JPH0549676B2 - - Google Patents

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JPH0549676B2
JPH0549676B2 JP3232765A JP23276591A JPH0549676B2 JP H0549676 B2 JPH0549676 B2 JP H0549676B2 JP 3232765 A JP3232765 A JP 3232765A JP 23276591 A JP23276591 A JP 23276591A JP H0549676 B2 JPH0549676 B2 JP H0549676B2
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Biire Herumuuto
Ruufuaa Kuremensu
Betsutohyaa Irumugaruto
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication of JPH0549676B2 publication Critical patent/JPH0549676B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】 本発明は、一般式：
【0002】
【化５】
【化】
【0003】 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアル
キル基を表わし、 Ａは芳香族又はヘテロ芳香族の基を含有する、
式： Ａ−COOH （） の消炎作用を有するカルボン酸の残基を表わす〕
のジホスホン酸誘導体のうちの一般式ａ：
【0004】
【化６】
【化】
【0005】 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 Ｘは水素原子で、メチル基又はエチル基を表わ
し、 Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル
基、アルキルオキシ基又は１−ピロリニル基によ
り置換されておりかつ付加的にメタ位で弗素又は
塩素により置換されていてよいフエニル基、メタ
位でベンゾイル基又はフエノキシ基により置換さ
れているフエニル基もしくはオルト位で２，４−
ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフエ
ニルアミノ基により置換されているフエニル基を
表わす〕のジホスホン酸誘導体、その製法並びに
該化合物を作用物質として含有する製薬的調剤に
関する。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】 本発明の目的
は、式： Ａ−COOH （） のカルボン酸と同様に優れた消炎作用及び抗関節
炎作用を有し、しかも骨細胞の新生能及び破壊能
（骨芽細胞／破骨細胞）に対して作用し、関節炎
の治療効果が明らかに立証されるような化合物を
開示することであつた。
【0007】
【課題を解決するための手段】 本発明の課題
は、一般式ａのジホスホン酸誘導体により解決
される。
【0008】 一般式には特に優れた次の化合物が
包含される。
【0009】 まず、初めに本発明による一般式ａ
の化合物である。このジホスホン酸誘導体は、例
えばイブプロフエン（Ibuprofen）、ブチブフエン
（Butibufen）、MK830、フルオロビプロフエン
（Fluorbiprofen）、アルクロフエナツク
（Alclofenac）、ピルプロフエン（Pirprofen）、ケ
トプロフエン（Ketoprofen）、フエノプロフエン
（Fenoprofen）、フエンクロフエナツク
（Fenclofenac）又はジクロフエナツク
（Diclofenac）のようにその炎症阻止作用により
知られている消炎作用を有する式のカルボン酸
から誘導される。一般式のジホスホン酸誘導体
の製造に同様に好適である、構造的に類縁の良好
な消炎作用を有するカルボン酸は例えばクリプロ
フエン（Cliprofen）、スプロフエン（Suprofen）
又はインドプロフエン（Indoprofen）である。
【0010】 また、一般式ｂ：
【0011】
【化７】
【化】
【0012】 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 R1はシクロヘキシル基又はシクロペンチルメ
チル基を表わし、 Ｙは水素原子又は塩素原子を表わす〕のジホス
ホン酸誘導体であり、本化合物もまた良好な消炎
作用により優れているカルボン酸、例えば
BL2365、クリダナツク（Clidanac）又は６−ク
ロル−５−シクロペンチルメチル−１−インダン
カルボン酸から誘導される。
【0013】 次に、一般式ｃ：
【0014】
【化８】
【化】
【0015】 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 Ｘは前記のものを表わし、
【0016】
【化９】
【式】は
【式】
【式】
【式】又は
【式】
【0017】 を表わす〕のジホスホン酸誘導体であ
り、例えばベノキサプロフエン
（Benoxaprofen）、シクロプロフエン
（Cicloprofen）、ナプロキセン（Naproxen）又
はイソキセパツク（Isoxepac）のようなそのベ
ースとなるカルボン酸も同様に周知のように良好
に有効である。一般式のジホスホン酸誘導体の
製造に同様に好適である有効作用性の類縁のカル
ボン酸はカルプロフエン（Carprofen）及びメチ
アジン酸である。
【0018】 更に、一般式ｄ：
【0019】
【化10】
【化】
【0020】 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 ｎは数値１、２又は３を表わし、Ｗ及びW′は
同じか又は異なつていて、水素原子、弗素原子又
は塩素原子を表わしかつＶ又はV′の一方は窒素
原子を表わしかつ他方はフエニル基により置換さ
れていてよいメチン基を表わす〕のジホスホン酸
誘導体であり、この誘導体を製造するための好適
な出発物質は、例えばトリフエゾラツク
（Trifezolac）、ピラゾラツク（Pirazolc）又はロ
ナゾラツク（Lonazolac）である。一般式の消
炎作用を有するカルボン酸、例えばブフエゾラツ
ク（Bufezolac）又はイソフエゾラツク
（Isofezolac）を反応させる際に、構造的に類縁
の一般式のホスホン酸誘導体を生成することが
できる。
【0021】 最後に、一般式ｅ：
【0022】
【化11】
【化】
【0023】 〔式中 Ｒは前記のものを表わし、 R2はｐ−クロルベンゾイル基又はシンナモイ
ル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体であり、こ
れは例えばインドメタシン（Indometacin）又は
シンメタシン（Cinmetacin）のような良好な作
用性のカルボン酸から誘導される。
【0024】 一般式のホスホン酸誘導体を製造す
るのに同様に好適である一般式を有する良好な
作用性の他のカルボン酸は、例えばチアプロフエ
ン酸、ゾメピラツク（Zomepirac）、トルメチン
（Tolmetin）、クロピラツク（Clopirac）、フエン
クロチン（Fenclozinsaure）、フエンチアザツク
（Fentiazac）又はサリンダツク（Sulindac）で
ある。
【0025】 本発明による化合物は式： Ａ−COOH （） のカルボン酸と同様に優れた消炎作用及び抗関節
炎作用を有する。しかしこれらの物質に比べて、
殊に本発明による化合物は骨細胞の新生能及び破
壊能（骨芽細胞／破骨細胞）に対して作用するこ
とができ、関節炎の誘発されたラツトで治療効果
が明らかに実証される点で優れている。
【0026】 本発明による化合物のこの抗関節炎作
用によりリウマトイド関節炎、骨関節炎、強直性
脊椎炎及び他の類縁疾患、特にコラーゲン及び骨
格系の疾患（骨多孔症、ページエツト病）を治療
するためのベースが形成される。更に、ホスホネ
ートはカルシウムの良好な錯体ビルダーとして、
阻害されているCa物質代謝が疾患の原因と認め
られるすべての場合、例えば心臓血管の疾患、逸
所性石灰化で治療に有効に使用することができ
る。
【0027】 本化合物はそのエステル、半エステル
の形で、しかし有利には遊離ホスホン酸の形でも
しくは水酸化アルカリ、水酸化アルカリ土類又は
認容性の有機塩基との生理学的に認容な塩の形で
使用することができる。ガーレン式調剤としては
カプセル剤、錠剤、糖衣剤、坐剤、しかしまた注
射溶液及び皮膚用調剤が好適である。皮膚又は全
身系の疾患を治療するための局所投与もまた可能
である。
【0028】 ホスホネートの製造は当業者に周知で
あるような方法〔Houben−Weyl、“Methoden
der organischen Chemie”、第４版、XII巻、1453
頁以下、Georg Thieme Verlag（Stuttgart在）、
1963年〕で次の図式に示したように行なう。
【0029】 図式
【0030】
【化12】 ■■■ 亀の甲 ［0042］ ■■■
【0031】 例えば、本発明方法を実施するのに好
適である塩基としては、第二アミン、例えばジエ
チルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン、モルホリン又はピペリジンが挙げられ
る。反応は不活性有機溶剤、例えばエーテル（例
えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）又は塩素
化炭化水素（例えばジクロルメタン、テトラクロ
ルエタン、クロロホルム又は四塩化炭素）中で実
施する。
【0032】 次いで、場合によりエステルのけん化
を鉱酸（例えば倍稀釈した塩酸又は硫酸）を用い
て実施することができる。脱離を不活性溶剤（例
えば前記の塩素化炭化水素）中でトリメチルシリ
ルヨジドを用いて特に注意深く行なう。造塩には
遊離酸を常法で相応する塩基と反応させる。
【0033】 本発明方法に必要な一般式の出発物
質は相応する酸塩化物を亜リン酸トリアルキルと
反応させることにより生成することができる。
【0034】 前記の図式に記載した合成法を代表的
なものを例として次の実施例で詳説する。
【0035】
【実施例】例１（参考例） テトラヒドロフラン20ml中の２−〔１−（４−ク
ロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−
３−インドリル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホ
スホン酸ジメチルエステル（米国特許第4014997
号明細書）3.70ｇの懸濁液を亜リン酸ジメチル
1.08ｇ及びジエチルアミン0.63ｇの溶液に−７℃
で加えかつ−７℃で３時間、次に−15℃で16時間
放置する。析出した沈澱を吸引濾取すると、融点
163℃の２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリル〕−１−
ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸
ジメチルエステル）3.2ｇが得られる。
【0036】例２（参考例） ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオ
ン酸16.6ｇをジエチルエーテル200ml中で五塩化
リン16.2ｇと共に60分間20℃で攪拌する。その
後、混合物を濃縮し、残渣をベンジンで擦ると融
点95℃の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオニルクロリド18ｇが得られる。
【0037】 この酸塩化物6.66ｇにジエチルエーテ
ル100ml中で亜リン酸トリメチル3.99ｇを20℃で
加えかつ16時間貯蔵する。その後、混合物を濃縮
し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させ
ると融点59℃の２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオニル−ホスホン酸−ジメチルエス
テル3.63ｇが得られる。
【0038】 ジエチルエーテル70ml中のこのホスホ
ン酸エステル5.0ｇの懸濁液に亜リン酸ジメチル
1.42ｇ及び−10℃でジエチルエーテル10ml中のジ
ブチルアミン0.26ｇを加える。−５℃で２時間冷
却し、結晶を吸引濾取すると融点140℃の２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）4.46ｇが得られる。
【0039】例３ ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸
4.66ｇをジエチルエーテル150ml中で五塩化リン
5.04ｇと１時間20℃で攪拌する。その後、真空中
で濃縮すると２−（４−イソブチルフエニル）−プ
ロピオニルクロリド5.02ｇが得られる。これを例
２に記載したように亜リン酸トリメチルと反応さ
せると２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオ
ニルホスホン酸ジメチルエステルが得られる。こ
のジメチルエステルを例２に記載した条件におい
て亜リン酸ジメチルと反応させると２−（４−イ
ソブチルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
が得られる。
【0040】例４（参考例） （11−オキソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピニル）−酢酸2.68ｇを塩化チオニル9.15ml中に
溶解しかつ還流下に３時間加熱する。その後真空
中で濃縮すると（11−オキソ−２−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−アセチルクロリド3.04
ｇが得られる。この酸塩化物を例２の条件下に亜
リン酸トリメチルと反応させると融点118℃の２
−（11−オキソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピニル）−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸
ジメチルエステル1.34ｇが得られる。得られた生
成物を例１に記載したように亜リン酸ジメチルと
反応させると融点133℃の２−（11−オキソ−２−
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−ヒドロキシ
−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）が得られる。
【0041】例５（参考例） ６−クロル−５−シクロペンチルメチル−１−
インダンカルボン酸3.22ｇを塩化チオニル10.5ml
と還流下に１時間加熱し、濃縮すると６−クロル
−５−シクロペンチルメチル−１−インダンカル
ボン酸クロリド3.45ｇ油状物として得られる。こ
の酸塩化物を例２に記載したように亜リン酸トリ
エチルと反応させると融点126℃の（６−クロル
−５−シクロペンチルメチル−１−インダニリデ
ン）−ヒドロキシ−メタン−ホスホン酸ジエチル
エステル３ｇが得られる。得られた化合物を例２
に挙げた条件下に亜リン酸ジエチルと反応させる
と（６−クロル−５−シクロペンチルメチル−１
−インダニル）−ヒドロキシメタン−ビス（ホス
ホン酸ジエエチルエステル）が得られる。
【0042】例６ ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロルフ
エニル）−アミノ〕−フエニル酢酸を五塩化リンと
ジエチルエーテル中で反応させて２−〔Ｎ−アセ
チル−Ｎ−（２，６−ジクロルフエニル）−アミ
ノ〕−フエニル酢酸クロリドに変換させる。この
酸塩化物を例２に記載の条件下に亜リン酸トリメ
チルと反応させて２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，
６−ジクロルフエニル）−アミノ〕−フエニル−１
−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホン酸ジメチル
エステルに変換し、これを例１の条件下に亜リン
酸ジメチルにより２−〔２−（２，６−ジクロルフ
エニルアミノ）−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エ
タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）に変換する。
【0043】例７ ２−〔２−（２，６−ジクロルフエニルアミノ）
−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１
−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を蒸気浴
上で濃塩酸と共に４時間加熱し、混合物を水で稀
釈し、それを冷却させかつ析出した生成物を吸引
濾取する。このようにして、２−〔２−（２，６−
ジクロルフエニルアミノ）−フエニル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸が得られ
る。
【0044】例８（参考例） ２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメ
チルエステル）2.18ｇにテトラクロルメタン15ml
中−５℃でヨードトリメチルシラン2.29mlを加え
かつ４時間０℃で貯蔵する。その後、混合物を真
空中で濃縮しかつ氷水を加える。析出した沈澱を
アセトニトリルで擦り、吸引濾取すると融点202
℃の２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリル〕−１−ヒ
ドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸1.92ｇ
が得られる。
【0045】例９（参考例） 例７の条件下に２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビ
ス（ホスホン酸ジメチルエステル）を加水分解す
ると、融点205℃の２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸が得られる。
【0046】例10 例の７の条件下に２−（４−イソブチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス
（ホスホン酸ジメチルエステル）を加水分解する
と２−（４−イソブチルフエニル）−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸が得られ
る。
【0047】例11（参考例） 例７の条件下に２−（11−オキソ−２−ジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１−ヒドロキシ−
エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）を反応させると融点228℃の２−（11−オキ
ソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１
−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸が
得られる。
【0048】例12（参考例） 例７の条件下に（６−クロル−５−シクロペン
チルメチル−１−インダニル）−ヒドロキシメタ
ン−ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）を反応
させると、（６−クロル−５−シクロペンチルメ
チル−１−インダニル）−ヒドロキシメタン−ジ
ホスホン酸が得られる。
【0049】例13（参考例） ４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾール酢酸16.5ｇをジエ
チルエーテル400ml中で−15℃に冷却しかつ五塩
化リン14.6ｇを少量ずつ加える。混合物−15℃で
2.5時間、更に０℃で2.5時間攪拌する。澄明な溶
液を殆んど真空中で濃縮し、油状残渣をベンジン
（沸騰範囲40〜60℃）と共に攪拌すると、融点93
〜95℃の４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
フルオルフエニル）−３−ピラゾール酢酸クロリ
ド16ｇが得られる。
【0050】 テトラヒドロフラン100ml中の４−（４
−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニ
ル）−３−ピラゾール酢酸クロリド17.5ｇの溶液
を10℃に冷却しかつ亜リン酸トリエチル9.8mlを
加える。更に３時間10〜15℃で攪拌し、溶液を真
空中で濃縮しかつ油状残渣をジイソプロピルエー
テルから結晶させる。融点96〜98℃の２−〔４−
クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）
−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エテン−
ホスホン酸ジエチルエステル18.8ｇ（83.4％）が
得られる。
【0051】例14（参考例） テトラヒドロフラン30ml中の亜リン酸ジエチル
5.7ｇ及びジエチルアミン4.6mlの溶液にテトラヒ
ドロフラン40ml中の２−〔４−（４−クロルフエニ
ル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾ
リル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸ジ
エチルエステル18ｇの溶液を０℃で滴加し、かつ
混合物を０〜５℃で５時間攪拌する。混合物を真
空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶させか
つ四塩化炭素から再結晶させると、融点141〜142
℃の２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエ
チルエステル）15.2ｇ（64.4％）が得られる。
【0052】例15（参考例） ２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フ
ルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロ
キシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチ
ルエステル）11.8ｇを四塩化炭素50ml中のヨード
トリメチルシラン５当量と共に窒素下に１時間室
温で攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣に
水及びアセトンを加え、30分間攪拌しかつ析出し
た生成物をエタノールから再結晶させる。このよ
うにして、融点202〜204℃の２−〔４−（４−クロ
ルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３
−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，
１−ジホスホン酸が得られる。
【0053】例16（参考例） ２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フ
ルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロ
キシエタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチル
エステル）0.59ｇに63％一臭化水素酸４mlを加え
かつ100℃に２時間加熱する。その後、混合物を
水で稀釈し、それを冷却させる。得られた粗製生
成物を粉砕し、エタノールから再結晶させると融
点201〜203℃の２−〔４−（４−クロルフエニル）
−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホス
ホン酸0.37ｇ（77％）が得られた。
【0054】例17（参考例） ジメチルホルムアミド５ml中の２−〔４−（４−
クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）
−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ジホスホン酸1.9ｇの溶液に水10ml中の
炭酸水素ナトリウム0.8ｇの溶液を加えかつ室温
で２時間攪拌する。析出した生成物を吸引濾取
し、それを少量の水で洗い、110℃で乾燥させる
と300℃を上回る融点を有する２−〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−
３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシエタン−ジホ
スホン酸ジナトリウム塩1.6ｇ（76％）が得られ
る。
【0055】例18（参考例） 〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−
４−ピラゾリル〕−アセチルクロリドを例13に記
載したように亜リン酸トリメチルと反応させ、調
製すると収率80％で融点174℃の２−〔３−（４−
クロルフエニル）−１−フエニル−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸−ジ
メチルエステルが得られる。
【0056】例19（参考例） ２−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニ
ル−４−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エテン
−ホスホン酸−ジメチルエステルを例14に記載し
たように亜リン酸ジメチルと反応させかつ調製す
ると、融点130℃の２−〔３−（４−クロルフエニ
ル）−１−フエニル−３−ピラゾリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ビス−（ホスホン酸ジ
メチルエステル）が収率69％で得られる。
【0057】例20（参考例） ２−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニ
ル−４−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ビス（ホスホン酸−ジメチルエステ
ル）を例15に記載したように反応させかつ調製す
ると、融点199℃の２−〔３−（４−クロルフエニ
ル）−１−フエニル−３−ピラゾリル〕−１−ヒド
ロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸が収率79
％で得られる。
【0058】例21（参考例） (a) １，２−ジメトキシエタン40ml中の80％−水
素化ナトリウム0.7ｇの懸濁液にマロン酸ジメチ
ルエステル2.8ｇを20℃で加えかつ混合物を30分
間攪拌する。その後、ジメトキシエタン30ml中の
３−ブロムメチル−４−（４−クロルフエニル）−
１−（４−フルオルフエニル）−ピラゾール7.3ｇ
の溶液を添加しかつ更に12時間攪拌する。反応混
合物を常法で後処理し、残渣をシクロヘキサンか
ら再結晶させると融点123℃の〔４−（４−クロル
フエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−
ピラゾリルメチル〕−マロン酸ジメチルエステル
4.2ｇが得られる。
【0059】 (b) エタール2.5ml中の〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−
３−ピラゾリルメチル〕−マロン酸ジメチルエス
テル0.9ｇの溶液に2N−水性カセイソーダ12mlを
加えかつ３時間還流加熱する。混合物を冷却さ
せ、それを2N−塩酸で酸性にし、沈澱をアセト
ニトリルから再結晶させると融点188℃の〔４−
（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエ
ニル）−３−ピラゾリルメチル〕−マロン酸0.8ｇ
ｇが得られる。
【0060】 (c) クロルベンゼン50ml中の〔４−
（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオロフエ
ニル）−３−ピラゾリルメチル〕−マロン酸の溶液
をガス発生の終結まで還流下に加熱する（約2.5
時間）。混合物を真空中で濃縮し、残渣を四塩化
炭素から再結晶させると融点131℃の３−〔４−
（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエ
ニル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸2.2ｇが
得られる。
【0061】 (d) ジエチルエーテル60ml中の３−
〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオル
フエニル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸1.9
ｇから成る混合物に五塩化リン1.3ｇを少量ずつ
０℃で加えかつ混合物を３時間攪拌する。その
後、濃縮し、残渣をベンゼンから再結晶させると
融点111℃の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１
−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−
プロピオン酸クロリド1.85ｇが得られる。
【0062】 (e) ジエチルエーテル10ml中の３−
〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオル
フエニル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸クロ
リド1.85ｇの溶液にジエチルエーテル２ml中の亜
リン酸トリメチル0.7ｇの溶液を０℃で滴加する。
混合物を３日間放置し、真空中で濃縮すると３−
〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオル
フエニル）−３−ピラゾリル〕−１−オキソプロパ
ン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル1.98ｇが
油状物として得られる。
【0063】 (f) ジエチルエーテル10ml中の亜リン
酸ジメチル0.55ｇ及びジエチルアミン50mgの溶液
にジエチルエーテル15ml及びジクロルメタン10ml
中の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−オキ
ソプロパン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル
1.98ｇの溶液を０℃で滴加する。その後３日間０
℃で攪拌し、反応混合物を常法で後処理し、残渣
をエタノールから再結晶させると融点131℃の３
−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸−ジメチ
ルエステル）１ｇが得られる。
【0064】例22（参考例） テトラクロルメタン４ml中の３−〔４−（４−ク
ロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−
３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）0.22ｇ
の懸濁液にヨードトリメチルシラン0.34ｇを０℃
で加えかつ混合物を０℃で１時間攪拌し、更に２
時間室温で攪拌する。その後、反応混合物を濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶させると融点
223℃の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１−
（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸
130mlが得られる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式ａ： 【化１】 【化】 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
    類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアル
    キル基を表わし、 Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、 Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル
    基、アルキルオキシ基又は１−ピロリニル基によ
    り置換されておりかつ付加的にメタ位で弗素又は
    塩素により置換されていてよいフエニル基、メタ
    位でベンゾイル基又はフエノキシ基により置換さ
    れているフエニル基もしくはオルト位で２，４−
    ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフエ
    ニルアミノ基により置換されているフエニル基を
    表わす〕のジホスホン酸誘導体。
  2. 【請求項２】 ２−（４−イソブチルフエニル）−
    １−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホス
    ホン酸ジメチルエステル）及び２−（４−イソブ
    チルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
    １−ジホスホン酸である請求項１記載の誘導体。
  3. 【請求項３】 ２−〔２−（２，６−ジクロルフエ
    ニルアミノ）−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エタ
    ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル）及び２−〔２−（２，６−ジクロルフエニルア
    ミノ）−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エタン−
    １，１−ジホスホン酸である請求項１記載の誘導
    体。
  4. 【請求項４】 一般式ａ： 【化２】 【化】 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
    類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアル
    キル基を表わし、 Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、 Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル
    基、アルキルオキシ基又は１−ピロリニル基によ
    り置換それておりかつ付加的にメタ位で弗素又は
    塩素により置換されていてよいフエニル基、メタ
    位でベンゾイル基又はフエノキシ基により置換さ
    れているフエニル基もしくはオルト位で２，４−
    ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフエ
    ニルアミノ基により置換されているフエニル基を
    表わす〕のジホスホン酸誘導体を製造する方法に
    おいて、一般式： 【化３】 【化】 〔式中Ｂ、Ｘ及びＲは前記のものを表わす〕のア
    シルホスホネートを塩基の存在において一般式
    ： HPO（OR）2 （） 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の亜リン酸ジア
    ルキルと反応させ、所望の場合には形成したエス
    テルをけん化しかつ所望の場合には酸をその塩に
    変換することを特徴とするジホスホン酸誘導体の
    製法。
  5. 【請求項５】 一般式ａ： 【化４】 【化】 〔式中 Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
    類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアル
    キル基を表わし、 Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、 Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル
    基、アルキルオキシ基又は１−ピロリニル基によ
    り置換されておりかつ付加的にメタ位で弗素又は
    塩素により置換されていてよいフエニル基、メタ
    位でベンゾイル基又はフエノキシ基により置換さ
    れているフエニル基もしくはオルト位で２，４−
    ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフエ
    ニルアミノ基により置換されているフエニル基を
    表わす〕のジホスホン酸誘導体を含有する消炎用
    及び抗関節炎用の製薬的調剤。
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