CN1058965C - 新噻吩化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新噻吩化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的下式噻吩化合物和它们生理上可接受的盐：
其中：
-X1，X2，Y1和Y2是相同的或不同的，各自代表氢或卤素，(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，或三氟甲基，
-R1代表氢或(C1-C5)-烷基，
-A代表(C1-C5)-直链烃链，其中每一个碳原子可选择地被(C1-C5)-烷基单取代或双取代，和
-R2代表氢，(C1-C6)-烷基，环己基或苄基，
本发明产物在医疗上特别用于抗炎剂。

Description

新噻吩化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的噻吩化合物，它们的制备方法和含它们的药物组合物。
本发明尤其涉及式I化合物和它们与适当的碱形成的生理上可接受的加成盐：
Figure C9610600400061
其中：
-X1，X2，Y1和Y2是相同的或不同的，各自代表氢原子或卤素原子，各具有1到5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或三氟甲基；
-R1代表氢原子或具有1到5个碳原子的直链或支链烷基；
-A代表具有1到5个碳原子的直链烃，其中每一个碳原子可选择地被具有1到5个碳原子的烷基单取代或双取代，和
-R2代表氢原子，具有1到5个碳原子的直链或支链的烷基，环己基或苄基。
PCT专利申请91/19708公开的与本发明最接近的现有技术，涉及具有抗炎活性的下式化合物：
但说明书中即没有描述也没有提出构成本发明目的的式I化合物；式I化合物在炎症领域具有特别有价值的药理和治疗活性。
本发明还涉及下面描述的式I化合物的制备方法：其特征在于：
-水解式II的酯：
Figure C9610600400072
其中，X1，X2，Y1，Y2，R1和A定义如上文，n代表1或2，
-形成式III酸：
Figure C9610600400081
其中X1，X2，Y1，Y2，R1和A定义如上文，
-然后式III酸被转化成相应的式IV活性化合物
Figure C9610600400082
其中-X1，X2，Y1，Y2，R1和A的定义如上，和-Z代表氯原子或咪唑-1-基，-上式化合物与式VO-甲硅烷基化的羟胺反应，
Figure C9610600400091
其中R2的定义如上文，-得到式VI化合物其中X1，X2，Y1，Y2，A，R1和R2的定义如上文，
-将其水解，得到相应的式I化合物。
式II酯的水解可通过氢氧化钠在含水性醇介质中很容易进行。
式III的酸向式IV活性化合物的转化最好在氯仿介质中利用草酰氯进行。得到式IV化合物，其中Z代表氯原子，或用羰基二咪唑，在二氯甲烷介质中进行此转化，得到式IV化合物，其中Z代表咪唑-1-基基团。
化合物IV和V生成式VI化合物的反应特别适合于在适当溶剂中进行，例如
-在使用Z代表氯原子的式IV化合物情况下，上述反应是在二甲氨基吡啶和三乙胺存在下于乙腈中进行，和
-在使用或其中Z代表咪唑-1-基的式IV化合物的情况下；上述反应所用溶剂为二氯甲烷。
式VI化合物水解得到式I化合物的反应适合于在二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中进行。
用作起始原料的式II的酯是根据下列反应路线制备的：
Figure C9610600400101
反应路线中：Ar1代表： Ar2代表
PPA＝聚磷酸
PMF＝二甲基甲酰胺
Et＝C2H5
Me＝-CH3
n＝1或2
R1和A如式I所定义，和A1是这样的以致于A＝-HA1-
用合适的碱可以将式I化合物转化成生理可接受的加成盐，本发明所包括的这些盐根据常规方法制备，如下文实施例中所述，这构成了本发明的一部分。
本发明的化合物在炎症领域具有特别有价值的药理和治疗性能。
炎症发病期间，由磷脂酶A2从细胞膜磷脂中释放出的花生四烯酸通过两个主要酶途径迅速地代谢：即：导致形成前列腺素的环氧合酶途径和导致形成白三烯类的脂氧合酶途径。前列腺素特别是PGE2在与炎症有关系的血管现象中以及在炎痛中起着重要的作用，同时，对于胃粘膜起着保护的作用。最近，已证明有两类环氧合酶：第一类环氧酶(COX1)被发现于胃的各种组织的生理状态下，第二类环氧合梅(COX2)是在发炎期间诱导产生的。白三烯类-特别是5HETE和白三烯B4-作为强有力的中性粒细胞化学吸引剂能够增加血管渗透性，并且有免疫性能，归因于对免疫炎症疾病如风湿病样多关节炎的进行性组织破坏；此外，它们好像与胃溃疡过程有牵连，非甾族抗炎物(NSA1)对环氧合酶的抑制对炎症的初期症状起到有益的作用，但是它也具有属于那类药物的不良作用、特别是对胃肠道粘膜。这些NSAIS对于与白细胞迁移有关组织破坏的进行没有作用。
本发明的化合物既抑制环氧合酶的酶途径也抑制脂氧合酶的酶途径，而且，与COX1对比，它们发挥更好的COX2抑制作用，与常规的NSA1s比较，它们特殊的外形给予了它们有力的抗炎作用，特别是对慢性症状起作用，并且提高了胃肠道的耐受性。
本发明的化合物还证明是有力的抗炎剂，能够抑制与炎症有关的早期血管症状又能抑制慢性组织破坏症状。
它们的治疗效果表现在对于急性或慢性的类风湿性炎症上。如风湿样多关节炎和关节强硬性脊椎炎，和对于发现与白三烯有关的肠内类型(克罗恩氏病)的炎症或表皮类型(牛皮癣)的炎症上。
本发明还涉及药物组合物，包括将作为活性成分的式I化合物或生理可接受的盐与合适的药物赋形剂混合，赋形剂如葡萄糖，淀粉，滑石粉，乙基纤维素，硬脂酸镁，可可缓冲液或蒸馏水。
所得到的药物组合物以制剂的形式存在，可含有活性成分10-300mg，例如，它们可以采用片剂，糖衣丸，明胶囊，栓剂，注射液或口服液或软膏，根据所涉及的病例，可以口服，直肠，肠外或局部途径给药。
剂量可以根据病人的年龄和体重，给药途经，病症的性质和有关的治疗措施而变化。
例如，口服剂量范围可以为10-300mg活性成分/天。
以下的实施例用以说明本发明，除非另有相反的说明，则熔点是用kofler加热片测定的。
实施例1
3-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-N-羟基-N-甲基丙酰胺
Figure C9610600400131
A/3-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]丙酸的制备：
将94ml当量浓度的氢氧化钠溶液加入到盛有32.6g(0.082mol)3-[4，5-二-(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-丙酸乙酯和94ml乙醇的1升三颈烧瓶中，将其回流加热1小时，除去乙醇以后，用180ml水溶解剩余部分，然后，用150ml乙醚萃取。水相用95ml当量浓度的盐酸酸化，并且连续萃取二次，每次用300ml的乙醚。
用MgSO4干燥后，用骨炭处理，然后过滤并且浓缩，得到29g预期的酸，为白色固体，熔点为122℃(产率：96％)。
B/标题化合物的制备
将12g(0.0746mol)的N-甲基-O-[(Si-二甲基-Si-叔丁基)甲硅烷基]羟胺，240ml乙腈，0.9g(0.0075mol)的二甲氨基吡啶和KOH新鲜精制约7.54g(0.075mol)的三乙基胺加入到1升的三颈烧瓶中，此烧瓶按上机械搅拌器，温度计和滴液漏斗，将其放于冷浴中，反应混合物在盐水浴中使其到达0℃，
在此期间，通过将20.98g的草酰氯与25g(0.078mol)溶解在氯仿中步骤A制备的酸反应来制备3-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]丙酰氯。
真空蒸馏除去剩余的草酰氯后，将所得到的酰氯溶解在50ml的CH3CN中，在维持0℃的温度下，在20分钟内，将此溶液加入含有N-甲基-O-[(Si-二甲基-Si-叔丁基)甲硅烷基]羟胺的反应混合物中，搅拌几分钟后，温度升至20℃，然后用210ml水水解混合物，用210ml乙酸乙酯稀释。轻轻倒出有机相，用乙酸乙酯两次萃取水相，每次用100ml乙酸乙酯。用70ml饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机相，MgSO4对其进行干燥，骨炭处理，过滤并且浓缩，得到的粗品油状物(35.9g产率100％)无需纯化即可使用。
装有磁力搅拌器，温度计和滴液漏斗的1升三颈烧瓶，全部置于冷浴中，将35.9g(0.0678mol)上述得到的产物的二氯甲烷(280ml)溶液在维持0℃的温度下，一个小时之内加入盛有300ml的二氯甲烷和68.2ml三氟乙酸混合物的上述三颈瓶中。
然后，使温度升至20℃，用300ml水水解混合物，轻轻倒出有机相，用200ml 10％的碳酸氢盐和140ml水洗涤。MgSO4对其进行干燥后，用骨炭处理，过滤并且浓缩，所得物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷和乙酸乙酯(90/10)作为洗脱剂，合并有用的组份并浓缩，所得残渣在乙醚中结晶，抽吸干燥，得到20.9g标题产物的白色晶体，熔点96℃(产率：78％)。
所得产物，在水-甲醇介质中用CaCl2和NaOH处理，得到相应的钙盐。
用相同的方法，用ZnCl2代替CaCl2，得到相应的锌盐。
实施例2-29
按照实施例1所描述的方法，得到列于下表所制备的实施例中的标题化合物。
Figure C9610600400161
式II起始原料的合成：
以在下列所描述的一种或另一种指明的方法来合成作为起始原料的式II的酯，建议：
-式II的酯中A代表-CH2-时用第一种合成方法，和
-其它情形时有第二种方法。
第一种方法：
这一方法用于制备在合成实施例1，2，7-11，17-20，22和23的主体化合物中作为起始原料的酯II。
通过制备用于合成实施例1的标题化合物的起始原料3-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基)丙酸乙酯来举例详细说明。
1)制备下式化合物
Figure C9610600400181
将50g聚磷酸，20g(0.12mol)2-(4-甲氧苯基)乙酸和15.2g的茴香醚倾入备有机械搅拌器和温度计约250ml三颈烧瓶中，并浸入油浴中，加热反应混合物至120℃并伴随着搅拌，维持此温度45分钟。混合物变成亮红色，迅速地将其倾入1升1NHCl中，剧烈搅拌1小时30分钟，过滤形成的黄色沉淀，用大量的水洗涤并小心地抽吸，收集的固体溶于600ml二氯甲烷中，有机相用200ml水，100ml10％碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用100ml水洗涤。
用MgSO4干燥有机相，用骨炭脱色，过滤，浓缩，硅胶层析，用CH2Cl2洗脱，合并有用部分并浓缩，得到的固体用石油醚溶解，过滤，抽吸并真空干燥，得到所希望的产物：19.8g的白色固体，m.p：158℃产率64.5％
用相同的方法制备下列化合物
Figure C9610600400191
    X1     Y1     Y2     M.p.℃
    -F     -OCH3     H     105
    -CH3     -OCH3     H     92
    -CF3     -OCH3     H     150
    -Cl     -OCH3     H     135
    -Cl     -OCH3     -OCH3     69
N.B：用上述方法的改进方法制备下式化合物：
将60g对甲基苯乙酸和200ml乙酸酐倾入1升的三颈瓶中。然后将48g对甲基苯甲醛和100ml三乙胺滴加到悬浮液中，温和回流下将其加热12小时，然后蒸发掉乙酸酐，混合物溶于1升约乙酸乙酯中，然后慢慢加入1100ml NHCl、进行三滗析，有机相用100mlNHCl洗涤，然后用100ml 0.1NHCl洗涤，蒸出90％的乙酸乙酯浓缩有机相，将其过滤，沉淀用少量冰冷的乙酸乙酯洗涤然后用石油醚洗涤，得到4.5g下式酸。
Figure C9610600400201
此酸溶在1升的氯仿中，加入68g草酰氯，将其回流加热，直到停止逸出气体，然后蒸发溶剂和挥发性物质。得到的酰氯溶于200ml丙酮中，然后将溶液慢慢加入溶在200ml水和200ml丙酮的37.4g碳酸氢钠和12.7g叠氮化钠的混合液中，室温搅拌1小时，然后减压蒸除丙酮，用甲苯进行萃取，除去形成的矿物残渣，有机相用水洗涤，MgSo4干燥，然后浓缩至干，得到51g不稳定的棕色油状物，将230ml乙酸和125ml水分别倒入此油中，回流加热1小时后，冷却，过滤产生的沉淀，用水和冷乙醇分别洗涤，得到35.6g下式化合物：它将用于合成实施例23主体化合物的起始原料酯II的制备。
以同样的方法制备下式化合物：
Figure C9610600400211
它将用于合成实施例15和17标题化合物的起始原料酯II的制备。
2)制备下式化合物：
Figure C9610600400212
将172ml无水二甲基甲酰胺倾入置于冷却浴中装有机械搅拌器，温度计和滴液漏斗的三颈烧瓶中，用盐浴使混合物达到0℃，并在30分钟内加入74.7g(0.049mol)POCl3，搅拌20分钟后，伴随着搅拌，在0-5℃温度下，1小时之内将100g(0.39mol)溶解于700ml无水二甲基甲酰胺的脱氧茴香偶姻加入其中，迅速出现黄色沉淀，使反应混合物的温度达到80°，并维持6小时。然后，将残渣倒入750ml25％乙酸钠水溶液中。过滤形成的沉淀，用水洗涤，在1升沸腾的乙醇中揉拌，悬浮液冷却后，过滤，抽吸并干燥产品，得到104g预期的白色固体产品，熔点158℃(产率：88％)。
以同样的方法制备下述化合物，它们为E/Z混合物形式：
Figure C9610600400213
    X1     Y1     Y2     M.p.℃
    -F     -OCH3     H     128
    -CH3     -OCH3     H     126
    -CF3     -OCH3     H     125
    -Cl     -OCH3     H     126
    -Cl     -OCH3     -OCH3     128
    -OCH3     -Cl     H     113
    -CH3     -CH3     H     145
3)制备下式化合物：
将450ml无水乙醇慢慢加入盛有6.7g(0.29mol)钠的装有机械搅拌器，温度计和滴液漏斗并浸于油浴中的2升三颈烧瓶中，回流加热混合物至完全溶解，冷却后，迅速加入溶解在100ml无水乙醇中的28g(0.231mol)2-巯基乙酸乙酯。得到的无色液体在盐浴中冷却至0℃。在30分钟内，分批加入上述2)部分中制备的氯甲酰衍生物。搅拌混合物4小时，使温度达到室温。出现细碎沉淀，蒸发掉乙醇后，使残渣溶于650ml无水乙醚中，冷冻48小时，滤掉氯化钠，浓缩醚溶液，残渣从100ml异丙醇中沉淀出来，得到预期的产物：72g黄色固体，熔点75℃(产率：84％)。
用同样的方法制备下列化合物：
Figure C9610600400231
    X1     Y1     M.p.℃
    -F     -OCH3     120
    -CH3     -OCH3     115
    -CF3     -OCH3     88
    -Cl     -OCH3     95
    -OCH3     -Cl     90
    -CH3     -CH3     76
4)制备下式化合物
Figure C9610600400241
在装有冷凝器和机械搅拌器的1升单颈烧瓶中，将71.7g(0.194mol)上述制备的酯悬浮于197ml乙醇和197ml 1N氢氧化钠溶液中。将混合物加热回流并搅拌1小时。固体迅速地溶解，减压蒸馏除去乙醇，残渣用200ml水溶解，水相每次用100ml乙醚洗涤，洗三次，用50ml 4NHCl酸化，将得到的黄色沉淀物过滤，依次用水，几毫升冰冷的乙醇，几毫升乙醚，最后用石油醚洗涤，在空气中干燥后，得到51g白色固体：[4，5-双(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]羧酸，mp：215(产率：77％)。
往30g悬浮于180ml喹啉的上述固体中加1g铜粉，在油浴上加热混合物至180℃，维持此温度，直到气体停止逸出，也就是说45分钟，冷却后将残渣倾入520g水和325ml浓HCl的混合液中，水相每次用650ml乙醚萃取，共三次，醚相依次用200ml水，200ml10％碳酸氢钠水溶液和200ml水洗涤。
用MgSO4和骨炭处理后，把有机相浓缩，残渣从100ml石油醚中结晶出，过滤，抽吸，自然干燥，得到预期的产物：24.7g白色固体，熔点113-114℃(产率：95％)。
用相同的方法制备下列化合物：
Figure C9610600400242
    X1     Y1     M.p.℃
    -F     -OCH3     80
    -CH3     -OCH3     60
    -CF3     -OCH3     88
    -Cl     -OCH3     96
    -OCH3     -Cl     110
    -CH3     -CH3     85
分别从下列中间体酸开始
    X1     Y1     M.p.℃
    -F     -OCH3     185
    -CH3     -OCH3     234
    -CF3     -OCH3     206
    -Cl     -OCH3     212
    -OCH3     -Cl     218
    -CH3     -CH3     264
5)制备下式化合物：
Figure C9610600400261
将溶解于450ml无水二氯甲烷的29.6g(0.0998mol)2，3-二(4-甲氧苯基)噻吩[上述4)部分所制备]倒入装有机械搅拌器，温度计和滴液漏斗的2升三颈瓶中，并置于氮气气氛中，使混合物的温度到达-50℃，一次性加入13.3g(0.115mol)二氯甲基醚，并在-50℃下20分钟内加入35.3g(0.135mol)SnCl4(出现棕色)，费时20分钟，使温度返至20℃，并用冰水(150g)/浓HCl(25ml)混合液水解混合物。轻轻倒出有机相，水相每次用50ml二氯甲烷萃取，共二次，合并有机相.依次用60ml 1N HCl，60ml水，60ml碳酸氢钠和60ml水洗涤，浓缩前，将其用MgSO4和骨炭处理，残渣从80ml乙醚中结晶；将沉淀过滤，抽吸，自然干燥，得到预期产物：28.5g白色固体，熔点122℃(产率：88％)。
用同样的方法制备下列化合物：
Figure C9610600400262
    X1     Y1     M.p.℃
    -F     -OCH3     无定形
    -CH3     -OCH3     112
    -CF3     -OCH3     130
    -Cl     -OCH3     128
    -OCH3     -Cl     105
    -CH3     -CH3     85
6)制备下式化合物
Figure C9610600400271
在装有机械搅拌器，温度计和滴液漏斗的1升三颈烧瓶中，将3.85g(0.0963mol)氢化钠悬浮于63ml无水二甲基甲酰胺中，然后，在40分钟内加入溶解于182ml无水二甲基甲酰胺中的21.6g(0.0963mol)膦酰乙酸三乙酯，反应放出热量，30分钟搅拌后，使温度达到20℃，20分钟内，将溶解在103ml无水二甲基甲酰胺的28.5g(0.0878mol)乙醛加进去，连续搅拌混合物至10小时(橙色溶液)。
减压蒸出二甲基甲酰胺，残渣浴于120ml水中，然后，将其每次用300ml乙醚萃取，共三次、用MgSO4干燥有机相，用骨炭处理，过滤并浓缩，得到预期的产物：33.6g白色固体，熔点88-90℃(产率：97％)。
用相同的方法制备下列化合物：
    R1     X1     Y1     M.p.℃
    H     -F     -OCH3     118
    H     -CH3     -OCH3     87
    H     -CF3     -OCH3     123
    H     -Cl     -OCH3     无定形
   (*)CH3     -OCH3     -OCH3     无定形
    H     -OCH3     -Cl 不纯化可使用的粗品油
    H     -CH3     -CH3 不纯化可使用的粗品油
(*)NB：这个化合物是从由5位上被基团-COCH3取代的2，3-二(4-甲氧苯基)噻吩制备的，它本身是根据上述5)部分所描述的方法制备的。
制备下式化合物：
Figure C9610600400282
将11.9g的硫化钠单水合物和50ml二甲基甲酰胺置于500ml三颈烧瓶中，加入5滴三乙胺，然后加入溶解于100ml二甲基甲酰胺的15.2g 2-(4-氯苯基)-2-(-氯-2，4-二甲氧亚苄基)乙醛，室温下将其搅拌1小时，然后冷却至-10℃，加入溶解于13ml二甲基甲酰胺的7.4g 4-氯乙酰乙酸乙酯，-10℃下将其搅拌1小时，然后，室温下，将其搅拌24小时。将其全部倾入1升饱和NaCl溶液中，过滤所形成的胶状固体并使其溶解二氯甲烷内，用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶层析，得到8.5g(95％)的纯品。
7)制备3-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]丙酸乙酯。
Figure C9610600400291
(用实施例1的起始原料)：
将33.6g(0.085mol)6)部分所制备的烯化合物溶解于900ml无水二甲基甲酰胺中，注入低压氢化器中，加入9g 10％钯-碳，几次驱气后，在5.5×105Pa下导入氢气，将反应混合物进行剧烈的搅拌。当不再吸收氢时，反应在50℃继续15分钟。冷却后，过滤溶液，真空除去二甲基甲酰胺，将残渣溶解于200ml乙醚/石油醚混合物中(5/50)。用滤纸过滤后，蒸馏掉溶剂，得到预期的产物：32.6g淡黄色油状物(产率：96.7％)。
用相同的方法制备下列化合物：
    R1     X1     Y1     Y2     I.R.vCO(cm-1)
    H     -F     -OCH3     H     1733
    H     -CH3     -OCH3     H     1734
    H     -CF3     -OCH3     H     1735
    H     -Cl     -OCH3     H     1734
    CH3     -OCH3     -OCH3     H     1733
    H     -OCH3     -Cl     H     1733
    H     -CH3     -CH3     H     1735
    H     -Cl     -OCH3     -OCH3     1734
第二种方法
这种方法用于制备在合成实施例3-6，12-16和21的主题化合物中作为起始原料的酯II。
通过详细描述下列制备用于合成实施例3的主题化合物的起始原料5-[4，5-双(4-甲氧苯基)噻吩-2-基)-3，3-二甲基戊酸甲醋的过程来举例说明。
1)制备下式化合物：
将溶于32ml无水二氯甲烷约3g(0.0101mol)2，3-二(4-甲氧苯基)噻吩]用第一种方法中的4)部分所述制备]置于装有磁力搅拌装置，温度计和滴液漏斗并放在冷却浴中的250ml三颈烧瓶中，盐浴冷却混合物至0℃后，加入从1.75g(0.01mol)3，3-二甲基戊二酸单甲酯和2ml亚硫酰氯制备得到的3，3-二甲基戊二酸单甲酯酰氯，在1分钟内再加进39g(0.015mol)SnCl4(出现红色)，搅拌30分钟后，用冰水(20g)/浓HCl(2M1)的混合液水解残渣。水相每次用30ml二氯甲烷萃取，共三次，有机相依次用20ml 1N HCl，20ml10％碳酸氢钠水溶液和20ml水洗涤，用MgSO4和骨炭处理后，过滤并浓缩，得到预期的产物：4.7g无色油状物(产率：100％)。
用相同的方法制备下列化合物：
Figure C9610600400321
2)制备5-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-3，3-二甲基戊酸甲酯：
Figure C9610600400323
(用作合成实施例3和4主题化合物的起始原料)。
将5.94g(0.0131mol)按上部1)所述制得的化合物和5.98g(0.052mol)三氟乙酸加到盛有10ml无水二氯甲烷的配有磁性搅拌装置，冷凝器和温度计的100ml三颈烧瓶中，然后在10分钟内加入3.04g(0.0262mol)三乙基甲硅烷。混合物加热回流8小时，再加入3.04g三乙基甲硅烷。再回流10小时后，浓缩残留物，残渣溶于20ml二氯甲烷中用20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml水依次洗涤。用MgSO4和骨碳处理后，过滤并硅胶柱层析，二氯甲烷为洗脱剂，浓缩有用部分，得17g期望产物，为无色油(产率：67％)。
按相同方式制备下列化合物：
实施例30
药理研究
1)本发明化合物一方面对环氧合酶途经的介质的生物合成起作用，另一方面对脂氧合酶途经递质的生物合成起作用。这一点通过按照C.Tordjman等描述的方案，在体外用离子载体A23187刺激大鼠多形核白细胞来证实。(“高效液相层析定量分析大鼠多形核白细胞中花生四烯酸的代谢的环氧合酯和脂氧合酶的代谢物”Journal of Chromatography，532，1990，135-143)。
得到的结果汇总于下表
  化合物             IC50(μm)
 环氧合酶途径(PGE2)   脂氧合酶途径(LTB4)
  实施例1     0.05     0.03
  实施例2     0.38     0.08
  实施例3     2.50     1.00
  实施例4     0.75     0.38
  实施例5     2.50     0.25
  实施例6     0.38     0.05
  实施例16     0.05     0.05
  实施例22     0.08     0.05
2)本发明化合物体内活性是对在小鼠中利用急性炎痛试验-Siegmund试验来研究(根据化学诱导小鼠“疼痛翻滚的拮抗作用，筛选包括阿司匹林类化合物的止疼药”、J.pharm.Exp.Ther.119，1957，184)。例如，口服给用化合物后，实施例1化合物1mg/kg剂量，实施例6化合物2.5mg/kg剂量和实施例2化合物5mg/kg剂量产生对动物反应50％的抑制。
3)慢性炎症活性用按照J.Bonnet等描述的方案对小鼠用弗罗德氏佐药的多关节炎自身免疫模型来评估、(“佐药诱发小鼠多关节骨质减小的骨形变化；早期骨形成缺损的证明”J.BoneMiner.Res.8，1993，659-668)，举例说明，口服剂量5mg/kg/天的实施例1化合物，本病症的第14天抑制30％关节炎的扩散。
4)结论：上述结果显示，试验的化合物是有力的抗炎剂，它能够抑制与炎症有关的早期血管症状和慢性组织破坏症状。因此，按照这些事实，这些化合物将能用于治疗急性或慢性类风湿性炎症(类风湿性多关节炎，关节强硬性脊椎炎)和发现与白细胞三烯有牵连的肠道类型炎症(克罗恩氏病)或皮炎型(牛皮癣)炎症。

Claims (9)

1)式1噻吩化合物
Figure C9610600400021
或它们与适当碱形成的生理上可接受的加成盐，
其中：
-X1，X2，Y1和Y2是相同的或不同的，各自代表氢原子或卤原子，各自具有1到5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或三氟甲基；
-R1代表氢原子或具有1到5个碳原子的直链或支链烷基；
-A代表具有1到5个碳原子的直烃链，其中每一个碳原子可选择地被具有1到5个碳原子的烷基单取代或双取代，和
-R2代表氢原子，具有1到5个碳原子的直链或支链的烷基，环己基或苄基。
2)权利要求1所述的化合物，该化合物是3-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-N-羟基-N-甲基丙酰胺或它的钙盐。
3)权利要求1所述的化合物，该化合物是3-[4-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-N-羟基-N-甲基丙酰胺。
4)权利要求1所述的化合物，该化合物是4-[4，5-二(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-N-羟基-N-甲基丁酰胺。
5)权利要求1所述的化合物，该化合物是3-[4-(4-甲基苯基)-5-(4-甲氧苯基)-噻吩-2-基]-N-羟基-N-甲基丙酰胺或它的钙盐。
6)权利要求1所述的化合物，该化合物是3-[4，5-双(4-甲氧苯基)噻吩-2-基]-N-乙基-N-羟丙酰胺。
7)权利要求1化合物的制备方法，其特征在于
-水解式II酯：
Figure C9610600400031
其中：X1，X2，Y1，Y2，R1和A定义如权利要求1，n代表1或2，
-形成式III酸：
Figure C9610600400032
其中X1，X2，Y1，Y2，R1和A的定义如上文，-将上述酸转化成相应的式IV活性化合物
Figure C9610600400041
其中，
-X1，X2，Y1，Y2，R1和A的定义如上，和-Z代表氯原子或咪唑-1-基基团，
-将上式化合物与式VO-甲硅烷基化的羟胺反应，
Figure C9610600400042
其中R2定义如权利要求1，-得到式VI化合物：
Figure C9610600400043
其中X1，X2，Y1，Y2，A，R1和R2定义如上，
-将式VI化合物水解，得到相应的式1化合物，
-并且，如果需要，将得到的化合物用药用碱转化成它们的加成盐。
8)权利要求1到6任一所述的化合物在制备用于治疗急性或慢性类风湿性炎症和与白细胞三烯有关的肠道或表面型炎症用途的药物中用途。
9)用于治疗急性或慢性类风湿性炎症和与白细胞三烯有关的肠道型或表面型炎症的药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求1至6任一所述的化合物及一种或多种适当的药物赋形剂。
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