JPS58174393A - ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する消炎用及び抗関節炎用の製薬的調剤 - Google Patents

ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する消炎用及び抗関節炎用の製薬的調剤

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JPS58174393A
JPS58174393A JP58010668A JP1066883A JPS58174393A JP S58174393 A JPS58174393 A JP S58174393A JP 58010668 A JP58010668 A JP 58010668A JP 1066883 A JP1066883 A JP 1066883A JP S58174393 A JPS58174393 A JP S58174393A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ； Ｐｏ（ｏｎ％ 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金Ｉｌ
ｌ原子又は炭素原子ＩＮ４個を含有するアルキル基を表
わし、 ムは芳香族又はへチル芳香族の基を含有する、弐麗； ム−ｏｏｏｎ　　　　　　（ｎ） の消炎作用に有するカル２ン敵の残基を表わす〕のジホ
スホン絃＃ｈ導体、その製法並びに該化合物１！−作用
物質として含有する製薬的調剤に−する。以下に記載す
る化合物が特に優れているまず、初めに本発明は、一般
式１１： ％式％） 〔式中 鳳は前記のものを表わし、 Ｘは水３Ｉ原子、メチル基又はエチル基を表わし・ １はＡう位でイソブチル基、シクロへ午シル基、アルキ
ルオキシ基又はｌ−ピロリ品ル基に　　　　′より置換
されておりかつ付加的にメタ位で弗素又は塩素により置
換されていてよい７エ二ル基、メタ位でベンゾイル基又
はフェノキシ基により置換されているフェニル基もしく
１まオルト位で２．４−ｊクロルフェノキシ基又は２．
６−−ｙｐロルフエニルアミ７基ＶＣより置換されてい
るフェニル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体に関する
。このジホスホン鐵誘導体は、例えばイブプロフェン（
よりｕ）ｒｏｆ＠ｎ　）％プテブフエン（Ｂｕｔｉｂｕ
ｆ＊ｎ　）、ＭＷ　１３３０、フルオ田ビプロフエン（
ν１ｕＯｒｂｔｐｒｍｒ＠ｎ　）、アルクロ７エナツク
（Ａｌｏｌｏｆｅｎａｏ　）、ピルゾロフェン（Ｆｉｒ
）ｒｏｆ＠ｍ）、ケトゾロフェン（Ｋ＠ｔｏｐｒｏｆ＠
ｎ　）　％フェノプロフェン（１・ｎｏｐｒｏｆ＠ｎ　
）　、フェンクロフェナック（Ｆ・ｎｏ１０ｆＩｎ＆ｏ
　）又はジクロル７エナツク（Ｄｉａｌｏｆ＠ｎａｏ　
）のようにその炎症阻止作用により知られている消炎作
用を有する１式の力ルゼン緻から誘導される。一般式Ｉ
Ｏジホスホン鈑語誌導体製造に同様に好遥である、構造
的にｆｉ１１縁の良好な消炎作用を有するカルーン酸は
例えばクリプロフェン（０１ｉｐｒｏｆ＠ｎ　）　、ス
ブロフエン（８ｕｐｒｏｆ＠ｎ　）又はインドブ四フェ
ン（Ｘｎｄｏｐｒｏｔ＠ｘｈ　）である。
また、本発明は、一般式ｌ′ｂ： 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 Ｒ１ハシクロへ午シル基又はシクロペンチルメチル基を
表わし、 Ｙは水嵩原子又は塩素原子を表わす〕のリホスホンｃＩ
！Ｒ１１１４体に関し、本化合物もまた良好な消炎作用
により優れているカルーン酸、例えばＢＬ２３６５、ク
リダナツク（０１ｉ４＆ｎ＆Ｏ）又は６−クロル−６−
シクロベンテルメチルー１−インダンカルメン酸から誘
導される。
次に、本発明は一般式ｌｏｔ 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 Ｘは前記のものを表わし１ 、ジホスホン酸誘導体にも関し、例えばベノ午サブａ　
ｙ　ｘ　ン（ＢＳｎｏ！＆）ｒｏｔ＠ｎ　）　％シタｐ
プロフェン（０１ｏｌｏ）ｒｏｆｏｎ　）　、ナプロキ
セン（Ｉｓ）ｒｏｘｓｍ）又はイソ７エゾラツク（Ｘ５
ｏｚ＠）ａｏ　）　（Ｄようなそのベースとなるカルー
ン酸も同様１ｃｌｌｌ知のように良好に有効である。一
般式ＩＣ）−ホスホン酸誘導体の製造に同様に好適であ
る有効作用性の類縁のカルｙｌ　：／ｇｌはカルブ胃フ
ェン（０＆ｒｐｒＯｆ・鳳）及びメチアジン酸である。
更に、本発明は一般式１ａ＋ ｃ式中 翼は前記のものを表わし、 鳳は数値１．２又Ｈ３を表わし、Ｗ及びＷ′は同じか又
は異なう”そいて、水素原子、弗素原子又は塩素原子を
表わしかつＶ又はＶ　の一方は窺嵩原子を表わしかつ他
方はフェニル基により置換されていてよいメチル基を表
わす〕のジホスホン酸誘導体に関し、この誘導体を製造
するための好適な出発物質は、例えばトリ７エゾラツク
（Ｔｒｉｆ＠５ｏｌａｏ　）、ビラシラツタ（１ｉｒａ
■Ｏ１ｌ＠）又はロナゾラック（Ｌｏｍａ露ｏ１ａｏ　
）である、一般式蓋の消炎作用を有するカルメン酸、例
えばブフエゾラック（！ｌｕｆ＠ｍｏｌａｏ　）又はイ
ソ７エゾラツク（工ｓｏｆ＠ｇｏｌａｏ　）を反応させ
る際に、構造的に類縁の一般式ＩＯホスホン酸誘導体を
生成することができる。
最後に、本発明は一般式■・言 Ｐｏ（ｏｎ）。
Ａ 〔式中 翼は前記のものを表わし、 Ｒ２はｐ−クロルベンゾイル基又はシンナモイル基を表
わす〕のジホスホン酸誘導体に関し、これは例えばイン
ドメタシン（Ｉｎｔｏ鳳・ｔａａｉｍ　）又はシンメタ
シン（Ｏ１ｎ諷・ｔａｏｉｍ　）のような良好な作用性
のカルーン酸から誘導される。
一般式１のホスホン酸ｌ１ｌＩ導体を製造するのに１樗
様に好適である一般式璽を有する良好な作用性の他のカ
ルーン酸は、例えばチアプリフェン酸、ゾメビラツク（
２０膳・）ｉｒａｏ　）　、）ルメチン（テロ１飄・ｔ
ｉｎ　）、り四ビラツク（０１ｏ）ｉｒａｏ）、フェン
クロチン（（Ｗｓｎｏｌｏｇｉｍｇａｕｒｓ　）、７エ
ンチアザツク（１・ｍｔｉａｍａｏ　）又はサリンダツ
ク（１ｌｕｌｉｎｄａｏ　）である。
本発明による化合物は式１： ％式％（１） Ｏカルｄン酸と同様に優れた消炎作用及び抗関節炎作用
を有する。しかしこれらの物質に比べて、殊に本発明に
よる化合物は骨細胞の新生能！ 及び破壊能（骨芽細胞／破骨細胞）に対して作用するこ
とができ、関節炎の誘発されえラットで治療効果が明ら
かに実証される点で優れている。
本発明による化合物のこの抗関節炎作用によリリウマト
イド関節炎、骨１ｌｌｌｎ炎、強直性を椎炎及び他の類
縁疾患、特にコラーゲン及び骨格系の疾患（骨多孔症、
ベージェット病）を治療するためのベースが形成される
。更に１ホスホネートはカルシウムの良好な錯体ビルＩ
−として、阻害されている０＆物質代謝が疾患０ｙｊＬ
因と認められるすべての場合、例えば心臓血管の疾患、
適所性石灰化で治療に有効に使用することができる。
本化合物はそのエステル、半エステルの形で、しかし有
利には遊離ホスホン酸の形でもしくは水酸化アルカリ、
水酸化アルカリ土額又は認容性の有機塩基との生理学的
に認容な塩の形で使用することができる。力゛−レン式
調剤としてはカプセル剤、錠剤、糖衣剤、層剤、しかし
また注射溶液及び皮膚用調剤が好適である。皮膚又は全
身系の疾患を治療するための局所投与もまた可能である
。
ホスホネートの製造は当県者に周知であるような方法（
Ｈｏｕｂ＊ｎ−Ｗ＠ｙｌ　、　＠Ｍ＠ｔｈｏａ＠ｍ　ａ
＠ｒｏｒｇａｎｉｓｏｈ＠ｎ　Ｏｈｓｍｉｓ”、第各版
、１巻、１４５３頁以下、Ｇ＠ｏｒｇ　！ｋｉｓｓｓ　
Ｖｅｒｌｍｇ　（８ｔｕｔｔｇａｒｔ在）、１９６３年
〕で次の図式に示したように行なう。
図式 例えば、本発明方法を実施するのに好適である塩基とし
ては、−二アミン、例えばリエテルアセン、ジプロビル
ア電ン、シイツブＵピルア之ン、モルホリン又はピペリ
ジンが挙げられる、反応は不活性有機溶剤、例えばエー
テル（例えばりエチルエーテル、ジイソゾロビルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン）又は塩素化炭化
水素（例えばジクロルメタン、予トラクロルエタン、ク
ロロホルム又は四塩化炭素）中で実施する。
次いで、場合によりエステルのけん化を鉱酸（例えば倍
稀釈し丸環酸又は硫ＩＩ）を用いて実施することができ
る。脱離を不活性溶剤（例えば前記の塩素化炭化水素）
中でトリメチルシリル日シトを用いて特に注意深く行な
う、　＊ｊＪ［Ｋは遊離酸を常法で相応する塩基と反応
させる。
本発明方法に必要な一般弐璽の出発物質は相応する酸塩
化物を匪リン酸トリアルキルと反応させることにより生
成することができる。
前記の図式に記載した合成法を代表的なものを例として
次の実施例で詳説する。
例１ テトラヒドロ７ラン２〇−中の２−（１−（昼−り賓ル
（ンゾイル）−６−メドキシー２−メチル−３−インド
リル〕−１−ヒドロキシーエテンーホスホン酸ジメチル
エステル（米国特許１１４０１４９９７号明細書）３．
７０ｊｏｊｉｌ濁液を販リン酸ジメチル１．０８１及び
ジエテルア夷ン０．６３１の溶液［−７℃で加えかつ一
７℃で５時間、次に一１δ℃で１６時間放置する。
析出した沈澱を吸引濾取すると、融点１６３℃の２−（
１−（４−クリルベンゾイル）−６−メド中シー２−メ
チル−３−インドリル］−１−ヒドロキシ−エタン−１
，１−ぎス（ホスホンＳ！ジメチルエステル）３．２Ｊ
Ｉが得られる。
例２ ２−（０−メトキシ−２−ナフチル）−プ田ピオン酸１
６．ｅｌｔ−ジエチルエーテル２０〇−中で五塩化リン
１６．２Ｎと共に６０分間２（１で攪拌する。その後、
混合物ｉ濃縮し、残渣をベンジンで擦ると融点９５℃の
２−（６−メド中シー２−ナフチル）−ゾ胃ピオニルク
シリド１８Ｎが得られる。
この酸塩化物ａ６６Ｎにジエチルエーテル１００−中で
亜リン酸トリメチル３．９　Ｑ　Ｉを２゜℃で加えかつ
１６時間貯蔵する。その俵、混合物を濃縮し、残渣をジ
イソプロピルエーテルから結晶させると融点５９℃の２
−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオニル−ホ
スホン酸−ジメチルエステル３．６３４Ｆが得られる。
ジエチルエーテル７〇−中のこのホスホン酸エステルろ
、ｏＩＩの懸濁液に西リン酸ジメチル１゜４２９及び−
１０℃でジエチルエーテル１ｏｓＪ中のりブチルアミン
０．２６５１を加える。−６℃で２時間冷却し、結晶を
吸引濾取すると融点１４０℃の２−（６−メドキシー２
−す７チル）−１−ヒドロキシーフａ　ｔ々シン−，１
−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）　４．４６　Ｊ
’が得られる。
例３ ２−（４−イソブチルフェニル）−ゾａピオン酸４．６
６＃ｔ−ジエチルニー・予ル１５０−中で五塩化リン５
．０番ｌと１時間２０℃で攪拌する。その後、真空中で
濃縮すると２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ
ニルクロリ￥５．０２Ｉが得られる。これを例２に記載
したようＫＭリン酸トリメチルと反応させると２−（４
−イソブチルフェニル）−プロピオニルホスホン酸σメ
チルエステルが得られる。このジメチルエステルを例２
に記載した条件において亜リン酸ジメチルと反応させる
と２−（４−イソブチルフェニル）−１−ヒドロキシ−
プロ／ダン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）が得られる。
何番 （１１−オキソ−２−ジベンズ（ｂ、ｆ）オキセビニル
）−酢酸２．６８ｊＩを塩化チオニル９．１６−中に溶
解しかつ還流下に３時間加熱する。
その後真空中で濃縮すると（１１−オキソ−２−ジベン
ズ（ｋ、ｆｌオキセピニル）−アセチルクロリド３．０
４　ｊが得られる。この酸塩化物をゞ１１ 例２の条件下に亜リン酸トリメチルと反応させろと融点
１１８℃の２−（１１−オキソ−２−リ（ンズ（ｂ、ｒ
ｌオキ１ビニル）−１−ヒＰ胃キシーエテンーホスホン
酸ジメｔルエステル１、３４　ＩＩが得られる。得られ
た生成物を例１Ｋ記載したように亜すンａｌ／７メチル
と反応させると融点１３３℃の２−（１１−オキソ−２
−ジベンズ［ｂ、ｔ　］オキ七ビニル）−ヒＰａキシー
エ＃ンー１．ｌ−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
が得られる。
例６ ロークロル−６−シク豐ペンチルメチル−１−インダン
カルｄン酸３．２２１を塩化チオニル１０．５４と還流
下に１時間加熱し、濃縮すると６−クロル−６−シクｖ
１−４ンチルメチル−１−インダンカルりン酸クロリｒ
３１番５Ｉ油状物として得られる。この酸塩化物を例２
に記載したように亜リン酸トリエチルと反応させると融
点１２６℃の（６−クロル−６−ジクロベンチルメチル
−１−インダニリデン）−ヒＰａ４シーメタンーホスホ
ンｔｌジエチルエステル３Ｉが得られる。得られた化合
物を例２に挙げ九条件下に亜すン酸、クエチルと反応さ
せると（６−り四ルーδ−シクロペンチルメチル＝１−
インダニル）−ヒドロキシメタン−ビス（ホスホン酸ジ
エエテルエステル）が得られる。
例６ ２−〔夏−ア七チルー夏−（２，６−ジク胃ルフエール
）−）アミノコ−フェニル酢酸ヲ五ｊＪＩ　化リンとジ
エチルエーテル中で反応させて２−【１−７−に？ルー
Ｍ−＜２．６−−）クロルフェニル）−アミノコ−フェ
ニル酢鐵り貸りｒに変換させる。この酸塩化物を例２に
記載の条件下に題リン酸トリメチルと反応させて２−〔
菖−アセチル−Ｈ・（２，６−ジクロルフェニル）−ｙ
’ｓノ〕−フ二二ルー１−ヒドロキシーエテン−１−ホ
スホン酸ジメチルエステルに変換し、これを例１の条件
下に亜リン酸ジメチルにより２−（２−（２，６−−、
ｔり田ルフェニルア電〕）−フェニル）−１−ヒＰロキ
シーエタンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）に変換する例７ ２−（２−（２，６一リク賞ル７工品ルアセノ）−フェ
ニル］−１−とＩ？田命中シーエタン１．１−ビス（ホ
スホン酸ジメチルエステル）を蒸気浴上で濃塩酸と共に
各時間加熱し、混合物を水で稀釈し、それを冷却させか
つ析出した生成物を吸引濾取する。このようにして、２
−（２−（２，６−リフ四ル７エエルアミノ）−７エ墨
ル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸
が得られる。
例８ ２−［１−（４−り田ルペンゾイル）−６−メドキシー
２−メチル−３−インｔリル］−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ビス（ホスホン域ジメチル、エステル）２
１８Ｎにテトラクリルメタン１６−中−６℃で冒−ドト
リメチルシラン２．２９−を加えかつ各時間０℃で貯蔵
する。
その後、混合物を真空中で一一しかつ氷水を加：１゜ える。析出した沈澱をアセト１トリルで擦り、吸引濾取
すると融点２０２℃の２−（１−（蚤−クロルベンゾイ
ル）−６−メド命シー２−メチル−３−インドリル］−
１−ヒト賀キシーエタン−１，１−ジホスホン酸１．９
２１が得られる例９ 例７０条件下に２−（６−メドキシー２−ナフチル）−
１−ヒ）１讐キシープ０／臂ンー１．１−ビス（ホスホ
ン酸ジメチルエステル）を加水分解すると、融点２０６
℃の２−（６−メドキシー２−す７チル）−１−ヒドロ
キシ−プロｊダン−１，１−ジホスホン鍼が得られる。
例１０ 例７の条件下［２−（４−イソジチルフェニル）−１−
ヒト田キシープロパンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメ
チルエステル＞Ｖｔ加水分解すると２−（番−イソジチ
ルフェニル）−１−ヒト胃キシープロＩ臂ンー１．１−
ジホスホン酸が得られる。
例１１　　　　　　′ 例７の条件下に２−（ｌｌ−オキソ−２−ジベンズ［ｋ
、ｆ〕オ午セビニル）−１−ヒドロキシメタン−１，１
−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を反応させると
融点２２８℃の２−（１１−オキソ−２−ジベンズ（ｙ
ｔ　］オキ七ぎニル）−１−ヒト胃キシーエタンー１．
１−σホスホン酸が得られる。
例１２ 例７０条件下に（６−り菅ルー６−ジタロペンチルメテ
ルーｌ−インダニル）−ヒト四キシメ★ンーピス（ホス
ホン酸ジメチルエステル）を反応させると、（６−クロ
ル−６−シクロペンチルメチル−１−インダニル）−ヒ
ドロキシメタン−ジホスホン酸が得られる。
例１３ 各−（蚤−クロルフェニル）−１−（４−フルオルフェ
ニル）　−３−ヒ５　ソーに酢酸１ａ５１をジエチルエ
ーテル４０〇−中で一１６℃に冷却しかつ五塩化リン１
４．６ＪＦを少量ずつ加える。混合物を一１６℃で２６
時間、更に０℃で２．５時間攪拌する。澄明な溶液を殆
んど真空中で濃縮し、油状残渣を４ンリン（沸讃範ｔｍ
番Ｏ〜６０℃）と共に攪拌すると、融点９３〜９６℃の
蚤−（４−クロルフェニル）−１−（４−フルオルフェ
ニル）　−３−ヒ５　）−ｋｔｌ酸１　讐９ド１６１が
得られる。
テトラヒドロフラン１０〇−中の各−（４−クリル７工
二ル）−１−（４−フルオル７エ易ル）−３−ピラゾー
ル酢酸りｐリドｌ　７．５　＃の溶液を　１０℃に冷却
しかつ亜リン酸トリエチル９．８−を加える。更に３時
間１０−１５℃で攪拌し、溶液を真空中で濃縮しかつ油
状残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させる。融点
９６〜９８℃の２−〔番−クロル７工二ル）−１−（４
−フルオルフェニル）−３−−ｔ　ソリル］−１−ヒド
ロキシーエテンーホスホン酸ジエチルエステル１８．８
Ｎ（８３，４％）が得られる。
例１昼 テトラヒドロ７ラン３〇−中の亜リン酸ジエチル６．７
ｊ及びリエチルアミン４．６−の溶液にテトラヒト０７
ラン４ｏ−中の２−〔番−（昏りクロルフェニル）−１
−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル１−１−
ヒドロキシーエテンーホスホン酸すエテルエステル１５
１の溶液を０℃で滴加し、かつ混合物を０〜５℃で５時
間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテ
ルから結晶させかつ四塩化炭素から再結晶させると、融
点１条１〜１４２℃の２−〔昏−（４−りｑルフェニル
）−１−（４−フルオルフェニル’）　−３−ヒｆｆ／
ｌＪル］　−１−ヒＰロキシーエタンー゛１．ｌ−ビス
（ホスホン酸ジメチルエステル）ｌＬ２ｊ（６４，４襲
）が得られる。
例１６ ２−ｃ番−（４−クロルフェニル）−１−（４−フルオ
ルフェニル）−３−ピｔ／ＩＪル〕−１−ヒドロキシ−
エタン−１，１−ビス（ホスホン１１ジエチルエステル
）１．・１．８Ｎを四塩化炭素５０ｄ中の画一ドトリメ
チ次シラン６当量と共に窒素下に１時間室温で攪拌する
。混合物を真空中で濃縮し、残渣に水及びア七トンを加
え、３０分間撹拌しかつ析出した生成物をエタノールか
ら再結晶させる。このようにして、融点２０２〜２０番
℃の２−〔番−（４−り田ル７工具ル）−１−（＋−フ
ルオルフ工具ル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ
−エタン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
例１６ ２−〔蚤−（４−り田ルフェニル）−１−（各−フルオ
ルフェニル）　−３−ｔ　？　）　ＩＪ　ル）　−１−
とドロキシエタン−１，１−ビス（ホスホン１１ジエチ
ルエステル）０．５９Ｆに６３％−臭化水素ａ１４ｉｄ
を加えかつ１００℃に２時間加熱する。その後、混合物
を水で稀釈し、それを冷却させる。得られた粗製生成物
を粉砕し、エタノールから再結晶させると融点２０１〜
２０３℃の２−〔各−（４−クロルフェール）−１−（
条−フルオルフェール）−３−ビラソリル〕−１−ヒＰ
ロキシーエタン−１，１−ジホスホン酸０、３７１　（
７７％　）カ得らレル。
例１７ ジメチルホルムアミド６−中の２−（４−（蛋−クロル
７エエル）−１・（４−フルオルフェニル）−３−ピラ
ゾリル１−１−ヒドロキシ−エタ：７−１　、ｌ−ジホ
Ｘ　ｄ＜　ンｇ１１ｔ　１．　Ｑ　Ｉ　Ｏ＃ｌ液に水１
０−中の炭酸水温す）　ＩＪウム０．８４Ｆの溶液を加
えかつ室温で２時間攪拌する。析出した生成物を吸引１
取し、それｔ少址の水で洗い、１１０℃で乾燥させると
３００℃を上ｌる融点を有する２−〔昏−（４−クロル
フェニル）−１−（＋−フルオルフェニル）−３−ｔ’
））Ｉ）ル１−１−ヒｉ、’ｊ　ａキシエタンークホス
ホン毅ジナトリウム塩１．６１７６弧）が得られる。
例１８ ［３−（４−クロルフェニル）−１−フェニル−昏−ピ
ラゾリル〕−ア七チルクシリドを例１３に記載したよう
に皿すン絃トリメチルと反応させ、調製すると収率８０
％で融点１７４℃の２−［３−（４−クロルフェニル）
−１−フェニル−３−ピラゾリル］−１−ヒドロキシー
エテンーホスホン酸−ジメチルエステλが得られる。
例１９ ２−（３−（昏−クロルフェニル）−１−７二二ル一番
−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシーエテンーホスホン一
−ジメチルエステル１１１１４に記載したようにｍ　Ｉ
Ｊンージメテルと反応させかつ調製すると、融点１３０
℃の２−（３−（４−クロルフェニル）−１−７エニル
ー３−に’ッソリル］−１−ヒドロキシ−エタン−１，
１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）が収率６９弧
で得られる。
例２０ ２−［３−（４−クロルフェニル）−１−フェニル一番
−ビラゾリル〕−１−ヒト胃キシーエタン−１，１−ビ
ス（ホスホン１−ジメチルエステル）を例１δに記載し
たように反応させか”）ｉｇｍｆると、融点１９ＱＣｔ
Ｚ）２−（３−（番−クロルフェニル）−１−フェニル
−３−ピラノ１フルコシ−−ヒドロ中シーエタン−１，
１−ジホスホン酸が収率７９％で得られる。
例２１ ＆）１．２−１メトキシエタン４０−中の６０％−水素
化ナトリウムα７ｇの懸濁液にマロン酸、）メチルエス
テル２．８ｊｌを２０℃で加えかつ混合物を３０分間攪
拌する。そＯ後、リメト等シエタン３〇−中の３−ブｐ
ムメチルー各−（昏−クロルフェニル）−１−（４−フ
ルオルフェニル）−ぜラゾール７．３１の溶液を添加し
かつ更に１２時間攪拌すみ。反応混合物を常法で後処理
し、残渣をシフ１ヘキサンから再結晶させると融点１２
３℃の［蚤−（蚤−クロルフェニル）−１−（４−フル
オルフェニル）−５−ビラゾリルメチル〕−マロン酸ジ
メチルエステル４．２＃が得られる。
ｂ）エタノール２．５−中の〔番−（蚤−クロルフェニ
ル）−１−（４−フルオル７エエル）−３−ピラゾリル
メチル）　−Ｙ　＊ン酸−メチルエステル０．　ＱｆＯ
溶液に２Ｍ−水性カセイソー〆１２−を加えかつ３時間
還流加熱する。混合物を冷却させ、それを２Ｍ−塩酸で
酸性にし、沈澱をア七ト二トリルから再結晶さ曽ると融
点１８８℃の［４−（４−クリルフェニル）−１−（４
−フルオル７二二ル）−３−ピラゾリルメチルコーマ四
ン＠ｏ、ａｐが得られる。
６）　　クロルベンぜンろ〇−中の〔各−（４−クリル
フェニル）−１−（４−フルオルフェニル）−３−ピラ
ゾリン酸チルコーマ胃ン酸の溶液をガス発生の終結まで
還流下に加熱する（約２６時間）。混合物を真空中で濃
縮し、残渣を四塩化炭素から再結晶させると融点１３１
１１１：の３−〔蚤−（４−クロルフェニル）−１−（
４−フルオルフェニル）、３−ピラゾＩＪル〕−フ冒ピ
オン酸２．２１が得られる。
ａ）ジエチルエーテル６〇−中の３−〔各−（４−り四
ルフェニル）−１−（４−フルオルフェニル）−３−ピ
ラゾリルコープ璽ピオン酸１、Ｑ＃から成る混合物に五
塩化リン１，３＃を少量ずつ０℃で加えかつ混合物を３
時間攪拌する、その後、濃縮し、残渣をベンゼンから再
結晶させると融点１１１ｃＯ３−（各−（４−り田ル７
工品ル）−１−（４−フルオルフェニル）−３−ピラゾ
リ青〕−プリ♂オン酸タロリＰ　１゜８５ｊ’が得られ
る。
・）ジエチルエーテルｌロー中の３−〔番−（４−クー
ル７エエル）−１−（４−フルオルフェニル）−３−ピ
ラゾリルコりプ田ピオン酸クロリド１．８５１の溶液に
ジエチルエーテル２−中の亜リン酸トリメチルα７１の
溶液を０℃で滴加する。混合物を３日間放置し、真空中
で濃縮すると３−〔蚤−（番−り田ルフェニル）−ｉ−
（４−フルオルフェニル）−３−ｔｚｔゾリル〕−１−
オキソプロー臂ンーｌ−ホスホン畝−ジメチルエステル
１．Ｇ１８Ｎが油状物として得られる。
ｒ）　　ジエチルエーテルｌロー中ＯＷリン酸σメチル
０．δ６Ｉ及びジエチルアミ２６０吋の溶液にジエチル
エーテル１６−及びシタ豐ルメタンｌ〇−中の３−Ｃ番
−（４−クリルフェニル）−１−（４−フルオルフェニ
ル）−３−ピラゾリル〕−１−オ中ソプロｔＲンー１−
ネスホシ酸−ジメチルエステル１．９８１（ＤＩＩＩｆ
ｌｔＯ℃で滴加する。その後３日間Ｏ℃で攪拌し、反応
混合物を常法で後処理し、残渣をエタノールから再結晶
させると融点１３１℃の３−（４−（４−ク四ルフエニ
ル）−１−（４−フルオル７エ１ル）−３−ピラゾリル
〕−１−ヒ１１シープｗｚ４ン−１，１−ビス（ホスホ
ン鐵−ジメチルエステル）ｌｌが得られる。
例２２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式！＝ ム−ｏ−ｏＨｔ１） 「 ＰＯ（ＯＲ）。 〔式中 Ｒは水嵩原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金ｊ１
    １原子又は炭素原子ＩＮ４個を含有するアルキル基を表
    わし、 ムは芳香族又はヘテロ芳香Ｈｏ基を含有する、弐厘： ムａｏｏａ　　　　　　　　（１） の消炎作用を有するカルＩ　／’酸の残基を慶ねす〕の
    ジホスホン酸−導体。 ２一般式１ｇ＋ ＰＯ（ＯＲ）。 〔式中 累は水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原
    子又は炭素原子ｌＮ４個を含有するアルキル基を表わし
    、 Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、 １はＩｑう位でイソジチル基、シフ四へ中シル基、アル
    キルオキシ基又はｌ−ピロリニル基により置換されてお
    りかつ付加的にメタ位で弗素又は塩素により置換されて
    いてよいフェニル基、メタ位でべシゾイル基又はフェノ
    午シ基により置換されているフェニル基もしく社オルト
    位で２．昏−リフ曹ルフエノキシ基又ｔｉ２，６−シク
    ロルフエニルア竜）基により置換されているフェニル基
    を表わす〕のジホスホン酸誘導体。 ３．２−（４−イソゾチル７工二ル）−１−ヒドロキシ
    −プロ・ぐシー１．１−♂ス（ホスホン酸ジメチルエス
    テル）及び２−（昏−イツブテルフェニル）−１−ヒド
    ロ’？　シー　フＲ／＃　シー１．１−ジホスホン酸で
    ある特許請求の範１第２項記載の誘導体。 ４、　２−（２−（２，６−シクロルアエ品ルア竜〕）
    −フェニル１−１−ヒドロ中シーエタンー１．１−ビス
    （ホスホン酸ジメ、チルエステル）及び２−（２−（２
    ，６−リクロルフエニルアミノ）−フェニル１−１−ヒ
    ドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸である特許請
    求の範囲第２項記載の誘導体。 、５．一般式１１： 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原
    子又は炭素原子ｌＮ４個を含有するアルキル基を表わし
    、 −はシクロヘキシル基又はシフ１２−４ンチルメテル基
    を表わし、 Ｙは水素原子又は塩素原子を表わす〕のジホスホンｌ！
    ｌｌ銹導体。 ＃ｌＬ　（６−クロル−６−シク田ペンチルメチル−１
    −インダニル）−ヒト四キシーメタンービス（ホスホン
    ｆｌｌＨ）エチルエステル）及び（６−り田ルー６−シ
    ク田ヘンチルメチル−１−インダニル）−ヒドロキシ−
    メタン・ジホスホン酸である特許請求の範囲第６項記載
    の誘導体。 ７、一般式１ｏ＋ 〔式中 Ｒは水嵩原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金ｌｌ
    Ｉ４原子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、 Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わし１ 、ジホスホンａＸ導体。 ８．２−（６−メドキシー２−ナフチル）−１−ヒドロ
    キシ−デシパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
    ステル）及び２−（６−メドキシー２−ナフチル）−１
    −ヒＰロキシープｇ　ｄシー１．１−ジホスホン酸であ
    る特許請求の範１ｆｌｉｌｉ７項記載の誘導体。 ９．２−（１１−オキソ−２−ジベンズ〔１，ｔ〕オキ
    セピニル）−１−ヒドロ中シーエタン−１，１−ビス（
    ホスホン酸ジメチルエステル）及び２−（１１−オキソ
    −２−ジベンズ〔ｂ、ｒ〕オ中セビニル）−１−ヒドロ
    牛シーエタンー１．１−ジホスホン酸である特許請求の
    範囲第７項記載のｍ導体。 １０、一般式ｆａｔ 〔式中 ｎは数値１．２又は３を表わし、 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原
    子又は炭素原子１〜番個を含有するアルキル基を表わし
    、Ｗ及びＷ　は同じか又は興なっていて、水素原子、弗
    素原子又は塩素原子を表わしかっＶ又はＶ　の一方は窒
    素原子を表わしかつ他方はフェニル基により置換されて
    いてよいメチル基を表わす〕０ジホスホン酸誘導体。 １１．２−Ｃ番−（４−り撃ルフェニル）−１−（４−
    フルオルフェニル）−３−ピラゾリル１−１−ヒドロキ
    シ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸すエチルエステ
    ル）、２−（番・（４−り胃ルフェニル−１−（４・フ
    ルオルフェニル）−３−ピラゾリル］−１−ヒドロキシ
    −エタン−１，１−ジホスホン酸及びそ０ナトＩＪウム
    塩である特許請求の範囲第１０項記載の誘導体。 １２．２−（３−（＋−り菅ルフェニル）−１−フェニ
    ル−３−ピラゾリル１−１−ヒｒロキシーエタン−１，
    １−ビス（ホスホン酸すメチルエステル）及び２−（３
    −（４−クロルフェニル）−１−フエ品ルー３−／ラソ
    リル〕−１−ヒＰロキシーエタン−１，１−ジホスホン
    酸である特許請求の範囲第１Ｏ項記載の誘導体。 １３．３−Ｃ番−（４−クロルフェニル）−１−（４−
    フルオルフェニル）−３−ビラゾｔフル］−１−ヒドロ
    キシ−プロ・ｑシー１．１−ビス（ホスホン威ジメチル
    エステル）及び３−［：蚤−（４−クロルフェニル）−
    １−（４−フルオルフェニル）−３−ピｔゾｔＪル”１
    −１−ヒドロキシーゾロノ臂ンー１．１−ジホスホン酸
    である時許帽求の範囲ａＩｌＯ項記載の誘導体１４、一
    般式１ｓ： 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金ＪＩＩ原子、アルカリ土類金
    属原子又は炭素原子ＩＰ−各個を含有するアルキル基を
    表わし、 Ｒ２はｐ−り四ルペンゾイル基又はシンナモイル基を表
    わす〕のジホスホン酸誘導体。 １５．２−［１−（４−クロルベンゾイル）−６−メド
    キシー２−メチル−３−インドリル〕−１−ヒドロキシ
    −エタン−１，１−ビス（ホスホン威ジメチルエステル
    ）及び２−（１−（４−クロルベンゾイル）−６−メド
    キシー２−メチル−３−インドリル］−１−ヒト胃キシ
    ーエタン−１，１−ジホスホン酸である特許請求の範囲
    第１４項記戦の誘導体。 １６一般式■： ム−０−ＯＨ（１） ＰＯ（ＯＲ） 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、プルカリ土類金属原
    子又は炭素原子ｌ−蚤個を含有するアルキル基を表わし
    、 ムは芳香族又はヘテｐ芳香族の基を含有する、式璽： ム０００■　　　　　　　ｒｌ） の消炎作用を有するカルＩン酸の残基ｔＪａわす〕のジ
    ホスホン酸誘導体を製造する方法において、一般弐璽： １−ｏｏｒｏ（ｏｌ、　　　　　　（［〔式中ム及び翼
    は前記のものを表わす〕の７シルホスホネートを塩基の
    存在において一般式ｙ： ！！ＰＯ（Ｏｌｌ）１　　　　　　　■ｃ式中１は前記
    のものを褒わす〕の亜すン酸υアルキルと反応させ、所
    望の場合には形成したエステルをけん化しかつ所望の場
    合には酸をその塩に置換することを特徴とするりホスホ
    ン酸誘導体の製法。 １７゜一般式■： １ ＰＯ（（ＪＲ）。 〔式中 Ｒは水嵩原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金ｌｌ
    ｌ４ＩＩＡ子又は貴意原子ｌ−各個を含有するアルキル
    基金表わし、 ムは芳香族又はヘテ窒芳香族の基を含有する、弐■： ム０ＯＯＨ（鳳） の消炎作用を有するカルーン酸の残基を表わす〕のジホ
    スホンｒ：＃ｌ誘導体を含有する消炎用及び抗Ｍ陥炎用
    の製薬的調剤。
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