CS223418B1 - Zpusob výroby dialkylfosfonátů - Google Patents

Description

R značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ značí vodík, chlor, brom, fluor, trifluornťethylskupinu nebo alkoxy- nebo alkylskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,

R² značí vodík, chlor, brom, fluor, trifluormethylskupinu nebo alkoxy- nebo alkylnvou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo Rl a R² společně tvoří O—CHz—O skupinu, x je 0 až 3, y je 0 až 3, přičemž platí, že součet x + y nepřesáhne 3.

Syntetická analoga přírodních prostaglandinů, tkáňových hormonů s vysokou a mnohostrannou biologickou účinností, které jsou deriváty tak zvané prostanové kyseliny, se ve stále širším měřítku uplatňují zejména vě veterinární praxi při řízení reprodukčního procesu hospodářských zvířat [Biologizace a chemizace živočišné výroby — VETERINARIA XVII (lj, 1 až 87, (1981)].

jedním z klíčových meziproduktů syntézy

CH^CO-CH^Pí O) (0R)_£ (Π těchto látek jsou fosfonáty výše uvedeného obecného vzorce I, jejichž přípravě byla věnována značná pozornost (Nelson N. A.: Brit. 1438 093, 03 Jan 1976, Bindra J. S„ Johnson M. R,: Czech. Pat. 182 794). Způsob výroby různých typů fosfonátů se liší v úvodních syntetických stupních podle požadované kombinace indexů x a y, které mají vpředu uvedený význam. Charakteristickým znakem většiny dosud známých syntéz je však způsob realizace posledního reakčního stupně, spočívající v přeměně intermediátu obecného vzorce II,

kde Rl, R², x, y mají vpředu uvedený význam a Z značí halogen, jako například chlor, brom v případě obecného vzorce Ha nebo alkoxyskupinu OR³ v případě obecného vzorce lib, obsahující alkyl R³ s 1 až 4 atomy uhlíku, kterým se působí na alkalickou sůl odpovídajícího^{* 1} dialkyl-methylfosfonátu obecného vzorce III, (RO)2P(O]CH3 (III) kde R má vpředu uvedený význam. Alkalická sůl se připravuje in sítu vhodným metalačním činidlem, obvykle n-butyllithiem, v aprotických rozpouštědlech, například v tetrahydrofuranu, při teplotách —78 °C a bezprostředně se zpracovává podle následujícího schématu 1:

Schéma 1 (RO)_ZP (0)CH₃ (_Rq)₂P (o)CH_zLi (III)

CH^CO-Z (II) ^^-(CH^-O-ICH^-CH^CO-CH-P (O)(OR Λ,

Hft)

Li +(RO)?P(O) CH,+ (III) + Li~Z (I)

Z uvedeného schématu vyplývá, že v důsledku vysoké kyselosti vodíkových atomů methylenové skupiny sousedící s atomem fosforu a karbonylovou funkcí dochází k transmetalační reakci na úkor výchozího fosfonátu vzorce III, který se proto používá v jedno- i vícemolárním přebytku, což je vzhledem k jeho obtížné dostupnosti podstatnou nevýhodou dosud známých výrobních postupů. Zpětně uvolněný výchozí fosfonát III, který většinou nelze regenerovat, navíc ztěžuje izolací požadovaného dialkylfosfonátu obecného vzorce I. Při acylačních reakcích prováděných za použití acylhalogenidů obecného vzorce Ha, kde Z značí chlor, brom·, jsou další nevýhodou relativně nízké výtěžky těchto reakcí.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob výroby podle vynálezu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že reakce alkylesteru výše uvedeného obecného vzorce lib s lithnou solí dialkylesteru methylfosfonové kyseliny obecného vzorce III probíhá v ekvimolárních množstvích v přítomnosti lithné soli sféricky bráněných sekundárních aminů například diizopropylaminu, dicyklohexylaminu, 2,6-dlmethylpiperidinu. K roztoku výchozího fosfonátu obecného vzorce III v aprotickém rozpouštědle (například 1,2-dimethoxyethan) se přidá za nízké teploty —60 ± —10 °C ekvimolární množství stericky bráněného sekundárního aminu (například dlisopropylamin, dicyklohexylamin, 2,6-dimethylpiperidin), získaná směs se působením n-butyllithia převede na směs lithných solí, která se acyluje ekvimplárním množstvím esteru obecného vzorce lib, kde R¹, R², R³, x, y má vpředu uvedený význam.

Po okyselení reakční směsi se uvolní příslušný dialkylfosfonát obecného vzorce I, který se extrahuje do organického rozpouštědla, zatímco uvolněný amin přechází ve formě odpovídající soli do vodné fáze. Postup je znázorněn na schématu 2.

Schéma 2 to o

.+

o

Q£

Η—B značí sekundární amin.

Zvláštní výhodou způsobu výroby podle vynálezu je využití levné a snadno· dostupné transmetalační báze, sekundárního aminu, která dovoluje plné využití výchozí složky, fosfonátu vzorce III. Při zpracování reakční směsi lze uvolněný amin snadno oddělit a regenerovat, čímž je současně zabráněno jeho nežádoucí interferenci při izolaci požadovaného dialkylfosfonátu vzorce I, který lze tímto postupem získat ve vysokém výtěžku.

Účinek vynálezu je blíže rozveden v následujících příkladech.

Příklad 1 _ .......

K roztoku 1,24 g (0,01 molu) dlmethyl-methylfosfonátu vzorce III (R značí methyl) v í,2-dimeth.O'xyethanu (30 ml) bylo přidáno za míchání při teplotě —50 °C v inertní atmosféře (argon) 1,4 ml (0,01 molu) diisopropylaminu a pak byl přikapán roztok n-butyllithia (18 ml 1,13 molárního roztoku v hexanu, to je 0,02 molu] tak, aby teplota nepřestoupila —50 °C. Po 15 minutách byl při téže teplotě přidán roztok 2,005 g (0,01 molu) methyl(m-chlorfenoxy)acetátu vzorce lib (R¹ = m-Cl, R² = H, x = 0, y = 0, R³ je methyl) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a směs byla udržována při teplotě —50 °C po dobu 2 hodin. Pak byla směs ohřátá na 0 °C, okyselena 2,5 ml kyseliny octové, zředěna 10 ml vody a po odpaření rozpouštědla byl organický podíl extrahován 1,2-dichlorethanem (4 x 100 mililitrů), z něhož byl zbylý diisopropylaminoacetát odstraněn vo223418 dou (2 x 10 ml] a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Po odpaření rozpouštědla byl získán prakticky čistý produkt vzorce I (R = methyl, R¹ = m-Cl, R² = H, x = 0, y = 0) ve výtěžku 82 %, t. t. rovná se 74 až 77 °C.

Příklad 2

K roztoku 1,24 g (0,01 molu) dimethyl-methylfosfonátu vzorce III v tetrahydrofuranu (30 ml) bylo přidánoi za míchání při teplotě —50 °C v inertní atmosféře 2,00 ml (0,01 molu) dicyklohexylaminu a pak byl přidán roztok n-butyllithia (18 ml 1,13 molární roztok v hexanu, to je 0,02 molu) při téže teplotě. Po 15 minutách byl výše uvedené teplotě přidán roztok 1,90 g (0,01 molu) methyl (m-fluorfenoxy)acetátu vzorce lib (R¹ rovná se- m-F, R² = H, R³ = methyl, x = 0, y = 0). Po· zpracování reakční směsi analogickým způsobem jako v příkladu 1 byl získán fosfonát vzorce I (R = methyl, R¹ = = im-F, R² = H, x = 0, y = 0) ve výtěžku 73 procent teorie.

Claims (4)

1. PŘEDMET vynálezu

   1. Způsob výroby dialkylfosfonátů obecného vzorce I, ^-ÍC^-O-ťC^ly CHjCO-CHjP (O)!OR)_z kde

   R značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R¹ značí vodík, chlor, brom, fluor, trifluormethylskupinu nebo alkoxy- nebo alkylskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,

   R² značí vodík nebo chlor, brom, fluor, trifluormethylskupinu nebo alkoxylovou nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo R¹ a R² společně tvoří O—CH2—O skupinu, x je 0 až 3, y je 0 až 3, přičemž platí, že součet x+y nepřesáhne 3, reakcí alkylesteru obecného vzorce lib,

   Λ— (CH_Z)_K~O-(C H^iy-CH^COOR' (lib) kde R³ značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R¹, R², x, y mají shora uvedený význam, s lithnou solí dialkylesteru methylfosfonové kyseliny obecného vzorce III,

   CH3P(O)(OR)2 , (III) kde R má shora uvedený význam, vyznačující se tím, že tato reakce se provádí v přítomnosti lithné soli stericky bráněných sekundárních aminů v aprotickém polárním rozpouštědle při teplotě —60 ± 10 °C, načež se z reakční směsi po okyselení izoluje dialkylfosfonát obecného vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako stericky bráněný sekundární amin použije diisopropylaimin, dicyklohexylamin nebo 2,6-dimethylpiperidin.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako aprotické polární rozpouštědlo použije 1,2-dimethoxyethan.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakční směs okyselí organickou kyselinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.

   Severografia, n. p., Závod 7, Most

   Cena 2,40 Kčs