JPH051085A - ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する消炎用及び抗関節炎用の製薬的調剤 - Google Patents

ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する消炎用及び抗関節炎用の製薬的調剤

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JPH051085A
JPH051085A JP3232765A JP23276591A JPH051085A JP H051085 A JPH051085 A JP H051085A JP 3232765 A JP3232765 A JP 3232765A JP 23276591 A JP23276591 A JP 23276591A JP H051085 A JPH051085 A JP H051085A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】優れた消炎・抗関節炎作用を有し、かつ骨細胞
の新性能と破壊能（骨芽細胞／破骨細胞）に対して作用
し、関節炎の治療効果を有する化合物を提供する。 【構成】 一般式Ｉａ： 〔Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属
原子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わ
し、Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｂ
はパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル基、アルキル
オキシ基又は１−ピロリニル基により置換されておりか
つ付加的にメタ位で弗素又は塩素により置換されていて
よいフエニル基、メタ位でベンゾイル基又はフエノキシ
基により置換されているフエニル基もしくはオルト位で
２，４−ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフ
エニルアミノ基により置換されているフエニル基を表わ
す〕のジホスホン酸誘導体、その製法並びに該化合物を
作用物質として含有する製薬的調剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化５】
【０００３】〔式中Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、
アルカリ土類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有する
アルキル基を表わし、Ａは芳香族又はヘテロ芳香族の基
を含有する、式II： Ａ−ＣＯＯＨ (II) の消炎作用を有するカルボン酸の残基を表わす〕のジホ
スホン酸誘導体のうちの一般式Ｉａ：
【０００４】
【化６】
【０００５】〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｘは水素
原子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｂはパラ位でイ
ソブチル基、シクロヘキシル基、アルキルオキシ基又は
１−ピロリニル基により置換されておりかつ付加的にメ
タ位で弗素又は塩素により置換されていてよいフエニル
基、メタ位でベンゾイル基又はフエノキシ基により置換
されているフエニル基もしくはオルト位で２，４−ジク
ロルフエノキシ基又は２，６−ジクロルフエニルアミノ
基により置換されているフエニル基を表わす〕のジホス
ホン酸誘導体、その製法並びに該化合物を作用物質とし
て含有する製薬的調剤に関する。
【０００６】
【発明が解決しょうとする課題】本発明の目的は、式I
I： Ａ−ＣＯＯＨ (II) のカルボン酸と同様に優れた消炎作用及び抗関節炎作用
を有し、しかも骨細胞の新生能及び破壊能（骨芽細胞／
破骨細胞）に対して作用し、関節炎の治療効果が明らか
に立証されるような化合物を開示することであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、一般式
Ｉａのジホスホン酸誘導体により解決される。
【０００８】一般式Ｉには特に優れた次の化合物が包含
される。
【０００９】まず、初めに本発明による一般式Ｉａの化
合物である。このジホスホン酸誘導体は、例えばイブプ
ロフエン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ブチブフエン（Ｂｕ
ｔｉｂｕｆｅｎ）、ＭＫ８３０、フルオロビプロフエン
（Ｆｌｕｏｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、アルクロフエナック
（Ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピルプロフエン（Ｐｉｒｐ
ｒｏｆｅｎ）、ケトプロフエン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅ
ｎ）、フエノプロフエン（Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フ
エンクロフエナック（Ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）又はジ
クロフエナック（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）のようにその
炎症阻止作用により知られている消炎作用を有するＩＩ
式のカルボン酸から誘導される。一般式Ｉのジホスホン
酸誘導体の製造に同様に好適である、構造的に類縁の良
好な消炎作用を有するカルボン酸は例えばクリプロフエ
ン（Ｃｌｉｐｒｏｆｅｎ）、スプロフエン（Ｓｕｐｒｏ
ｆｅｎ）又はインドプロフエン（Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅ
ｎ）である。
【００１０】また、一般式Ｉｂ：
【００１１】
【化７】
【００１２】〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｒ1はシ
クロヘキシル基又はシクロペンチルメチル基を表わし、
Ｙは水素原子又は塩素原子を表わす〕のジホスホン酸誘
導体であり、本化合物もまた良好な消炎作用により優れ
ているカルボン酸、例えばＢＬ２３６５、クリダナック
（Ｃｌｉｄａｎａｃ）又は６−クロル−５−シクロペン
チルメチル−１−インダンカルボン酸から誘導される。
【００１３】次に、一般式Ｉｃ：
【００１４】
【化８】
【００１５】〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｘは前記
のものを表わし、
【００１６】
【化９】
【００１７】を表わす〕のジホスホン酸誘導体であり、
例えばベノキサプロフエン（Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅ
ｎ）、シクロプロフエン（Ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、
ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）又はイソキセパック
（Ｉｓｏｘｅｐａｃ）のようなそのベースとなるカルボ
ン酸も同様に周知のように良好に有効である。一般式Ｉ
のジホスホン酸誘導体の製造に同様に好適である有効作
用性の類縁のカルボン酸はカルプロフエン（Ｃａｒｐｒ
ｏｆｅｎ）及びメチアジン酸である。
【００１８】更に、一般式Ｉｄ：
【００１９】
【化１０】
【００２０】〔式中Ｒは前記のものを表わし、ｎは数値
１、２又は３を表わし、Ｗ及びＷ′は同じか又は異なっ
ていて、水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わしかつ
Ｖ又はＶ′の一方は窒素原子を表わしかつ他方はフエニ
ル基により置換されていてよいメチン基を表わす〕のジ
ホスホン酸誘導体であり、この誘導体を製造するための
好適な出発物質は、例えばトリフエゾラック（Ｔｒｉｆ
ｅｚｏｌａｃ）、ピラゾラック（Ｐｉｒａｚｏｌｃ）又
はロナゾラック（Ｌｏｎａｚｏｌａｃ）である。一般式
ＩＩの消炎作用を有するカルボン酸、例えばブフエゾラ
ック（Ｂｕｆｅｚｏｌａｃ）又はイソフエゾラック（Ｉ
ｓｏｆｅｚｏｌａｃ）を反応させる際に、構造的に類縁
の一般式Ｉのホスホン酸誘導体を生成することができ
る。
【００２１】最後に、一般式Ｉｅ：
【００２２】
【化１１】
【００２３】〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｒ2はｐ
−クロルベンゾイル基又はシンナモイル基を表わす〕の
ジホスホン酸誘導体であり、これは例えばインドメタシ
ン（Ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）又はシンメタシン（Ｃｉ
ｎｍｅｔａｃｉｎ）のような良好な作用性のカルボン酸
から誘導される。
【００２４】一般式Ｉのホスホン酸誘導体を製造するの
に同様に好適である一般式ＩＩを有する良好な作用性の
他のカルボン酸は、例えばチアプロフエン酸、ゾメピラ
ック（Ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、トルメチン（Ｔｏｌｍｅ
ｔｉｎ）、クロピラック（Ｃｌｏｐｉｒａｃ）、フエン
クロチン（Ｆｅｎｃｌｏｚｉｎｓａｕｒｅ）、フエンチ
アザック（Ｆｅｎｔｉａｚａｃ）又はサリンダック（Ｓ
ｕｌｉｎｄａｃ）である。
【００２５】本発明による化合物は式ＩＩ： Ａ−ＣＯＯＨ (II) のカルボン酸と同様に優れた消炎作用及び抗関節炎作用
を有する。しかしこれらの物質に比べて、殊に本発明に
よる化合物は骨細胞の新生能及び破壊能（骨芽細胞／破
骨細胞）に対して作用することができ、関節炎の誘発さ
れたラットで治療効果が明らかに実証される点で優れて
いる。
【００２６】本発明による化合物のこの抗関節炎作用に
よりリウマトイド関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎及び
他の類縁疾患、特にコラーゲン及び骨格系の疾患（骨多
孔症、ページエット病）を治療するためのベースが形成
される。更に、ホスホネートはカルシウムの良好な錯体
ビルダーとして、阻害されているＣａ物質代謝が疾患の
原因と認められるすべての場合、例えば心臓血管の疾
患、逸所性石灰化で治療に有効に使用することができ
る。
【００２７】本化合物はそのエステル、半エステルの形
で、しかし有利には遊離ホスホン酸の形でもしくは水酸
化アルカリ、水酸化アルカリ土類又は認容性の有機塩基
との生理学的に認容な塩の形で使用することができる。
ガーレン式調剤としてはカプセル剤、錠剤、糖衣剤、坐
剤、しかしまた注射溶液及び皮膚用調剤が好適である。
皮膚又は全身系の疾患を治療するための局所投与もまた
可能である。
【００２８】ホスホネートの製造は当業者に周知である
ような方法〔Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉ
ｅ”，第４版、XII巻、１４５３頁以下、Ｇｅｏｒｇ
ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ在）、
１９６３年〕で次の図式に示したように行なう。
【００２９】図式
【００３０】
【化１２】
【００３１】例えば、本発明方法を実施するのに好適で
ある塩基としては、第二アミン、例えばジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、モルホ
リン又はピペリジンが挙げられる。反応は不活性有機溶
剤、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）
又は塩素化炭化水素（例えばジクロルメタン、テトラク
ロルエタン、クロロホルム又は四塩化炭素）中で実施す
る。
【００３２】次いで、場合によりエステルのけん化を鉱
酸（例えば倍稀釈した塩酸又は硫酸）を用いて実施する
ことができる。脱離を不活性溶剤（例えば前記の塩素化
炭化水素）中でトリメチルシリルヨジドを用いて特に注
意深く行なう。造塩には遊離酸を常法で相応する塩基と
反応させる。
【００３３】本発明方法に必要な一般式IIIの出発物質
は相応する酸塩化物を亜リン酸トリアルキルと反応させ
ることにより生成することができる。
【００３４】前記の図式に記載した合成法を代表的なも
のを例として次の実施例で詳説する。
【００３５】
【実施例】
例１（参考例） テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の２−〔１−（４−クロ
ルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イン
ドリル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸ジメチ
ルエステル（米国特許第４０１４９９７号明細書）３．
７０ｇの懸濁液を亜リン酸ジメチル１．０８ｇ及びジエ
チルアミン０．６３ｇの溶液に−７℃で加えかつ−７℃
で３時間、次に−１５℃で１６時間放置する。析出した
沈澱を吸引濾取すると、融点１６３℃の２−〔１−（４
−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３
−インドリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビ
ス（ホスホン酸ジメチルエステル）３．２ｇが得られ
る。
【００３６】例２（参考例） ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸１
６．６ｇをジエチルエーテル２００ｍｌ中で五塩化リン
１６．２ｇと共に６０分間２０℃で撹拌する。その後、
混合物を濃縮し、残渣をベンジンで擦ると融点９５℃の
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオニルク
ロリド１８ｇが得られる。
【００３７】この酸塩化物６．６６ｇにジエチルエーテ
ル１００ｍｌ中で亜リン酸トリメチル３．９９ｇを２０
℃で加えかつ１６時間貯蔵する。その後、混合物を濃縮
し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させると融
点５９℃の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオニル−ホスホン酸−ジメチルエステル３．６３ｇが
得られる。
【００３８】ジエチルエーテル７０ｍｌ中のこのホスホ
ン酸エステル５．０ｇの懸濁液に亜リン酸ジメチル１．
４２ｇ及び−１０℃でジエチルエーテル１０ｍｌ中のジ
ブチルアミン０．２６ｇを加える。−５℃で２時間冷却
し、結晶を吸引濾取すると融点１４０℃の２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）４．４６
ｇが得られる。
【００３９】例３ ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸４．６
６ｇをジエチルエーテル１５０ｍｌ中で五塩化リン５．
０４ｇと１時間２０℃で撹拌する。その後、真空中で濃
縮すると２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオニ
ルクロリド５．０２ｇが得られる。これを例２に記載し
たように亜リン酸トリメチルと反応させると２−（４−
イソブチルフエニル）−プロピオニルホスホン酸ジメチ
ルエステルが得られる。このジメチルエステルを例２に
記載した条件において亜リン酸ジメチルと反応させると
２−（４−イソブチルフエニル）−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
が得られる。
【００４０】例４（参考例） （１１−オキソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニ
ル）−酢酸２．６８ｇを塩化チオニル９．１５ｍｌ中に
溶解しかつ還流下に３時間加熱する。その後真空中で濃
縮すると（１１−オキソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキ
セピニル）−アセチルクロリド３．０４ｇが得られる。
この酸塩化物を例２の条件下に亜リン酸トリメチルと反
応させると融点１１８℃の２−（１１−オキソ−２−ジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１−ヒドロキシ−エ
テン−ホスホン酸ジメチルエステル１．３４ｇが得られ
る。得られた生成物を例１に記載したように亜リン酸ジ
メチルと反応させると融点１３３℃の２−（１１−オキ
ソ−２−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−ヒドロキ
シ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）が得られる。
【００４１】例５（参考例） ６−クロル−５−シクロペンチルメチル−１−インダン
カルボン酸３．２２ｇを塩化チオニル１０．５ｍｌと還
流下に１時間加熱し、濃縮すると６−クロル−５−シク
ロペンチルメチル−１−インダンカルボン酸クロリド
３．４５ｇ油状物として得られる。この酸塩化物を例２
に記載したように亜リン酸トリエチルと反応させると融
点１２６℃の（６−クロル−５−シクロペンチルメチル
−１−インダニリデン）−ヒドロキシ−メタン−ホスホ
ン酸ジエチルエステル３ｇが得られる。得られた化合物
を例２に挙げた条件下に亜リン酸ジエチルと反応させる
と（６−クロル−５−シクロペンチルメチル−１−イン
ダニル）−ヒドロキシメタン−ビス（ホスホン酸ジエエ
チルエステル）が得られる。
【００４２】例６ ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロルフエニ
ル）−アミノ〕−フエニル酢酸を五塩化リンとジエチル
エーテル中で反応させて２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−
（２，６−ジクロルフエニル）−アミノ〕−フエニル酢
酸クロリドに変換させる。この酸塩化物を例２に記載の
条件下に亜リン酸トリメチルと反応させて２−〔Ｎ−ア
セチル−Ｎ−（２，６−ジクロルフエニル）−アミノ〕
−フエニル−１−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホン酸
ジメチルエステルに変換し、これを例１の条件下に亜リ
ン酸ジメチルにより２−〔２−（２，６−ジクロルフエ
ニルアミノ）−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）に変換す
る。
【００４３】例７ ２−〔２−（２，６−ジクロルフエニルアミノ）−フエ
ニル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジメチルエステル）を蒸気浴上で濃塩酸と共に４
時間加熱し、混合物を水で稀釈し、それを冷却させかつ
析出した生成物を吸引濾取する。このようにして、２−
〔２−（２，６−ジクロルフエニルアミノ）−フエニ
ル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸
が得られる。
【００４４】例８（参考例） ２−〔１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリル〕−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）２．
１８ｇにテトラクロルメタン１５ｍｌ中−５℃でヨード
トリメチルシラン２．２９ｍｌを加えかつ４時間０℃で
貯蔵する。その後、混合物を真空中で濃縮しかつ氷水を
加える。析出した沈澱をアセトニトリルで擦り、吸引濾
取すると融点２０２℃の２−〔１−（４−クロルベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル〕
−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸１．
９２ｇが得られる。
【００４５】例９（参考例） 例７の条件下に２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸
ジメチルエステル）を加水分解すると、融点２０５℃の
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
【００４６】例１０ 例７の条件下に２−（４−イソブチルフエニル）−１−
ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメ
チルエステル）を加水分解すると２−（４−イソブチル
フエニル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸が得られる。
【００４７】例１１（参考例） 例７の条件下に２−（１１−オキソ−２−ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を反応さ
せると融点２２８℃の２−（１１−オキソ−２−ジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピニル）−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ジホスホン酸が得られる。
【００４８】例１２（参考例） 例７の条件下に（６−クロル−５−シクロペンチルメチ
ル−１−インダニル）−ヒドロキシメタン−ビス（ホス
ホン酸ジエチルエステル）を反応させると、（６−クロ
ル−５−シクロペンチルメチル−１−インダニル）−ヒ
ドロキシメタン−ジホスホン酸が得られる。
【００４９】例１３（参考例） ４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエ
ニル）−３−ピラゾール酢酸１６．５ｇをジエチルエー
テル４００ｍｌ中で−１５℃に冷却しかつ五塩化リン１
４．６ｇを少量ずつ加える。混合物を−１５℃で２．５
時間、更に０℃で２．５時間撹拌する。澄明な溶液を殆
んど真空中で濃縮し、油状残渣をベンジン（沸騰範囲４
０〜６０℃）と共に撹拌すると、融点９３〜９５℃の４
−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニ
ル）−３−ピラゾール酢酸クロリド１６ｇが得られる。
【００５０】テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の４−
（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニ
ル）−３−ピラゾール酢酸クロリド１７．５ｇの溶液を
１０℃に冷却しかつ亜リン酸トリエチル９．８ｍｌを加
える。更に３時間１０〜１５℃で撹拌し、溶液を真空中
で濃縮しかつ油状残渣をジイソプロピルエーテルから結
晶させる。融点９６〜９８℃の２−〔４−クロルフエニ
ル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸ジエチルエ
ステル１８．８ｇ（８３．４％）が得られる。
【００５１】例１４（参考例） テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の亜リン酸ジエチル５．
７ｇ及びジエチルアミン４．６ｍｌの溶液にテトラヒド
ロフラン４０ｍｌ中の２−〔４−（４−クロルフエニ
ル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸ジエチルエ
ステル１８ｇの溶液を０℃で滴加し、かつ混合物を０〜
５℃で５時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、ジエ
チルエーテルから結晶させかつ四塩化炭素から再結晶さ
せると、融点１４１〜１４２℃の２−〔４−（４−クロ
ルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピ
ラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス
（ホスホン酸ジエチルエステル）１５．２ｇ（６４．４
％）が得られる。
【００５２】例１５（参考例） ２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エ
タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）１
１．８ｇを四塩化炭素５０ｍｌ中のヨードトリメチルシ
ラン５当量と共に窒素下に１時間室温で撹拌する。混合
物を真空中で濃縮し、残渣に水及びアセトンを加え、３
０分間撹拌しかつ析出した生成物をエタノールから再結
晶させる。このようにして、融点２０２〜２０４℃の２
−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオル
フエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
【００５３】例１６（参考例） ２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシエタ
ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）０．
５９ｇに６３％−臭化水素酸４ｍｌを加えかつ１００℃
に２時間加熱する。その後、混合物を水で稀釈し、それ
を冷却させる。得られた粗製生成物を粉砕し、エタノー
ルから再結晶させると融点２０１〜２０３℃の２−〔４
−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニ
ル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ジホスホン酸０．３７ｇ（７７％）が得られ
た。
【００５４】例１７（参考例） ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−〔４−（４−クロ
ルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピ
ラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホス
ホン酸１．９ｇの溶液に水１０ｍｌ中の炭酸水素ナトリ
ウム０．８ｇの溶液を加えかつ室温で２時間撹拌する。
析出した生成物を吸引濾取し、それを少量の水で洗い、
１１０℃で乾燥させると３００℃を上回る融点を有する
２−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオ
ルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシエタ
ン−ジホスホン酸ジナトリウム塩１．６ｇ（７６％）が
得られる。
【００５５】例１８（参考例） 〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−４−ピ
ラゾリル〕−アセチルクロリドを例１３に記載したよう
に亜リン酸トリメチルと反応させ、調製すると収率８０
％で融点１７４℃の２−〔３−（４−クロルフエニル）
−１−フエニル−３−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−
エテン−ホスホン酸−ジメチルエステルが得られる。
【００５６】例１９（参考例） ２−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−４
−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸
−ジメチルエステルを例１４に記載したように亜リン酸
ジメチルと反応させかつ調製すると、融点１３０℃の２
−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−３−
ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス
−（ホスホン酸ジメチルエステル）が収率６９％で得ら
れる。
【００５７】例２０（参考例） ２−〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−４
−ピラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビ
ス（ホスホン酸−ジメチルエステル）を例１５に記載し
たように反応させかつ調製すると、融点１９９℃の２−
〔３−（４−クロルフエニル）−１−フエニル−３−ピ
ラゾリル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホス
ホン酸が収率７９％で得られる。
【００５８】例２１（参考例） ａ）１，２−ジメトキシエタン４０ｍｌ中の８０％−水
素化ナトリウム０．７ｇの懸濁液にマロン酸ジメチルエ
ステル２．８ｇを２０℃で加えかつ混合物を３０分間撹
拌する。その後、ジメトキシエタン３０ｍｌ中の３−ブ
ロムメチル−４−（４−クロルフエニル）−１−（４−
フルオルフエニル）−ピラゾール７．３ｇの溶液を添加
しかつ更に１２時間撹拌する。反応混合物を常法で後処
理し、残渣をシクロヘキサンから再結晶させると融点１
２３℃の〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フ
ルオルフエニル）−３−ピラゾリルメチル〕−マロン酸
ジメチルエステル４．２ｇが得られる。
【００５９】ｂ）エタール２．５ｍｌ中の〔４−（４−
クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３
−ピラゾリルメチル〕−マロン酸ジメチルエステル０．
９ｇの溶液に２Ｎ−水性カセイソーダ１２ｍｌを加えか
つ３時間還流加熱する。混合物を冷却させ、それを２Ｎ
−塩酸で酸性にし、沈澱をアセトニトリルから再結晶さ
せると融点１８８℃の〔４−（４−クロルフエニル）−
１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリルメチ
ル〕−マロン酸０．８ｇｇが得られる。
【００６０】ｃ）クロルベンゼン５０ｍｌ中の〔４−
（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオロフエニ
ル）−３−ピラゾリルメチル〕−マロン酸の溶液をガス
発生の終結まで還流下に加熱する（約２．５時間）。混
合物を真空中で濃縮し、残渣を四塩化炭素から再結晶さ
せると融点１３１℃の３−〔４−（４−クロルフエニ
ル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
ル〕−プロピオン酸２．２ｇが得られる。
【００６１】ｄ）ジエチルエーテル６０ｍｌ中の３−
〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフ
エニル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸１．９ｇか
ら成る混合物に五塩化リン１．３ｇを少量ずつ０℃で加
えかつ混合物を３時間撹拌する。その後、濃縮し、残渣
をベンゼンから再結晶させると融点１１１℃の３−〔４
−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニ
ル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸クロリド１．８
５ｇが得られる。
【００６２】ｅ）ジエチルエーテル１０ｍｌ中の３−
〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４−フルオルフ
エニル）−３−ピラゾリル〕−プロピオン酸クロリド
１．８５ｇの溶液にジエチルエーテル２ｍｌ中の亜リン
酸トリメチル０．７ｇの溶液を０℃で滴加する。混合物
を３日間放置し、真空中で濃縮すると３−〔４−（４−
クロルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３
−ピラゾリル〕−１−オキソプロパン−１−ホスホン酸
−ジメチルエステル１．９８ｇが油状物として得られ
る。
【００６３】ｆ）ジエチルエーテル１０ｍｌ中の亜リン
酸ジメチル０．５５ｇ及びジエチルアミン５０ｍｇの溶
液にジエチルエーテル１５ｍｌ及びジクロルメタン１０
ｍｌ中の３−〔４−（４−クロルフエニル）−１−（４
−フルオルフエニル）−３−ピラゾリル〕−１−オキソ
プロパン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル１．９８
ｇの溶液を０℃で滴加する。その後３日間０℃で撹拌
し、反応混合物を常法で後処理し、残渣をエタノールか
ら再結晶させると融点１３１℃の３−〔４−（４−クロ
ルフエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピ
ラゾリル〕−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス
（ホスホン酸−ジメチルエステル）１ｇが得られる。
【００６４】例２２（参考例） テトラクロルメタン４ｍｌ中の３−〔４−（４−クロル
フエニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラ
ゾリル〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビス（ホ
スホン酸ジメチルエステル）０．２２ｇの懸濁液にヨー
ドトリメチルシラン０．３４ｇを０℃で加えかつ混合物
を０℃で１時間撹拌し、更に２時間室温で撹拌する。そ
の後、反応混合物を濃縮し、残渣をエタノールから再結
晶させると融点２２３℃の３−〔４−（４−クロルフエ
ニル）−１−（４−フルオルフエニル）−３−ピラゾリ
ル〕−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸１３０ｍｌが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｅ 7106−4Ｈ (72)発明者 イルムガルト ベツトヒヤー スイス国 バーゼル フローベンシユトラ ーセ 46

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉａ： 【化１】 〔式中Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類
    金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル基、ア
    ルキルオキシ基又は１−ピロリニル基により置換されて
    おりかつ付加的にメタ位で弗素又は塩素により置換され
    ていてよいフエニル基、メタ位でベンゾイル基又はフエ
    ノキシ基により置換されているフエニル基もしくはオル
    ト位で２，４−ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジク
    ロルフエニルアミノ基により置換されているフエニル基
    を表わす〕のジホスホン酸誘導体。
  2. 【請求項２】 ２−（４−イソブチルフエニル）−１−
    ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメ
    チルエステル）及び２−（４−イソブチルフエニル）−
    １−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸であ
    る請求項１記載の誘導体。
  3. 【請求項３】 ２−〔２−（２，６−ジクロルフエニル
    アミノ）−フエニル〕−１−ヒドロキシ−エタン−１，
    １−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）及び２−〔２
    −（２，６−ジクロルフエニルアミノ）−フエニル〕−
    １−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸である
    請求項１記載の誘導体。
  4. 【請求項４】 一般式Ｉａ： 【化２】 〔式中Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類
    金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル基、ア
    ルキルオキシ基又は１−ピロリニル基により置換それて
    おりかつ付加的にメタ位で弗素又は塩素により置換され
    ていてよいフエニル基、メタ位でベンゾイル基又はフエ
    ノキシ基により置換されているフエニル基もしくはオル
    ト位で２，４−ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジク
    ロルフエニルアミノ基により置換されているフエニル基
    を表わす〕のジホスホン酸誘導体を製造する方法におい
    て、一般式III： 【化３】 〔式中Ｂ、Ｘ及びＲは前記のものを表わす〕のアシルホ
    スホネートを塩基の存在において一般式IV： ＨＰＯ（ＯＲ）2 (IV) 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の亜リン酸ジアルキル
    と反応させ、所望の場合には形成したエステルをけん化
    しかつ所望の場合には酸をその塩に変換することを特徴
    とするジホスホン酸誘導体の製法。
  5. 【請求項５】 一般式Ｉａ： 【化４】 〔式中Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類
    金属原子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、Ｘは水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、Ｂはパラ位でイソブチル基、シクロヘキシル基、ア
    ルキルオキシ基又は１−ピロリニル基により置換されて
    おりかつ付加的にメタ位で弗素又は塩素により置換され
    ていてよいフエニル基、メタ位でベンゾイル基又はフエ
    ノキシ基により置換されているフエニル基もしくはオル
    ト位で２，４−ジクロルフエノキシ基又は２，６−ジク
    ロルフエニルアミノ基により置換されているフエニル基
    を表わす〕のジホスホン酸誘導体を含有する消炎用及び
    抗関節炎用の製薬的調剤。
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