PT728755E - Novos compostos do tiofeno processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “NOVOS COMPOSTOS DO TIOFENO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção tem por objecto novos compostos do tiofeno, o processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral I

na qual: - os símbolos Xi, X2, Yi e Y2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi, tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um radical trifluorometilo; - o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; - o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada linear com 1 a 5 átomos de carbono em que cada átomo de carbono é eventualmente mono- ou di-substituído por um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, e 2 - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical ciclo-hexilo ou um radical benzilo, e os seus sais de adição toleráveis sob o ponto de vista fisiológico com bases apropriadas. O estado anterior da técnica mais próxima da presente invenção é ilustrado, em especial, pelo pedido de patente de invenção PCT 91/19708 que se refere a compostos de fórmula geral :

tendo uma actividade anti-inflamatória, referência essa que não descreve nem sugere os compostos de fórmula geral l objecto da presente invenção, compostos esses que apresentam uma actividade farmacológica e terapêutica particularmente interessante no domínio da inflamação, e pelo pedido de patente de invenção FR 2 588 871 que diz respeito a compostos de fórmula geral:

O

tendo propriedades anti-inflamatória, anti-asmática e imunomoduladora. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de : 3 - se saponifícar o éster de fórmula geral II: 3

C- El O °Cn*V«> (li) na qual os símbolos Xi, X2, Yj, Y2, Ri e A têm os significados definidos antes, e o símbolo n representa o número 1 ou 2, - em ácido de fórmula geral III :

C-oh II 0 (1Π) na qual os símbolos Xi, X2, Yi, Y2, Ri e A têm os significados definidos antes, - ácido esse que se transforma no composto activado correspondente de fórmula geral IV :

(IV) na qual os símbolos X|, X2, Y1, Y2, Ri e A têm os significados definidos antes, e o símbolo Ζ representa um átomo de cloro ou um radical imidazol-l-ilo, com o qual se faz reagir a hidroxilamina O sililada de fórmula geral V :

HN- I -O St— I CH, CH3 -ch3 CH, (V) na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes, - para se obter o composto de fórmula geral VI:

CH, \ I /CH! ií ΐ 0 Rj CH, CH) (VI) na qual os símbolos Xj, X2, Yi, Y2, A, R] e R2 têm os significados definidos antes, - que se hidrolisa para se obter o composto correspondente de fórmula geral I.

Realiza-se a saponificação do éster de fórmula geral II de maneira adequada por meio de soda em meio hidroalcoólico.

Efectua-se com vantagem a transformação do ácido de fórmula geral III em composto activado de fórmula geral IV quer em meio clorofórmico, por meio de cloreto de oxalilo para se obter os compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo Z representa um átomo de cloro, ou em meio de diclorometano, por meio de carbonil-diimidazol, para se obter os compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo Z representa um radical imidazol-1 -ilo. 5

Realiza-se a reacçao dos compostos de fórmulas gerais IV e V, para se obter os compostos de fórmula geral VI de maneira particularmente apropriada procedendo no seio de um solvente apropriado tal como por exemplo : - o acetonitrilo, na presença de dimetilaminopiridina e de trietilamina no caso em que na fórmula do composto da fórmula geral IV utilizado, o símbolo Z representa um átomo de cloro, e - o diclorometano no caso em que na fórmula do composto de fórmula geral IV utilizado o símbolo Z representa um radical imidazol-l-ilo.

Efectua-se com vantagem a hidrólise do composto de fórmual geral VI para se obter um composto de fórmula geral I procedendo no seio de uma mistura de diclorometano e de ácido trifluoroacético.

Preparou-se o éster de fórmula geral II, utilizado como matéria prima, de acordo com o esquema operatório seguinte :

COOH

entendendo-se que nesse esquema : o símbolo Art representa :

o símbolo Ar2 representa :

ΡΡΑ = ácido polifosfórico, DMF = dimetilformamida Et = -C2H5,

Me = -CH3, η = 1 ou 2, os símbolos Ri e A têm os significados definidos antes na formula geral I, e o símbolo A’ é tal que A = -HA’-.

Podem transformar-se os compostos de fórmula geral l em sais de adição toleráveis sob o ponto de vista fisiológico com bases apropriadas. Preparados de acordo com métodos clássicos, conforme se descreve nos exemplos a seguir, esses sais fazem, a esse título, parte da presente invenção.

Os compostos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas interessantes em especial no domínio da inflamação.

No decurso da inflamação, o ácido araquidónico, libertado dos fosfolípidos da membrana celular pela fosfolipase A2, é metabolizado rapidamente por duas grandes vias enzimáticas : a da ciclooxigenase que conduz à formação de prostaglandinas e a da lipoxigenase que conduz à formação de leucotrienos. As prostaglandinas - em particular a PGE2 - desempenham um papel importante nos fenómenos vasculares ligados à inflamação assim como na dor inflamatória ao mesmo tempo que exercem um efeito protector sobre a mucosa gástrica. Evidenciaram-se recentemente dois tipos de oxigenases : a ciclooxigenase constitutiva de tipo 1 (COX1) que se encontra no estado fisiológico em diferentes tecidos dos quais o estômago e a ciclooxigenase de tipo 2 (COX2) induzida quando 8 de processos inflamatórios. Os leucotrienos - em especial ο 5HETE e o leucotrieno B4- potentes quimioatractores dos neutrófílos, susceptíveis de aumentar a permeabilidade vascular e dotados de propriedades imunológicas, contribuem para a destruição tecidular progressiva das doenças imunoinflamatórias tais como a poliartrite reumatóide; parecem, além disso, encontrar-se implicados em processos de ulceração gástrica. A inibição da ciclooxigenase pelos anti-inflamatórios não esteroidianos (AINS) é responsável pelo seu efeito benéfico sobre os sintomas da fase inicial da inflamação mas ela leva também a efeitos indesejáveis próprios desta classe de medicamentos, em particular ao nível da mucosa gastro-intestinal. Esses AINS permanecem sem efeito sobre a progressão da distribuição tecidular ligada à migração leucocitária.

Os compostos de acordo com a presente invenção inibem simultaneamente a via enzimática da ciclooxigenase e a da lipoxigenase. Além disso, exercem uma inibição preferencial da COX2 em relação à COX1. Este perfil particular confere-lhes efeitos anti-inflamatórios potentes que se exercem, em particular, sobre os fenómenos de cronicidade, e uma tolerância gastro-intestinal melhorada em relação aos AINS clássicos.

Os compostos de acordo com a presente invenção revelam-se assim potentes agentes anti-inflamatórios susceptíveis de inibir simultaneamente a fase vascular precoce e a fase crónica de destruição tecidular ligada à inflamação. O seu efeito terapêutico exercer-se-á, portanto, nas inflamações reumatológicas de natureza aguda ou crónica tais como, por exemplo, a poliartrite reumatóide e a espondilartrite anquilosante e nas inflamações de tipo intestinal

(doença de Crohn) ou cutânea (psoriase) nas quais se encontram implicados os leucotrienos. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico, misturado ou associado com um excipiente apropriado farmacêutico, como por exemplo a glicose, o amido, o talco, a etil-celulose, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau ou a água destilada.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, de uma maneira geral, sob forma doseada que pode conter entre 10 e 300 mg de princípio activo, e pode revestir, por exemplo, a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis ou pomadas, e ser, consoante os casos, administradas por via oral, rectal, parentérica ou local. A posologia pode varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da doença e os tratamentos associados. A título de exemplo, a posologia por via oral pode encontrar-se compreendida entre 10 e 300 mg de princípio activo por dia.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Os pontos de fusão são, salvo menção em contrário, determinados na platina aquecida de Kofler. Exemplo 1 3-[4,5-bis-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-N-hidroxi-N-metil-propionamida.

A1 Preparação do ácido 3-[4,5-bis-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-propiónico : A 32,6 g (0,082 mole) de 3-[4,5-bis-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-propionato de etilo e 94 ml de etanol, contidos num balão de três tubuladuras de 1 litro, adiciona-se 94 ml de soda normal e leva-se o conjunto a refluxo durante 1 hora. Após eliminação do etanol, retoma-se a fase restante com 180 ml de água e depois submete-se a uma extracção com 150 ml de éter. Acidifica-se em seguida a camada aquosa com 95 ml de ácido clorídrico normal e depois submete-se a uma extracção com 2 x 300 ml de éter.

Após secagem sobre MgSC>4 e tratamento com negro animal e depois filtração e concentração, obtém-se 29 g do ácido pretendido sob a forma de um sólido branco que funde a 122°C (Rendimento : 96 %). B/ Preparação do composto do título.

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro munido de uma agitação mecânica, de um termómetro e de uma ampola de bromo, encontrando-se o conjunto colocado num banho de arrefecimento, introduz-se 12 g (0,0746 mole) de N-metil--0-[(ASi-dimetil-Si-terc.-butil)-silil]-hidroxilamina, 240 ml de acetonitrilo, 0,9 g (0,0075 mole) de dimetilaminopiridina e 7,54 g (0,075 mole) de trietilamina recentemente rectificada sobre K.OH. Leva-se o meio reaccional até 0°C num banho de salmoura. Durante este intervalo de tempo, prepara-se o cloreto de 3-[4,5-bis-(4--metoxifeml)-tien-2-il]-propionilo, fazendo reagir 20,98 g de cloreto de oxalilo com 25 g (0,078 mole) do ácido preparado no estádio A em solução em clorofórmio.

Após eliminação do excesso de cloreto de oxalilo mediante destilação sob vazio, solubiliza-se o cloreto de ácido assim obtido em 50 ml de CH3CN e adiciona-se a referida solução, no decurso de 20 minutos, ao meio reaccional que contém a N-metil-0-[(Si-dimetil-Si-terc.-butil)-silil]-hidroxilamina, mantendo o conjunto à temperatura de 0°C. Decorridos alguns minutos de agitação, leva-se a temperatura até 20°C e hidrolisa-se depois o meio reaccional com 210 ml de água e dilui-se com 210 ml de acetato de etilo. Decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 x 100 ml de acetato de etilo.

Lava-se as fases orgânicas reunidas com 70 ml de uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgS04, trata-se com negro animal, filtra-se e concentra-se. Utiliza-se o óleo bruto obtido (35,9 g, Rendimento : 100 %) sem purificação.

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro munido de uma agitação magnética, de um termómetro e de uma ampola de bromo, encontrando-se o conjunto num banho de arrefecimento, adiciona-se, no decurso de 1 hora, uma solução de 35,9 g (0,0678 mole) do produto anterior obtido em 280 ml de diclorometano, a uma mistura de 300 ml de diclorometano e 68,2 ml de ácido tnfluoroacético, enquanto se mantém o conjunto à temperatura de 0°C.

Em seguida, leva-se a temperatura até 20°C e hidrolisa-se o meio com 300 ml de água. Lava-se a fase orgânica decantada com 200 ml de bicarbonato a 10 % e 140 ml de água. Após secagem sobre MgS04, tratamento com negro animal,

filtração e concentração, cromatografa-se a fase obtida sobre sílica eluindo com a mistura diclorometano/acetato de etilo (90/10). Reúne-se as ffacções úteis, concentra-se e cristaliza-se o resíduo obtido em éter, escorre-se e seca-se para se obter 20,9 g do produto do título sob a forma de um sólido cristalizado branco que funde a 96°C (Rendimento : 78 %). O produto assim obtido, tratado com CaCl2 e NaOH em meio aquoso e metanol permite obter o sal de cálcio correspondente. O mesmo método, que utiliza ZnCl2 em vez de CaCl2, permitiu obter o sal de zinco correspondente.

Exemplos 2 a 29 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 1, preparou-se os compostos objecto dos exemplos reunidos no quadro seguinte :

Compostos de fórmula geral I:

Exemplo n° X. X2 Yi Yz Ri A R2 Caracteréticas flsicoquímicas P.F. ou frequência IV (v, cm1) 2 (4) -F H (4) -OCH3 H H -CH,- -CH, P.F.: ioox: 3 (4)-OCH3 H (4) -OCH, H H v \ H Pó amorfo vCO: 1642 4 (4) -OCH, H (4)-OCHj H H -CHr^-CH,- -CH, Pó amorfo vOH : 3178 vCO: 1608 13 5 (4)-F H (4) -OCH3 H H -ch27^-ch2- -CHj Pó amorfo vOH :3180 vCO: 1608 6 (4) -OCHj H (4)-OCHj H H -H2C-CHr -CHj P.F. 120T 7 (4) -OCH3 H (4) -OCH3 H -0¾ -ch2- -CHj Pó amorfo vOH : 3500-3600 vCO : 1607 8 (4) -OCH3 H (4) -OCH3 H H -ch2- CHj ^CHj P.F. : 130°C 12 (4) -CH3 H (4) -OCH3 H H -CHj-^-CHr -ch3 Pó amorfo vOH: 3171 vCO : 1606 13 (4) -CFj H (4)-OCH, H H -CH2-^-CH2- -CHj P.F. : 100°C 14 (4) -OCH3 H (4) -OCHj H H -CHrCHr CH, VH, P.F. : 136°C 15 (4) -OCH3 H (4)-Cl H H -CHrCHr -CHj P.F. : 70‘T 16 (4) -CH3 H (4)-OCHj H H -CH:-CHr -CHj Sal de Ca“ P.F. : > 100T 17 (4) -OCH3 H (4)-Cl H H -CHr P.F. : 100°C 18 (4) -OCH3 H (4) -OCH3 H H -CHj- CH2-Q P.F. : 140°C 19 (4) -OCH5 H (4)-OCHj H H -CHj- -CHj P.F.: 104T 20 (4)-Cl H (4)-OCH3 (4)-00¾ H -CHj- -CHj P.F. : 60°C 21 (4) -Cl H (4) -OCH3 H H -CHrCHr -CK-CHj P.F. : 95°C 22 (4) -OCH3 H (4) -OCH, H H -CH,- -CHj P.F. : 95°C 23 (4) -CH3 H (4) -CH, H H -CHj- -CHj Sal de Ca^ P.F. : > 230°C (decompos.) vCO : 1603 e banda característica : 983 24 (4) -OCH3 H (4) -OCHj H H HCHj)3- -CHj Pó amorfo vCO: 1608 25 (4)-OCH3 H (4)-OCH3 H H KCHj)j- -CHj Pó amorfo vCO: 1608 26 (4) -OCH3 H (4) -OCH3 H H -(CHj)5- -CHj Pó amorfo vCO : 1609 27 (4) -CH3 H (4) -OCH3 H H . -(CH,)j- -CHj Pó amorfo vCO : 1607 28 (4) -OCH3 H (4) -CHj H H -(CH,)3- -CHj Pó amorfo vCO: 1607 29 (4) -CHj H (4)-OCH, H H ^CHj)4- -CHj Pó amorfo vCO : 1606 Síntese das matérias primas de fórmula geral Π :

Sintetizaram-se os ésteres de fórmula geral II utilizados como matéria prima conforme indicado num ou noutro dos métodos indicados a seguir. Recomenda-se utilizar : - o primeiro método para sintetizar os ésteres de fórmula geral II na qual o símbolo A representa um grupo -CH2-, e - o segundo método nos outros casos.

Primeiro método :

Utilizou-se para preparar os ésteres de fórmula geral II que serviram como matérias primas na síntese dos compostos objecto dos exemplos 1, 2, 7 a 11, 17 a 20, 22 e23. É exemplificado, pormenorizadamente, para a preparação do 3-[4,5-bis--(4-metoxifenil)-tien-2-il]-propionato de etilo, matéria prima utilizada para a síntese do composto objecto do exemplo 1. 1) Preparação do composto de fórmula :

O em um balão de três tubuladuras de 250 ml, munido de uma agitação mecânica e de um termómetro e mergulhado num banho de óleo, despeja-se 50 g de ácido polifosfórico, 20 g (0,12 mole) de ácido 2-(4-metoxifenil)-acético e 15,2 g de anisol. Aquece-se o meio reaccional até 120°C sob agitação e mantém-se a essa temperatura durante 45 minutos. O meio, que se toma vermelho vivo, é então despejado vigorosamente em um litro de HC1 IN. Mantém-se o conjunto sob agitação vigorosa durante 1 hora e 30 minutos. Filtra-se o precipitado amarelo formado, lava-se abundantemente com água e escorre-se cuidadosamente. Dissolve-se o sólido recolhido em 600 ml de diclorometano. Lava-se a fase orgânica com 200 ml de água, 100 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 % e, finalmente, com 100 ml de água.

Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, descora-se com negro animal, filtra-se, concentra-se e cromatografa-se sobre sílica eluindo com CH2C12. Reúne-se as fracções úteis e concentra-se. Retoma-se o sólido obtido com éter de petróleo, filtra-se, escorre-se e seca-se sob vazio. Obtém-se 19,8 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco, P.F. . 158°C, Rendimento : 64,5 %.

Procedendo da mesma maneira prepararam-se os compostos a seguir :

Xl Y. Y2 P.F. °C -F -och3 H 105 -ch3 -och3 H 92 -cf3 -och3 H 150 -Cl -och3 H 135 -Cl -och3 -och3 69 N.B. : Utilizou-se uma variante do método anterior para a preparação do composto de fórmula . 16

Ο

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, introduz-se 60 g de ácido paratolilacético e 200 ml de anidrido acético. Adiciona-se à suspensão 48 g de paratolualdeído e depois, gota a gota, 100 ml de trietilamina. Aquece-se com ligeiro refluxo durante 12 horas e depois destila-se o anidrido acético. Retoma-se a mistura com 1 litro de acetato de etilo e depois adiciona-se lentamente 1100 ml de HC1 (N). Decanta-se e lava-se a fase orgânica com 100 ml de HC1 (N) e depois 100 ml de HC1 (0,1 N). Concentra-se a fase orgânica mediante destilação de 90 % de acetato de etilo. Filtra-se, lava-se o precipitado com um pouco de acetato de etilo gelado e depois com éter de petróleo. Obtém-se assim 45 g de ácido de fórmula :

COOH

Dissolve-se esse ácido em 1 litro de clorofórmio, adiciona-se-lhe 68 g de cloreto de oxalilo e aquece-se a refluxo até terminar a libertação gasosa. Destila-se em seguida o solvente e as substâncias voláteis. Dissolve-se o cloreto de ácido assim obtido em 200 ml de acetona e depois adiciona-se lentamente a uma mistura de 37,4 g de bicarbonato de sódio e 12,7 g de azoteto de sódio em 200 ml de água e 200 ml de acetona. Deixa-se o meio sob agitação à temperatura ambiente durante ainda 1 hora e depois destila-se a acetona sob pressão reduzida. Extrai-se com tolueno.

17 eliminando-se do resíduo o mineral formado, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se até à secura. Obtém-se assim 51 g de um óleo castanho instável. Despeja-se então sobre este óleo 230 ml de ácido acético e depois 125 ml de água, aquece-se a refluxo durante 1 hora, depois arrefece-se e filtra-se o precipitado formado que se lava com água e depois com etanol frio. Obtém-se assim 35,6 g de composto de fórmula :

,PF = 102°C, o qual servirá para preparar o éster de fórmula geral II, matéria prima para a síntese do composto objecto do exemplo 23.

Da mesma maneira, preparou-se o composto de fórmula :

O OCHj ,PF = 110°C, que servirá para preparar o éster de fórmula geral III, matéria prima para a síntese dos compostos objecto dos exemplos 15 e 17. 2) Preparação do composto de fórmula :

mistura E/Z.

Em um balão de três tubuladuras de 2 litros munido de uma agitação

mecânica, de um termómetro e de uma ampola de bromo, colocado num banho de arrefecimento, introduz-se 172 ml de dimetilformamida anidra. Leva-se o meio até 0°C graças ao banho de salmoura e adiciona-se-lhe 74,7 g (0,049 mole) de POCl3 no decurso de 30 minutos. Após agitação durante 20 minutos, adiciona-se sob agitação no decurso de 1 hora a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C 100 g (0,39 mole) de desoxianisoína em solução em 700 ml de dimetilformamida anidra. Aparece rapidamente um precipitado amarelo. Leva-se a temperatura do meio reaccional até 80°C e mantém-se assim durante 6 horas. Despeja-se em seguida o resíduo em 750 ml de uma solução aquosa de acetato de sódio a 25 %. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com água e mistura-se com um litro de etanol à fervura. Após arrefecimento da suspensão, filtração, escorrimento e secagem do produto, obtém-se 104 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco, que funde a 158°C (Rendimento : 88 %).

Procedendo do mesmo modo, preparou-se os compostos a seguir, sob a forma de mistura E/Z :

X, Y. Y2 P.F. °C -F -OCH3 H 128 -ch3 -OCH3 H 126 1 n •n -OCH3 H 125 -Cl -OCH3 H 126 -Cl -OCH3 -OCH3 128 -OCH3 -Cl H 113 -ch3 -ch3 H 145

19 3) Preparação do composto de fórmula :

H3CO

HjCC

O

Em um balão de três tubuladuras de 2 litros munido de uma agitação mecânica, de um termómetro, de uma ampola de carga e mergulhado num banho de óleo, despeja-se 450 ml de etanol anidro, aos quais se adiciona, pouco a pouco, 6,7 g (0,29 mole) de sódio. Leva-se então o meio a refluxo até à dissolução completa. Após arrefecimento, adiciona-se rapidamente 28 g (0,231 mole) de 2-mercapto--acetato de etilo em solução em 100 ml de etanol anidro. Arrefece-se a solução incolor obtida até 0°C sobre salmoura. Adiciona-se então gradualmente e no decurso de 30 minutos o derivado cloro-formilado preparado no parágrafo 2) anterior. Agita-se o meio durante 4 horas e depois leva-se à temperatura ambiente. Aparece um precipitado fino. Após destilação do etanol, retoma-se o resíduo com 650 ml de éter anidro e gela-se durante 48 horas. Filtra-se o cloreto de sódio e concentra-se a solução etérea. Volta-se a precipitar o resíduo em 100 ml de isopropanol para se obter 72 g do produto pretendido sob a forma de um sólido amarelo que funde a 75°C (Rendimento . 84 %).

Procedendo da mesma maneira, preparou-se os compostos a seguir :

O 20 X, Y. P.F. °C -F -och3 120 -ch3 -och3 115 -CF, -och3 88 -Cl -och3 95 -och3 -Cl 90 -ch3 -ch3 76 4) Preparação do composto de fórmula

Em um balão de uma tubuladura de 1 litro munido de um refrigerante e de uma agitação mecânica, suspende-se 71,7 g (0,194 mole) do éster preparado anteriormente em 197 ml de etanol e 197 ml de soda IN. Leva-se o meio a refluxo e agita-se durante 1 hora. O sólido passa rapidamente para a solução. Destila-se o etanol sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 200 ml de água. Lava-se a fase aquosa com 3 x 100 ml de éter e acidifica-se com 50 ml de HC1 4N. Filtra-se o precipitado amarelo obtido, lava-se com água, depois com alguns ml de etanol gelado, com alguns ml de éter e finalmente com éter de petróleo. Após secagem ao ar, obtém-se 51 g de um sólido branco, que é o ácido [4,5-bis(4-metoxifenil)-tien-2--il]-carboxílico, P.F. : 215°C (Rendimento : 77 %).

Suspende-se 30 g deste sólido em 180 ml de quinoleína a que se adicionou 1 g de cobre em pó. Aquece-se o meio em banho de óleo até 180°C e mantém-se a essa temperatura até ao fim da libertação gasosa, ou seja decorridos 45 minutos. Após arrefecimento, despeja-se o resíduo numa mistura de 520 g de água e

21 325 ml de HC1 concentrado. Extrai-se a fase aquosa com 3 vezes 650 ml de éter. Lava-se a fase etérea com 200 ml de água, 200 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 10 % e depois com 200 ml de água.

Após tratamento com MgS04 e com negro animal, concentra-se a fase orgânica e fíltra-se, escorre-se e seca-se ao ar o resíduo cristalizado em 100 ml de éter petróleo. Obtém-se 24,7 g do produto pretendido, sob a forma de um sólido branco, que funde a 113 - 114°C (Rendimento : 95 %).

Procedendo da mesma maneira, preparou-se os compostos a seguir :

Xi Yi P.F. °C -F -och3 80 1 n <*> -och3 60 -cf3 -och3 88 -Cl -och3 96 -och3 -Cl 110 -ch3 -ch3 85 a partir, respectivamente, dos ácidos intermediários seguintes :

COOH

X. Y. P.F. °C -F -och3 185 -CH3 -och3 234 -cf3 -och3 206 -Cl -och3 212 -och3 -Cl 218 -ch3 -ch3 264 5) Preparação do composto de fórmula :

CHO

Em um balão de três tubuladuras de 2 litros munido de uma agitação mecânica, de um termómetro, de uma ampola de bromo e colocado sob corrente de azoto, carrega-se 29,6 g (0,0998 mole) de 2,3-bis-(4-metoxifenil)-tiofeno [preparado conforme descrito no parágrafo 4)] em solução em 450 ml de diclorometano anidro. Leva-se o meio a -50°C e adiciona-se 13,3 g (0,115 mole) de éter diclorometílico, de uma só vez, e adiciona-se então 35,3 g (0,135 mole) de SnCl4 no decurso de 20 minutos à temperatura de -50°C. (Aparece uma coloração castanha). Volta a levar-se a temperatura até 20°C e hidrolisa-se o meio numa mistura de água-gelo (150 g) -HC1 concentrado (25 ml). Decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 x 50 ml de diclorometano. Lava-se as fases orgânicas reunidas com 60 ml de HC1 IN, 60 ml de água, 60 ml de bicarbonato de sódio e finalmente com 60 ml de água e depois trata-se com MgS04 e com negro animal antes de serem concentradas. Recristaliza-se o resíduo em 80 ml de éter; filtra-se o precipitado, 23 escorre-se e seca-se ao ar. Obtém-se assim 28,5 g do produto pretendido, sob a forma de um sólido branco, que funde a 122°C (Rendimento : 88 %).

Procedendo da mesma maneira preparou-se os compostos a seguir :

X, Y, P.F. °C -F -och3 Amorfo -ch3 -och3 112 -cf3 -och3 130 -Cl -och3 128 -och3 -Cl 105 -ch3 -ch3 85 6) Preparação do composto de fórmula :

Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, munido de uma agitação mecânica, de um termómetro e de uma ampola de bromo, suspende-se 3,85 g (0,0963 mole) de hidreto de sódio em 63 ml de dimetilformamida anidra, e depois adiciona-se 21,6 g (0,0963 mole) de trietilfosfonoacetato em solução em 182 ml de dimetilformamida anidra no decurso de 40 minutos. A reacção é exotérmica. Após 30 minutos de agitação, leva-se a temperatura até 20°C e adiciona-se, no decurso de

24 20 minutos, 28,5 g (0,0878 mole) de aldeído em solução em 103 ml de dimetilformamida anidra. Mantém-se o meio sob agitação durante 10 horas (solução alaranjada).

Destila-se a dimetilformamida sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 120 ml de água e depois extrai-se três vezes com 300 ml de éter. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, trata-se com negro animal, filtra-se e concentra-se. Obtém-se 33,6 g do produto pretendido, sob a forma de um sólido branco que funde a 88 - 90°C (Rendimento : 97 %).

Procedendo da mesma maneira, prepara-se os compostos a seguir :

cooc2hs R, X, Yi P.F. °C H -F -och3 118 H -ch3 -och3 87 H -cf3 -och3 123 H -Cl -OCH3 Amorfo (1) ch3 -och3 -och3 Amorfo H -och3 -Cl Óleo bruto utilizado sem purificação H -ch3 -ch3 Óleo bruto utilizado sem purificação 1 NB : Preparou-se este composto a partir do 2,3-bis-(4-metoxifenil)-tiofeno substituído em posição 5 pelo radical -COCH3, por sua vez preparado de acordo com o método descrito no parágrafo 5) anterior.

Preparação dos compostos de fórmula :

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml, introduz-se 11,9 g de sulfureto de sódio mono-hidratado e 50 ml de dimetilformamida. Adiciona-se 5 gotas de trietilamina e depois 15,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-(a-cloro-2,4-dimetoxi-benzilideno)-acetaldeído em solução em 100 ml de dimetilformamida. Deixa-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefece-se então até -10°C. Adiciona-se 7,4 g de 4-cloroacetilacetato de etilo em solução em 13 ml de dimetilformamida. Agita-se à temperatura de -10°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 24 horas. Despeja-se o conjunto num litro de solução saturada de NaCl. Filtra-se o sólido gomoso formado. Retoma-se com diclorometano e cromatografa-se sobre sílica eluindo com diclorometano. Obtém-se assim 8,5 g de um produto puro a » 95 %. 7) Preparação do 3-[4,5-bis-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-propionato de etilo:

O 26 (matéria prima utilizada no exemplo 1).

Solubilizam-se 33,6 g (0,085 mole) do composto etilénico preparado no parágrafo 6) em 900 ml de dimetilformamida anidra e carregam-se num hidrogenador de baixa pressão. Adiciona-se 9 g de carvão paladiado a 10 % de Pd. Após diversas purgas, introduz-se o hidrogénio sob 5,5.105 Pa e agita-se vigorosamente o meio reaccional. Logo que deixa de se notar a absorção de hidrogénio, prossegue-se a reacção durante 15 minutos à temperatura de 50°C. Após arrefecimento, filtra-se a solução, elimina-se a dimetilformamida sob vazio e solubiliza-se o resíduo em 20 ml de uma mistura de éter/éter de petróleo (50/50). Após filtração sobre papel destila-se os solventes. Obtém-se 32,6 g do produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo pálido. (Rendimento : 96,7 %).

Procedendo da mesma maneira prepara-se os compostos a seguir :

COOCjHj

Rt Xi Yl Y2 I.V. vCO (cm1) H -F -och3 H 1733 H -ch3 -och3 H 1734 H -cf3 -och3 H 1735 H -Cl -och3 H 1734 ch3 -och3 -och3 H 1733 H -och3 -Cl H 1733 H 1 o X -ch3 H 1735 H -Cl -och3 -och3 1734

27

Segundo método

Utilizou-se este método para preparar os ésteres de fórmula geral II utilizados como matérias primas na síntese dos compostos objecto dos exemplos 3 a 6, 12 a 16 e 21. A título de exemplo, descreve-se a seguir em pormenor para a preparação do 5-[4,5-bis-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-3,3-dimetil-pentanoato de metilo, matéria prima utilizada para a síntese do composto objecto do exemplo 3. 1) Preparação do composto de fórmula :

Em um balão de três tubuladuras de 250 ml munido de uma agitação magnética, de um termómetro, de uma ampola de bromo e colocado em um banho de arrefecimento, introduz-se 3 g (0,0101 mole) de 2,3-bis-(4-metoxifenil)-tiofeno [preparado conforme descrito no primeiro método parágrafo 4)], em solução em 32 ml de diclorometano anidro. Arrefece-se o meio até 0°C sobre salmoura e depois adiciona-se-lhe o cloreto de 3,3-dimetil-glutarato de metilo preparado a partir de 1,75 g (0,01 mole) de 3,3-dimetil-glutarato de metilo e de 2 ml de cloreto de tionilo. Adiciona-se-lhe então, no decurso de 10 minutos, 39 g (0,015 mole) de SnCl4 (aparece uma coloração vermelha). Após 30 minutos sob agitação, hidrolisa-se o resíduo sobre uma mistura de 20 g de água gelada e 2 ml de HC1 concentrado. Extrai-se a fase aquosa com três vezes 30 ml de diclorometano. Lava-se a fase 28 orgânica com 20 ml de HC1, 1N, 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 10 %, e finalmente 20 ml de água. Após tratamento com MgS04 e negro animal, filtração e concentração, obtém-se 4,7 g do produto pretendido sob a forma de um óleo incolor (Rendimento: 100 %).

Procedendo da mesma maneira, preparou-se os compostos seguintes :

OCHj

Xi Yi A P.F. (°C) vCO (éster) (cm1) vCO cetona (cm1) -F -OCHj -HjC CH2- 66 1734 1651 -CH3 -OCHj -H2C CH2- Óleo 1735 1650 -cf3 -och3 -H2C -t^CHj- Óleo 1734 -och3 -OCHj -H2C-CH2- 96 1741 1667 -ch3 -OCHj -H2C-CH2- Óleo 1734 1658 -Cl -OCHj -H,C-CH2- 106 1741 1662 -och3 -Cl -H2C-CH2- 112 1743 1665 -och3 -OCHj -(CH2)3- Óleo 1734 1650 -OCHj -och3 -(CH2)4- Óleo 1734 1650 -OCHj -OCHj -ÍCH2)5- Óleo 1735 1651 -CHj -OCHj -(CH2>J- Óleo 1733 1650 -OCHj -CHj -(CH2)j- Óleo 1733 1651 -CHj -OCHj -(CH2)4- Óleo 1732 1651 2) Preparação do 5-[4,5-bis-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-3,3-dímetil-pentanoato de metilo . 29

(utilizado como matéria prima para a síntese dos compostos objecto dos exemplos 3 e 4).

Em um balão de três tubuladuras de 100 ml equipado com uma agitação magnética, um refrigerante e um termómetro, adiciona-se 5,94 g (0,0131 mole) do composto preparado conforme descrito anteriormente no parágrafo 1) e 5,98 g (0,052 mole) de ácido trifluoroacético a 10 ml de diclorometano anidro. Adiciona-se em seguida, no decurso de 10 minutos, 3,04 g (0,0262 mole) de trietilsilano. Leva-se o meio a refluxo durante 8 horas e adiciona-se de novo 3,04 g de trietilsilano. Após 10 horas de refluxo suplementar concentra-se o resíduo, retoma-se com 20 ml de diclorometano, lava-se com 20 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com 20 ml de água.

Após tratamento com MgS04 e com negro animal, filtração e cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com diclorometano, a concentração das fracçÕes úteis deixa 17 g do produto pretendido sob a forma de um óleo incolor (Rendimento : 67 %).

Procedendo da mesma maneira, preparou-se os compostos seguintes :

Xi Y, A P.F. °C -F -och3 -H2C ch2- Produto amorfo -ch3 -och3 -H2C -^y- CH2- Óleo -cf3 -och3 -H2C -yy- CH2- Óleo -och3 -och3 -h2c-ch,- 78 -ch3 -och3 -h2c-ch,- 140 -Cl -och3 ^C-CHi- Óleo -och3 -Cl -h2c-ch2- Óleo -och3 -och3 -(ch2)3- Óleo -och3 -och3 -(ch2)4- Óleo -och3 -och3 -(CH2)3- Óleo -ch3 -och3 -(ch2)3- Óleo -och3 -ch3 -(ch2)3- Óleo -ch3 -och3 -(ch2)4- Óleo

Exemplo 30

Estudo farmacológico 1) Evidenciou-se a actividade dos compostos da invenção sobre a biossíntese dos mediadores da via da ciclooxigenase por um lado e a da lipoxigenase por outro lado in vitro sobre polimomucleares de rato estimulados pelo ionóforo A23187, de acordo com o protocolo descrito por C. Tordjman e colab. (“High-performance liquid chromatographic quantitation of cyclooxygenase and lipoxygenase metabolites of arachidonic acid ffom rat polymorphonuclear leukocytes” Journal of Chromatography, 532, 1990, 135 - 143).

Os resultados obtidos encontram-se reunidos no quadro a seguir : 31 f? COMPOSTOS Ciso (μΜ) Via da ciclooxigenase (PEG2) Via da lipoxigenase (LBT4) Exemplo 1 0,05 0,03 Exemplo 2 0,38 0,08 Exemplo 3 2,50 1,00 Exemplo 4 0,75 0,38 Exemplo 5 2,50 0,25 Exemplo 6 0,38 0,05 Exemplo 16 0,05 0,05 Exemplo 22 0,08 0,05 2) Estudou-se a actividade in vivo dos compostos da invenção num ensaio de dor inflamatória aguda no murganho - ensaio de Siegmund (“Screening of analgesics, including aspinn-type compounds, based upon the antagonism of chemically induced “wríthing” in mice” J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1957, 184). Por exemplo, após administração oral dos compostos, provocou-se uma inibição de 50 % das reacções do animal por meio de uma dose de 1 mg/kg para o composto do exemplo 1, de 2,5 mg/kg para o composto do exemplo 6 e de 5 mg/kg para o composto do exemplo 2. 3) Avaliou-se a actividade sobre a inflamação crónica num modelo auto-imune de poliartrite com adjuvante de Freund no rato de acordo com o protocolo descrito por J. Bonnet e colab. (“Bone morphometric changes in adjuvant-induced polyarthritic osteopenia in rats : evidence for an early bone formation defect” J. Bone Miner. Res. 8, 1993, 659 - 668). A título de exemplo, o composto do exemplo 1, para a dose oral de 5 mg/kg/d, inibe de 30 % a difusão da artrite no 14° dia da patologia. 4) Conclusão . Os resultados anteriores mostram que os compostos ensaiados constituem potentes agentes anti-inflamatórios susceptíveis de inibir 32 simultaneamente a fase vascular precoce e a fase crónica de destruição tecidular ligada à inflamação. Eles podem, por essa razão, ser utilizados no tratamento das inflamações reumatológicas de natureza aguda ou crónica (poliartrite reumatóide, espondilartrite anquilosante), e das inflamações de tipo intestinal (doença de Crohn) ou cutânea (psoriase) em que se encontram implicados os leucotrienos.

Lisboa, 20 de Junho de 2001

<V

JOSÉ DE SAMPAIO A.O-F.l. Rua do Salitre, 195. r/c-Drt. 1269-063 LiSEOA

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos do tiofeno de fórmula geral I

   na qual: - os símbolos Xt, X2, Yi e Y2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi, tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um radical trífluorometilo; - o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; - o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada linear com 1 a 5 átomos de carbono em que cada átomo de carbono é eventualmente mono- ou di-substituído por um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, e - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical ciclo-hexilo ou um radical benzilo, e os seus sais de adição toleráveis sob o ponto de vista fisiológico com bases apropriadas.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-[4,5-bis-(4- 2 -metoxifenil)-tien-2-il]-N-hidroxi-N-metil-propionamida e o seu sal de cálcio.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-N-hidroxi-N-metilpropionamida.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 4-[4,5-bis-(4--metoxifenil)-tien-2-il]-N-hidroxi-N-metilbutanamida.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-[4-(4-metil-fenil)-5-(4-metoxifenil)-tien-2-il]-N-hidroxi-N-metilpropionamida e o seu sal de cálcio.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a 3-[4,5-bis-(4--metoxifenil )-tien-2-il]-N-eti 1-N-hidroxiprop ionamida.
7. 7. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de : - se saponificar o éster de fórmula geral II:

   na qual os símbolos X,, X2, Yi, Y2, R] e A têm os significados definidos na reivindicação 1, e o símbolo n representa o número 1 ou 2, - em ácido de fórmula geral III: 3 3

   C-OH II Ο (III) na qual os símbolos Χ\, X2, Y1 ,Y& Ri e A têm os significados definidos antes, ácido esse que se transforma no composto activado correspondente de fórmula geral IV :

   C-z II 0 (IV) na qual os símbolos Xi, X2, Yi, Y2, Ri e A têm os significados definidos antes, e o símbolo Z representa um átomo de cloro ou um radical imidazol-l-ilo, com o qual se faz reagir a hidroxilamina O slilada de fórmula geral V : CH3 CH3 HN-O Si—C—CH3 (V) Rj CH3 CH3 na qual o símbolo R2 tem os significados definidos na reivindicação 1, - para se obter o composto de fórmula geral VI: 4

   OSi— I CHj

   (VI) na qual os símbolos Xi, X2, Υι, Y2, A, e R2 têm os significados definidos antes, - que se hidrolisa para se obter o composto correspondente de fórmula geral I, - e, se assim se desejar, de se transformar os compostos assim obtidos nos seus sais de adição com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
8. 8. A título de medicamento, um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6.
9. 9. Composições farmacêuticas, utilizáveis no tratamento de inflamações reumatológicas de natureza aguda ou crónica e de inflamações de tipo intestinal ou cutânea nas quais se encontram implicados os leucotrienos, contendo como princípio activo pelo menos um dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, sozinho ou em associação com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados. Lisboa, 20 de JunhcWde 2001 \£A O Agente Oficio1, da Propriedade industnal