JPH0329078B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0329078B2
JPH0329078B2 JP58010669A JP1066983A JPH0329078B2 JP H0329078 B2 JPH0329078 B2 JP H0329078B2 JP 58010669 A JP58010669 A JP 58010669A JP 1066983 A JP1066983 A JP 1066983A JP H0329078 B2 JPH0329078 B2 JP H0329078B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
ethane
bis
dimethyl ester
phosphonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58010669A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58174394A (ja
Inventor
Biire Herumuuto
Ruufuaa Kuremensu
Betsutohyaa Irumugaruto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPS58174394A publication Critical patent/JPS58174394A/ja
Publication of JPH0329078B2 publication Critical patent/JPH0329078B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、R1は水素原
子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
表わし、R2は水素原子、アルカリ金属原子、ア
ルカリ土類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有
するアルキル基を表わしかつArは弗素原子、塩
素原子、炭素原子１〜４個を含有するアルキル基
又は炭素原子１〜４個を含有するアルコキシ基に
より置換されていてよいフエニル基、ナフチル
基、ビフエニル基又はチエニル基を表わす〕のジ
ホスホン酸誘導体、その製法並びに該化合物を含
有する製薬的製剤である。
本発明による化合物は式： 〔式中Ar，R1及びｎは前記のものを表わす〕の
カルボン酸とは異なり、優れた消炎及び抗関節炎
の作用を有している。更に、殊に本発明による化
合物は骨細胞の新生能及び破壊能（骨芽細胞／破
骨細胞）に対して作用することができ、関節炎の
誘発されたラツトで治療効果が明らかに実証され
る点で優れている。
本発明による化合物のこの抗関節炎作用により
リウマトイド関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎及
び他の類縁疾患、特にコラーゲン及び骨格系の疾
患（骨多孔症、ページエツト病）を治療するため
のベースが形成される。更に、ホスホネートはカ
ルシウムの良好な錯体ビルダーとして、阻害され
ているCa物質代謝が疾患の原因と認められるす
べての場合、例えば心臓血管の疾患、逸所性石灰
化等で治療に有効に使用することができる。
本化合物はそのエステル、半エステルの形で、
しかし有利には遊離ホスホン酸の形でもしくは水
酸化アルカリ、水酸化アルカリ土類又は認容性の
有機塩基との生理学的に認容な塩の形で使用する
ことができる。ガーレン式調剤としてはカプセル
剤、糖衣剤、坐剤、しかしまた注射溶液及び皮膚
用調剤が好適である。皮膚又は全身系の疾患を治
療するための局所投与もまた可能である。
ホスホネートの製造は当業者に周知であるよう
な方法〔Houben−weyl，“Methoden der
organischen Chemie”、第４版、XII巻、1453頁以
下、Georg Thime Verlag（Stuttgart在、1963
年〕で、次の図式に示したように行なう。
例えば、本発明方法を実施するのに好適である
塩基としては、第二アミン、例えばジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、
モルホリン又はピペリジンが挙げられる。反応は
不活性有機溶剤、例えばエーテル（例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン）又は塩素化炭化水素
（例えばジクロルメタン、テトラクロルエタン、
クロロホルム又は四塩化炭素）中で実施する。
次いで、場合によりエステルのけん化を鉱酸
（例えば倍希釈した塩酸又は硫酸）を用いて実施
することができる。脱離を不活性溶剤（例えば前
記の塩素化炭化水素）中でトリメチルシリルヨジ
ドを用いて特に注意深く行なう。造塩には遊離酸
を常法で相応する塩基と反応させる。
本発明方法に必要な一般式の出発物質は相応
する酸塩化物に亜リン酸トリアルキルと反応させ
ることにより生成することができる。
前記の図式に記載した合成法を代表的なものを
例として次の実施例で詳説する。
例 １ ジエチルエーテル50ml中の４−クロルフエニル
酢酸クロリド9.5gの溶液にジエチルエーテル20ml
中の亜リン酸トリメチル6.9gの溶液を０℃で撹拌
下に滴加する。90分間撹拌し、析出した沈澱を吸
引濾取すると融点89〜92℃の２−（４−クロルフ
エニル）−１−ヒドロキシ−エテン−ホスホン酸
−ジメチルエステル9.3g（71％）が得られる。
ジエチルエーテル50ml中の亜リン酸ジメチル
1.5g及びジエチルアミン0.114gの溶液に０℃でジ
クロルメタン10ml及びジエチルエーテル15ml中の
２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシエテ
ン−ホスホン酸ジメチルエステル3.95gの溶液を
０℃で滴下する。０℃で60時間撹拌し、析出した
生成物を吸引濾取し、それをジエチルエーテルで
洗うと融点123℃の２−（４−クロルフエニル）−
１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホ
ン酸ジメチルエステル）4.0g（71.6％）が得られ
る。
例 ２ 四塩化炭素30ml中の２−（４−クロルフエニル）
−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジメチルエステル）3.35gの懸濁に窒素下
に０℃でヨードトリメチルシラン8.7gを滴加す
る。混合物を４時間放置し、それを濃縮し、残渣
をアセトン／水で加水分解し、それをアセトニト
リル／ジエチルエーテルから再結晶させると融点
219℃の２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロ
キシ−エタン−１，１−ジホスホン酸2.45gが得
られる。
例 ３ ２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−
エテン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）3.35gを濃塩酸20ml中で蒸気浴上で２時間
加熱する。その後、混合物を冷却させ、水で希釈
し、析出した成生物を吸引濾取し、乾燥し、アセ
トニトリル／ジエチルエーテルから再結晶させる
と融点219℃の２−（４−クロルフエニル）−１−
ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸
2.21g（78％）が得られる。
例 ４ ４−ビフエニル−酢酸クロリドを例１に記載し
たように反応させると、融点156〜157℃（トルエ
ンから）の２−（４−ビフエニル）−１−ヒドロキ
シ−エテン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル
が得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると、融点147〜149℃（四塩化炭素から）の２
−（４−ビフエニル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）が
得られる。
例 ５ ４−メトキシフエニル−酢酸クロリドを例１に
記載したように反応させると融点135〜137℃（ジ
エチルエステルから）の２−（４−メトキシフエ
ニル）−１−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホン
酸ジメチルエステル）が得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると融点108〜109℃（トルエンから）の２−
（４−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）が得られる。
例 ６ （２−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシ−
エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）を例２と同様に反応させると融点208〜209
℃（アセトニトリル）からの２−（４−メトキシ
フエニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−
ジホスホン酸が得られる。
例 ７ ４−フルオルフエニル−酢酸クロリドを例１に
記載したように反応させると融点63℃（ヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテルから）の２−（４−
フルオルフエニル）−１−ヒドロキシ−エテン−
１−ホスホン酸ジメチルエステルが得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると融点129℃（ジエチルエーテルから）の２
−（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシ−エ
タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）が得られる。
例 ８ ２−（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシ
−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）を例２に記載したように反応させると融
点211〜213℃（イソプロパノールから）の２−
（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
例 ９ ２−フルオルフエニル−酢酸クロリドを例１に
記載したように反応させると融点71〜73℃（四塩
化炭素／ヘキサンから）の２−（２−フルオルフ
エニル）−１−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホ
ン酸−ジメチルエステルが得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると融点146〜148℃（四塩化炭素／ジイソプロ
ピルエステルから）の２−（２−フルオルフエニ
ル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス
（ホスホン酸ジメチルエステル）が得られる。
例 10 ２−（２−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシ
−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）を例２に記載したように反応させると融
点218〜220℃（イソプロパノールから）の２−
（２−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシエタン
−１，１−ジホスホン酸が得られる。
例 11 ２，６−ジクロルフエニル−酢酸クロリドを例
１に記載したように反応させて２−（２，６−ジ
クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−エテン−１
−ホスホン酸−ジメチルエステルに変換する。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると融点130〜132℃（トルエンから）の２−
（２，６−ジクロルフエニル）−１−ヒドロキシ−
エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）が得られる。
例 12 ２−（２，６−ジクロルフエニル）−１−ヒドロ
キシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチ
ルエステル）を例２に記載したように反応させる
と融点226〜228℃（イソプロパノールから）の２
−（２，６−ジクロルフエニル）−１−ヒドロキシ
−エタン−１，１−ジホスホン酸が得られる。
例 13 ２−チエニル−酢酸クロリドを例１と同様に反
応させると融点148℃の２−（２−チエニル）−１
−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホン酸−ジメチ
ルエステルが得られる。
得られた生成物を例１に記載した条件下に２−
（２−チエニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，
１−ビス（ホスホン酸−ジメチルエステル）に反
応させる。
例 14 ２−（２−チエニル）−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
を例２に記載したように２−（２−チエニル）−１
−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸に
反応させる。
例 15 ２−ナフチル−酢酸クロリドを例１に記載した
ように融点120℃の２−（２−ナフチル）−１−ヒ
ドロキシ−エテン−１−ホスホン酸−ジメチルエ
ステルに反応させる。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると融点119℃の２−（２−ナフチル）−１−ヒ
ドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジ
メチルエステル）が得られる。
例 16 ２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
を例３に記載したように反応させると融点257℃
の２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ジホスホン酸が得られる。
例 17 １−ナフチル−酢酸クロリドを例１に記載した
ように融点118℃の２−（１−ナフチル）−１−ヒ
ドロキシ−エテン−１−ホスホン酸−ジメチルエ
ステルに反応させる。
得られた生成物を例１に記載したように融点
146℃の（１−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）に反応させる。
例 18 ２−（１−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エタン
−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
を例３に記載したように２−（１−ナフチル）−１
−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸に
反応させる。
例 19 ２−（４−クロルフエニル）プロピオン酸クロ
リドを例１に記載したように２−（４−クロルフ
エニル）−１−ヒドロキシ−プロペン−１−ホス
ホン酸ジメチルエステルに反応させる。
得られた生成物を２−（４−クロルフエニル）−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホス
ホン酸ジメチルエステル）に反応させる。
例 20 ２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）を例２に記載したように２−（４−クロ
ルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸に反応させる。
例 21 ３−クロルフエニル−酢酸クロリドを例１に記
載した条件下に反応させると融点136〜138℃（ジ
エチルエーテルから）の２−（３−クロルフエニ
ル）−１−ヒドロキシ−エテン−１−ホスホン酸
ジメチルエステルが得られた。
得られた生成物を例１に記載したように反応さ
せると融点115〜116℃（ヘキサン／ジエチルエー
テルから）の２−（３−クロルフエニル）−１−ヒ
ドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジ
メチルエステル）が得られる。
例 22 ２−（３−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−
エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）を例２に記載したように反応させると融点
198〜200℃（イソプロパノールから）の２−（３
−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ジホスホン酸が得られる。
例 23 ４−トリル−酢酸クロリドを例１に記載したよ
うに反応させると融点109〜111℃（ジエチルエー
テルから）の２−（４−トリル）−１−ヒドロキシ
−エテン−−ホスホン酸−ジメチルエステルが得
られる。
この得られた生成物を例１の条件下に反応させ
ると融点100〜102℃（ジエチルエーテルから）の
２−（４−トリル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）が
得られる。
例 24 ２−（４−トリル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を
例２に記載したように反応させると融点211〜213
℃（イソプロパノールから）の２−（４−トリル）
−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン
酸が得られる。
例 25 水30ml中の２−（２−フルオルフエニル）−１−
ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸2.1g
の溶液に水10mlの酢酸カルシウム1.23gの溶液を
加え、室温で１時間撹拌する。その後、沈澱を吸
引濾取し、それをエタノールと加熱沸騰させ、そ
れを乾燥すると350℃を上回る融点の２−（２−フ
ルオルフエニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，
１−ジホスホン酸カルシウム塩2.28g（96.3％）が
得られる。
例 26 ２−（２−ビフエニル）−１−ヒドロキシ−エタ
ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
ル）を例２に記載したようにヨードトリメチルシ
ランと反応させ、後処理すると融点218〜219℃
（イソプロパノール）の２−（ビフエニル）−１−
ヒドロキシ−エタン−１，１−ビスホスホン酸が
得られる。
例 27 ３−（４−クロルフエニル）−１−オキソ−プ
ロパン−１−ホスホン酸ジメチルエステル ａ ジエチルエーテル25ml中の３−（４−クロル
フエニル）−プロピオン酸クロサド5.1gの溶液
にジエチルエーテル10ml中の亜リン酸トリメチ
ル3.6gの溶液を０℃で滴加する。初めに０℃で
2.5時間、次に室温で更に２時間撹拌する。溶
液の濃縮後、残渣を球状管を用いて200〜205℃
及び圧力0.02mmで蒸留する。３−（４−クロル
フエニル）−１−オキソ−プロパン−１−ホス
ホン酸ジメチルエステル5.2g（74％）が得られ
る。
３−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチ
ルエステル） ｂ ジエチルエーテル15ml中の亜リン酸ジメチル
2.1g及びジエチルアミン0.1gの溶液にジエチル
エーテル15ml中の３−（４−クロルフエニル）−
１−オキソ−プロパン−１−ホスホン酸ジメチ
ルエステル4.7gの溶液を撹拌下に０℃で滴加す
る。30分間後撹拌し、沈澱を吸引濾取しかつジ
エチルエーテルで後洗浄する。融点112℃の３
−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）5.6g（84％）が得られる。
例 28 ３−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸 ３−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）2.7gに濃塩酸17mlを加えかつ1100℃に３時
間加熱する。冷却後、結晶を吸引濾取しかつイソ
プロパノールから再結晶させる。融点201℃の３
−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシプロパ
ン−１，１−ジホスホン酸1.62g（70％）が得られ
る。
例１と同様に次のものを製造する： 例 29 ａ ３−（４−イソプロピルフエニル）−オキソ−
プロパン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル
（球状管中１mm、炉温度230〜240℃で蒸留）か
ら ｂ １−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフ
エニル）プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸
ジメチルエステル）、融点79℃（ヘキサン）の
製造 例 30 ａ ３−（３，４−ジクロルフエニル）−１−オキ
ソ−プロパン−１−ホスホン酸−ジメチルエス
テル（球状管中0.03mm、炉温235〜240℃で蒸
留）から ｂ ３−（３，４−ジクロルフエニル）−１−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−−ビス（ホスホン
酸ジメチルエステル）、融点120℃（ヘキサン／
ジエチルエーテル）の製造 例 31 ａ ４−（４−クロルフエニル）−１−オキソ−ブ
タン−１−ホスホン酸−ジメチルエステル（球
状管中0.02mm、炉温度225℃で蒸留）から ｂ ４−（４−クロルフエニル）−ヒドロキシ−ブ
タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
テル）、融点75℃（ヘキサン／ジエチルエーテ
ル）の製造 例２と同様に次のものを製造する： 例 32 １−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフエ
ニル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、融点
174℃（イソプロパノール） 例 33 ３−（３，４−ジクロルフエニル）−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸、融点187
℃（イソプロパノール） 例 34 ４−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ−
ブタン−１，１−ジホスホン酸、融点181℃（イ
ソプロパノール）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、R1は水素原
    子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、R2は水素原子、アルカリ金属原子、ア
    ルカリ土類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有
    するアルキル基を表わしかつArは弗素原子、塩
    素原子、炭素原子１〜４個を含有するアルキル基
    又は炭素原子１〜４個を含有するアルコキシ基に
    より置換されていてよいフエニル基、ナフチル
    基、ビフエニル基又はチエニル基を表わす〕のジ
    ホスホン酸誘導体。 ２ ３−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ
    −プロパン−１，１（ビス（ホスホン酸ジメチル
    エステル）及び３−（４−クロルフエニル）−１−
    ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフ
    エニル）−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸
    ジメチルエステル）及び１−ヒドロキシ−３−
    （４−イソプロピルフエニル）−プロパン−１，１
    −ジホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載
    の化合植。 ４ ３−（３，４−ジクロルフエニル）−１−ヒド
    ロキシ−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジ
    メチルエステル）及び３−３，４−ジクロルフエ
    ニル）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
    ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ５ ４−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ
    −ブタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
    ステル）及び４−（４−クロルフエニル）−１−ヒ
    ドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ
    −エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
    ステル）及び２−（４−クロルフエニル）−１−ヒ
    ドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ２−（４−ビフエニル）−１−ヒドロキシ−エ
    タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル）及び２−ビフエニル−１−ヒドロキシ−エタ
    ン−１，１−ビス（ホスホン酸）である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ８ ２−（４−メトキシフエニル）−１−ヒドロキ
    シ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチル
    エステル）及び２−（４−メトキシフエニル）−１
    −ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ２−（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキ
    シ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチル
    エステル）、２−（４−フルオルフエニル）−１−
    ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸及び
    そのカルシウム塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １０ ２−（２−フルオルフエニル）−１−ヒドロ
    キシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチ
    ルエステル）及び２−（２−フルオルフエニル）−
    １−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ２−（２，６−ジクロルフエニル）−１−ヒ
    ドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジ
    メチルエステル）及び２−（２，６−ジクロルフ
    エニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジ
    ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １２ ２−（２−チエニル）−１−ヒドロキシ−エ
    タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル）及び２−（２−チエニル）−１−ヒドロキシ−
    エタン−１，１−ジホスホン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １３ ２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エ
    タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル）及び２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシ−
    エタン−１，１−ジホスホン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １４ ２−（１−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エ
    タン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル及び２−（１−ナフチル）−１−ヒドロキシ−エ
    タン−１，１−ジホスホン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １５ ２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキ
    シ−プロパン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチ
    ルエステル）及び２−（４−クロルフエニル）−１
    −ヒドロキシ−プロパン−ジホスホン酸である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ２−（３−クロルフエニル）−１−ヒドロキ
    シ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチル
    エステル）及び２−（３−クロルフエニル）−１−
    ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ ２−（４−トリル）−１−ヒドロキシ−エタ
    ン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステ
    ル）及び２−（４−トリル）−１−ヒドロキシ−エ
    タン−１，１−ジホスホン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １８ 一般式： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、R1は水素原
    子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、R2は水素原子、アルカリ金属原子、ア
    ルカリ土類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有
    するアルキル基を表わしかつArは弗素原子、塩
    素原子、炭素原子１〜４個を含有するアルキル基
    又は炭素原子１〜４個を含有するアルコキシ基に
    より置換されていてよいフエニル基、ナフチル
    基、ビフエニル基又はチエニル基を表わす〕のジ
    ホスホン酸誘導体を製造する方法において、一般
    式： Ar−（CH2）o−CHR1−CO−PO（OR2）2 〔式中Ar，ｎ，R1，及びR2は前記のものを表わ
    す〕のアシルホスホネートを塩基の存在におい
    て、一般式： HPO（OR2）2 〔式中R2は前記のものを表わす〕の亜リン酸ジ
    アルキルと反応させ、所望の場合には形成された
    エステルをけん化しかつ所望の場合には酸をその
    塩に変換することを特徴とするジホスホン酸誘導
    体の製法。 １９ 一般式： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、R1は水素原
    子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を
    表わし、R2は水素原子、アルカリ金属原子、ア
    ルカリ土類金属原子又は炭素原子１〜４個を含有
    するアルキル基を表わしかつArは弗素原子、塩
    素原子、炭素原子１〜４個を含有するアルキル基
    又は炭素原子１〜４個を含有するアルコキシ基に
    より置換されていてよいフエニル基、ナフチル
    基、ビフエニル基又はチエニル基を表わす〕のジ
    ホスホン酸誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製
    剤。
JP58010669A 1982-01-27 1983-01-27 ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製剤 Granted JPS58174394A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3203309.5 1982-01-27
DE19823203309 DE3203309A1 (de) 1982-01-27 1982-01-27 Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3225468.7 1982-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58174394A JPS58174394A (ja) 1983-10-13
JPH0329078B2 true JPH0329078B2 (ja) 1991-04-23

Family

ID=6154494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58010669A Granted JPS58174394A (ja) 1982-01-27 1983-01-27 ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製剤

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS58174394A (ja)
DE (1) DE3203309A1 (ja)
GB (1) GB2113687A (ja)
IE (1) IE54136B1 (ja)
ZA (1) ZA83567B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
ES2155446T3 (es) * 1992-07-10 2001-05-16 Toray Industries Derivado de metanodifosfonato, su produccion y su uso farmaceutico.
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
WO2001017968A1 (fr) * 1999-09-02 2001-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur d'integrase contenant des derives heterocycliques aromatiques

Also Published As

Publication number Publication date
GB8302176D0 (en) 1983-03-02
IE54136B1 (en) 1989-06-21
JPS58174394A (ja) 1983-10-13
ZA83567B (en) 1983-10-26
IE830148L (en) 1983-07-27
DE3203309A1 (de) 1983-07-28
GB2113687A (en) 1983-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0085321B1 (de) Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
JPH0549678B2 (ja)
RU2086556C1 (ru) Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения
JP2008517964A (ja) イバンドロナートの製造法
JPH0329078B2 (ja)
EP0084822A2 (de) Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FI92704B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
NO174152B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer
JPS643191B2 (ja)
IE54135B1 (en) Diphosphonic acid derivatives, and pharmaceutical preparations containing them
JPH0421677B2 (ja)
HU187797B (en) Process for production of amino-methyl-phosphonic acid
JPH0370715B2 (ja)
EP0451596A1 (en) Phosphonylation process