상 연구에 DXMAA, ADU-S100과 같은 다수의 STING 작용제가 있으며, 여기서 ADU-S100은 고리형 디뉴클레오티드(CDN) 유사체로, 그 주요한 문제는 화합물의 안정성이 떨어지고 합성이 어려우며 대사가 불안정하므로, 투여 방식은 종양내 주사만 가능하여, 심부 종양에 대한 이의 임상 적용을 한정하며; DMXAA는 저분자 STING 작용제이지만, 뮤린 STING에만 작용이 있고, 인간 STING에 효과가 없으므로, 1상 임상 연구에서 종료되었다.
따라서, 항종양 면역 반응을 활성화하여 항종양 작용을 발휘하는 구조가 간단하고 합성이 용이하며 대사가 안정한 차세대 저분자 STING 작용제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 항종양 면역 반응을 활성화하여 항종양 작용을 발휘할 수 있는 구조가 간단하고 합성이 용이하며 대사가 안정한 신규 저분자 STING 작용제를 제공한다.
본 발명의 목적은 STING 의존적 I형 인터페론의 분비를 유도하는 기능을 갖는 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 1 양태에서, 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형을 제공하며,
Figure pct00001
식에서,
W는 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬(cycloalkyl), 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로고리기,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐(halogen), 중수소(deuterium), 시아노(cyano), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 C2~C6 알케닐(alkenyl), 치환 또는 비치환된 C2~C6 알키닐(alkynyl), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시(alkoxy), 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 V1 및 V2는 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V3 및 V4는 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V5 및 V6은 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V7 및 V8은 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V1 및 V3은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V1 및 V5는 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V3 및 V7은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V5 및 V7은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
또는 V1 및 V7은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4~8원 헤테로 고리기를 구성하고;
U는 독립적으로 COOR1, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 A는 5원 방향족 헤테로 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 C, CH, C-R2, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 할로겐, 중수소, 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 시아노, 카르복실(carboxyl), 포르밀기(formyl group), 치환 또는 비치환된 포름아미도(formamido), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 C6-C14 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되;
특별한 설명이 없는 한, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
Figure pct00007
, 아미드기(amide group), 술폰아미도(sulfonamido), C1-C6 알킬아민기(alkylamine group), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
n은 1 ~ 6의 정수이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형은 식 (I')로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00008
V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 독립적으로 COORm, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rm은 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로부터 선택되며;
고리 A는 5원 방향족 헤테로 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 CH, C-Rn, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rn은 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 니트릴기(nitrile group), 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 C6-C14 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, W는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되고;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
Figure pct00014
, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
n은 1 ~ 6의 정수이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형은 식 (I')로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00015
V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 독립적으로 COORm, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rm은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되며;
고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 CH, C-Rn, NH, N, O 또는 S로부터 선택되되, Rn은 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 니트릴기, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되고;
고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되며;
고리 B 및
Figure pct00017
는 고리 A의 오르토 자리 또는 메타 자리에 위치하되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 식 I'에서, V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬로부터 선택된다. 다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형에 있어서,
Figure pct00018
식에서, W는
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 독립적으로 COOR1, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 C, CH, C-R2, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되고;
고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되며;
고리 B 및
Figure pct00024
는 고리 A의 오르토 자리 또는 메타 자리에 위치하되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
Figure pct00025
, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
n은 1 ~ 6의 정수이다.
다른 바람직한 예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 티아졸릴(thiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl)로부터 선택되되; 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, X는 O, S 또는 NH이다.
다른 바람직한 예에서, Y는 NH 또는 CR2이되, R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, Z는 NH 또는 CR2이되, R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, X는 O, S 또는 NH이고; Y는 NH 또는 CR2이며; Z는 NH 또는 CR2이되, R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형은 식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 화합물을 갖되,
Figure pct00026
,
X는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
Z는 CH, N 또는 C-R2로부터 선택되되; R2는 할로겐, 수소, 히드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
특별한 설명이 없는 한, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
Figure pct00027
, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
n은 1 ~ 6의 정수이다.
W, U, B는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형은 식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 화합물을 갖되,
Figure pct00028
W는
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 COOR1, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
X는 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
Z는 CH, N 또는 C-R2로부터 선택되되;
R2는 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되되;
특별한 설명이 없는 한, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
Figure pct00034
, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
n은 1 ~ 6의 정수이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형은 식 (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물을 갖되,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
,
X는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
Z는 N 또는 C-R3으로부터 선택되며;
V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬로부터 선택되고;
U는 COORm, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00040
로부터 선택되되, Rm은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 아미노, 히드록실, 니트릴기, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형에 있어서, 고리 B는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
Figure pct00041
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, 히드록실,
Figure pct00042
, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 고리 B는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
Figure pct00043
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 및 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 아미노, 히드록실,
Figure pct00044
, 니트릴기, 카르복실, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되되;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 식 (I'')로 표시되는 구조를 갖고,
Figure pct00045
식에서,
R25는 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C2~C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴(heteroaryl)로 부터 선택되며;
상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 에스테르기(ester group), 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 에스테르기, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
W, U, 고리 A, X, Y, Z, 고리 B는 상술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, R25는 실시예의 구체적인 화합물에 대응되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 표 1에 나타낸 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에서, 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 치료 유효량의 제1 양태에 따른 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형으로부터 선택되는 하나 이상; 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은,
STING 작용제, 항바이러스 화합물, 항원, 보조제, 항암제, CTLA-4, LAG-3 및 PD-1 길항제, 지질, 리포솜, 펩티드, 세포독성제, 화학요법제, 면역조절제, 면역 관문 억제제, 혈관 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제, 국소이성질화효소 II 억제제, 평활화 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물질, 레틴산 및 면역조절제(항암 백신을 포함하지만 이에 한정되지 않음)와 같은 하나 이상의 다른 활성 약물을 더 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 약학적으로 허용 가능한 벡터를 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 결정형과 혼합하여, 약학적 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에서, 제1 양태에 따른 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 또는 결정형의 제조 방법을 제공하고,
방법 1은,
Figure pct00050
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1b)를 반응시켜, 식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1c)를 반응시켜, 식 (III)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1d)를 반응시켜, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1e)를 반응시켜, 식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1f)를 반응시켜, 식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하며;
방법 2는,
Figure pct00051
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2b)를 반응시켜, 식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2c)를 반응시켜, 식 (III)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2d)를 반응시켜, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2e)를 반응시켜, 식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2f)를 반응시켜, 식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
R3, R4, W, X, Z, U 및 고리 B는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 또는 결정형의 제조 방법에 있어서,
방법 A는,
Figure pct00052
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1b')를 반응시켜, 식 (II-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1c')를 반응시켜, 식 (III-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1d')를 반응시켜, 식 (IV-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1e')를 반응시켜, 식 (V-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1f')를 반응시켜, 식 (VI-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
방법 B는,
Figure pct00053
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2b')를 반응시켜, 식 (II-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2c')를 반응시켜, 식 (III-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2d')를 반응시켜, 식 (IV-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2e')를 반응시켜, 식 (V-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2f')를 반응시켜, 식 (VI-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
V1, V2, V3, V4, R3, R4, X, Z, U 및 고리 B는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다.
다른 바람직한 예에서, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다.
본 발명의 제4 양태에서, 제1 양태에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형의 용도를 제공하고, 이는 약물을 제조하기 위해 사용되며, 상기 약물은,
1) 면역 반응 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도;
2) STING 활성 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도; 및
3) 면역 반응 항감염 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도로 이루어진 군으르부터 선택되는 용도에 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 면역 반응 관련 질환 및/또는 STING 활성 관련 질환은 종양 또는 암이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 결장암, 유방암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 섬유육종 및 편평세포암, 뇌암, 뇌암 및 척추암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기암, 위장관암, 간 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장종양, 생식세포종양, 악성 신경내분비(유암종)종양, 정중선암 및 원발성 불명암(즉, 전이성 암이 발견되었지만 원발성 암의 병소는 명확하지 않음)으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 면역 반응 항감염 관련 질환은 박테리아 및 바이러스 감염이고, 특히 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인유두종 바이러스(HPV), 비인두암 관련 EB 바이러스(EBV) 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 질환이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 STING 활성 관련 질환은 염증성 질환을 포함한다. 상기 염증성 질환은 심상성 여드름, 천식, 셀리악병, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장질환, 골반염, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 혈관염, 집먼지 진드기로 인한 기도 염증 및 간질성 방광염으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양태에서, 면역 반응 유도 방법을 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 제2 양태에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 면역 반응 유도는 본 발명에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적 조성물을 상기 피험자 체내에 주사하는 것이다.
본 발명의 제6 양태에서, 피험자에게서 STING 의존적 I형 인터페론의 생성을 유도하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 제2 양태에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제7 양태에서, 악성 세포 증식을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 제1 양태에 따른 화합물, 이의 약학적 조성물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 악성 세포 증식 질환은 암이다.
다른 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 분말제, 정제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 에멀션, 현탁제 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술특징 사이는 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있다. 편폭에 한하여, 여기에서는 더 이상 일일이 설명하지 않는다.
도 1은 4T1 유방암 모델에서 화합물 I'-31의 체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 2는 CT26 결장암 모델에서 화합물 I'-31의 체내 항종양 활성을 나타낸다.
장기적이고 심층적인 연구 끝에, 본 발명자는 구조가 새롭고 합성이 용이한 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물을 예기치 않게 개발하였으며, 이는 I형 인터페론 분비를 유도하는 활성을 갖고, STING에 대해 우수한 활성 성능을 가지며, 인터페론 인자 IFN-β의 발현을 현저히 촉진하고, 항원 제시 세포(APC)를 활성화하며, 나아가 T 세포가 항종양 면역 반응을 일으키도록 활성화하여, 항종양 및 항감염 질환에 사용될 수 있고, 이는 신규 항바이러스 약물 및 항종양 약물의 개발에 있어 중요한 의미를 갖는다. 이의 기초상에서, 본 발명자는 본 발명을 완료하였다.
용어
본 발명에서 사용되는 용어는 특별한 언급이 없는 한 당업자에게 공지된 통상적인 의미를 갖는다.
왼쪽에서 오른쪽으로 기재하는 통상적인 화학식을 통해 치환기를 설명하는 경우, 상기 치환기는 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 기재될 때 얻은 화학적으로 등가인 치환기도 포함한다. 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
본 발명에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 “알킬”은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로서, 지정된 탄소원자수를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 의미하고, “C1-C6 알킬”은 1 ~ 6(에를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 포함)개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 의미하고, 바람직하게는 C1-C3 알킬이며, 예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 네오펜틸(neopentyl), tert-아밀(tert-amyl) 또는 유사한 그룹이다. 본 발명에서, 알킬은 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에서, 용어 “C3-C8 시클로알킬”은 고리 상에 3개 내지 8개(예를 들어 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 포함)의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 의미하고, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬이며, 비제한적으로는 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl) 등을 포함한다. 본 발명에서, 시클로알킬은 치환된 시클로알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 “알케닐”은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 통상적으로 길이가 2개 내지 20개의 탄소 원자(또는 C2-C8)인 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 본 발명에서 “C2-C6 알케닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 1-메틸-2-부텐-1-일(1-Methyl-2-buten-1-yl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알콕시”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시 또는 고리형 알콕시(예를 들어, C3-C6 시클로알콕시)를 의미하고, 이는 식 C1-C6 알킬-O- 또는 -C1-C5 알킬-O-C1-C5 알킬 구조를 가지며, 비제한적으로는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy) 및 부톡시(butoxy) 등을 포함한다. 바람직하게는 C1-C3 알콕시이다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알킬아민기”는 일치환 또는 이치환될 수 있는 -NH-C1-C6 알킬 또는 -N-(C1-C6 알킬)2와 같은 구조를 갖고, 여기서 알킬은 상기와 같은 정의를 가지며, 대표적인 구현예로는 메틸아민기(methylamine group), 에틸아민기(ethylamine group), 프로필아민기(propylamine), 이소프로필아민기(isopropylamine), 부틸아민기(butylamine), 이소부틸아민기(isobutylamine), sec-부틸아민기(sec-butylamine), tert-부틸아민기(tert-butylamine), 디메틸아민기(dimethylamine), 디에틸아민기(diethylamine), 디프로필아민기(dipropylamine), 디이소프로필아민기(diisopropylamine), 디부틸아민기(dibutylamine), 디이소부틸아민기(diisobutylamine), 디sec-부틸아민기(di-sec-butylamine), 디tert-부틸아민기(di-tert-butylamine) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “3-8원 헤테로 고리기”는 N, O, S, Se로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-8원 포화 또는 불포화 헤테로 고리기이고, 여기서 각 헤테로 고리기의 고리형 시스템은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피페리디닐(pipeRidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 아제파닐(azepanyl), 모르폴리닐(morpholinyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로 고리기는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 고리기 또는 시클로알킬 고리 상(예를 들어, [6+5], [6+6] 축합 고리 시스템 등을 형성함)에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로 고리기이다.
본 발명에서, 용어 “C6-C14 아릴”은 고리 상에 헤테로 원자를 포함하지 않는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리기를 의미하고, 상기 아릴은 헤테로아릴, 헤테로 고리기 도는 시클로알칼 고리 상에 축합될 수 있으며, 여기서 모체 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 예를 들어, 페닐(phenyl)(즉, 6원 방향족 고리), 나프틸(naphthyl)(즉, [6+6] 방향족 고리) 등으로, 여기서 6원 방향족 고리는 또한 6원 방향족 고리 및 5-6원 시클로알킬, 6원 방향족 고리 및 5-6원 헤테로시클로알킬을 포함한다. 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자이다. 아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “5-14원 헤테로아릴”은 N, O, S, Se로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족 그룹을 의미하고, 헤테로아릴의 고리형 시스템은 단일 고리 또는 다중 고리(축합 고리 형태 포함)일 수 있다. 비제한적인 예로는 피롤릴, 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazoly), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 푸릴(furyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 퓨린(purine), 카르바졸(carbazole), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl,), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 이성질체화 퀴놀리닐(quinolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 시놀리닐(cinolinyl) 또는 나프티리디닐(naphthyridinyl) 및 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로 고리기 또는 시클로알킬 고리 상에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 용어 “[6+5+6] 방향족 헤테로 고리”는 축합된 6, 5, 6 삼중 고리 시스템을 의미하고, 예를 들어 디벤조[b,d]티오펜이며, 용어 “[6+5] 방향족 헤테로 고리”는 축합된 6, 5 이중 고리 시스템을 의미하고, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴이며, “[6+6] 방향족 헤테로 고리”, “[5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리”는 유사한 의미를 갖는다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 알킬티오(alkylthio), 알킬아미노, 할로겐, 아미노, 니트로(nitro), 히드록실, 메르캅토(mercapto), 시아노, 시클로알킬, 헤테로 고리기, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬티오(cycloalkylthio), 옥소기, 아미드기, 술폰아미도, 포르밀기, 포름아미도, 카르복실 및 카르복실레이트기(carboxylate group) 등으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹이다. 본 발명에서, 치환기 중 “헤테로 방향족 고리”, “방향족 헤테로 고리”, “헤테로아릴”은 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “에스테르기”는 구조 -COOR을 갖는 그룹을 의미하고, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로 고리 또는 치환된 헤테로 고리를 의미할 수 있으며, 상기에서 정의된 바와 같다. 본 발명에서, 용어 “아미드기”는 구조 -CONRR'을 갖는 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로 고리 또는 치환된 헤테로 고리를 의미할 수 있으며, 상기에서 정의된 바와 같다. R 및 R'은 디알킬아민(dialkyl amine) 단편에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서, 용어 “술폰아미도”는 구조 -SO2NRR'를 갖는 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로 고리 또는 치환된 헤테로 고리를 의미할 수 있으며, 상기에서 정의된 바와 같다. R 및 R'은 디알킬아민 단편에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서, 용어 “포르밀기”는 -CHO를 포함하는 그룹을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “포름아미도”는
Figure pct00054
를 포함하는 그룹을 의미한다.
본 발명에서, 용어“치환된 포름아미도”는
Figure pct00055
를 포함하는 것을 의미하고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 고리 또는 치환된 헤테로 고리를 의미하며, 상기에서 정의된 바와 같다. R은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 특정된 그룹에서의 하나 이상의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 특정된 치환기는 앞에서 상응하게 설명한 치환기 또는 각 실시예에서 나타난 치환기이다. 특별한 설명이 없는 한, 하나의 치환된 그룹은 해당 그룹의 임의의 치환 가능한 사이트에서 특정 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 당업자는 본 발명에서 예기된 치환기의 조합이 안정적이거나 또는 화학적으로 구현 가능한 조합임을 이해해야 한다.
“치환된 치환”은 그룹의 치환기가 더 치환된 것을 의미하고, 본 발명에서 “치환된 치환”은 C1~C6 알킬, 포름아미도, C1~C6 알콕시, C3~C8 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기가 더 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 방법은 비진단적 및/또는 비치료적인 것이다.
“면역 반응 관련 질환”은 질환의 발생 및 발달 과정에서 면역 반응이 발생하는 질환을 의미한다. 면역 반응은 질환의 발생 및 결과 또는 회복에서 중요한 작용을 하고, 면역 반응은 선천적 면역 반응(Innate immune response) 및 적응성 면역 반응(Adaptive immune response)을 포함하며, 면역 세포, 항체 및 보체 등 면역 시스템이 관여하는 반응에 관한 것으로, 예를 들어 수지상 세포, 단핵 대식 세포, T 림프구, B 림프구, 자연 살해 세포 등이 있다. 면역 반응 관련 질환의 구체적인 유형은 주로 종양, 병원 미생물 감염성 질환, 자가면역질환, 신경정신질환 및 급성 또는 만성 염증성 질환 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “다수”는 독립적으로 2, 3, 4, 5개를 의미한다.
활성 성분
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “본 발명의 화합물” 또는 “본 발명의 활성 성분”은 호환하여 사용할 수 있고, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소 화합물(예를 들어, 중수소화 화합물) 또는 프로드러그를 의미한다. 상기 용어는 라세미체 및 광학 이성질체를 더 포함한다.
본 발명에 따른 식 (I)로 표시되는 화합물은 하기와 같은 구조를 갖고,
Figure pct00056
식에서,
W는 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8, U, 고리 A, 고리 B, X, Y, Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식 I로 표시되는 화합물은 식 (I')로 표시되는 구조를 갖고,
Figure pct00061
여기서, V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
U는 독립적으로 COORm, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rm은 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로부터 선택되며;
고리 A는 5원 방향족 헤테로 고리이고, 여기서 X, Y, Z는 각각 독립적으로 CH, C-Rn, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Rn은 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 니트릴기, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 C6-C14 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
여기서, 치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
바람직하게는, 상기 각 식에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피롤릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
여기서, 치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
바람직하게는, 상기 각 식에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
Figure pct00063
, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며; 여기서, 치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
바람직하게는, 상기 식 I로 표시되는 화합물은 식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 화합물을 갖고,
Figure pct00064
여기서, R3, R4, U, 고리 B, W, X, Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 식 I로 표시되는 화합물은 식 (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물을 갖고,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
,
여기서, X는 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
Z는 N 또는 C-R3으로부터 선택되고;
V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬로부터 선택되며;
U는 COORm, COOH, CN, CONH2,
Figure pct00070
로부터 선택되고, 여기서 Rm은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 아미노, 히드록실, 니트릴기, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되며;
여기서, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
여기서, 치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
바람직하게는, 상기 각 식에서, 고리 B는 하기와 같은 구조로부터 선택되고,
Figure pct00071
여기서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, 히드록실,
Figure pct00072
, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 및 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 아미노, 히드록실,
Figure pct00073
, 니트릴기, 카르복실, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, C1-C6 알킬아민기로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 식 I로 표시되는 화합물 또는 식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 표 1에 나열된 화합물로부터 선택된다.
I-1 3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00074
I-2 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00075
I-3 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00076
I-4 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00077
I-5 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00078
I-6 2-메틸-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00079
I-7 2,2-디플루오로-3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00080
I-8 2,2-디플루오로-3-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00081
I-9 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00082
I-10 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00083
I-11 2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00084
I-12 2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00085
I-13 5-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00086
I-14 5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00087
I-15 1-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00088
I-16 메틸 3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00089
I-17 메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00090
I-18 메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00091
I-19 메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00092
I-20 메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00093
I-21 메틸 3-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00094
I-22 메틸 3-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00095
I-23 메틸 3-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00096
I-24 메틸 3-([3,3'-비티오펜]-5-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00097
I-25 메틸 (4-페닐티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00098
I-26 메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00099
I-27 3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산
Figure pct00100
I-28 메틸 3-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00101
I-29 메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00102
I-30 메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00103
I-31 메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00104
I-32 메틸 3-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00105
I-33 메틸 3-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00106
I-34 메틸 3-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00107
I-35 메틸 3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00108
I-36 메틸 3-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00109
I-37 메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00110
I-38 메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00111
I-39 메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00112
I-40 메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00113
I-41 메틸 3-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00114
I-42 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00115
I-43 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00116
I-44 5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00117
I-45 5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00118
I-46 5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00119
I-47 5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00120
I-48 5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00121
I-49 5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산
Figure pct00122
I-50 5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-yl)-5-옥소펜타노산
Figure pct00123
I-51 6-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-6-옥소헥산산
Figure pct00124
I-52 메틸 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00125
I-53 메틸 3-(2'-(2-아미노-2-옥소에틸)-[3,3'-비티오펜]-5-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00126
I-54 메틸 3-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00127
I'-1 4-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00128
I'-2 4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)-[2,3'-티오펜]-5'-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00129
I'-3 4-([3,3'-디티오펜]-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00130
I'-4 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00131
I'-5 4-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00132
I'-6 4-([3,3'-디티오펜]-5-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00133
I'-7 4-(4-페닐티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00134
I'-8 4-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00135
I'-9 4-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00136
I'-10 4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00137
I'-11 4-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00138
I'-12 4-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00139
I'-13 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00140
I'-14 4-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00141
I'-15 4-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00142
I'-16 4-(4-(1H-인다졸-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00143
I'-17 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00144
I'-18 4-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00145
I'-19 4-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00146
I'-20 4-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00147
I'-21 4-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00148
I'-22 4-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00149
I'-23 4-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00150
I'-24 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티로니트릴
Figure pct00151
I'-25 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부탄아미드
Figure pct00152
I'-26 4-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00153
I'-27 4-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00154
I'-28 4-(4-(벤조푸란-3-일)-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00155
I'-29 4-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00156
I'-30 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00157
I'-31 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00158
I'-32 4-(4-(벤조푸란-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00159
I'-33 4-(4-(1H-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00160
I'-34 4-(4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00161
I'-35 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00162
I'-36 4-(4-(푸로[2,3-c]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00163
I'-37 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산
Figure pct00164
I'-38 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00165
I'-39 4-(4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산
Figure pct00166
I'-40 4-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00167
I'-41 4-(4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00168
I'-42 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00169
I'-43 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00170
I'-44 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00171
I'-45 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00172
I'-46 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00173
I'-47 4-(4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00174
I'-48 4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00175
I'-49 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00176
I'-50 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르
Figure pct00177
I'-51 4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00178
I'-52 4-(4-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00179
I'-53 4-(5-(1H-인돌-3-일)티오펜-3-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00180
I'-54 4-(4-(5-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00181
I'-55 4-(4-(7-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00182
I'-56 4-(3-플루오로-4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00183
I'-57 4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00184
I'-58 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00185
I'-59 4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00186
I'-60 4-(4-(1H-인돌-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르
Figure pct00187
I'-61 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-N-히드록실-4-옥소부탄아미드
Figure pct00188
I'-62 4-(4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산
Figure pct00189
63-1 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 이소아밀 에스테르
Figure pct00190
63-2 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(4-메톡시-4-옥소)부틸 에스테르
Figure pct00191
63-3 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-히드록시부티르산
Figure pct00192
63-4 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-히드록시부티르산 메틸 에스테르
Figure pct00193
63-5 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(2-메톡시)에틸 에스테르
Figure pct00194
63-6 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르
Figure pct00195
63-7 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(테트라히드로피란-4-일)에스테르
Figure pct00196
63-8 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)에스테르
Figure pct00197
63-9 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(피리딘-3-일)에스테르
Figure pct00198
63-10 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 벤질 에스테르
Figure pct00199
63-11 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 시클로헥실 에스테르
Figure pct00200
63-12 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(2-모르폴리닐)에틸 에스테르
Figure pct00201
63-13 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에스테르
Figure pct00202
63-14 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(2-디메틸아미노)에틸 에스테르
Figure pct00203
63-15 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-4-일)메틸 에스테르
Figure pct00204
63-16 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(1-아세톡시)에틸 에스테르
Figure pct00205
약학적으로 허용 가능한 염
용어 “약학적으로 허용 가능한 염” 또는 “약용 염”은 모 화합물과 유사한 효과를 갖고 생물학적으로 또는 다른 양태(예를 들어, 피험자에 대해 무독 및 무해)로 허용 가능한 염(양쪽성 이온과 같은 분자내 염을 포함함)을 의미한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 여기에서 사용되는 용어 “염”은 하기 임의의 무기산 및/또는 유기산으로 형성된 산성 염 및 무기염기 및/또는 유기염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방법으로 형성될 수 있고, 예를 들어 하나의 매질(예를 들어, 염이 침전되는 매질; 또는 물을 매질로 동결건조)에서 본 발명의 화합물과 일정량의 산 또는 염기(예를 들어, 등가량의 산 또는 염기)를 반응시켜 획득한다.
예시적인 산성 염은 아세테이트(acetate), 아스코르브산염(ascorbate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 황산수소염(bisulfate), 붕산염(borate), 부티르산염(butyrate), 시트르산염(citrate), 캄포르산염(camphorate), 캄포르술폰산염(camphorsulfonate), 푸마르산염(fumarate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 요오드화수소산염(hydriodate), 젖산염(lactate), 말레산염(maleate), 메탄술폰산염(methanesulfonate)(“메실레이트(mesylate)”), 나프탈렌술폰산염(naphthalene sulfonate), 질산염(nitrate), 옥살산염(oxalate), 인산염(phosphate), 프로피온산염(propionate), 살리실산염(salicylate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타타르산염(tartrate), 티오시안산염(rhodanate), 토실산염(tosylate) 등을 포함한다. 적절한 산성 염은 화합물의 용액과 약학적으로 허용 가능한 산(예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산)의 용액을 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 산은 또한 하기 참고문헌에서 선택된다. ①P. Stahl et al, Camille G (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002); ②Zurich, Wiley-VCH. S. Berge el al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1), 1-19; ③P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; ④Anderson el al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; ⑤The Orange Book (Food & Drug Administration, Washing, D. C. on their website).
예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염, 리튬염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염 및 마그네슘염), 유기염기(예를 들어, 유기 아민) 함유 염(예를 들어, 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine)), tert-부틸아민(tert-butylamine), 콜린(choline) 및 아미노산(예를 들어 아르기닌(arginine), 라이신(lysine)) 함유 염 등을 포함한다. 염기성 질소 함유 그룹은 예를 들어 저급 알킬 할로겐화물(예를 들어 메틸, 에틸 및 부틸 염화물, 브로민화물 및 요오드화물), 디알킬황산염(예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디부틸 황산염), 장쇄 할로겐화물(예를 들어 데실(decyl), 라우릴(lauryl) 및 스테아릴(stearyl) 염화물, 브로민화물 및 요오드화물), 아랄킬(aralkyl) 할로겐화물(예를 들어, 벤질(benzyl) 및 페네틸(phenethyl) 브로민화물) 등과 함께 4차 암모늄염을 형성할 수 있다. 산성 그룹을 함유하는 화합물은 적절한 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하여 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염 및 마그네슘염) 및 적절한 유기 리간드(예를 들어, 4차 암모늄염)로 형성된 염을 제조할 수 있다. 또한, 카르복실 또는 히드록실의 존재하에 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 화합물의 용해도 및 가수분해 특성을 개선하는 데 사용될 수 있다.
이러한 모든 산성 염 및 염기성 염은 본 발명의 범위 내의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 본 발명의 목적을 위해 모든 산성 염 및 염기성 염은 본 발명의 상응한 모 화합물과 동등한 것으로 간주된다.
또한, 본 발명의 화합물이 동시에 염기성 그룹(예를 들어 1차, 2차, 3차 지방족 아민 또는 고리형 아민, 방향족 아민 또는 헤테로아릴 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같으나 이에 한정되지 않음) 및 산성 그룹(예를 들어, 테트라졸 또는 카르복실산과 같으나 이에 한정되지 않음)을 포함하는 경우, 형성될 수 있는 양쪽성 이온도 본 발명 특허의 용어 “염”에 포함된다. 본 발명의 일부 화합물은 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있으며, 동일한 화합물에서 음이온 및 양이온 중심을 갖고, 순 중성 전하를 가지며, 이러한 양쪽성 이온도 본 발명에 포함된다.
화합물의 제조 방법
하기 해결수단과 구현예에서는 제조식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)을 설명하고, 바람직하게는 (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 및 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 몇 가지 방법을 설명한다. 원료 및 중간체는 상업적으로 구입할 수 있고, 공지된 단계로 제조되거나 다른 방식으로 설명된다. 일부 경우에, 반응 방법의 단계를 수행하는 순서를 변경하여 반응을 촉진하거나 불필요한 부반응 생성물의 형성을 피할 수 있다.
하기 방법과 해결수단에서, 변수 R3, R4, W, X, Z, U 및 고리 B는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는,
방법 1
보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1b), (1c), (1d), (1e), (1f)는 팔라듐 촉매 Suzuki 커플링을 통해 본 발명의 식 (II), (III), (IV), (V), (VI)로 표시되는 화합물을 얻는다.
Figure pct00206
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1b)를 반응시켜, 식 (II)로 표시되는 화합물을 얻고;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1c)를 반응시켜, 식 (III)로 표시되는 화합물을 얻으며;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1d)를 반응시켜, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻고;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1e)를 반응시켜, 식 (V)로 표시되는 화합물을 얻으며;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1f)를 반응시켜, 식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는다.
방법 2
본 발명의 식 (II), (III), (IV), (V), (VI)로 표시되는 화합물은 또한 하기와 같은 합성 경로를 통해 제조될 수 있고, 즉 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2b), (2c), (2d), (2e), (2f)의 팔라듐 촉매 Suzuki 커플링을 통해 얻는다.
Figure pct00207
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2b)를 반응시켜, 식 (II)로 표시되는 화합물을 얻고;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2c)를 반응시켜, 식 (III)로 표시되는 화합물을 얻으며;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2d)를 반응시켜, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻고;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2e)를 반응시켜, 식 (V)로 표시되는 화합물을 얻으며;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2f)를 반응시켜, 식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는다.
바람직하게는, 하기와 같은 방법을 사용하여 (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)를 제조한다.
방법 A는,
Figure pct00208
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1b')를 반응시켜, 식 (II-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1c')를 반응시켜, 식 (III-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1d')를 반응시켜, 식 (IV-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1e')를 반응시켜, 식 (V-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 ((1f')를 반응시켜, 식 (VI-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
방법 B는,
Figure pct00209
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2b')를 반응시켜, 식 (II-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2c')를 반응시켜, 식 (III-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2d')를 반응시켜, 식 (IV-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2e')를 반응시켜, 식 (V-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2f')를 반응시켜, 식 (VI-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하며;
여기서 V1, V2, V3, V4, R3, R4, X, Z, U 및 고리 B는 상기에서 정의된 바와 같다.
사용 방법
본 발명에 따른 치료 작용을 갖는 화합물은 예를 들어 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물을 포함한다. 실시예에 따른 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하며, 이의 치료 목적은 면역 반응을 유도하고, STING 의존적 사이토카인 생성을 유도하거나 및/또는 항종양 활성을 유도하는 것이다. 용어 “투여”는 화합물을 치료가 필요한 개체에게 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물(예를 들어, HCV 치료를 위한 항바이러스 약물 또는 항종양 약물)을 병용하는 경우, “투여”는 환자에게 본 특허의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 약물과 병용하여 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 공개되는 화합물은 STING 작용제일 수 있다. 이러한 화합물은 질환 또는 세포 증식 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 세포 증식 장애는 암, 양성 유두종증, 임신성 영양막 질환 및 양성 종양 질환, 예를 들어, 유두종(사마귀) 및 생식기 유두종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 세포 증식 장애는 암이다. 구체적인 실시예에서, 상기 암은 뇌암 및 척추암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기암, 위장관암, 간 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장종양, 생식세포종양, 악성 신경내분비(유암종)종양, 정중선암 및 원발성 불명암(즉, 전이성 암이 발견되었지만 원발성 암의 병소는 명확하지 않음)으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 성인 환자에게 존재하고; 다른 실시예에서, 암은 소아 환자에게 존재한다. 특정 실시예에서, 암은 AIDS와 관련된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 뇌암 및 척추암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 암은 역형성 성상세포종, 교모세포종, 성상세포종 및 하구 신경모세포종(후각 신경모세포종이라고도 함)으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 뇌암은 성상세포종(예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 뇌실막하 거대세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색 성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대세포 교모세포종, 교모세포종, 이차 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종), 원발성 소아 교모세포종, 희소돌기아교세포종(예를 들어 핍지교종, 역형성 희소돌기아교세포종), 희소성상세포종(예를 들어 희소성상세포종, 역형성 희소성상세포종), 상의세포종(예를 들어, 점액유두양 상의세포종 및 역형성 상의세포종), 수모세포종, 원시 신경외배엽종양, 신경초종, 뇌수막종; 비정형 뇌수막종, 역형성 뇌수막종, 뇌하수체선종, 뇌간신경교종, 소뇌성상세포종, 대뇌성상세포종/악성 신경교종, 시신경 경로 및 시상하부 신경교종, 원발성 중추신경계 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시예의 구체적인 구현예에서, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 및 천막상 원발성 신경외배엽종양(SPNET)으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 암은 비인두암, 비강 및 부비동암, 하인두암, 구강암(예를 들어 편평세포암, 림프종 및 육종), 입술암, 구인두암, 타액샘종양, 후두암(예를 들어 후두 편평세포암, 횡문근육종) 및 눈암을 포함하는 두경부암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 눈암은 안내 흑색종 및 망막모세포종으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 상기 암은 백혈병 및 혈액암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 골수증식성 종양, 골수형성이상증후군, 골수형성이상/골수증식성 종양, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수성 백혈병(CML), 골수증식성 종양(MPN), MIPN 후 급성 골수성 백혈병, MDS 후 급성 골수성 백혈병, del(5q) 관련 고위험 MDS 또는 AML, 진행성 만성 골수성 백혈병, 혈관면역모세포림프종, 급성 림프구성 백혈병, 랑게르한스 세포조직구증식증, 털세포백혈병, 형질세포종 및 다발성 골수종을 포함하는 형질세포종으로부터 선택된다. 여기에서 언급된 백혈병은 급성 또는 만성일 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 암은 피부암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 피부암은 흑색종, 편평세포암 및 기저세포암으로부터 선택된다.
구체적인 실시예에서, 상기 암은 생식기암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 유방암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 전립선암, 음경암 및 고환암으로부터 선택된다. 일부 실시예의 특정 구현예에서, 암은 유관암 및 엽상종양으로부터 선택된 유방암이다. 일부 실시예의 특정 구현예에서, 유방암은 남성 유방암 또는 여성 유방암일 수 있다. 일부 실시예의 특정 구현예에서, 암은 편평세포암 및 선암으로부터 선택된 자궁경부암이다. 일부 실시예의 특정 구현예에서, 암은 상피암으로부터 선택된 난소암이다.
특정 실시예에서, 암은 위장관암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 암은 식도암, 위암, 위장관 유암종, 췌장암, 담낭암, 결직장암 및 항문암으로부터 선택된다. 일부 실시예의 구현예에서, 상기 암은 식도편평세포암, 식도선암, 위선암, 위장관 유암종, 위장관기질종양, 위림프종, 위장관림프종, 췌장고형가유두상종양, 췌장모세포종, 췌도세포종, 세엽세포암종 및 췌관선암을 포함하는 췌장암, 담낭선암, 대장선암 및 항문편평세포암으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 간 및 담관암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 간암(간세포암이라고도 함)이다. 특정 실시예에서, 암은 담관암이고; 일부 실시예의 구현예에서, 담관암은 간내 담관암 및 간외 담관암으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 암은 신장암 및 방광암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 신장암은 신세포암, 신아세포종 및 이행상피암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 방광암은 요로상피암(이행상피암), 편평세포암 및 선암으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 골암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 골암은 골육종, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 유잉 육종, 척색종(척추를 따른 골암)으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 폐암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 폐암은 비소세포폐암, 소세포폐암, 기관지종양 및 가슴막폐모세포종으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 악성 중피종으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 암은 상피중피종 및 육종으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 암은 육종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 육종은 중심성 연골육종, 중심 및 골막 연골종, 섬유육종, 건초투명세포육종 및 카포시육종으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 암은 림프종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종(예를 들어, Reed Sternberg 세포), 비호지킨 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 균상식육종, SZAREY 증후군, 원발성 중추신경계 림프종), 피부 T 세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 선암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 부신피질암, 갈색세포종, 부신경절종, 뇌하수체종양, 흉선종 및 흉선종으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 갑상선암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 갑상선암은 갑상선수질암, 갑상선유두암 및 소포성 갑상선암으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 생식세포종양으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 상기 암은 악성 두개외 생식세포종양 및 악성 악성 생식샘외 생식세포종양으로부터 선택된다. 일부 실시예의 특정 구현예에서, 악성 생식샘외 생식세포종양은 비정상피종 및 정상피종으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 암은 심장종양으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 심장종양은 악성 기형종, 림프종, 횡문근육종, 혈관육종, 연골육종, 영아섬유육종 및 활막육종으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 세포 증식 장애는 양성 유두종증, 양성 종양 질환 및 임신성 영양막 질환으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 양성 종양 질환은 피부 유두종(사마귀) 및 생식기 유두종으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 임신성 영약막 질환은 포충 모반 및 임신성 영약막 종양(예를 들어 침습성 모반, 융모막암, 태반부위 영양막 종양 및 상피성 영양막 종양)으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 STING 활성 관련 질환은 염증성 질환을 포함한다. 상기 염증성 질환은 심상성 여드름, 천식, 셀리악병, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장질환, 골반염, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 혈관염, 집먼지 진드기로 인한 기도 염증 및 간질성 방광염으로부터 선택된다.
본문에 사용된 용어 “치료”는 본문에 따른 칠환 또는 장애의 발달을 늦추거나 중단시키거나 저지하거나 제어하거나 정시시킬 수 있는 모든 과정을 의미한다. 이러한 용어는 반드시 모든 질환 또는 장애의 증상을 완전히 제거하는 것을 의미하지 않는다.
용어 “투여”는 피험자에게 본문에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물을 제공하는 것을 포함하는 것으로 이애해햐 한다.
피험자에게 투여되는 화합물의 양은 면역 반응을 유도하거나 및/또는 피험자의 STING 의존적 I형 인터페론 생성을 유도하기에 충분한 양이다. 하나의 실시예에서, 화합물의 양은 “유효량” 또는 “치료 유효량”일 수 있고, 상기 유효량은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의사가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적(즉, 치료 관련) 반응을 이끌어낸다. 하나의 실시예에서, 화합물의 양은 “유효량” 또는 “치료 유효량”일 수 있고, 이는 상기 시험 화합물의 투여량이 조직, 시스템, 동물 또는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의사가 찾는 인간에서 각각 이끌어낼 수 있도록 한다. 상기 유효량은 반드시 투여 화합물과 관련된 독성 및 안전성 측면을 기반으로 고려하는 것은 아니다.
화합물의 유효량은 선택된 특정 화합물(예를 들어, 화합물의 활성, 치료 효과 및/또는 반감기를 고려함); 투여 방식; 치료 상황 및 치료되는 병증의 중증도; 치료되는 객체의 연령, 크기, 체중 및 신체 상황; 피험자의 병력; 치료 지속 시간; 공동 치료의 특성; 원하는 치료 효과; 및 당업자에 의해 결정될 수 있는 유사한 요인에 따라 변화될 수 있다.
본문에서 공개되는 화합물은 경구 및 비경구 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 통상적으로 정맥 주사, 근육 주사 및 피하 주사 또는 주입을 비롯한 주사 또는 주입을 통해 투여될 수 있다.
본 특허에서 공개되는 화합물은 1회 또는 투여 방법에 따라 투여될 수 있고, 여기서 지정된 시간대 내에 상이한 시간 간격으로 다수의 사용량이 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 상기 사용량에 따라 원하는 치료 효과를 달성하거나 무기한으로 유지될 때까지 투여된다. 본문에서 공개되는 화합물의 합리적인 투여 방법은 흡수, 분포 및 반감기와 같은 상기 화합물의 약동학적 특성에 의해 결정될 수 있고, 이러한 속성은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본문에서 공개되는 화합물의 경우, 당해 방법의 투여 지속 시간을 포함하는 합리적인 사용량 방법은 치료되는 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 치료되는 피험자의 연령 및 신체 상황, 치료되는 피험자의 병력, 공동 치료의 속성, 원하는 치료 효과 및 당업자의 지식 및 전문 지식 범위 내의 유사한 요인에 의해 결정된다. 당업자는 투여 방법에 대한 개체 피험자의 반응에 기반하여 또는 개체 피험자의 요구사항에 따라 지정된 투여 방법을 상응하게 조정한다. 전형적인 1일 사용량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 하나의 실시예는 세포 증식 장애의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 구체적인 실시예에서, 치료할 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 이러한 실시예의 구체적인 실시형태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 여기서, 암은 뇌암 및 척추암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기암, 위장관암, 간 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장종양, 생식세포종양, 악성 신경내분비(유암종)종양, 정중선암 및 원발성 불명암으로부터 선택된다.
하나의 실시예에서, 본문은 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 의약 용도를 공개한다. 상기 화합물의 주요 치료 작용은 피험자(예를 들어, 포유동물)의 면역 반응을 생성하도록 유도하거나 및/또는 STING 의존적 I형 인터페론을 생성하도록 유도하는 것이고, 이의 사용 방법은 피험자에게 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것이다.
본문에서 공개되는 하나의 실시형태는 약학적 조성물이고, 이는 적어도 하나의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 적어도 하나의 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 면역 반응을 유도하거나 및/또는 STING 의존적 I형 인터페론의 생성을 유도하는 데 사용된다.
본문에서 공개되는 하나의 실시예는 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 면역 반응을 유도하거나 및/또는 STING 의존적 I형 인터페론의 생성을 유도하는 약물의 제조에 사용하는 것이다. 실시예에서, 치료할 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 이러한 실시예의 구체적인 실시형태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 여기서, 암은 뇌암 및 척추암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기암, 위장관암, 간암 및 담관암, 신장암, 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장종양, 생식세포종양, 악성 신경내분비(유암종)종양, 정중선암 및 원발성 불명암으로부터 선택된다.
약학적 조성물
용어 “약학적 조성물”은 특정 양의 지정 화합물의 제형 및 특정 양의 지정 화합물로 직접적으로 또는 간접적으로 제조된 임의의 제형을 의미한다. 상기 용어는 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제형 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질을 포함한다. 따라서, 본 발명에서 공개되는 약학적 조성물은 본 발명의 하나의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질을 혼합하여 제조한 임의의 약물 제형을 포함한다. 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 벡터 또는 보조물질과 본문에서 공개되는 화합물 및 약학적 조성물의 다른 성분의 상용성을 의미한다.
면역 반응을 유도하거나 및/또는 STING 의존적 I형 인터페론의 생성을 유도하기 위해, 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 상응한 벡터 또는 보조물질을 제제로 제조하여 투여한다. 이러한 화합물은 다른 약물과 함께 일반적인 방법으로 투여되거나, 별도의 치료 약물로서 또는 다른 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 통상적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약물 조작 절차에 따라 약물 벡터를 선택하여 투여될 수 있다.
하나의 실시예에서, 본 발명에서 공개되는 약학적 조성물은 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 큰 패키지 형태로 제조될 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물의 치료 유효량이 제공될 수 있으며, 그 다음 피험자에게 투여되는 바, 예를 들어 분말 또는 시럽이다. 또는, 상기 약학적 조성물은 단위 패키지의 형태로 제조될 수 있고, 여기서 각각의 독립적인 패키지는 치료 유효량의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 특허에서 공개되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 부형제는 적합한 제형으로 제조되어 합리적인 투여 방식으로 피험자에게 투여된다. 제형은 정제, 캡슐, 정제, 환제, 정제, 분말제, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀션, 향낭 및 연고와 같은 경구 제형 (1); 멸균 용액, 현탁액 및 재조합 분말과 같은 비경구 투여 제형 (2)을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질은 선택된 특정 제형에 따라 결정된다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질의 선택은 또한 상기 약학적 조성물에서 이의 특정 기능에 의해 결정된다. 예를 들어, 일부 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질은 일괄적인 제형의 생산을 촉진할 수 있도록 선택되고; 일부 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질은 안정한 제형의 생산에 도움이 되도록 선택되며; 일부 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질은 본문에 개시된 화합물이 피험자의 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 다른 부분으로 운송 또는 수송되도록 선택되고; 일부 약학적으로 허용 가능한 벡터 또는 보조물질은 환자의 순응도를 증강할 수 있도록 선택된다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 보조물질은 희석제, 윤활제, 접착제, 붕괴제, 충진제, 활택제, 조립제, 도포제, 습윤제, 용매, 조용매, 현탁제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 은폐제, 착색제, 고결방지제, 지혈제, 킬레이팅제, 가소제, 점착부여제, 산화방지제, 방부제, 안정제, 계면활성제 및 완충제와 같은 유형을 포함한다.
당업자는 본 기술분야의 지식 및 기술을 갖고 있으며, 적합한 약학적으로 허용 가능한 벡터 및 보조물질을 선택하여 본 발명의 화합물의 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 다음과 같은 문헌은 당업자가 참고할 수 있도록 약학적으로 허용 가능한 벡터 및 보조물질을 설명한다. ①REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Company); ②THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES (Gower Publishing Limited); ③THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 기술분야의 일반적인 방법은 통상적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)에 설명되어 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 하나의 고체 경구 제형에 관한 것으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐이고, 이는 치료 유효량의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염 및 희석제 또는 충진제를 포함한다. 적합한 희석제 및 충진제는 락토오스(lactose), 수크로스(sucrose), 포도당, 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 전분(예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분), 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스), 황산칼슘 및 인산이수소칼슘을 포함한다. 고체 경구 제형은 또한 접착제를 포함할 수 있다. 적합한 접착제는 전분(예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분), 젤라틴(gelatin), 아라비아검(arabia gum), 알긴산나트륨(sodium alginate), 알긴산(alginic acid), 황기(Astragalus mongholicus), 구아검(guar gum), 포비돈(povidone), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스)를 포함한다. 고체 경구 제형은 추가로 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 알긴산(alginic acid) 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethylcellulose)을 포함하는 붕해제를 포함할 수 있다. 고체 경구 제형은 또한 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산(stearic acid), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산칼슘(calcium stearate) 및 활석 분말을 포함한다.
적절한 경우에, 경구 투여의 제형 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어 중합체, 왁스 등에 과립 물질을 코팅하거나 매립함으로써 방출을 여장하거나 유지하도록 제조할 수 있다.
본문에서 공개되는 화합물은 또한 표적화 약물 벡터로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 피롤 중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀(polyhydroxypropyl methacrylamido phenol), 폴리히드록시에틸아스파테이트페놀(polyhydroxyethyl aspartate phenol) 또는 팔미토일(palmitoyl) 잔기로 치환된 폴리비닐옥시폴리라이신(polyvinyloxypolylysine)을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출에 사용될 수 있는 생분해성 중합체 부류와 커플링될 수 있고, 예를 들어 폴리젖산(polylactic acid), 폴리ε-카프로락톤(polycaprolactone), 폴리히드록시부티르산(polyhydroxybutyrate), 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리아세탈(polyacetal), 폴리디히드로피란(polydihydropyran), 폴리시아노아크릴레이트(polycyanoacrylate) 및 히드로겔 가교 또는 양친매성 블록 공중합체이다.
하나의 실시예에서, 본 발명은 액체 경구 제형에 관한 것이다. 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 용액은 피험자에게 소정량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위해 단위 사용량 형태에 따라 제조될 수 있다. 시럽은 본 특허의 화합물을 적절한 향미가 첨가된 수용액에 용해시켜 제조될 수 있고, 무독성 알코올 벡터를 사용하여 약제를 제조할 수 있다. 현탁액은 본 특허에서 공개되는 화합물을 무독성 수송체에 분산시켜 조제될 수 있다. 또한, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 유화제, 방부제, 페퍼민트 오일과 같은 향미 첨가제, 또는 다른 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
하나의 실시예에서, 본 발명은 또한 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합한 성분에는 제제와 예기 수용체의 혈액 등장성을 위한 산화 방지제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 성분은 밀봉된 앰플 및 바이알과 같은 단위 사용량 또는 다중 사용량 용기에 제공될 있고, 동결견조 조건에서 보관될 수 있으며, 사용 전에 주사용수와 같은 멸균 액체 벡터만 첨가하면 된다. 일시적 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
병용 투여
식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 다른 활성 약물과 병용될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 하나 이상의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물, 또는 상기 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 다른 활성 약물은 공동으로 투여될 수 있다. 다른 활성 약물은 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 단일 제형으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 활성 약물의 제제는 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제형과 단독으로 투여될 수 있다.
적절한 경우에, 다른 활성 약물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다.
상기 다른 활성 약물은 STING 작용제, 항바이러스 화합물, 항원, 보조제, 항암제, CTLA-4, LAG-3 및 PD-1 길항제, 지질, 리포솜, 펩티드, 세포독성제, 화학요법제, 면역조절제, 면역 관문 억제제, 혈관 성장 인자(VEGF)수용체 억제제, 국소이성질화효소 II 억제제, 평활화 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물질, 레틴산 및 면역조절제(항암 백신을 포함하지만 이에 한정되지 않음)로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 이러한 다른 활성 약물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제공될 수 있음을 이해할 수 있고; 상기 다른 활성 약물의 설명은 중복될 수 있음을 이해할 수 있으며; 또한, 이러한 병용 투여 방법은 최적화해야 하고, 즉 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 다른 활성 약물의 병용 투여 방법은 개체 환자의 요구사항에 따라 결정될 수 있음을 이해할 수 있다.
본 특허에서 공개되는 화합물은 하나 이상의 다른 활성 약물과 병용될 수 있고, 특정 질환 또는 장애(예를 들어, 세포 증식 장애) 위험을 예방, 치료, 제어, 개선 또는 감소하기 위한 다른 항암 약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 실시형태에서, 본 특허에서 공개되는 화합물과 하나 이상의 다른 항암 약물의 병용은 특정 질환 또는 질환의 위험을 예방, 치료, 제어, 개선 또는 감소하기 위해 사용되고, 여기서 본 특허에서 공개되는 화합물은 효과적인 것이며, 이로써 다른 활성 약물은 특정된 투여 방식 및 투여량를 통해 본 특허에서 공개되는 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 특허에서 공개되는 화합물이 하나 이상의 다른 활성 약물과 동시에 사용되는 경우, 본문에서 공개되는 화합물 외에 다른 활성 약물을 더 포함하는 이러한 약학적 조성물도 보호범위 내에 있다. 따라서, 본 특허에서 공개되는 약학적 조성물은 본 특허의 활성 화합물을 포함하는 외에, 하나 이상의 다른 활성 약물을 더 포함한다. 이 밖에, 본문에서 공개되는 화합물을 더 공개한다. 본 특허에서 공개되는 화합물은 하나 이상의 다른 활성 약물과 동시에 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명에서 공개되는 화합물은 다른 활성 약물과 동일하거나 상이한 투여 방식을 통해 단독으로 투여될 수 있거나, 다른 활성 약물로 구성된 약학적 조성물과 동시에 투여될 수 있다.
본 특허에서 공개되는 약학적 조성물은 하나의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 다른 활성 약물을 포함하는 약학적 조성물일 수 있거나; 하나의 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 하나 이상의 다른 활성 약물과 별개인 약학적 조성물일 수 있으며, 이러한 약학적 조성물은 키트 형태 또는 임의의 형태로 동시에 또는 별도의 계획에 따라 독립적으로 투여될 수 있다.
식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 다른 활성 약물의 중량비는 가변적이고, 단일 약물의 치료 유효량에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로, 각 약물의 치료 유효량을 사용한다. 본 특허에서 공개되는 화합물과 다른 활성 약물의 병용 투여는 일반적으로 상기 중량 범위 내에 있어야 하지만, 각각의 경우에 각 활성 약물의 치료 유효량을 사용해야 한다. 이러한 병용 투여에서, 본문에서 공개되는 화합물 및 다른 활성 약물은 단독으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 단일 약물의 투여는 다른 약물의 투여 전에, 동시에 또는 후에 수행될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 조성물을 제공하고, 이는 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 동시에, 단독으로 또는 순차적으로 사용되는 조합 제제로서의 적어도 하나의 다른 활성 약물을 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 요법은 암과 같은 세포 증식 장애의 치료에 사용된다.
하나의 실시예에서, 본 발명은 키트를 제공하고, 이는 2개 이상의 별도의 약학적 조성물을 포함하며, 그 중 적어도 하는 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 구체적인 실시예에서, 상기 키트는 용기, 바이알 또는 패킷과 같이 상기 조성물을 단독으로 유지하기 위한 장치를 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 경구 및 비경구 투여와 같은 상이한 제형의 투여, 상이한 사용량 간격으로 별도의 약학적 조성물의 투여, 또는 별도의 약학적 조성물 간의 상호 적정에 사용될 수 있다. 준수의 편의를 위해, 이러한 키트는 통상적으로 투여 설명서를 포함한다.
본 발명은 세포 증식 장애의 치료를 위한 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 공개하고, 그 사용 방법은 다른 활성 약물과 병용 투여하는 것이다. 본 발명은 또한 세포 증식 장애의 치료를 위한 다른 활성 약물을 제공하고, 그 사용 방법은 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과의 병용 투여이다.
본 발명은 또한 세포 증식 장애의 치료를 위한 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내) 다른 활성 약물을 사용하여 치료하였다. 본 발명은 또한 세포 증식 장애의 치료를 위한 활성 약물을 제공하고, 여기서 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내) 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 치료하였다. 두 번째 약물은 투여 1주, 몇 주, 1개월 또는 몇 개월 후에 투여될 수 있다.
STING 작용제는 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용될 수 있고, 본 발명에서 언급된 STING 작용제는 고리형 디뉴클레오티드 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항바이러스 화합물은 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용될 수 있고, 본 발명에서 언급된 항바이러스 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제, C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, HCV NS4A 억제제, HCV NS5A 억제제, HCV NS5B 억제제, 인유두종 바이러스(HPV) 억제제, 비인두암 관련 EB 바이러스(EBV) 억제제 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 억제제를 포함한다. 이러한 항바이러스 화합물은 필요한 경우 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 항원 및 보조제와 병용 투여될 수 있고, 이러한 항원은 B7 공동자극분자 인터루킨-2, 인터페론 y, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/0X-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 살나세딘(Salnacedin), 레바미졸(levamisole), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), Bacille Calmette Guerin(BCG), 리포솜, 명반, Freund 완전 또는 불완전 보조제, 해독 내독소, 미네랄 오일, 레시틴과 같은 계면 활성 물질, 복합 폴리올, 폴리음이온, 펩티드 및 오일 또는 탄화수소 에멀션을 포함한다. 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄과 같은 보조제를 첨가하여, 백신 트리거를 증강하고 면역 반응 능력을 증강하거나 연장한다. 다른 물질, 예를 들어 사이토카인, 케모카인 및 박테리아 핵산 서열(예를 들어, CpG, TLR9 작용제), 및 다른 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9작용제(지방단백질, LPS, 모노포스포릴 지질 A, 리포테이코산(lipoteichoic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 레시퀴모드(resiquimod) 포함), poly I:C와 같은 레틴산 유도 유전자 I(RIG-I) 작용제, 이러한 보조제의 단독으로 사용하거나 조합하여 사용하기에 모두 잠재적인 보조제이다. 적절한 경우에, 이러한 항원 및 보조제는 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
CLTA4 및 PD-1 경로는 면역 반응의 중요한 음성 조절 인자이다. 활성화된 T 세포는 항원 제시 세포에 결합되고 T 세포 활성화, IL-2 유전자 발현 및 T 세포 증식을 억제하는 CTLA-4를 상향 조절하며, 결장암, 전이성 전립선암 및 전이성 흑색종의 마우스 모델에서 이러한 항종양 작용이 관찰되었다. PD-1은 활성 T 세포에 결합되고 T 세포 활성화를 억제하며, PD-1 길항제도 항종양 작용이 입증되었다. CTLA-4 및 PD-1 길항제는 ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224 및 MDX-1106을 포함하고, 식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여될 수 있다.
“PD-1 길항제” 또는 “PD-1 경로 길항제”는 암세포 상에서 발현된 PD-L1과 면역 세포(T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1의 결합을 저지할 수 있는 화합물 또는 생물학적 거대분자를 의미하고, 또한 암세포 상에서 발현된 PD-L2와 면역 세포 상에서 발현된 PD-1의 결합을 저지하는 경향이 있다. PD-1과 동일한 의미를 나타내는 명칭에는 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2가 더 포함하고; PD-L1과 동일한 의미를 나타내는 명칭에는 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H가 더 포함되며; PD-L2와 동일한 의미를 나타내는 명칭에는 PDCD1L2, PDL2 B7-DC, Btdc 및 CD273이 더 포함된다. 본 발명의 인체를 치료하기 위한 임의의 치료 방법, 약물 및 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-Ll과 인간 PD-1의 결합을 차단하고, 특히는 인간 PD-L1 및 PD-L2와 인간 PD-1의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 라이브러리 No.: NP_005009에서 찾을 수 있고; 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 라이브러리 No.: NP_054862 및 NP_079515에서 찾을 수 있다.
PD-1 길항제는 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합되고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합되며, 본 특허에서 공개되는 임의의 치료 방법, 약물 및 용도와 병용될 수 있다. 상기 단클론 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택되고, 바람직한 실시예에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4이다. 일부 실시예에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합되고 본 발명에서 공개되는 치료 방법, 약물 및 용도와 병용 투여되는 단클론 항체의 예시는 다음과 같은 특허에 기재되어 있다. US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286 및 WO2004/056875.
특허 W02013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에는 인간 PD-L1에 결합되고 본 발명의 치료 방법, 약물 및 용도와 병용 투여될 수 있는 단클론 항체의 예시가 기재되어 있고, 인간 PD-L1에 특이적인 이러한 단클론 항체는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736 및 MSB0010718C를 포함하며; 특허 WO2013/019906은 또한 중쇄 영역(서열번호 24) 및 경쇄 가변 영역(서열번호 21)을 포함하는 항 PD-L1 항체를 공개하였다.
본 특허에서 공개되는 임의의 치료 방법, 약물 및 용도와 병용 투여될 수 있는 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합되는 면역 접착 물질, 예를 들어 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질, 또는 Fc 영역과 같은 면역글로불린 분자의 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 PD-1 결합 부분을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합되는 면역 부착 분자의 구현예는 특허 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 약물 및 용도와 병용 투여될 수 있는 PD-1 길항제의 특이적 융합 단백질은 AMP-224(B7-DCIg이라고도 함)를 포함하고, 이는 인간 PD-1에 결합되는 PD-L2-FC 융합 단백질이다.
식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여될 수 있는 세포독성제는 삼산화이비소(상품명: TRISENOX®), 아스파라기나아제(L-아스파라기나아제 및 Erwinia L-아스파라기나아제라고도 함, 상품명 ELSARAR® 및 KIDROLASE®)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
식 (I), (I'), (I''), (II), (III), (IV), (V), (VI), (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물 또는 전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학요법 약물과 병용 투여될 수 있고, 화학요법 약물은 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate), 알트레타민(altretamine), 데히드로 빈블라스틴(dehydrovinblastine), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 벡사로텐(bexarotene), 비칼루타미드(bicalutamide), BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 블레오마이신(bleomycin), N,N-디메틸-L-발린-L-발린-N-메틸-L-발린-L-프롤릴-1-프롤린-tert-부틸아민, 종양 괴사 인자, 지베렐린(gibberellin), 클로필린(chloropyrilene), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 도세탁셀(docetaxel), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine), 시스플라틴(cisplatin), 크립토피신(cryptophycin), 시토신아라비노시드,(cytosine arabinoside) 다카바진(dacarbazine), 댑토마이신(daptomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데시타빈(decitabine), 돌라스타틴(dolastatin), 독소루비신(doxorubicin), 에토포시드(etoposide), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 피나스테리드(finasteride), 플루타미드(flutamide), 히드록시우레아(hydroxyurea), 이포스파미드(ifosfamide), 리네졸리드(linezolid), 로무스틴(lomustine), 로다민(rhodamine), MDV3100, 알릴시안아미드(allylcyanamide)(질소머스터드(nitrogen mustard)), 멜팔란(melphalan), 미보블린 이소티오시아네이트(mivobulin isothiocyanate), 리조마이신(rhizomycin), 스트렙트아비딘(streptavidin), 미토마이신(mitomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 탁산(taxanes), 닐루타미드(nilutamide), 니볼루맙(nivacizumab), 오나프리스톤(onapristone), 펨브롤리주맙(pembrolizumab ), 프레드니손(prednisone), 프로카바진(procarbazine), RPR10981, 에스트라무스틴 인산염(estramustine phosphate), 타목시펜(tamoxifen), 타소너민(tasonermin), 파클리탁셀(paclitaxel), 레틴산, 빈블라스틴, 빈크리스틴(vincristine), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate) 및 비노렐빈(vinorelbine)을 포함한다. 적절한 경우에, 이러한 화학요법제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
혈관내피성장인자(VEGF) 수용체 억제제의 예로는 베바시주맙(bevacizumab)(상품명: AVASTIN®), axitinib(특허번호: WO01/002369), Brivanib, motesanib(특허번호: WO02/068470), pasireotide(SO 230이라고도 함, 특허번호: WO02/010192), sorafenib(상품명: NEXAVAR®)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우에, 이러한 억제제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
국소이성질화효소 II 억제제의 예로는 에토포시드(VP-16 및 에토포시드 포스페이트라고도 함, 상품명 TOPOSAR®, VEPESID® 및 ETOPOPHOS®), 테니포시드(teniposide)(VM-26이라고도 함, 상품명 VUMON®)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우에, 이러한 억제제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
알킬화제의 예로는 5-아자시티딘(5-azacytidine)(상품명: VIDAZA®), 데시타빈(상품명: DECOGEN®), 테모졸로미드(temozolomide)(상품명: TEMODAR® 및 TEMODAL®), 댑토마이신(액티노마이신-D(actinomycin D)라고도 함, 상품명: COSMEGEN®), 멜팔란(상품명: ALKERAN®), altretamine(헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine)이라고도 함, 상품명: HEXALEN®), 카무스틴(상품명: BCNU®), 벤다무스틴(bendamustine)(상품명: TREANDA®), 부설판(busulfan)(상품명: BUSULFEX® 및 MYLERAN®), 카보플라틴(상품명: PARAPLATIN®), 로무스틴(lomustine)(CCNU라고도 함, 상품명: CEENU®), 시스플라틴(CDDP라고도 함, 상품명: PLATINOL® 및 PLATINOL®-AQ), 클로람페니콜(chloramphenicol)(상품명: LEUKERAN®), 시클로포스파미드(상품명: CYTOXAN® 및 NEOSAR®), 다카바진(DTIC, DIC라고도 함, 상품명: DTIC-DOME®), 이포스파미드(상품명: IFEX®), 프로카바진(상품명: MATULANE®), 질소머스터드(상품명: MUSTARGEN®), 스트렙토마이신(streptomycin)(상품명: ZANOSAR®), 티오테파(thiotepa)(티오포스포르아미드(thiophosphoramide)라고도 함, 상품명: THIOPLEX®)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우에, 이러한 알킬화제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
항종양 항생제의 예로는 독소루비신(상품명: ADRIAMYCIN® 및 RUBEX®), 블레오마이신(상품명: ENOXANE®), 다우노루비신(상품명: CERUBIDINE®), 다우노루비신리포솜(상품명: DAUNOXOME®), 미토산트론(mitoxantrone)(DHAD라고도 함, 상품명: NOVANTRON®), 에피루비신(epirubicin)(상품명: ELLENCETM), 이다루비신(idarubicin)(데메톡시다우노루비신(demethoxydaunorubicin), 상품명: DAMYCIN® 및 IDAMYCIN PFS®), 미토마이신 C(상품명: MUTAMYCIN®)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우에, 이러한 항종양 항생제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
항대사물질의 구현예는 2-클로로데옥시아데노신(2-chlorodeoxyadenosine)(상품명: LEUSTATIN®), 5-플루오로우라실(상품명: ADRUCIL®), 6-티오구아닌(6-thioguanine)(상품명: PURINETHOL®), 페메트렉시드(pemetrexed)(상품명: ALIMTA®), 시토신아라비노시드(Ara-C라고도 함, 상품명: CYTOSAR-U®), 시토신아라비노시드 리포솜(리포솜 Ara-c라고도 함, 상품명: DEPOCYTTM), 데시타빈(상품명: DACEGEN®), 히드록시우레아(상품명: HYDREA®, DROXIATM 및 MYLOCELTM), 플루다라빈(fludarabine)(상품명: FLUDARA®), 플록스우리딘(floxuridine)(상품명: FUDR®), 클라드리빈(cladribine)(2-클로로데옥시아데노신이라고도 함, 상품명: LEUSTATINTM), 메토트렉세이트(상품명: RHEUMATREX® 및 TREXALLTM), 펜토스타틴(pentostatin)(상품명: NIPENT®)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우에, 이러한 항대사물질은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
레틴산의 예로는 알리트레티노인(alitretinoin)(상품명: PANRETIN®), 레틴산(올트랜스 레틴산이라고도 함, 상품명: VESANOID®), 이소트레티노인(isotretinoin)(13-c/s-레틴산이라고도 함, 상품명: ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, CLARUS®, DECUTAN®, ISOTANE®, IZOTECH®, ORATANE®, ISOTRET® 및 SOTRET®), 벡사로텐(상품명: TARGRITIN®)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 경우에, 이러한 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 주요 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명의 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물의 구조는 새롭고 I형 인터페론 분비를 유도하는 활성을 가지며 항종양 및 항감염 질환에 사용될 수 있다.
2. 본 발명의 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물은 인체의 면역 시스템을 활성화함으로써, 면역 반응 관련 질환에 대해 치료 작용을 갖는다.
3. 본 발명의 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물은 고리형 디뉴클레오티드 STING 작용제에 비해 구조가 간단하고 합성이 용이하며 대사 안정성이 우수한 장점이 있다.
하기 실시예에서의 상세한 실험 단계는 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 이러한 화합물은 하기 실시예에서 중성 형태로 그려진다. 일부 경우에, 최종 정제를 위한 방법 및/또는 내재적 분자 특성에 따라 화합물은 염으로 분리된다. 이러한 예시는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이고, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니다. 달리 정의되거나 설명되지 않는 한, 본문에서 사용되는 모든 전문적 및 과학적 용어는 당업자에게 잘 알려진 의미와 동일하다.
실시예 1 3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-1)
Figure pct00210
단계 ①: 2-아세틸-4,5-디브로모티오펜(1-1)
Figure pct00211
1 g의 2,3-디브로모티오펜 및 0.36 g의 염화아세틸의 혼합물을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스 조건에서 5회분으로 나누어 0.72 g의 삼염화알루미늄을 첨가하며, 아이스 배스에서 2시간 동안 반응시키고, TLC에 반응이 완료됨을 나타내면, 반응액을 묽은 염산에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 0.8 g의 등황색 고체(1-1)를 얻었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 ②: 메틸 3-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(1-2)
Figure pct00212
282 mg의 수소나트륨을 15 ml의 재증류된 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 아이스 배스에서 400 mg의 화합물 1-1을 첨가하며, 아이스 배스에서 30분 동안 교반한 다음, 디메틸 카보네이트의 테트라히드로푸란 용액(380 mg/5 ml)을 천천히 적가하고, 적가 후 70℃의 오일 배스에서 2시간 동안 환류 반응시키며, TLC에 반응이 완료됨을 나타내면, 반응액을 묽은 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 295 mg의 황색 오일상 액체(1-2)를 얻었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 ③: 메틸 3-(4-브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(1-3)
Figure pct00213
250 mg의 화합물 1-2, 50 mg의 아연 분말, 1.5 ml의 물 및 0.5 ml의 빙초산의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액이 실온으로 냉각된 후 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 5:95로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 127 mg의 황색 오일상 물질(1-3)을 얻었다. 수율 66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.91(s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 ④: 메틸 3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(1-4)
Figure pct00214
144 mg의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-Boc-1H-인돌, 100 mg의 화합물 1-3, 14 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, 310 mg의 탄산세슘, 1 ml의 테트라히드로푸란 및 1 ml의 탈이온수의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 70℃의 오일 배스에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:10으로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 54 mg의 황색 오일상 액체(1-4)를 얻었다. 수율 35%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73-8.80 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.72 (s, 9H).
단계 ⑤: 3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-1)
Figure pct00215
40 mg의 화합물 1-4, 0.35 ml의 디클로로메탄 및 0.08 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고; 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH = 7로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 0.5 ml의 테트라히드로푸란, 0.5 ml의 물 및 0.11 ml의 1M 수산화리튬 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 2M 염산으로 pH를 1 ~ 3로 조절한 후 건조될 때까지 농축하고, 디클로로메탄:메탄올 = 30:1(1% 아세트산)으로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 16 mg의 황색 고체(I-1)를 얻었다. 2단계 수율 56%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.10-7.21 (m, 2H), 4.26 (s, 2H).
실시예 2 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-2)
Figure pct00216
단계 ①: 메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-3옥소프로파노에이트(2-1)
Figure pct00217
100 mg의 화합물 1-3, 106 mg의 비스피나콜라토디보론, 94 mg의 아세트산칼륨, 14 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 및 1 ml의 1,4-디옥산의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 5:95로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 94 mg의 황색 고체(2-1)를 얻었다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 ②: 메틸 3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(2-2)
Figure pct00218
메틸 3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(2-2)의 제조 방법은 화합물 1-4와 동일하고, 담황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-8.02 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
단계 ③: 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-2)
Figure pct00219
3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-2)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 84%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H ), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.24 (dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 1H ), 6.99 (td, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H).
실시예 3 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-3)
Figure pct00220
단계 ①: 메틸 3-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(3-1)
Figure pct00221
메틸 3-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(3-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 12.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-3)
Figure pct00222
3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-3)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96-7.16 (m, 2H), 4.26 (s, 2H).
실시예 4 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-4)
Figure pct00223
단계 ①: 메틸 3-(4-(5-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(4-1)
Figure pct00224
메틸 3-(4-(5-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(4-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-4)
Figure pct00225
3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-4)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H ), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).
실시예 5 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-5)
Figure pct00226
단계 ①: 메틸 3-(4-(4-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(5-1)
Figure pct00227
메틸 3-(4-(4-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(5-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 32%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (td, J = 5.3, 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 11.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-5)
Figure pct00228
3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-5)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H ), 7.95 (s, 1H), 7.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.8, 12.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H).
실시예 6 2-메틸-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-6)
Figure pct00229
단계 ①: 1-(4,5-디브로모티오펜-2-일)프로판-1-온(6-1)
Figure pct00230
1-(4,5-디브로모티오펜-2-일)프로판-1-온(6-1)의 제조는 화합물 1-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 ②: 메틸 2-메틸-3-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(6-2)
Figure pct00231
메틸 3-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트(6-2)의 제조는 화합물 1-2과 동일하고, 등홍색 오일상 액체를 얻었다. 수율 56%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 ③: 메틸 2-메틸-3-(4-브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(6-3)
Figure pct00232
메틸 3-(4-브로모티오펜-2-일)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트(6-3)의 제조는 화합물 1-3과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 ④: 메틸 2-메틸-3-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(6-4)
Figure pct00233
메틸 2-메틸-3-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(6-4)의 제조는 화합물 1-4와 동일하다. 수율 36%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.56 (t, J = 7.0Hz, 3H).
단계 ⑤: 2-메틸-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-6)
Figure pct00234
3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-2-메틸-3-옥소프로피온산(I-6)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 41%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 6.96-7.14 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 7 2,2-디플루오로-3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-7)
Figure pct00235
단계 ①: 3-(5-포르밀티오펜-3-일)-1-Boc-1H-인돌(7-1)
Figure pct00236
146 mg의 4-브로모-2-티오펜카브알데히드, 240 mg의 (1-Boc-1H-인돌-3-일)보론산, 31 mg의 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드, 680 mg의 탄산세슘의 혼합물을 1.5 ml의 테트라히드로푸란 및 1.5 ml의 물의 혼합 용액에 용해시켰다. 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하였다. 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 9:1로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 214 mg의 황색 고체(7-1)를 얻었다. 수율 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.33 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(7-2)
Figure pct00237
106 mg의 화합물 7-1, 52 μl의 에틸 브로모디플루오로아세테이트, 27 mg의 아연 분말의 혼합물을 5 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 55℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 pH = 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 112 mg의 황색 고체(7-2)를 얻었다. 수율 76.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 5.48 (dt, J = 6.7, 14.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.33 (d, J = 0.7, 7.1 Hz, 3H).
단계 ③: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(7-3)
Figure pct00238
105 mg의 화합물 7-2을 13 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 138 mg의 데스마틴 산화제를 천천히 첨가하며, 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 98:2로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 88 mg의 황색 고체(7-3)를 얻었다. 수율 84.3 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ④: 2,2-디플루오로-3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-7)
Figure pct00239
50 mg의 화합물 7-3을 18 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 7.5 ml의 트리플루오로아세트산을 적가하며, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 집적 농축하였다. 잔류물을 6 ml의 테트라히드로푸란 및 6 ml의 물의 혼합 용액에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액을 적가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산으로 반응액을 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하였다. 디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 100:10:1로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 21 mg의 황색 고체(I-7)를 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 2H). LRMS (ESI) [M + H]+ 322.2.
실시예 8 2,2-디플루오로-3-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-8)
Figure pct00240
단계 ①: 3-(5-포르밀푸란-3-일)-1-Boc-1H-인돌(8-1)
Figure pct00241
3-(5-포르밀푸란-3-일)-1-Boc-1H-인돌(8-1)의 제조는 화합물 7-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 71.4%. LRMS (ESI) [M + H]+ 312.1.
단계 ②: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(8-2)
Figure pct00242
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(8-2)의 제조는 화합물 7-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 73.2%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (ddd, J = 1.3, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 7.7, 15.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ③: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(8-3)
Figure pct00243
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(8-3)의 제조는 화합물 7-3과 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 82%. LRMS (ESI) [M + H]+ 434.3.
단계 ④: 2,2-디플루오로-3-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-8)
Figure pct00244
3-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-2,2-디플루오로-3-옥소프로피온산(I-8)의 제조는 화합물 I-7과 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 76.4%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.2, 22.9 Hz, 2H). LRMS (ESI) [M + H]+ 306.1.
실시예 9 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-9)
Figure pct00245
단계 ①: 2-포르밀푸란-4-보론산 피나콜 에스테르4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-카브알데히드(9-1)
Figure pct00246
2-포르밀푸란-4-보론산 피나콜 에스테르4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-카브알데히드(9-1)의 제조는 화합물 2-1과 동일하다. 수율 79.5%. LRMS (ESI) [M + H]+ 223.2.
단계 ②: 7-플루오로-3-(5-포르밀푸란-3-일)-1-Boc-1H-인돌(9-2)
Figure pct00247
7-플루오로-3-(5-포르밀푸란-3-일)-1-Boc-1H-인돌(9-2)의 제조는 화합물 7-1과 동일하다. 수율 33.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.14 (ddd, J = 1.1, 8.0, 12.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 ③: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(9-3)
Figure pct00248
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(9-3)의 제조는 화합물 7-2와 동일하다. 수율 25.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 4.1, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.9, 12.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.26 (dt, J = 7.1, 14.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ④: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(9-4)
Figure pct00249
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(9-4)의 제조는 화합물 7-3과 동일하다. 수율 100%. LRMS (ESI) [M + H]+ 452.3.
단계 ⑤: 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-9)
Figure pct00250
2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-9)의 제조는 화합물 I-7과 동일하다. 수율 27.3%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.8, 11.4 Hz, 1H). LRMS (ESI) [M + H]+ 324.1.
실시예 10 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-10)
Figure pct00251
단계 ①: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카브알데히드(10-1)
Figure pct00252
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카브알데히드(10-1)의 제조는 화합물 2-1과 동일하다. 수율 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 1.34 (s, 12H).
단계 ②: 7-플루오로-3-(5-포르밀티오펜-3-일)-1-Boc-1H-인돌(10-2)
Figure pct00253
7-플루오로-3-(5-포르밀티오펜-3-일)-1-Boc-1H-인돌(10-2)의 제조는 화합물 7-1과 동일하다. 수율 53.2%. LRMS (ESI) [M + H]+ 346.3.
단계 ③: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(10-3)
Figure pct00254
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(10-3)의 제조는 화합물 7-2와 동일하다. 수율 47.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.60- 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 4.0, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 1.0, 8.0, 12.6 Hz, 1H), 5.51 (dt, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ④: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(10-4)
Figure pct00255
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(10-4)의 제조는 화합물 7-3과 동일하다. 수율 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 7.12 (ddd, J = 1.0, 8.0, 12.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ⑤: 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-10)
Figure pct00256
2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-10)의 제조는 화합물 I-7과 동일하다. 수율 95%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (td, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H). LRMS (ESI) [M + H]+ 340.1.
실시예 11 2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-11)
Figure pct00257
단계 ①: 6-플루오로-3-(5-포르밀티오펜-3-일)-1-Boc-1H-인돌(11-1)
Figure pct00258
6-플루오로-3-(5-포르밀티오펜-3-일)-1-Boc-1H-인돌(11-1)의 제조는 화합물 7-1과 동일하다. 수율 25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.2, 8.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(11-2)
Figure pct00259
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(11-2)의 제조는 화합물 7-2와 동일하다. 수율 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 7.0, 14.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ③: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(11-3)
Figure pct00260
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(11-3)의 제조는 화합물 7-3과 동일하다. 수율 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ④: 2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-11)
Figure pct00261
2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-11)의 제조는 화합물 I-7과 동일하다. 수율 55%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H). LRMS (ESI) [M + H]+ 340.4.
실시예 12 2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-12)
Figure pct00262
단계 ①: 6-플루오로-3-(5-포르밀푸란-3-일)-1-Boc-1H-인돌(12-1)
Figure pct00263
6-플루오로-3-(5-포르밀푸란-3-일)-1-Boc-1H-인돌(12-1)의 제조는 화합물 7-1과 동일하다. 수율 17%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.07 (td, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(12-2)
Figure pct00264
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-히드록시프로피온산 에틸 에스테르(12-2)의 제조는 화합물 7-2와 동일하다. 수율 49%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 6.6, 16.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.26 (dt, J = 7.7, 15.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 ③: 2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(12-3)
Figure pct00265
2,2-디플루오로-3-(4-(1-Boc-6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(12-3)의 제조는 화합물 7-3과 동일하다. 수율 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 1H), 7.09 (td, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 ④: 2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-12)
Figure pct00266
2,2-디플루오로-3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로피온산(I-12)의 제조는 화합물 I-7과 동일하다. 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 9.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H). LRMS (ESI) [M + H]+ 324.1.
실시예 13 5-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-13)
Figure pct00267
단계 ①: 메틸 5-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(13-1)
Figure pct00268
메틸 5-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(13-1)의 제조는 화합물 1-1과 동일하다. 수율 34%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.91(t, J =7.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H).
단계 ②: 메틸 5-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(13-2)
Figure pct00269
메틸 5-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(13-2)의 제조는 화합물 1-3과 동일하다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H ), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H).
단계 ③: 메틸 5-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(13-3)
Figure pct00270
메틸 5-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(13-3)의 제조는 화합물 1-4와 동일하다. 수율 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.71 (s, 9H).
단계 ④: 5-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-13)
Figure pct00271
5-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-13)의 제조는 화합물 I-1과 동일하다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H).
실시예 14 5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-14)
Figure pct00272
단계 ①: 메틸 5-(4-(7-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(14-1)
Figure pct00273
메틸 5-(4-(7-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(14-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하다. 수율 25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.68 (s, 9H).
단계 ②: 5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-14)
Figure pct00274
5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-14)의 제조는 화합물 1-1과 동일하다. 수율 80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H).
실시예 15 4-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-1)
Figure pct00275
단계 ①: 에틸 2-(2-브로모벤조[b]티오펜-3-일)아세테이트(1'-1)
Figure pct00276
에틸 2-(벤조[b]티오펜-3-일)아세테이트(254 mg)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 아이스 배스하에 1M의 브롬의 디클로로메탄 용액(11.5 mL)을 적가하며, 적가 후 아이스 배스에서 1시간 동안 교반하고, 포화 티오황산나트륨 용액(2 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하며, 유기상을 분리한 후, 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 5:95로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 331 mg의 황색 오일상 물질인 에틸 2-(2-브로모벤조[b]티오펜-3-일)아세테이트(1'-1)를 얻었다. 수율 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 ②: 2-(2-브로모벤조[b]티오펜-3-일)아세트아미드(1'-2)
Figure pct00277
화합물 1'-1(300 mg) 및 7 M의 암모니아의 메탄올 용액(5 mL)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 100 mg의 담갈색 고체 2-(2-브로모벤조[b]티오펜-3-일)아세트아미드(1'-2)를 얻었다. 수율 33%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93-7.95 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H).
단계 ③: 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(1'-3)
Figure pct00278
화합물 31'-2(1.18 g), 비스피나콜라토디보론(1.3 g), 아세트산칼륨(1.26 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(94 mg) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 5:95로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.08 g의 황색 오일상 액체 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)4-옥소부티르산 메틸 에스테르(1'-3)를 얻었다. 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
단계 ④: 4-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(1'-4)
Figure pct00279
화합물 1'-2(44 mg), 화합물 1'-3(125 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(6 mg), 탄산세슘(120 mg), 테트라히드로푸란(0.75 mL) 및 물(0.75 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 70℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 24 mg의 백색 고체 4-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(1'-4)를 얻었다. 수율 41%. 1H NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.68-7.91 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 3H), 2.74 (s, 2H).
단계 ⑤: 4-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-1)
Figure pct00280
화합물 1'-4(10 mg)을 테트라히드로푸란(0.3 mL) 및 물(0.3 mL)에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액(60 μL)을 첨가하며, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1(1% 아세트산 )로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 9.7 mg의 연한 황색 고체(I'-1)를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s ,1H), 8.27 (s,1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m ,2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 16 4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)-[2,3'-티오펜]-5'-일)-4-옥소부티르산(I'-2)
Figure pct00281
단계 ①: 에틸 2-(2-브로모티오펜-3-일)아세테이트(2'-1)
Figure pct00282
에틸 2-(티오펜-3-일)아세테이트(1 g)를 클로로포름(3 mL) 및 빙초산(3 mL)에 용해시키고, 아이스 배스의 교반하에 N-브로모숙신이미드(1.0 g)를 배치로 첨가하며, 첨가 후 실온에서 2일 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 석유 에테르컬럼 크로마토그래피로, 1.42 g의 무색 오일상 물질인 에틸 2-(2-브로모티오펜-3-일)아세테이트(2'-1)를 얻었다. 수율 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.29 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
단계 ②: 2-(2-브로모티오펜-3-일)아세트아미드(2'-2)
Figure pct00283
2-(2-브로모티오펜-3-일)아세트아미드(2'-2)의 제조 방법은 화합물 1'-2와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H).
단계 ③: 4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)-[2,3'-디티오펜]-5'-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(2'-3)
Figure pct00284
4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)-[2,3'-디티오펜]-5'-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(2'-3)의 제조 방법은 화합물 1'-4와 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 52%. 1H NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ④: 4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)-[2,3'-티오펜]-5'-일)-4-옥소부티르산(I'-2)
Figure pct00285
4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)-[2,3'-티오펜]-5'-일)-4-옥소부티르산(I'-2)의 제조 방법은 화합물 I'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 17 4-([3,3'-디티오펜]-2-일)-4-옥소부티르산(I'-3)
Figure pct00286
단계 ①: 4-(3-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(3'-1)
Figure pct00287
3-클로로티오펜(2.82g)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 아이스 배스의 교반하에 메틸 4-클로로-4-옥소부티레이트(6.44 g)를 천천히 적가하며, 적가 후 실온에서 밤새 교반하고, 아이스 배스하에 2M 염산을 반응액에 천천히 적가하며, 교반 후 분액하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 4:96으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 2.93 g의 갈색 오일상 물질인 4-(3-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(3'-1)를 얻었다. 수율 53%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ②: 4-([3,3'-디티오펜]-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(3'-2)
Figure pct00288
4-([3,3'-디티오펜]-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(3'-2)의 제조 방법은 화합물 1'-4와 동일하고, 황갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 56%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 5.0 Hz ,1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 3.0 Hz ,1H), 7.50 (dd, J = 3.0, 5.0 Hz ,1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz ,1H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ③: 4-([3,3'-디티오펜]-2-일)-4-옥소부티르산(I'-3)
Figure pct00289
4-([3,3'-디티오펜]-2-일)-4-옥소부티르산(I'-3)의 제조 방법은 화합물 I'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 5.0 Hz ,1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 18 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-4)
Figure pct00290
단계 ①: 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(4'-1)
Figure pct00291
벤조티오펜3-보론산(50 mg), 4-(4-브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(87 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(10 mg), 탄산세슘(229 mg), 테트라히드로푸란(1 mL) 및 탈이온수(1 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 70℃의 오일 배스에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:10으로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 59 mg의 황색 오일상 액체인 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(4'-1)를 얻었다. 수율 64%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.74 (s,1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 3.69 (s,3H), 3.38 (t, J = 6 .4Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-4)
Figure pct00292
화합물 4'-1(59 mg)을 테트라히드로푸란(1.5 mL) 및 탈이온수(0.5 mL)에 용해시키고, 1M의 수산화리튬 수용액(410 μL)을 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 2M 염산으로 pH를 1 ~ 3으로 조절하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올 = 30:1(1% 아세트산)로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 46 mg의 담황색 고체 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-4)을 얻었다. 수율 81%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.74(s,1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 3.69(s,3H), 3.35 (t, J = 6 .4Hz, 2H) , 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 19 4-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-5)
Figure pct00293
단계 ①: 4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(5'-1)
Figure pct00294
2-브로모티오펜(200 mg) 및 메틸 4-클로로-4-옥소부티레이트(203 mg)을 1,2-디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 삼염화알루미늄(213 mg)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응액을 묽은 염산에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:50으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 261 mg의 황색 고체 4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(5'-1)를 얻었다. 수율 77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(5'-2)
Figure pct00295
화합물 5'-1(220 mg), 비스피나콜라토디보론(202 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(12 mg), 아세트산칼륨(125 mg) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:7로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 76 mg의 황색 고체4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(5'-2)를 얻었다. 수율 30%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 4.0 Hz ,1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz ,1H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(5'-3)
Figure pct00296
4-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(5'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 7.81(d, J = 3.9 Hz ,1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.51(m, 2H), 7.38 (d, J = 3.9 Hz ,1H)3.73 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ④: 4-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-5)
Figure pct00297
4-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-5)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 86%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz ,1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 20 4-([3,3'-디티오펜]-5-일)-4-옥소부티르산(I'-6)
Figure pct00298
단계 ①: 4-([3,3'-디티오펜]-5-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(6'-1)
Figure pct00299
4-([3,3'-디티오펜]-5-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(6'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 7.66 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-([3,3'-디티오펜]-5-일)-4-옥소부티르산(I'-6)
Figure pct00300
4-([3,3'-디티오펜]-5-일)-4-옥소부티르산(I'-6)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 21 4-(4-페닐티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-7)
Figure pct00301
단계 ①: 4-(4-페닐티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(7'-1)
Figure pct00302
4-(4-페닐티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(7'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz ,1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz ,2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz ,1H) , 7.35 (d, J = 7.3 Hz ,2H), 3.72 (s, 3H), 3.31(t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-페닐티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-7)
Figure pct00303
4-(4-페닐티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-7)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 87%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.1(br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz ,1H), 7.28-7.52 (m, 3H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 22 4-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-8)
Figure pct00304
단계 ①: 4-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(8'-1)
Figure pct00305
4-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(8'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.98 (m, 4H), 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-8)
Figure pct00306
4-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-8)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d , J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95-8.06 (m, 3H), 7.53-7.64 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 23 4-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-9)
Figure pct00307
단계 ①: 4-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(9'-1)
Figure pct00308
4-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(9'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 등황색 고체를 얻었다. 수율 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.4 Hz , 1H), 7.81-7.93 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz ,1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-9)
Figure pct00309
4-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-9)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46-8.58 (m, 2H), 7.96-8.14 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 24 4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-10)
Figure pct00310
단계 ①: 2-(벤조[b]티오펜-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10'-1)
Figure pct00311
4-브로모벤조[b]티오펜(220 mg), 비스피나콜라토디보론(202 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(12 mg), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2 mL) 및 아세트산칼륨(125 mg)의 혼합물을 밀봉관에 넣고, 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 교반하며, 반응액을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:7로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 156 mg의 황색 고체 2-(벤조[b]티오펜-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10'-1)을 얻었다. 수율 60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 4.0 Hz ,1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz ,1H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6 .4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(10'-2)
Figure pct00312
4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(10'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 1.2 Hz , 1H), 7.90 (dd, J = 2.6, 6.2 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.2 Hz , 1H), 7.48-7.54 (m , 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-10)
Figure pct00313
4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-10)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 94%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz , 1H), 7.22 (d, J = 1.4 Hz , 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz ,1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz , 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz , 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz , 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 25 4-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-11)
Figure pct00314
단계 ①: 4-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(11'-1)
Figure pct00315
4-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(11'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.6, 6.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-11)
Figure pct00316
4-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-11)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.46 (t , J = 7.7 Hz, 1H), 3.24 (t , J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 26 4-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-12)
Figure pct00317
단계 ①: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란(12'-1)
Figure pct00318
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란(12'-1)의 제조 방법은 화합물 10'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
단계 ②: 4-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(12'-2)
Figure pct00319
4-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(12'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 57%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
단계 ③: 4-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-12)
Figure pct00320
4-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-12)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.1 (br s, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 3.27 (t , J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t , J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 27 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-13)
Figure pct00321
단계 ①: 4-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(13'-1)
Figure pct00322
4-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(13'-1)의 제조 방법은 화합물 5'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 ②: 4-(4-브로모-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(13'-2)
Figure pct00323
삼염화알루미늄(301 mg)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 아이스 배스에서 화합물 13'-1(200 mg)을 첨가하며, 아이스 배스에서 30분 동안 교반한 다음, 1M 브롬의 디클로로메탄 용액(690 μL)을 천천히 적가하고, 아이스 배스에서 3시간 동안 반응시키며, 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 80 mg의 황색 고체 4-(4-브로모-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(13'-2)를 얻었다. 수율 29%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 ③: 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(13'-3)
Figure pct00324
4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(13'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.97 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56-7.64 (m , 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 ④: 4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-13)
Figure pct00325
4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)-5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-13)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.1 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.0, 5.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 3.20 (t , J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t , J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 28 4-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-14)
Figure pct00326
단계 ①: 4-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(14'-1)
Figure pct00327
4-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(14'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.34-7.44 (m , 2H), 7.07 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-14)
Figure pct00328
4-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-14)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 3.31 (t , J = 6.3 Hz , 2H), 2.63 (t , J = 6.3 Hz , 2H).
실시예 29 4-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-15)
Figure pct00329
단계 ①: 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(15'-1)
Figure pct00330
2-브로모페놀(1g), 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(1.25g), 탄산칼륨(959 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 160℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.56 g의 무색 오일상 액체 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(15'-1)을 얻었다. 수율 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.37-7.96 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 ②: 7-브로모벤조푸란(15'-2)
Figure pct00331
폴리인산(467 mg), 오산화이인(45 mg) 및 클로로벤젠(10 mL)의 혼합물을 130℃까지 가열한 다음, 화합물 15'-1(1 g)의 클로로벤젠 용액(5 mL)을 적가하고, 적가 후 160℃로 온도를 올려 4.5시간 동안 교반하며, 클로로벤젠을 스핀 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 316 mg의 황색 오일상 물질인 7-브로모벤조푸란(15'-2)을 얻었다 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz 1H), 7.46 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 2.1 Hz, 1H).
단계 ③: 2-(벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(15'-3)
Figure pct00332
2-(벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(15'-3)의 제조 방법은 화합물 10'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68-7.77 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
단계 ④: 4-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(15'-4)
Figure pct00333
4-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(15'-4)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 51%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ⑤: 4-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-15)
Figure pct00334
4-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-15)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 2H), 3.27 (t , J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t , J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 30 4-(4-(1H-인다졸-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-16)
Figure pct00335
3-요오도-1H-인다졸(100 mg), 화합물 1'-3(146 mg), 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(14 mg), 탄산나트륨(108 mg), 디옥산(1 mL) 및 탈이온수(1 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 70℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 15 mg의 담황색 고체 4-(4-(1H-인다졸-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-16)을 얻었다. 수율 12%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 31 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-17)
Figure pct00336
단계 ①: 4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-카브알데히드(17'-1)
Figure pct00337
4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-카브알데히드(17'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.50-7.60 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(17'-2)
Figure pct00338
3-벤질히드록시에틸메틸티아졸륨 클로라이드(51 mg), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(112 μL), 4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-카브알데히드(200 mg), 메틸 아크릴레이트(163 mg) 및 트리에틸아민(57 mg)을 밀봉관에 넣고, 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 반응시킨 다음, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:15로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 57 mg의 황색 고체 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(17'-2)를 얻었다. 수율 20%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 2H), 3.74 (s,3H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-17)
Figure pct00339
4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르를 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르로 대체하고, 나머지 필요한 원료, 시약 및 제조 방법은 화합물 I'-1의 제조와 동일하고, 황색 고체 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-17)을 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.06-7.97 (m, 3H), 7.67 (d , J = 7.8 Hz , 1H), 7.29-7.48 (m, 2H), 3.14 (t , J = 6.7 Hz , 2H), 2.61 (t , J = 6.7 Hz , 2H).
실시예 32 4-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-18)
Figure pct00340
4-(4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-18)의 제조 방법은 화합물 I'-16과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 9%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s,1H), 12.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s,2H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 33 4-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-19)
Figure pct00341
단계 ①: 4-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(19'-1)
Figure pct00342
4-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(19'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-19)
Figure pct00343
4-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-19)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 73%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 34 4-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-20)
Figure pct00344
단계 ①: 4-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(20'-1)
Figure pct00345
4-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(20'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 79%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (s,1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-20)
Figure pct00346
4-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-20)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 35 4-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-21)
Figure pct00347
단계 ①: 2-(2,6-디브로모페닐)아세트알데히드(21'-1)
Figure pct00348
2,6-디브로모아닐린(300 mg)을 아세톤(1 mL)에 용해시키고, 진한 염산(0.3 mL)을 첨가한 다음 아이스 배스에서 냉각시키며, 아질산나트륨(85 mg의 아질산나트륨을 3.8 mL의 물/아세톤=1:1의 혼합 용매에 용해시킴)을 천천히 적가하고, 5분 동안 교반하며, 각각 에틸 비닐 에테르(862 mg) 및 아세톤(2.6 mL)의 혼합액, 페로센(38 mg)을 첨가하여 아세톤(3.8 mL)의 혼합액에 용해시키고, 아이스 배스에서 10분 동안 교반하며, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 229 mg의 백색 유사 고체 2-(2,6-디브로모페닐)아세트알데히드(21'-1)를 얻었다. 수율 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 ②: 4-브로모벤조푸란(21'-2)
Figure pct00349
2-(2,6-디브로모페닐)아세트알데히드(200 mg)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 요오드화제일구리(7 mg) 및 인산칼륨(204 mg)을 첨가하며, 70℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 반응액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 50 mg의 담황색 고체 4-브로모벤조푸란(21'-2)을 얻었다. 수율 35%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H).
단계 ③: 2-(벤조푸란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(21'-3)
Figure pct00350
2-(벤조푸란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(21'-3)의 제조 방법은 화합물 10'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻으며, 다음 단계에 직접 투입하였다.
단계 ④: 4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(21'-4)
Figure pct00351
4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(21'-4)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 49%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H).
단계 ⑤: 4-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(21'-5)
Figure pct00352
4-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(21'-5)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 ⑥: 4-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-21)
Figure pct00353
4-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-21)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 36 4-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-22)
Figure pct00354
단계 ①: 1-브로모-3-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(22'-1)
Figure pct00355
1-브로모-3-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(22'-1)의 제조 방법은 화합물 15'-1의 제조 방법과 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.16 (m, 3H), 6.83-6.88 (m, 1H), 4.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 ②: 6-브로모벤조푸란(22'-2)
Figure pct00356
6-브로모벤조푸란(22'-2)의 제조 방법은 화합물 15'-2와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 32%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.60(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 6.75(dd, J = 2.2, 0.9Hz, 1H)
단계 ③: 2-(벤조푸란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(22'-3)
Figure pct00357
2-(벤조푸란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(22'-3)의 제조 방법은 화합물 10'-1과 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 다음 단계에 직접 투입하였다.
단계 ④: 4-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(22'-4)
Figure pct00358
4-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(22'-4)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ⑤: 4-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-22)
Figure pct00359
4-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-22)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 48%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.1 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 8.02-8.08 (m, 2H) , 7.99-8.05 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 37 4-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-23)
Figure pct00360
단계 ①: 4-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(23'-1)
Figure pct00361
4-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(23'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 39%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-23)
Figure pct00362
4-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-23)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 48%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 38 및 실시예 39
4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티로니트릴(I'-24) 및 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부탄아미드(I'-25)
Figure pct00363
Figure pct00364
단계 ①: 4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티로니트릴(25'-1)
Figure pct00365
4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티로니트릴(25'-1)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티로니트릴(I'-24)
Figure pct00366
4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티로니트릴(I'-24)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부탄아미드(I'-25)
Figure pct00367
화합물 I'-24(30 mg)을 DMSO(0.2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(47 mg) 및 과산화수소(20 μL)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응액을 묽은 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 디클로로메탄:메탄올 = 50:1(1% 아세트산)로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 40 mg의 담황색 고체 4-(4-(벤조푸란-3-일) 푸란-2-일)-4-옥소부탄아미드(I'-25)를 얻었다. 수율 64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 3.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 40 4-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-26)
Figure pct00368
단계 ①: 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(26'-1)
Figure pct00369
3,5-디브로모-4-피리딘카브알데히드(1g), 테트라히드로푸란(5 mL) 및 메틸티오글리콜레이트(400 mg)의 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시키고, 탄산세슘(1.23g)을 첨가하며, 아르곤 가스의 보호하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응액을 셀라이트로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 665 mg의 백색 유사 고체 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(26'-1)를 얻었다. 수율 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11(s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
단계 ②: 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(26'-2)
Figure pct00370
화합물 26'-1(300 mg), 테트라히드로푸란(1 mL), 물(1 mL)및 수산화리튬 일수화물(92 mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 2M 염산으로 pH = 7로 조절하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하여, 261 mg의 백색 유사 고체 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(26'-2)을 얻었다. 수율 92%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)
단계 ③: 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘(26'-3)
Figure pct00371
화합물 26'-2(125 mg)를 디페닐 에테르(1.5 mL)에 용해시키고, 230℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:30으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 72 mg의 황색 고체 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘(26'-3)을 얻었다. 수율 70%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
단계 ④: 4-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-26)
Figure pct00372
4-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-26)의 제조 방법은 화합물 I'-16과 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 29%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.3 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35-8.41 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 41 4-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-27)
Figure pct00373
단계 ①: 티에노[2,3-b]피리딘(27'-1)
Figure pct00374
2-니트로티오펜(500 mg) 및 진한 염산(7.5 mL)의 혼합물을 아이스 배스하에 주석(962 mg)을 첨가하고, 10분 동안 교반하며, 염화아연(231 mg)의 에탄올(2.7 mL)용액을 첨가하고, 85℃로 온도를 천천히 올리며, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(543 mg)의 에탄올(1.2 mL) 용액을 첨가하고, 85℃에서 1시간 동안 교반하며, 반응액을 얼음물에 붓고, 진한 암모니아수로 pH를 중성으로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:30으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 94 mg의 황색 오일상 물질인 티에노[2,3-b]피리딘(27'-1)을 얻었다. 수율 18%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.62 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H).
단계 ②: 티에노[2,3-b]피리딘-7-옥소(27'-2)
Figure pct00375
화합물 27'-1(300 mg)을 에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 1:1의 혼합 용매(6 mL)에 용해시키고, 아이스 배스하에 m-클로로퍼옥시벤조산(541 mg)의 에틸 아세테이트/디클로로메탄(6 mL) 용액을 천천히 적가하며, 적가 후 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 농축하며, 2M의 NaOH 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하여, 439 mg의 황색 고체 티에노[2,3-b]피리딘-7-옥소(27'-2)를 얻었다. 수율 100%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 152.10.
단계 ③: 4-브로모티에노[2,3-b]피리딘(27'-3)
Figure pct00376
화합물 27'-2(439 mg), 디클로로메탄(12 mL), 테트라부틸암모늄 브로마이드(1 mg)의 혼합물을 아이스 배스의 냉각하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.25g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 반응액을 물에 붓고, 수산화리튬으로 pH를 염기성으로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 =1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 348 mg의 황색 고체 4-브로모티에노[2,3-b]피리딘(27'-3)을 얻었다. 수율 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
단계 ④: 4-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-27)
Figure pct00377
4-(4-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-27)의 제조 방법은 화합물 I'-16과 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 29%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 42 4-(4-(벤조푸란-3-일)-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산(I'-28)
Figure pct00378
단계 ①: 4-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(28'-1)
Figure pct00379
4-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(28'-1)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 48%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (t, J =7.2 Hz, 1H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-3-일)-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(28'-2)
Figure pct00380
4-(4-(벤조푸란-3-일)-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(28'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61(s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 ③: 4-(4-(벤조푸란-3-일)-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산(I'-28)
Figure pct00381
4-(4-(벤조푸란-3-일)-1H-피롤-2-일)-4-옥소부티르산(I'-28)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 84%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 7.00-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 43 4-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-29)
Figure pct00382
단계 ①: 4-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(29'-1)
Figure pct00383
4-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(29'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-29)
Figure pct00384
4-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-29)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 3H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 44 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-30)
Figure pct00385
단계 ①: 4-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(30'-1)
Figure pct00386
4-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(30'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H),3.72 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J =6.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(30'-2)
Figure pct00387
4-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(50 mg)를 디클로로메탄(0.85 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.17 mL)을 첨가하며, 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH = 7로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하여, 28 mg의 담황색 고체 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(30'-2)를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.75(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 3.72(s, 1H), 3.25(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-30)
Figure pct00388
4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-30)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 45 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-31)
Figure pct00389
단계 ①: 4-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-1)
Figure pct00390
2,3-디브로모티오펜(10 g) 및 메틸 4-클로로-4-옥소부티레이트(6.8g)의 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스에서 삼염화알루미늄(7.2g)의 디클로로메탄(90 mL)에 천천히 적가하며, 적가 후 반응액을 50℃의 오일 배스에 옮기고, 밤새 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 아이스 배스의 교반하에 1M 염산(100 mL)을 천천히 적가하며, 교반하여 분액하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르=10:90으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 6.4 g의 갈색 오일상 물질 4-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-1)를 얻었다. 수율 43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-2)
Figure pct00391
4-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(6.4g), 아연 분말(1.23 g), 물(35 mL) 및 빙초산(9 mL)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 5:95로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 3.75g의 황색 오일상 물질인 4-(4-브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-2)를 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-3)
Figure pct00392
4-(4-브로모티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(500 mg), 1-Boc-1H-인돌-3-보론산(471 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(66 mg), 탄산세슘(1.47g), 테트라히드로푸란(4 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃까지 가열하여 밤새 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르=5:95로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 401 mg의 연한 황색 오일상 물질인 4-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-3)를 얻었다. 수율 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-4)
Figure pct00393
4-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(400 mg), 트리플루오로아세트산(720 μL) 및 디클로로메탄(5 mL)의 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올=1:99로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 243 mg의 백색 고체 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(31'-4)를 얻었다. 수율 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H),7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 ⑤: 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-31)
Figure pct00394
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(200 mg), 수산화리튬 일수화물(62 mg), 물(4 mL) 및 테트라히드로푸란(8 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 2M 염산으로 pH = 2 ~ 3로 조절하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 건조될 때까지 농축하여, 178 mg의 황색 고체 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-31)을 얻었다. 수율 93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 3.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 300.10.
실시예 46 4-(4-(벤조푸란-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산(I'-32)
Figure pct00395
단계 ①: 4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(32'-1)
Figure pct00396
4-(4-브로모티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(32'-1)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 연한 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 39%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(32'-2)
Figure pct00397
4-(4-(벤조푸란-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(32'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(벤조푸란-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산(I'-32)
Figure pct00398
4-(4-(벤조푸란-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산(I'-32)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 92%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 47 4-(4-(1H-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산(I'-33)
Figure pct00399
단계 ①: 4-(4-(1H-1-Boc-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(33'-1)
Figure pct00400
4-(4-(1H-1-Boc-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(33'-1)의 제조 방법은 화합물 31'-3과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.29-7.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 9H).
단계 ②: 4-(4-(1H-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(33'-2)
Figure pct00401
4-(4-(1H-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(33'-2)의 제조 방법은 화합물 31'-4와 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(1H-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산(I'-33)
Figure pct00402
4-(4-(1H-인돌-3-일)티아졸-2-일)-4-옥소부티르산(I'-33)의 제조 방법은 화합물 I'-31과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 94%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br s, 1H), 11.54 (br s, 1H), 8.20-8.26 (m, 2H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 48 4-(4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-34)
Figure pct00403
단계 ①: 4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(34'-1)
Figure pct00404
4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-카브알데히드(34'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H).
단계 ②: 4-(4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(34'-2)
Figure pct00405
4-(4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(34'-2)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 연한 갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 1H), 6.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-34)
Figure pct00406
4-(4-(이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-34)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 50%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (br s, 1H), 8.58-8.63 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 49 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-35)
Figure pct00407
단계 ①: 4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-카브알데히드(35'-1)
Figure pct00408
1H-벤조[d]이미다졸(305 mg), (5-포르밀푸란-3-일)보론산(300 mg), 산화제일구리(60 mg) 및 메탄올(7 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 공개적으로 교반하고 여과하며, 여액을 건조될 때까지 농축하고, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 179 mg의 백색 고체 4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-카브알데히드(35'-1)를 얻었다. 수율 39%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H).
단계 ②: 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(35'-2)
Figure pct00409
4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(35'-2)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 연한 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ③: 4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-35)
Figure pct00410
4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-35)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 71%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56-7.78 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 50 4-(4-(푸로[2,3-c]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-36)
Figure pct00411
단계 ①: 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘(36'-1)
Figure pct00412
아르곤 가스의 보호하에, 푸로[2,3-c]피리딘(180 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(12.3 mL)을 첨가하며, 아이스 배스에서 1M 브롬의 디클로로메탄 용액(10 mL)을 천천히 첨가하고, 실온으로 천천히 온도를 올리고 4시간 동안 교반하며, 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 5.4 mL의 메탄올에 용해시키며, 20%의 NaOH 수용액(0.8 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시키며, 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:20으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 40 mg의 황색 고체 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘(36'-1)을 얻었다. 수율 13%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
단계 ②: 4-(4-(푸로[2,3-c]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-36)
Figure pct00413
4-(4-(푸로[2,3-c]피리딘-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-36)의 제조 방법은 화합물 I'-16과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.71-8.78 (m, 2H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 51 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산(I'-37)
Figure pct00414
단계 ①: 4-(4-브로모푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산 부틸 에스테르(37'-1)
Figure pct00415
4-(4-브로모푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산 부틸 에스테르(37'-1)의 제조 방법은 화합물 17'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 8.2, 17.3 Hz, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 5.6, 17.3 Hz, 1H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 5H), 0.9 (t, J =7.9 Hz, 3H).
단계 ②: 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산 부틸 에스테르(37'-2)
Figure pct00416
4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산 부틸 에스테르(37'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 7.9, 17.2 Hz, 1H) , 2.29 (dd, J = 5.9, 17.2 Hz,1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 7H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 ③: 4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산(I'-37)
Figure pct00417
4-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산(I'-37)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 55%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 2.85-3.01 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 52 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-38)
Figure pct00418
단계 ①: 3-브로모-6-플루오로-1H-인돌(38'-1)
Figure pct00419
6-플루오로인돌(1g)을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1.38g)를 배치로 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응액을 포화 염화나트륨 용액에 배치로 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.6 g의 분홍색 오일상 물질인 3-브로모-6-플루오로-1H-인돌(38'-1)을 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H).
단계 ②: 1-Boc-3-브로모-6-플루오로-1H-인돌(38'-2)
Figure pct00420
3-브로모-6-플루오로-1H-인돌(1g), 4-디메틸아미노피리딘(120 mg)을 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, 각각 트리에틸아민(75 mg), 디-tert-부틸 디카보네이트(1.2 mL)를 첨가하며, 아르곤 가스의 보호하에 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:100으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.1 g의 백색 유사 고체 1-Boc-3-브로모-6-플루오로-1H-인돌(38'-2)을 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 1.9, 8.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(1H-인돌-1-Boc-6-플루오로-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(38'-3)
Figure pct00421
4-(4-(1H-인돌-1-Boc-6-플루오로-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(38'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 33%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87-7.99 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (td, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-38)
Figure pct00422
4-(4-(1H-인돌-1-Boc-6-플루오로-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(20 mg), 디클로로메탄(0.35 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.07 mL)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음; 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH = 7로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 테트라히드로푸란(0.5 mL), 물(0.5 mL) 및 1M 수산화리튬 용액(0.11 mL)을 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 2M 염산으로 pH를 1 ~ 3으로 조절한 후 건조될 때까지 농축하며, 디클로로메탄:메탄올 = 30:1(1% 아세트산)로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 11.4 mg의 황색 고체 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-38)을 얻었다. 2단계 수율 78.6%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.67 (d, J =10.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J =6.4 Hz, 2H).
실시예 53 4-(4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산(I'-39)
Figure pct00423
단계 ①: 3-브로모-1H-1-Boc-피롤로[2,3-b]피리딘(39'-1)
Figure pct00424
3-브로모-1H-1-Boc-피롤로[2,3-b]피리딘(39'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s ,1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 1.66 (s, 9H).
단계 ②: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1-Boc-피롤로[2,3-b]피리딘(39'-2)
Figure pct00425
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1-Boc-피롤로[2,3-b]피리딘(39'-2)의 제조 방법은 화합물 10'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s ,1H), 7.24 (dd , J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.40 (s, 12H).
단계 ④: 4-(4-(1H-1-Boc-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(39'-3)
Figure pct00426
4-(4-(1H-1-Boc-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(39'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 58%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (s ,1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 ⑤: 4-(4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산(I'-39)
Figure pct00427
4-(4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)푸란-2-일)-2-메틸-4-옥소부티르산(I'-39)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 86%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 285.10.
실시예 54 4-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-40)
Figure pct00428
단계 ①: 5-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1-Boc-인돌(40'-1)
Figure pct00429
5-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1-Boc-인돌(40'-1)의 제조 방법은 화합물 10'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 33%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),7.47 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H ), 3.89 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.37(s, 12H).
단계 ②: 4-(4-(5-메톡시-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(40'-2)
Figure pct00430
4-(4-(5-메톡시-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(40'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 20%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72(s, 3H),3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H),1.69 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-40)
Figure pct00431
4-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-40)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황갈색 고체를 얻었다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.2 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 55 4-(4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-41)
Figure pct00432
단계 ①: 6-메틸-1H-1-Boc-인돌(41'-1)
Figure pct00433
6-메틸-1H-1-Boc-인돌(41'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 무색 오일상 물질을 얻었다. 수율 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H),6.52(d, J = 3.7 Hz, 1H) 2.49 (s, 3H), 1.67(s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-6-메틸-1H-1-Boc-인돌(41'-2)
Figure pct00434
3-브로모-6-메틸-1H-1-Boc-인돌(41'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(6-메틸-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(41'-3)
Figure pct00435
4-(4-(6-메틸-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(41'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 44%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), (s, 9H), 1.69 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-41)
Figure pct00436
4-(4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-41)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 56 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-42)
Figure pct00437
단계 ①: 3-브로모-6-플루오로벤조푸란(42'-1)
Figure pct00438
6-플루오로벤조푸란(500 mg)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아이스 배스하에 1M 브롬/디클로로메탄 용액(3.78 mL)을 적가하며, 적가 후 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 22 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스하에 수산화칼륨의 메탄올 용액(212 g의 수산화칼륨을 22 mL의 메탄올에 용해시킴)을 적가하며, 적가 후 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 병합하며, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축하여, 490.9 mg의 짙은 흑색의 결정성 고체 3-브로모-6-플루오로벤조푸란(42'-1)을 얻었다. 수율 60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2.2, 9.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.4, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H).
단계 ②: 4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(42'-2)
Figure pct00439
4-브로모-2-푸르알데히드(2 g), 3-벤질히드록시에틸메틸티아졸륨 클로라이드(618 mg), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(1.88 g), 메틸 아크릴레이트(2 mL) 및 트리에틸아민(952 μL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 12시간 동안 가열 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 5:95로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.57 g의 황색 오일상 액체 4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(42'-2)를 얻었다. 수율 53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ③: 메틸 4-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)부타노에이트(42'-3)
Figure pct00440
4-(4-브로모푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(1.2 g), 비스피나콜라토디보론(1.4 g), 아세트산칼륨(1.35 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(100 mg), 1,4-디옥산(20 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 밤새 가열 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 15:85로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.14 g의 황색 오일상 액체 메틸 4-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)부타노에이트(42'-3)를 얻었다. 수율 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H).
단계 ④: 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(42'-4)
Figure pct00441
3-브로모-6-플루오로벤조푸란(100 mg), 메틸 4-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)부타노에이트(143 mg), 탄산나트륨(197 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(53 mg), 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 90℃에서 12시간 동안 가열 교반하면서 반응시킨 후 실온으로 냉각시키고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:9로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 113 mg의 황색 폼 상태의 고체 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(42'-4)를 얻었다. 수율 77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.3, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ⑤: 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-42)
Figure pct00442
4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(80 mg)을 테트라히드로푸란(7 mL) 및 물(3.5 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(25 mg)을 첨가하며, 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 6M 염산으로 pH를 1 ~ 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 디클로로메탄:메탄올=25:1로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 46 mg의 황백색 고체 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-42)을 얻었다. 수율 60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 303.10.
실시예 57 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-43)
Figure pct00443
단계 ①: 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(43'-1)
Figure pct00444
4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(43'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황갈색 분말을 얻었다. 수율 76.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-43)
Figure pct00445
4-(4-(6-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-43)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 86%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 58 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-44)
Figure pct00446
단계 ①: 3,4-디브로모푸란-2-카브알데히드(44'-1)
Figure pct00447
아르곤 가스의 보호하에, 염화포스포릴(12.4 mL)을 아이스 배스에서 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(24 mL)에 적가하고, 적가 후 아이스 배스에서 1시간 동안 교반하며, 3,4-디브로모푸란(2.5 g)을 적가하고, 적가 후 실온에서 1시간 동안 교반하며, 80℃에서 48시간 동안 가열한 다음, 반응액을 얼음(200 g)에 붓고, 2M 수산화나트륨으로 pH = 8로 조절하며, 고체가 석출되면 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:99로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.65 g의 황녹색 고체 3,4-디브로모푸란-2-카브알데히드(44'-1)를 얻었다. 수율 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
단계 ②: 3-브로모티에노[3,2-b]푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르(44'-2)
Figure pct00448
메톡시드나트륨(426 mg)을 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 메틸티오글리콜레이트(70 μL)를 첨가하며, 실온에서 15분 동안 교반하고, 3,4-디브로모푸란-2-카브알데히드(44'-1)(1 g)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 60℃에서 밤새 교반하며, 반응액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:99로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 802 mg의 연한 황색 고체 3-브로모티에노[3,2-b]푸란-5-카르복실산 메틸 에스테르(44'-2)를 얻었다. 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 ③: 3-브로모티에노[3,2-b]푸란-5-카르복실산(44'-3)
Figure pct00449
3-브로모티에노[3,2-b]푸란-5-카르복실산(44'-3)의 제조 방법은 화합물 26'-2와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H).
단계 ④: 3-브로모티오펜[3,2-b]푸란(44'-4)
Figure pct00450
3-브로모티에노[3,2-b]푸란-5-카르복실산(44'-3)(150 mg), 아세트산은(21 mg), 탄산칼륨(26 mg) 및 N-메틸피롤리돈(1.5 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 120℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 6M 염산으로 pH = 3으로 조절하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 61 mg의 갈색 오일상 물질인 3-브로모티오펜[3,2-b]푸란(44'-4)을 얻었다. 수율 49%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
단계 ⑤: 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(44'-5)
Figure pct00451
4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)티오펜-2-일)-4옥소부티르산 메틸 에스테르(44'-5)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 갈색 고체를 얻었다. 수율 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 ⑥: 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-44)
Figure pct00452
4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)티오펜-2-일)-4옥소부티르산(I'-44)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 등홍색 고체를 얻었다. 수율 53%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 59 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-45)
Figure pct00453
단계 ①: 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(45'-1)
Figure pct00454
4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(45'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 ②: 4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-45)
Figure pct00455
4-(4-(티에노[3,2-b]푸란-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-45)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 66%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 60 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-46)
Figure pct00456
단계 ①: 4-(4-(6-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(46'-1)
Figure pct00457
4-(4-(6-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(46'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-8.05 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-46)
Figure pct00458
4-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-46)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 96%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 11.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 61 4-(4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-47)
Figure pct00459
단계 ①: 6-클로로-1-Boc-1H-인돌(47'-1)
Figure pct00460
6-클로로-1-Boc-1H-인돌(47'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-6-클로로-1-Boc-1H-인돌(47'-2)
Figure pct00461
3-브로모-6-클로로-1-Boc-1H-인돌(47'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 1.67 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(6-클로로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(47'-3)
Figure pct00462
4-(4-(6-클로로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(47'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 86%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64-7.79 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-47)
Figure pct00463
4-(4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-47)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 90%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (br s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz,1H), 7.97 (dd, J = 5.6, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 62 4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-48)
Figure pct00464
단계 ①: 5-플루오로-1-Boc-1H-인돌(48'-1)
Figure pct00465
5-플루오로-1-Boc-1H-인돌(48'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 무색 오일상 액체를 얻었다. 수율 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-5-플루오로-1-Boc-1H-인돌(48'-2)
Figure pct00466
3-브로모-5-플루오로-1-Boc-1H-인돌(48'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18 (dt, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(5-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(48'-3)
Figure pct00467
4-(4-(5-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(48'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.11 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-48)
Figure pct00468
4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-48)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 94%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 63 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-49)
Figure pct00469
단계 ①: 7-플루오로-1-Boc-1H-인돌(49'-1)
Figure pct00470
7-플루오로-1-Boc-1H-인돌(49'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 무색 오일상 액체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 4.0, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 12.7 Hz, 1H) 6.58 (dd, J = 1.9, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-7-플루오로-1-Boc-1H-인돌(49'-2)
Figure pct00471
3-브로모-7-플루오로-1-Boc-1H-인돌(49'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 12.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(49'-3)
Figure pct00472
4-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(49'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-49)
Figure pct00473
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-49)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 67%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-7.14 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 64 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(I'-50)
Figure pct00474
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(I'-50)의 제조 방법은 화합물 31'-4와 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 82%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 65 4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-51)
Figure pct00475
단계 ①: 4-플루오로-1-Boc-1H-인돌(51'-1)
Figure pct00476
4-플루오로-1-Boc-1H-인돌(51'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-4-플루오로-1-Boc-1H-인돌(51'-2)
Figure pct00477
3-브로모-4-플루오로-1-Boc-1H-인돌(51'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(4-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(51'-3)
Figure pct00478
4-(4-(4-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(51'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 11.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-51)
Figure pct00479
4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-51)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 67%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (br s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 12.2 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 66 4-(4-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-52)
Figure pct00480
단계 ①: 6-트리플루오로메틸-1H-1-Boc-인돌(52'-1)
Figure pct00481
6-트리플루오로메틸-1H-1-Boc-인돌(52'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 연한 갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-1-Boc-인돌(52'-2)
Figure pct00482
3-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-1-Boc-인돌(52'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(6-트리플루오로메틸-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(52'-3)
Figure pct00483
4-(4-(6-트리플루오로메틸-1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(52'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 담황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 20%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-52)
Figure pct00484
4-(4-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-52)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 56%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (br s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14-8.24 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 67 4-(5-(1H-인돌-3-일)티오펜-3-일)-4-옥소부티르산(I'-53)
Figure pct00485
단계 ①: 3-(4-포르밀티오펜-2-일)-1-Boc-1H-인돌(53'-1)
Figure pct00486
3-(4-포르밀티오펜-2-일)-1-Boc-1H-인돌(53'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 연한 갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 1.70 (s, 9H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 328.1.
단계 ②: 4-(5-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-3-일)-4-옥소부티르산 tert-부틸 에스테르(53'-2)
Figure pct00487
화합물 53'-1(120 mg), tert-부틸 아크릴레이트(53 μL), 트리부틸포스핀(92 μL), 무수 테트라히드로푸란(2 mL)의 혼합물을 아르곤 가스의 보호하에 80℃에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1: 5로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 40 mg의 무색 오일상 물질인 4-(5-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-3-일)-4-옥소부티르산 tert-부틸 에스테르(53'-2)를 얻었다. 수율 23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
단계 ③: 4-(5-(1H-인돌-3-일)티오펜-3-일)-4-옥소부티르산(I'-53)
Figure pct00488
화합물 53'-2(37 mg)을 1 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스의 교반하에 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 용액(120 μL의 트리플루오로아세트산/0.5 mL의 디클로로메탄)을 적가하며, 적가 후 아이스 배스에서 꺼내고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축하고, 디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 100:2:1로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 9 mg의 담갈색 고체 4-(5-(1H-인돌-3-일)티오펜-3-일)-4-옥소부티르산(I'-53)을 얻었다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M-H]-: 298.0.
실시예 68 4-(4-(5-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-54)
Figure pct00489
단계 ①: 3-브로모-5-플루오로벤조푸란(54'-1)
Figure pct00490
3-브로모-5-플루오로벤조푸란(54'-1)의 제조 방법은 화합물 42'-1과 동일하고, 갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 52.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 1H).
단계 ②: 4-(4-(5-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(54'-2)
Figure pct00491
4-(4-(5-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(54'-2)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. LRMS (ESI) m/z [M+Na]+: 355.1.
단계 ③: 4-(4-(5-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-54)
Figure pct00492
4-(4-(5-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-54)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황백색 분말상 고체를 얻었다. 수율 50.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 5.4, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 11.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 69 4-(4-(7-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-55)
Figure pct00493
단계 ①: 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)메톡시)벤즈알데히드(55'-1)
Figure pct00494
3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드(2 g) 및 탄산칼륨(5.92 g)을 N,N-디메틸포름아미드(39 mL)에 용해시키고, (클로로메틸)트리메틸실란(2.21 mL), 요오드화나트륨(2.37 g)을 순차적으로 첨가하며, 아르곤 가스의 보호하에 65℃에서 12시간 동안 가열 교반하고. 반응액을 실온으로 냉각시키며, 물을 첨가하고 에틸 에테르로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 3.25 g의 무색 투명 오일상 물질인 3-플루오로-2-((트리메틸실릴)메톡시)벤즈알데히드(55'-1)를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 0.17 (s, 9H).
단계 ②: 7-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올(55'-2)
Figure pct00495
화합물 55'-1(3 g) 및 불화세슘(6.04 g)을 N, N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 105℃에서 36시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 및 물를 순차적으로 첨가하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 15: 85로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.88 g의 황색 오일상 물질인 7-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올(55'-2)을 얻었다. 수율 92.0%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 6.5, 10.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 2.7, 10.8 Hz, 1H).
단계 ③: 7-플루오로벤조푸란(55'-3)
Figure pct00496
화합물 55'-2(881 mg)을 메탄올(21 mL)에 용해시키고, 아이스 배스하에 4N 염산(17.6 mL)을 적가하며, 적가 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 269.7 mg의 무색 오일상 액체 7-플루오로벤조푸란(55'-3)을 얻었다. 수율 34.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 4.4, 7.9 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (q, J = 2.2, 2.9 Hz, 1H).
단계 ④: 3-브로모-7-플루오로벤조푸란(55'-4)
Figure pct00497
3-브로모-7-플루오로벤조푸란(55'-4)의 제조 방법은 화합물 42'-1과 동일하고, 무색 오일상 액체를 얻었다. 수율 22%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 4.1, 8.1 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H).
단계 ⑤: 4-(4-(7-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(55'-5)
Figure pct00498
4-(4-(7-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(55'-5)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 등황색 분말상 고체의 조생성물을 얻으며, 다음 단계에 직접 투입하였다.
단계 ⑥: 4-(4-(7-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-55)
Figure pct00499
4-(4-(7-플루오로벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-55)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황백색 분말상 고체를 얻었다. 수율 55.9%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.04 (m, 2H), 3.33-3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 70 4-(3-플루오로-4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-56)
Figure pct00500
단계 ①: 4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(56'-1)
Figure pct00501
3-플루오로티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.18 g), 무수 삼염화알루미늄(5.89 g), 브롬화제이철(218 mg)을 클로로포름(35 mL)에 용해시키고, 아르곤 가스의 보호하에 브롬(566 μL)의 클로로포름(5 mL) 용액을 적가하며, 적가 후 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄을 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1: 9로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 1.07 g의 황백색 고체 4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(56'-1)를 얻었다. 수율 61%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 ②: 4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르복실산(56'-2)
Figure pct00502
4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르복실산(56'-2)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 황갈색 고체를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
단계 ③: 3-(4-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 tert-부틸 에스테르(56'-3)
Figure pct00503
화합물 56'-2(1.07g), N,N'-카르보닐디이미다졸(729 mg)을 테트라히드로푸란(2.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 용액 A를 얻으며; -78℃에서, tert-부틸 아세테이트(1.81 mL)를 2M 리튬 디이소프로필아미드(6.8 mL)에 적가하고, 1시간 동안 교반하여 용액 B를 얻으며; -78℃에서, 용액 A를 용액 B에 적가하고, 적가 후 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 1M 염산으로 pH
Figure pct00504
4로 조절하고, 반응액을 실온으로 회복시키며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조될 때까지 농축하며, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 2: 98로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 530 mg의 황색 오일상 물질인 3-(4-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산 tert-부틸 에스테르(56'-3)를 얻었다. 수율 66.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 ④: 1-tert-부틸-4-메틸-2-(4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르보닐)숙시네이트(56'-4)
Figure pct00505
아이스 배스하에 화합물 56'-3(330 mg)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 60% NaH(45 mg) 및 무수 테트라히드로푸란(3.5 mL)의 혼합물에 천천히 적가하고, 적가 후 실온으로 온도를 올리며, 반응액이 맑고 투명해질 때까지 1.5시간 동안 교반하며, 메틸 브로모아세테이트(106 μL)를 적가하고, 실온에서 7시간 동안 교반하면서 반응시키며, 반응액을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 4: 96으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 387 mg의 무색 투명 오일상 물질인 1-tert-부틸-4-메틸-2-(4-브로모-3-플루오로티오펜-2-카르보닐)숙시네이트(56'-4)를 얻었다. 수율 95.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.3, 8.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 9.0, 17.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 5.3, 17.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 ⑤: 4-(4-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(56'-5)
Figure pct00506
아이스 배스에서 화합물 56'-4(385 mg)의 디클로로메탄 용액에 트리플루오로아세트산(1.63 mL)을 천천히 적가하고, 적가 후 아이스 배스에서 5시간 동안 교반하며, 실온으로 회복시킨 후 24시간 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 4:96으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐, 300 mg의 연한 황색 오일상 물질인 4-(4-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(56'-5)를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (td, J = 2.1, 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 ⑥: 4-(3-플루오로-4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(56'-6)
Figure pct00507
4-(3-플루오로-4-(1-Boc-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(56'-6)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 164 mg의 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.33 (td, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34 (td, J = 2.1, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ⑦: 4-(3-플루오로-4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(56'-7)
Figure pct00508
4-(3-플루오로-4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(56'-7)의 제조 방법은 화합물 31'-4와 동일하고, 49 mg의 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 ⑧: 4-(3-플루오로-4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-56)
Figure pct00509
4-(3-플루오로-4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(I'-56)의 제조 방법은 화합물 I'-4와 동일하고, 20 mg의 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 43%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 71 4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-57)
Figure pct00510
단계 ①: 4-(4-(5-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(57'-1)
Figure pct00511
4-(4-(5-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(57'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 담황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H).
단계 ②: 4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-57)
Figure pct00512
4-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-57)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 52%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (br s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.3, 10.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 72 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-58)
Figure pct00513
단계 ①: 4-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(58'-1)
Figure pct00514
4-(4-(7-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(58'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 담황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 54%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 12.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H).
단계 ②: 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-58)
Figure pct00515
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-58)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (br s, 1H), 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88-8.02 (m, 2H), 7.69 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 6.94-7.13 (m, 3H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 73 4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-59)
Figure pct00516
단계 ①: 4-(4-(4-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(59'-1)
Figure pct00517
4-(4-(4-플루오로-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(59'-1)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 담황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 32%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H).
단계 ②: 4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-59)
Figure pct00518
4-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-59)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 41%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (br s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 13.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.9, 11.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 74 4-(4-(1H-인돌-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(I'-60)
Figure pct00519
4-(4-(1H-인돌-4-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(I'-60)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 64%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 298.1.
실시예 75 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-N-히드록실-4-옥소부탄아미드(I'-61)
Figure pct00520
화합물 31'-4(31 mg, 0.1 mmol)를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 1.5N 히드록실아민/수산화칼륨의 메탄올 용액(23 mL/mmol)에 적가하며, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 0.3 mg의 담갈색 고체 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-N-히드록실-4-옥소부탄아미드(I'-61)를 얻었다. 수율 0.9%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 315.1.
실시예 76 4-(4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-62)
Figure pct00521
단계 ①: 5-시아노-1H-1-Boc-인돌(62'-1)
Figure pct00522
5-시아노-1H-1-Boc-인돌(62'-1)의 제조 방법은 화합물 38'-2와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H).
단계 ②: 3-브로모-5-시아노-1-Boc-1H-인돌(62'-2)
Figure pct00523
3-브로모-5-시아노-1-Boc-1H-인돌(62'-2)의 제조 방법은 화합물 38'-1과 동일하고, 담황색 고체를 얻었다. 수율 62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H).
단계 ③: 4-(4-(5-시아노-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(62'-3)
Figure pct00524
4-(4-(5-시아노-1-Boc-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산 메틸 에스테르(62'-3)의 제조 방법은 화합물 4'-1과 동일하고, 백색 유사 고체를 얻었다. 수율 32%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H).
단계 ④: 4-(4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-62)
Figure pct00525
4-(4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(I'-62)의 제조 방법은 화합물 I'-38과 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (br s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48-7.67(m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 77 프로드러그의 제조
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 이소아밀 에스테르(63-1)
Figure pct00526
화합물 I'-49(100 mg), 이소펜탄올(33 mg), 4-디메틸아미노피리딘(4 mg) 및 디클로로메탄(4 mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디시클로헥실카르보디이미드(72 mg)를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5: 3으로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 10 mg의 담갈색 고체 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 이소아밀 에스테르(63-1)를 얻었다. 수율 8%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 388.1.
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(4-메톡시-4-옥소)부틸 에스테르(63-2)
Figure pct00527
화합물 I'-49(200 mg), 메틸 4-하이드록시부티레이트(149 mg), 4-디메틸아미노피리딘(15 mg) 및 디클로로메탄(5 mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 디시클로헥실카르보디이미드(156 mg)를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5: 3으로 분취용 박층크로마토그래피를 거쳐, 22 mg의 담갈색 고체 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(4-메톡시-4-옥소)부틸 에스테르(63'-2)를 얻었다. 수율 8%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 418.0.
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-히드록시부티르산(63-3)
Figure pct00528
화합물 I'-49(100 mg), 수소화붕소나트륨(12 mg), 메탄올(3 mL)을 혼합한 후 아르곤 가스를 완전히 교체하고, 실온에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하여, 72 mg의 화합물(63-3)을 얻었다. 수율 72 %. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 320.3.
4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-히드록시부티르산 메틸 에스테르(63-4)
Figure pct00529
화합물 4-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-히드록시부티르산 메틸 에스테르(63-4)의 제조 방법은 화합물 63-3과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 333.1.
4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(2-메톡시)에틸 에스테르(63-5)
Figure pct00530
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(2-메톡시)에틸 에스테르(63-5)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 342.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르(63-6)
Figure pct00531
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르(63-6)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 398.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(테트라히드로피란-4-일)에스테르(63-7)
Figure pct00532
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(테트라히드로피란-4-올)에스테르(63-7)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 368.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)에스테르(63-8)
Figure pct00533
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올)에스테르(63-8)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 417.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(피리딘-3-일)에스테르(63-9)
Figure pct00534
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(피리딘-3-일)에스테르(63-9)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 377.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 벤질 에스테르(63-10)
Figure pct00535
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 벤질 에스테르(63-10)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 390.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 시클로헥실 에스테르(63-11)
Figure pct00536
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산 시클로헥산올 에스테르(63-11)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 382.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(2-모르폴리닐)에틸 에스테르(63-12)
Figure pct00537
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(2-모르폴리닐)에틸 에스테르(63-12)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 413.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에스테르(63-13)
Figure pct00538
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에스테르(63-13)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 430.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(2-디메틸아미노)에틸 에스테르(63-14)
Figure pct00539
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(2-디메틸아미노)에틸 에스테르(63-14)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 371.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-4-일)메틸 에스테르(63-15)
Figure pct00540
화합물 4-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-4-옥소부티르산(5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-4-일)메틸 에스테르(63-15)의 제조 방법은 화합물 63-1과 동일하다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+ : 412.0.
4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(1-아세톡시)에틸 에스테르(63-16)
Figure pct00541
화합물 I'-30(10 mg), 1-브롬에틸아세테이트(11.2 mg), 탄산칼륨(5 mg) 및 디클로로메탄(5 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축하며, 잔류물을 분취용 박층크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-4-옥소부티르산(1-아세톡시)에틸 에스테르(63-16)를 얻었다. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 370.0.
실시예 78 1-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산(I-15)
Figure pct00542
단계 ①: 1-(4-브로모티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르(15-1)
Figure pct00543
화합물 1-3(225 mg), 1,2-디브로모에탄(309 mg), 탄산칼륨(355 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 반응액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하여, 112 mg의 무색 오일상 물질(15-1)을 얻었다. 수율 45%. LRMS (EI) m/z M+: 288.0.
단계 ②: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르(15-2)
Figure pct00544
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르(15-2)의 제조는 화합물 2-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 70%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 337.2.
단계 ③: 1-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르(15-3)
Figure pct00545
1-(4-(1H-인돌-1-Boc-3-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르(15-3)의 제조는 화합물 1-4와 동일하다. 수율 55%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 426.2.
단계 ④: 1-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산(I-15)
Figure pct00546
1-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산(I-15)의 제조는 화합물 I-1과 동일하다. 수율 55%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 312.1.
실시예 79 메틸 3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-16)
Figure pct00547
메틸 3-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-16)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.10-7.21 (m, 2H), 4.26 (s, 2H).
실시예 80 메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-17)
Figure pct00548
메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-17)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 84%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H ), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.24 (dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 1H ), 6.99 (td, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H).
실시예 81 메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-18)
Figure pct00549
메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-18)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96-7.16 (m, 2H), 4.26 (s, 2H).
실시예 82 메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-19)
Figure pct00550
메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-19)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H ), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).
실시예 83 메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-20)
Figure pct00551
메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-20)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 황색 고체를 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H ), 7.95 (s, 1H), 7.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.8, 12.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H).
실시예 84 메틸 3-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-21)
Figure pct00552
메틸 3-(4-(디벤조[b,d]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-21)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.18 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 85 메틸 3-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-22)
Figure pct00553
메틸 3-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-22)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 86 메틸 3-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-23)
Figure pct00554
메틸 3-(4-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-23)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 56%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 87 메틸 3-([3,3'-비티오펜]-5-일)-3-옥소프로파노에이트(I-24)
Figure pct00555
메틸 3-([3,3'-비티오펜]-5-일)-3-옥소프로파노에이트(I-24)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 4.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 88 메틸 (4-페닐티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-25)
Figure pct00556
메틸 (4-페닐티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-25)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 61%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 89 메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-26)
Figure pct00557
메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-26)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 34%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 90 3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-27)
Figure pct00558
3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로피온산(I-27)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 91 메틸 3-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-28)
Figure pct00559
메틸 3-(4-(벤조푸란-7-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-28)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 92 메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-29)
Figure pct00560
단계 ①: 2-아세틸-5-브로모티오펜(29-1)
Figure pct00561
2-아세틸-5-브로모티오펜(29-1)의 제조는 화합물 1-1과 동일하고, 등황색 결정성 분말을 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 ②: 메틸 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(29-2)
Figure pct00562
메틸 3-(5-브로모티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(29-2)의 제조는 화합물 1-2과 동일하고, 짙은 흑색의 오일상 액체를 얻었다. 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 ③: 메틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(29-3)
Figure pct00563
메틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(29-3)의 제조는 화합물 2-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 ④: 메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-29)
Figure pct00564
메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-29)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.09 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 93 메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-30)
Figure pct00565
메틸 3-(5-(벤조[b]티오펜-4-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-30)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 94 메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-31)
Figure pct00566
단계 ①: 메틸 3-(4-브로모푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(31-1)
Figure pct00567
850 mg의 4-브로모푸란-2-카르복실산을 30 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 2방울의 N, N-디메틸포름아미드를 첨가하며, 565 μl의 염화옥살릴을 적가하고, 적가 후 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 스핀 건조시키고, 10 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켜 용액 A를 얻으며; 460 μl의 메틸 아세테이트를 5 ml의 무수 테트라히드로푸란의 용액에 용해시키고 -78℃에서 2.9 ml의 2M 리튬 디이소프로필아미드테트라히드로푸란 용액에 적가하며, 적가 후 2시간 동안 교반하여 용액 B를 얻고; 용액 A를 -78℃에서 용액 B에 적가하며, 적가 후 2시간 동안 계속 교반하고; 반응 혼합물을 물로 퀀칭하며, 1M 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조될 때까지 농축하고, 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 554 mg의 백색 분말상 고체(31-1)를 얻었다. 수율 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 ②: 메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(31-2)
Figure pct00568
메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(31-2)의 제조는 화합물 2-1과 동일하고, 무색 투명 오일상 액체를 얻었다. 수율 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
단계 ③: 메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-31)
Figure pct00569
메틸 3-(4-(벤조푸란-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-31)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 29%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 95 메틸 3-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-32)
Figure pct00570
메틸 3-(4-(벤조푸란-5-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-32)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 무색 오일상 액체를 얻었다. 수율 29%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 96 메틸 3-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-33)
Figure pct00571
메틸 3-(4-(벤조푸란-2-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-33)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.31 (m, J = 8.2, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 97 메틸 3-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-34)
Figure pct00572
메틸 3-(4-(3,4-디메톡시페닐)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-34)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
실시예 98 메틸 3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-35)
Figure pct00573
메틸 3-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-35)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 74%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
실시예 99 메틸 3-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-36)
Figure pct00574
메틸 3-(4-(벤조푸란-6-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-36)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 15%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 100 메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-37)
Figure pct00575
단계 ①: 메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(37-1)
Figure pct00576
메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(37-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.69 (s, 9H).
단계 ②: 메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-37)
Figure pct00577
메틸 3-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-37)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (q, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (m, J = 11.0, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 0.9 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 302.1.
실시예 101 메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-38)
Figure pct00578
단계 ①: 메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(38-1)
Figure pct00579
메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(38-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담황색 오일상 물질을 얻었다. 수율 25%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 402.2.
단계 ②: 메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-38)
Figure pct00580
메틸 3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-38)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 302.1.
실시예 102 메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-39)
Figure pct00581
단계 ①: 메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(39-1)
Figure pct00582
메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(39-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 갈색 오일상 물질을 얻었다. 수율 38%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 402.2.
단계 ②: 메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-39)
Figure pct00583
메틸 3-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-39)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.85 (m, J = 11.7, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 302.1.
실시예 103 메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-40)
Figure pct00584
단계 ①: 메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(40-1)
Figure pct00585
메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(40-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 83%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 402.2.
단계 ②: 메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-40)
Figure pct00586
메틸 3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-40)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 27%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 302.1.
실시예 104 메틸 3-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-41)
Figure pct00587
메틸 3-(4-(벤조푸란-4-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-41)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 연한 황색 고체를 얻었다. 수율 14%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 105 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-42)
Figure pct00588
단계 ①: 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(42-1)
Figure pct00589
메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(42-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 75%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 430.2.
단계 ②: 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-42)
Figure pct00590
메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-42)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 106 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-43)
Figure pct00591
단계 ①: 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(43-1)
Figure pct00592
메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(43-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 백색 고체를 얻었다. 수율 70%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 413.1.
단계 ②: 메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-43)
Figure pct00593
메틸 3-(4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-43)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 76%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 314.1.
실시예 107 5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-44)
Figure pct00594
단계 ①: 메틸 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-5-옥소프로파노에이트(44-1)
Figure pct00595
메틸 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)-5-옥소프로파노에이트(44-1)의 제조는 화합물 2-1과 동일하고, 무색 투명 오일상 액체를 얻었다. 수율 86%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+:339.3.
단계 ②: 메틸 5-(4-(4-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(44-2)
Figure pct00596
메틸 5-(4-(4-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(44-2)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 43%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 446.2.
단계 ③: 5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-44)
Figure pct00597
5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-44)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 332.1.
실시예 108 5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-45)
Figure pct00598
단계 ①: 메틸 5-(4-(5-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(45-1)
Figure pct00599
메틸 5-(4-(5-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(45-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H).
단계 ②: 5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-45)
Figure pct00600
5-(4-(5-플루오로-1H -인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-45)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 4%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.4 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 332.1.
실시예 109 5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-46)
Figure pct00601
단계 ①: 메틸 5-(4-(6-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(46-1)
Figure pct00602
메틸 5-(4-(6-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노에이트(46-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 61%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 446.2.
단계 ②: 5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-46)
Figure pct00603
5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-5-옥소펜타노산(I-46)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 33%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 332.1.
실시예 110 5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-47)
Figure pct00604
단계 ①: 메틸 5-(4,5-디브로모푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-1)
Figure pct00605
메틸 5-(4,5-디브로모푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-1)의 제조는 화합물 1-1과 동일하다. 수율 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.10 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
단계 ②: 메틸 5-(4-브로모푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-2)
Figure pct00606
메틸 5-(4-브로모푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-2)의 제조는 화합물 1-3과 동일하다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 ③: 메틸 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-3)
Figure pct00607
메틸 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-3)의 제조는 화합물 2-1과 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 23%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 323.2.
단계 ④: 메틸 5-(4-(7-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-4)
Figure pct00608
메틸 5-(4-(7-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(47-4)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 31%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 12.5, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H).
단계 ②: 5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-47)
Figure pct00609
5-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-47)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 30%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (p, J = 7.3 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 316.1.
실시예 111 5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-48)
Figure pct00610
단계 ①: 메틸 5-(4-(4-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(48-1)
Figure pct00611
메틸 5-(4-(4-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(48-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 34%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 430.2.
단계 ②: 5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-48)
Figure pct00612
5-(4-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-48)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 45%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 316.1.
실시예 112 5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-49)
Figure pct00613
단계 ①: 메틸 5-(4-(5-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(49-1)
Figure pct00614
메틸 5-(4-(5-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(49-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 45%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 430.2.
단계 ②: 5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-49)
Figure pct00615
5-(4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-49)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 95%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 316.1.
실시예 113 5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-yl)-5-옥소펜타노산(I-50)
Figure pct00616
단계 ①: 메틸 5-(4-(6-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(50-1)
Figure pct00617
메틸 5-(4-(6-플루오로-1H-1-Boc-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노에이트(50-1)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 45%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 430.2.
단계 ②: 5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-50)
Figure pct00618
5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)푸란-2-일)-5-옥소펜타노산(I-50)의 제조는 화합물 I-1과 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 90%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 316.1.
실시예 114 6-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-6-옥소헥산산(I-51)
Figure pct00619
단계 ①: 메틸 6-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-6-옥소헥사노에이트(51-1)
Figure pct00620
메틸 6-(4,5-디브로모티오펜-2-일)-6-옥소헥사노에이트(51-1)의 제조는 화합물 1-1과 동일하다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H).
단계 ②: 메틸 6-(4-브로모티오펜-2-일)-6-옥소헥사노에이트(51-2)
Figure pct00621
메틸 6-(4-브로모티오펜-2-일)-6-옥소헥사노에이트(51-2)의 제조는 화합물 1-3과 동일하다. 수율 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H).
단계 ③: 메틸 6-(4-(1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-6-옥소헥사노에이트(51-3)
Figure pct00622
메틸 6-(4-(1H-1-Boc-인돌-3-일)티오펜-2-일)-6-옥소헥사노에이트(51-3)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 담갈색 고체를 얻었다. 수율 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (tt, J = 3.4, 1.4 Hz, 3H), 7.36 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.70 (s, 9H).
단계 ④: 6-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-6-옥소헥산산(I-51)
Figure pct00623
6-(4-(1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-6-옥소헥산산(I-51)의 제조는 화합물 I-1과 동일하다. 수율 73%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 20.4, 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (dp, J = 23.5, 7.4 Hz, 4H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 328.1.
실시예 115 메틸 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-52)
Figure pct00624
메틸 2,2-디플루오로-3-(4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-52)의 제조는 화합물 30'-2와 동일하고, 수율 59%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 354.1.
실시예 116 메틸 3-(2'-(2-아미노-2-옥소에틸)-[3,3'-비티오펜]-5-일)-3-옥소프로파노에이트(I-53)
Figure pct00625
메틸 3-(2'-(2-아미노-2-옥소에틸)-[3,3'-비티오펜]-5-일)-3-옥소프로파노에이트(I-53)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 66%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 324.1.
실시예 117 메틸 3-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-54)
Figure pct00626
메틸 3-(4-(3-(2-아미노-2-옥소에틸)벤조[b]티오펜-2-일)티오펜-2-일)-3-옥소프로파노에이트(I-54)의 제조는 화합물 1-4와 동일하고, 황색 오일상 액체를 얻었다. 수율 63%. LRMS (ESI) m/z [M+H]+: 374.0.
실시예 118 인간 THP1-Blue-ISG 세포에서 I형 인터페론 경로(ISG)의 활성화에 대한 화합물의 영향
1. 실험 방법:
96웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 생리식염수로 희석된 20 μL의 화합물을 첨가하고, 양성대조군 화합물은 ADU-S100이며, 용매대조군에 20 μL의 DMSO 함유 생리식염수를 첨가하였다. THP1-Blue-ISG 세포를 계수하고, 세포 농도를 5×105/mL로 조정하며, 각 웰에 180 μL의 세포를 첨가하여 배양하였다. 따라서, 각 테스트웰의 최종 부피는 200 μL이고, DMSO의 함량은 0.1%/0.5%이며, 화합물의 테스트 농도는 10/50 μM이고, 양성대조군 화합물 ADU-S100의 최종 농도는 10 μM이다. 24시간 동안 배양하여 검출하였다.
24시간 후, 각 웰에서 20 μL의 배양액을 취하여 새로운 96웰 플레이트에 넣고, 180 μL의 발색 용액 Quanti-Blue를 첨가하며, 37℃의 인큐베이션에 넣고, 0.5 ~ 2시간 후 OD650 값을 측정하며, 실험을 2회 반복하였다.
실험 결과는 배수 변화(Fold Change)로 I형 인터페론 경로(ISG)의 분비를 유도하는 화합물의 능력을 평가하였고, 하기 식으로 계산하였다.
Fold Change = Compound OD650/Control OD650, 여기서 결과는 ≥2배로 효과적이다.
2. 실험 결과
세포 수준의 실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같고, 본 발명의 5원 헤테로시클릭 옥소카르복실산 화합물은 인간 THP1-Blue-ISG 세포에서 I형 인터페론 경로의 분비를 유도하는 기능을 가지며, 10 μM의 농도에서 일부 화합물의 활성은 양성 화합물 ADU-S100과 비슷하다.
인간 THP1-Blue-ISG 세포에서 I형 인터페론 경로의 활성화에 대한 본 발명의 화합물의 영향
화합물 번호 Fold Change
a ADU-S100 12.45@10μM
I-1 14.29@10μM
I-2 10.99@10μM
I-3 9.82@10μM
I-4 9.95@10μM
I-13 12.59@30μM
I-14 1.96@50μM
I-16 14.3@10μM
I-17 11.0@10μM
I-18 9.8@10μM
I-19 10.0@10μM
I-26 14.59@20μM
I-31 43.24@30μM
I-34 23.68@30μM
I-36 29.68@30μM
I-37 71.47@10μM
I-38 77.23@10μM
I-39 59.47@10μM
I-40 53.68@10μM
I-42 61.77@10μM
I-43 23.33@10μM
I-52 18.45@10μM
I'-4 18.36@50 μM
I'-10 15.12@50 μM
I'-14 20.71@25 μM
I'-17 21.65@25 μM
I'-30 22.74@12.5 μM
I'-31 13.81@10 μM
I'-38 7.15@10 μM
I'-42 16.81@30 μM
I'-46 11.27@10μM
I'-48 14.66@30μM
I'-49 10.35@10μM
I'-50 68.07@10μM
I'-51 5.27@10μM
I'-55 15.97@30μM
I'-56 14.90@30μM
I'-58 4.14@10μM
aADU-S100은 양성 화합물(Corrales, L.; Glickman, L. H.; McWhirter, S. M.; Kanne, D. B.; Sivick, K. E.; Katibah, G. E.; Woo, S. R.; Lemmens, E.; Banda, T.; Leong, J. J.; Metchette, K.; Dubensky, T. W. Jr.; Gajewski, T. F. Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity. Cell Rep. 2015, 11(7), 1018-1030.)
실시예 119 뮤린 Raw-lucia 세포에서 I형 인터페론 경로의 활성화에 대한 화합물의 영향
1. 실험 방법:
Raw-lucia 세포를 계수하고, 세포 농도를 5×105/mL로 조정하며, 각 웰에 180 μL의 세포를 첨가하여 배양하였다. 96웰 세포 배양 플레이트에서 세포가 부착된 후 각 웰에 생리식염수로 희석된 20 μL의 화합물을 첨가하고, 화합물의 농도는 50 μM/100 μM이며, 양성대조군 화합물은 DMXAA이고, 농도는 50 μM이며, 대조군은 DMSO를 첨가하지 않은 생리식염수이고, 각각 3개의 중복웰을 설정하였다. 24시간 동안 배양하여 검출하였다.
24시간 후, 각 웰에서 20 μL의 배양액을 취하여 새로운 바닥 투광성 96웰 플레이트에 넣고, 50 μL의 루시페라아제 검출 시약 QUANTI-Luc™을 첨가한 다음, 즉시 형광값(차광)을 측정하고, 실험을 2회 반복하였다.
실험 결과는 배수 변화(Fold Change)로 I형 인터페론 경로의 분비를 유도하는 화합물의 능력을 평가하였고, 하기 식으로 계산하였다.
Fold Change = Compound Luminescence/Control Luminescence, 여기서 결과는 ≥2배로 효과적이다.
2. 실험 결과
세포 수준의 실험 결과는 표 3을 참조하고, 본 발명의 4-옥소부티르산 화합물은 뮤린 Raw-lucia 세포에서 I형 인터페론 경로의 분비를 유도하는 기능을 가지며, 50 μM의 농도에서 일부 화합물의 활성은 양성 화합물 DMXAA와 비슷하다.
뮤린 Raw-lucia 세포에서 I형 인터페론 경로(ISG)의 활성화에 대한 본 발명의 화합물의 영향
화합물 번호 Fold Change
aDMXAA 27.3@50 μM
I'-14 18.10@100 μM
I'-17 12.51@50 μM
I'-30 8.13@100 μM
I'-31 21.79@50 μM
I'-37 3.79@50 μM
I'-38 7.10@50 μM
I'-42 7.45@100 μM
I'-46 31.38@100μM
I'-48 7.63@100μM
I'-49 36.19@50μM
I'-51 9.75@100μM
I'-54 4.50@100μM
I'-55 12.16@50μM
I'-56 12.92@50μM
I'-58 14.20@100μM
aDMXAA는 양성 화합물(Shirey, K. A.; Nhu, Q. M.; Yim, K. C.; Roberts, Z. J.; Teijaro, J. R.; Farber, D. L.; Blanco, J. C.; Vogel, S. N. The anti-tumor agent, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA), induces IFN-beta-mediated antiviral activity in vitro and in vivo. J. Leukoc. Biol. 2011, 89(3):351-357.)
실시예 120 약학적 조성물의 제조
용매화물
화합물 I-5(100 mg)를 취하고, PEG400(0.8 mL)을 첨가하며, 15분 동안 초음파 처리를 수행하고, 1% 탄산수소나트륨 수용액(4.2 mL)을 첨가하며, 실온에서 0.5시간 동안 교반하여, 20 mg/mL의 약학적 조성물을 제조하였다.
정제
화합물 I-5 150 g
콜로이달 실리카 0.5 g
스테아르산마그네슘 4.6 g
변성 전분 14 g
미세결정성 셀룰로오스 212 g
락토오스 125 g
상기 물질을 균일하게 혼합하고, 일반적인 공정을 통해 1000정을 제조하였다. 적절한 수성 또는 비수성 코팅을 사용하여 기호성을 향상시키고, 외관 및 안정성을 개선하거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
캡슐
화합물 I-5 150 g
전분 145 g
미세결정성 셀룰로오스 75 g
일반적인 방법에 따라 상기 물질을 균일하게 혼합하고, 일반적인 젤라틴 캡슐에 포장하여 1000 캡슐을 제조하였다.
실시예 121 약학적 조성물의 제조
용매화물
화합물 I'-31(100 mg)을 취하고, PEG400(0.8 mL)을 첨가하며, 15분 동안 초음파 처리를 수행하고, 1% 탄산수소나트륨 수용액(4.2 mL)을 첨가하며, 실온에서 0.5시간 동안 교반하여, 20 mg/mL의 약학적 조성물을 제조하였다.
정제
화합물 I'-31 150 g
콜로이달 실리카 0.6 g
스테아르산마그네슘 4.5 g
변성 전분 15 g
미세결정성 셀룰로오스 210 g
락토오스 120 g
상기 물질을 균일하게 혼합하고, 일반적인 공정을 통해 1000정을 제조하였다. 적절한 수성 또는 비수성 코팅을 사용하여 기호성을 향상시키고, 외관 및 안정성을 개선하거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
캡슐
화합물 I'-31 150 g
전분 140 g
미세결정성 셀룰로오스 80 g
일반적인 방법에 따라 상기 물질을 균일하게 혼합하고, 일반적인 젤라틴 캡슐에 포장하여 1000 캡슐을 제조하였다.
실시예 122 약학적으로 허용 가능한 염의 제조
Figure pct00627
화합물 I-6(100 mg)을 취하고, 테트라히드로푸란(2 mL)으로 용해시키며, 아이스 배스하에 1%의 탄산수소나트륨 수용액(2.65 mL)을 적가하고, 적가 후 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 동결건조시켜, 107 mg의 폼 상태의 고체 분말을 얻었다. 수율 99.7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ 8.37(s, 1H ), 8.15(s, 1H), 7.96(d, J = 2.4 Hz, 1H ), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 6.96-7.14 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 123 약학적으로 허용 가능한 염의 제조
Figure pct00628
화합물 I'-31(100 mg)을 취하고, 테트라히드로푸란(2 mL)으로 용해시키며, 아이스 배스하에 1%의 탄산수소나트륨 수용액(2.8 mL)을 적가하고, 적가 후 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 동결건조시켜, 107 mg의 폼 상태의 고체 분말을 얻었다. 수율 99.7%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 124 체내 4T1 유방암 제자리 종양 모델에 대한 화합물 I'-31의 치료 효과
1. 실험 방법:
6 ~ 8주령의 Balb/C 마우스 각각의 유방 지방 패드에 2.5×105의 4T1 마우스 유방암 세포를 접종하고, 종양 부피가 약 100 mm3까지 성장했을 때 마우스를 랜덤으로 각 그룹당 6마리씩 5개의 그룹으로 나누었다. 투여 방식은 종양내 주사(IT)이고, DMXAA를 양성대조군으로 사용하며, 각각 1/2/3/4/7일째에 투여하였다.
실험 결과는 종양 부피(Tumor volume) 성장 곡선의 형태로 평가하였다.
2. 실험 결과
동물 체내 수준의 실험 결과는 도 1에 도시된 바와 같고, 본 발명의 화합물 I'-31은 Balb/C 균주의 4T1 종양 모델에서 현저한 항종양 효과를 가지며, 일부 마우스 종양 모델은 종양 퇴행 효과를 달성하였다.
실시예 125 체내 CT26 결장암 피하 이식 종양 모델에 대한 화합물 I'-31의 치료 효과
1. 실험 방법:
6 ~ 8주령의 Balb/C 마우스 각각의 유방 지방 패드에 2.5×105의 CT26 마우스 결장암 세포를 접종하고, 종양 부피가 약 100 mm3까지 성장했을 때 마우스를 랜덤으로 각 그룹당 6마리씩 5개의 그룹으로 나누었다. 투여 방식은 종양내 주사(IT)이고, DMXAA를 양성대조군으로 사용하며, 각각 1/2/3/4/7일째에 투여하였다.
실험 결과는 종양 부피(Tumor volume) 성장 곡선의 형태로 평가하였다.
2. 실험 결과
동물 체내 수준의 실험 결과는 도 2에 도시된 바와 같고, 본 발명의 화합물 I'-31은 Balb/C 균주의 CT26 종양 모델에서 현저한 항종양 효과를 가지며, 일부 마우스 종양 모델은 종양 퇴행 효과를 달성하였다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명의 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속함을 이해해야 한다.

Claims (15)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형으로서,
    Figure pct00629

    식에서,
    W는 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬(cycloalkyl), 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐(halogen), 중수소(deuterium), 시아노(cyano), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬(alkyl), 치환 또는 비치환된 C2~C6 알케닐(alkenyl), 치환 또는 비치환된 C2~C6 알키닐(alkynyl), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시(alkoxy), 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 V1 및 V2는 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V3 및 V4는 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V5 및 V6은 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V7 및 V8은 이에 연결된 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V1 및 V3은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V1 및 V5는 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V3 및 V7은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V5 및 V7은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기를 구성하거나;
    또는 V1 및 V7은 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C4~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4~8원 헤테로 고리기를 구성하고;
    U는 독립적으로 COOR1, COOH, CN, CONH2,
    Figure pct00634
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 A는 5원 방향족 헤테로 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 C, CH, C-R2, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 할로겐, 중수소, 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 시아노, 카르복실(carboxyl), 포르밀기(formyl group), 치환 또는 비치환된 포름아미도(formamido), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 C6-C14 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    특별한 설명이 없는 한, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
    Figure pct00635
    , 아미드기(amide group), 술폰아미도(sulfonamido), C1-C6 알킬아민기(alkylamine group), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    n은 1 ~ 6의 정수인 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (I')로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00636

    V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 독립적으로 COORm, COOH, CN, CONH2,
    Figure pct00637
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rm은 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로부터 선택되며;
    고리 A는 5원 방향족 헤테로 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 CH, C-Rn, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rn은 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 니트릴기(nitrile group), 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로 방향족 고리, 치환 또는 비치환된 C6-C14 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00638

    W는
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    및
    Figure pct00642
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    U는 독립적으로 COOR1, COOH, CN, CONH2,
    Figure pct00643
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 C, CH, C-R2, NH, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되며;
    고리 B 및
    Figure pct00644
    는 고리 A의 오르토 자리 또는 메타 자리에 위치하되;
    상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
    Figure pct00645
    , 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    n은 1 ~ 6의 정수인 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  4. 제1항에 있어서,
    식 (I')로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00646

    V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    U는 독립적으로 COORm, COOH, CN, CONH2,
    Figure pct00647
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, Rm은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되며;
    고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이되, X, Y, Z는 각각 독립적으로 CH, C-Rn, NH, N, O 또는 S로부터 선택되되, Rn은 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 니트릴기, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되며;
    고리 B 및
    Figure pct00648
    는 고리 A의 오르토 자리 또는 메타 자리에 위치하되;
    상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  5. 제1항에 있어서,
    식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 화합물을 갖되,
    Figure pct00649

    W는
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 COOR1, COOH, CN, CONH2,
    Figure pct00654
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    X는 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
    Z는 CH, N 또는 C-R2로부터 선택되되;
    R2는 할로겐, 중수소, 히드록실, 아미노, 시아노, 카르복실, 포르밀기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되되;
    특별한 설명이 없는 한, 상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노,
    Figure pct00655
    , 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    n은 1 ~ 6의 정수인 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  6. 제1항에 있어서,
    식 (II-1), (III-1), (IV-1), (V-1) 또는 (VI-1)로 표시되는 화합물을 갖되,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    또는
    Figure pct00660
    ,
    X는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
    Z는 N 또는 C-R3으로부터 선택되며;
    V1, V2, V3 및 V4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    U는 COORm, COOH, CN, CONH2,
    Figure pct00661
    로부터 선택되되, Rm은 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬로부터 선택되며;
    R3, R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 아미노, 히드록실, 니트릴기, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된, 5원 헤테로 방향족 고리, 6원 방향족 헤테로 고리, [5+5] 방향족 헤테로 고리 또는 축합 고리, [6+5] 방향족 헤테로 고리, [6+5+6] 방향족 헤테로 고리, [6+6] 방향족 헤테로 고리, 6원 방향족 고리, [6+6] 방향족 고리로부터 선택되되;
    상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  7. 제1항에 있어서,
    고리 B는 하기와 같은 구조로부터 선택되되,
    Figure pct00662

    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 중수소, 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, 히드록실,
    Figure pct00663
    , 시아노, 카르복실, 포르밀기, 포름아미도 또는 치환된 포름아미도, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형.
  8. 제1항에 따른 식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그로서,
    식 (I'')로 표시되는 구조를 갖고,
    Figure pct00664

    식에서,
    R25는 치환 및 비치환된 C1~C6 알킬, 치환 및 비치환된 C2~C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1~C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴(aryl), 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴(heteroaryl)로 부터 선택되며;
    상기 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 아미드기, 에스테르기(ester group), 술폰아미도, C1-C6 알킬아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬, C2~C3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1~C3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 3~8원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴, 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하되;
    치환된 치환은 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실, 아미노, 에스테르기, 아미드기, 술폰아미도, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시, C3~C6 시클로알킬, 3~8원 헤테로 고리기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    W, U, 고리 A, X, Y, Z, 고리 B는 제1항에 따른 바와 같은 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형:
    Figure pct00665

    Figure pct00666

    Figure pct00667

    Figure pct00668
    .
  10. 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형으로부터 선택되는 하나 이상; 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 벡터를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항에 따른 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 또는 결정형의 제조 방법으로서,
    방법 1은,
    Figure pct00669

    촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1b)를 반응시켜, 식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1c)를 반응시켜, 식 (III)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1d)를 반응시켜, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1e)를 반응시켜, 식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
    촉매의 존재하에, 보론산 중간체 (1a)와 중간체 (1f)를 반응시켜, 식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
    방법 2는,
    Figure pct00670

    촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2b)를 반응시켜, 식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2c)를 반응시켜, 식 (III)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2d)를 반응시켜, 식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2e)를 반응시켜, 식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및
    촉매의 존재하에, 브롬 함유 중간체 (2a)와 보론산 중간체 (2f)를 반응시켜, 식 (VI)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
    R3, R4, W, X, Z, U 및 고리 B는 제5항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제1항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 결정형의 용도로서,
    약물을 제조하기 위해 사용되고, 상기 약물은,
    1) 면역 반응 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도;
    2) STING 활성 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도; 및
    3) 면역 반응 항감염 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도로 이루어진 군으르부터 선택되는 용도에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 면역 반응 관련 질환 및/또는 STING 활성 관련 질환은 종양 또는 암이되; 상기 종양 또는 암은 결장암, 유방암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 섬유육종 및 편평세포암, 뇌암, 뇌암, 척추암, 두경부암, 백혈병 및 혈액암, 피부암, 생식기암, 위장관암, 간 및 담관암, 신장암 및 방광암, 골암, 폐암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 선암, 갑상선암, 심장종양, 생식세포종양, 악성 신경내분비종양, 정중선암 및 원발성 불명암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 면역 반응 항감염 관련 질환은 박테리아 및 바이러스 감염이되, 상기 박테리아 및 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인유두종 바이러스(HPV), 비인두암 관련 EB 바이러스(EBV) 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 STING 활성 관련 질환은 염증성 질환을 포함하되, 상기 염증성 질환은 심상성 여드름, 천식, 셀리악병, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장질환, 골반염, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 혈관염, 집먼지 진드기로 인한 기도 염증 및 간질성 방광염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020227018236A 2019-10-28 2020-10-23 5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도 KR20220100607A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911031481 2019-10-28
CN201911031481.1 2019-10-28
CN202010218170 2020-03-25
CN202010218170.2 2020-03-25
PCT/CN2020/123404 WO2021083060A1 (zh) 2019-10-28 2020-10-23 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220100607A true KR20220100607A (ko) 2022-07-15

Family

ID=75597280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227018236A KR20220100607A (ko) 2019-10-28 2020-10-23 5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230032101A1 (ko)
EP (1) EP4053124A1 (ko)
KR (1) KR20220100607A (ko)
CN (2) CN114829357A (ko)
AU (1) AU2020373913B2 (ko)
BR (1) BR112022008074A2 (ko)
CA (1) CA3156370A1 (ko)
MX (1) MX2022005187A (ko)
WO (1) WO2021083060A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113264917B (zh) * 2021-05-28 2022-07-01 华南理工大学 一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2730996B1 (fr) * 1995-02-23 1997-06-20 Adir Nouveaux composes du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2329134A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 David L. Clark Hiv integrase inhibitors
WO2000039086A1 (fr) * 1998-12-25 2000-07-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes heterocycliques aromatiques possedant des activites inhibitrices de l'integrase du vih
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
EP1368458A2 (en) 2001-02-26 2003-12-10 Pharma Pacific Pty. Ltd. Interferon-alpha induced gene
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
CA2508660C (en) 2002-12-23 2013-08-20 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
EP2270051B1 (en) 2003-01-23 2019-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antibody specific for human PD-1 and CD3
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
JP2007197324A (ja) * 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
ES2437327T3 (es) 2007-06-18 2014-01-10 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
MX2011002899A (es) * 2008-09-18 2011-04-11 Pfizer Ltd Compuestos de amida utiles en terapia.
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
BR112014002353B1 (pt) 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
CA2880326A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,4-disubstituted 1 h-pyrazole and 4,5-disubstituted thiazole inhibitors of syk cap
WO2017175156A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
LT3523287T (lt) * 2016-10-04 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]tiofeno junginiai, kaip sting agonistai
EP3755331A4 (en) * 2018-02-21 2021-11-17 The Scripps Research Institute AGONISTS OF THE STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING)
US11702430B2 (en) * 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
JP7326319B2 (ja) * 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022008074A2 (pt) 2022-07-12
CA3156370A1 (en) 2021-05-06
AU2020373913A1 (en) 2022-06-02
US20230032101A1 (en) 2023-02-02
CN112724127B (zh) 2023-02-17
WO2021083060A1 (zh) 2021-05-06
AU2020373913B2 (en) 2024-04-18
CN114829357A (zh) 2022-07-29
EP4053124A1 (en) 2022-09-07
CN112724127A (zh) 2021-04-30
MX2022005187A (es) 2022-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111971277B (zh) 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
JP6861307B2 (ja) タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド
JP6636673B2 (ja) ＳＴＩＮＧアゴニストとしてのベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
JP2019510802A (ja) タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
AU2019379109B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
JP2020536103A (ja) 新規な化合物
JP2021529187A (ja) Ｎｌｒｐモジュレータ
JP2020536106A (ja) Ｈｉｖの処置に有用なインターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
JP6619333B2 (ja) 複素環式誘導体およびその使用
TW201200522A (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201900179A (zh) 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
TW201900178A (zh) 作為pge2受體調節劑之嘧啶衍生物
KR20220100607A (ko) 5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도
WO2021121282A1 (zh) 一类具有免疫调节功能的含n杂环化合物的制备和应用
CN116284043B (zh) 三环类化合物及其医药用途
TW202332437A (zh) 新穎ｈｄａｃ抑制劑及其治療用途
EA043088B1 (ru) Производные (пиридин-2-ил)амина в качестве ингибиторов tgf-бета r1 (alk5) для лечения злокачественных новообразований
NZ708390A (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal