PT85882B

PT85882B - Processo para a preparacao de acidos dicarboxilicos alfa-halogenados e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85882B
Application number: PT85882A
Authority: PT
Inventors: Johannes Pill; Jacob Bar-Tana; Yoelit Migron; Jochanan Blum; Bruno Drekmann
Original assignee: Epis Sa
Priority date: 1986-10-08
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1990-07-31
Also published as: FI90860B; AU8027787A; FI882669A0; DK298588A; EP0279978A1; HU199385B; US4908385A; PT85882A; FI90860C; ES2037725T3; HUT46645A; GR3003697T3; AU603613B2; FI882669A; WO1988002746A1; DE3775754D1; CA1311243C; IE872679L; KR960003807B1; EP0279978B1

Description

Memória descritiva

C objecto da presente invenção sao medi, camentos que cortem ácidos dicarboxllicos c/ — halogenados de fórmula geral I

RR ti

HOOC—C—(CH ) -C-CCOH ,2 m ,

Hal Hal (D em que, nesta fórmula geral I

Hal representa fluor, cloro e bromo» R representa hidrogénio e Hal e m é um n&nero entre 4 e 16.

A invenção refere-se adicionalmente aos derivados destes ácidos dicarboxílicos hidrolisáveis in vivo, assim como a utilização dos compostos de formula geral I como medicamentos no tratamento de adiposidade, hiperlipidÓmia ou diabetes.

Alguns dos ácidos Ot,<X’ -dihalogeno~dicaj~ boxílicos e 0{, Φ , 0( ♦ —tetrahalogeno— dicarboxílicos, assim como os seus derivados que estão abrangidos peloa formula ge— ral I, ja sao de ha longo tempo conhecidos da literatura, esp_e cialmente os derivados de cadeias curtas com m<8, mas nunca foi descrita para estes compostos qualquer eficácia farmacológica.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os compostos de fórmula geral I, assim como os seus deriva dos hidrolisáveis in vivo, possuem uma pronunciada acçao de redução des lipidos eantidiabética. listão pois em condiçoes de reduzir tanto o nível dos triglicêridos, como também o nível do colesterol no sangue e são, por conseguinte, apropriados como agentes para a profilaxia ou o tratamento de doenças arte rioscleróticas. Nos obesos causam uma redução de peso corporal e em diabéticos do tipo II produzem um melhoramento do metabo^ lismo da glucose.

Constituem também um objectivo da invençãc os novos ácidos dicarboxílicos <<—halogenados de cadeia longa, de fórmula geral I’.

R R t »

HOOC—C-(CII ) -C-COOII , ^{2 n} t

Hal Hal (I’) na qual

Hal representa fluor» cloro e bromo, • R representa hidrogénio e Hal e . n representa um número entre 8 e 16,

assim como os seus derivados de ácido carboxllico hidrolizáveis in vivo, com excepçao dos compostos ácido 2,11—dicloro—dodecano—1»12—dicarboxllico, 2 ,11—dibromo—dodecano—1,12—di— carboxilato de dietilo, 2,2,15,15-tetrabromo-hexadecano-1,16-dicarboxilato de dimetilo e N,N*-dimetil-2,2,15>15—tetrabrome —hexadecanodiamida.

Estes compostos excluídos da reivindica— çao ja sao conhecidos, todavia também e desconhecida no seu caso qualquer indicaçao de eficacia farmacológicaí o ácido 2,11—dicloro—dodecano—1,12—dicarboxllico foi descrito em J. Org. Chem. 2J3, 1322-6 (1958), o 2,11—dibromo-dodecano—1,12—dicarboxilato de dietilo foi de_s crito em J. Org. Chem. 31» 3890-7 (1966), os 2,2,15,15-tetrabromo—hexadecano-l,16-dicarboxllato de dime tilo e N,Ν’—dimetil—2,2»15,15—tetrabromo—hexadecanodiamida es tao descritos em Chem. Ser. 93, 219θ-20δ (1960).

Os derivados hidrolisáveis in. vivo dos compostos de fórmulas I ou I’ são por exemplo os sais com bases alcalinas» alcalinoterrosas ou de amónio farmacológicamente aceitáveisj ésteres» especialmente ésteres alqullicos inferiç^ res com 1 a 6 átomos de carbono» como por exemplo os ésteres metilicos» etílicos e isopropllicosj amidas cujo átomo de azo to pode estar eventualmente substítuido 1 ou 2 vezes por grupos alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono» como por exemplo N-metilamidas e N,N-dimetilamidas·

A preparaçao dos compostos de formula I é realizada por um processo conhecido poi' si, por exemplo a) no caso de R representar um átomo de hidrogénio, fazendo—se reagir um ácido dicarboxllico de fórmula geral II no qual m representa um número entre 4 e 16, ou um derivado de um ácido dicarboxllico assim definido*

HOOC-CíI_n—(CH ) —CH — CGOIi (li) μ Hl £* com agentes de halogenaçao apropriados» com a obtenção dos cor

- 3 - -

respondentes ácidos Λ, & ’-dihalogeno-dicarboxllicos, ou

b) no caso de R representar halogênio, bl) fazer-se reagir um ácido -V,'*’-dicarboxí lico de fórmula geral I* no qual R representa hidrogénio e m e um námero entre 4 e 16» com uma base, e convertendo-se em seguida com um agente de halogenaçao num composto de formula geral I no qual R representa halogênio, ou b2) fazendo-se reagir um composto de fórmula III em que Uai tem o significado indicado acima rlal^CH—COOH (lll) ou com um derivado do mesmo, em condiçoes básicas, com um com posto de fórmula geral IV

Y—(CH ) —Y (IV) m

em que m tem o significado anteriormente indicado e Y represen ta um radical facilmente dissociáveis e eventualmente transformando-se em seguida compostos de fórmula geral I assim obtidos noutros compostos de fórmula geral I, assim como os sais, amidas ou esteres obtidos em ácidos livres, ou os ácidos livres em sais, ésteres e amidas.

A expressão ”ácido” utilizada doravante para compostos de fórmula geral I ou I’ , II e III deve compre Λ ** ender também, por extensão, os correspondentes halogenetos de ácido, ésteres e amidas· «V

Como agentes de halogenaçao prestam-se os compostos correntemente descritos na literatura, especialmente aqueles que possuem um átomo de halogênio polarisado positiva mente, como por exemplo N-clorosuccinamida, N-cloro—4-toluenosulfonamideto de sódio, N-bromo—succinimida, N-bromoacetamida, dibromodimetilhidantoina, fluoreto de xenon, misturas ácido fluoridrico/piridina, fluoroxitrifluormetano, etc, eventualmen te na presença de um catalisador apropriado, como por exemplo iodo ou ferro.

A reacçao pode ser realizada na presença de dissolventes inertes ou misturas de dissolventes. Os dissol_ ventes apropriados sao por exemplo hidrocarbonetos, tais coir.o heptano, metilciclohexano ou benzeno, hidrocarbonetos clorados ou fluorados como cloreto de metileno, clorofórmio, ou. tetracloreto de carbono. Se possível, a reacçao e realizada preferi velmente sem dissolvente. No caso de serem utilisados os coi— respondentes halogenetos de ácido dos compostos de fórmula geral I pode também ser utilizado como dissolvente o agente de halogenaçao, utilizado em excesso, para a transformaçao dos á eidos livres nos halogenetos de ácido.

De acordo com o processo a) os ácidos »—dihalogeno— carboxilicos de fórmula geral I podem ser obtidos por reacçao com agentes de halogenaçao, como por exem ·** pio N—bromosuccinimida, N—clorosuccinimida, etc. As reaeçoes sao realizadas a temperaturas entre 02C e a temperatura ambien te, e eventualmente também a temperaturas até ao ponto de ebu lição do dissolvente.

Segundo o processo b) sao obtidos os ácidos ’Χ, ^-tetrahalogeno-dicarboxílicos de fórmula geral

I. No processo bl) parte—se dos ácidos fll, *-dihalogenodicarbo^

- ** xílicos que sao convertidos nos correspondentes derivados de carbaniao em condiçoes básicas. Estes derivados sao submetidos a reacçao com agentes de halogenaçao apropriados, para obtenção dos compostos tetrahalogenados. Este processo presta-se especialmente para a preparaçao de ácidos tetrahalogeno—dicarboxlli— cos mistos, por exemplo ácidos 0(, — dibromo— ‘Χ, '·Χ ’ — difluor— di_ carboxólicos, ácidos X’ , 0(’-dibromo- <X~didoro-di carboxilicos e ácidos —dicloro— (X, «(’ —difluor— dicarboxf licos. Como bases prestam—se por exemplos diisopropilamida de lltio ou n-butil—lltio. Como dissolventes interessam dissolventes orga.

. ** * nicos inertes. A reacçao e realisada a temperaturas compreendi, das desde 0 a 802C na presença de um veiculo halogenado apropriado, como por exemplo tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono, etc. Segundo o processo b2) um ácido dihalogenoacé

tico ou um seu derivado ê transformado no correspondente deri vado de carbaniao, com uma base forte, como por exemplo diiso— propilamida de lítio, butillítio etc» em dissolventes orgânicos inertes apropriados. Utiliza-se preferivelmente o cloreto do ácido dicloroacético. A reacçao subsequente de um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV tem

A ** lugar de preferencia numa proporção molar de 2íl. Como radicais Y facilmente dissociáveis no composto III interessam por exem pio bromo, cloro e compostos de sulfoniloxi, como por exemplo os grupos trifluormetil-sulfoniloxi, metilsulfoniloxi ou 4-clo. rofenilsulfoniloxi. As reacções tem lugar em dissolventes org_a nicos inertes, de preferência em tetrahidrofurano ou triamida do ácido hexametilfosfórico (IJMPT), a temperaturas compreendidas entres — tíC/SC e a temperatura ambiente.

As subsquentes transformações dos compo_s tos de fórmula I ou 1’ referem-se também, entre outras, à pr£ paração de compostos fluorados que podem ser preparados a par tir de correspondentes compostos de bromo ou de cloro, com au xflio de agentes de fluoraçao apropriados, poi' exemplo fluore to de tetrabutil—amónio ou fluoreto de nitrosilo.

A transformaçao dos esteres assim obtidos nos correspondentes ácidos livres tem lugar em condiçoes forte^ mente acidas* A transformaçao dos esteres nos ácidos livres, no caso dos ácidos dicarboxílicos I ou I’ nos quais R represen ta um átomo de hidrogénio, ê realizada de forma convencional por uma cuidadosa saponificaçac alcalina. Este método nao ê apropriado para ésteres nos quais R representa um átomo de halo génio. Neste caso parte-se mais convenientemente de ésteres isçj • ** « propílicos que sao convertidos nos ácidos livres por meio de ácido sulférico concentrado mais ácido sulfúrico fumante. A tra nsformaçao de halogenetos de ácidos livres e realizada por hidrólise* Os sãis sao obtidos de forma corrente, por exemplo por neutralizaçao de compostos de fermula I com as correspondentes bases.

- 6 Para a preparaçao e posterior conversão dos compostos de formula geral I¹ sao validos os processos e formas de trabalho acima descritos para os compostos de forma la I.

Para a preparaçao de medicamentos os com postos de fórmula gerais I ou I* sao misturados, de forma conhecida, com substancias de suporte, aromatizantes, apalatantej! e corantes farmaceuticamente apropriados e, postos por exemplo na forma de comprimidos ou drageias, ou em alternativa postos em suspensão ou dissolvidos ®m água ou óleos, como por exemplo azeite com adiçao das correspondentes substâncias auxiliares.

Às substâncias de fórmulas gerais 1 ou I^Tpodem ser aplicadas por via oral e parentêrica tanto na forma líquida como em forma sólida. Como meios para injecçao in.tercs sam por exemplo água, que contêm os estabilizantes, auxiliares «*.**·* ** da dissolução e/ou tampões que sao correntes em soluçoes inj_e ctaveis. Os aditivos desta natureza eao por exemplo tampões de tartarato ou de borato, etanol, sulfóxido de dimetilo, compile xantes (como o ácido etilenodiaminotetracêtico) polímeros de alto peso molecular (como polietileno—óxido líquido) pára regu laçao da viscosidade, ou derivados de polietileno de anidrido de sorbite.

Às substancias veiculares solidas sao por exemplo amidos, lactose, manite, metilcelulose, talco, sílica finamente dispersa, polímeros de alto peso molecular (como poli etileno—glicol). As substancias apropriadas para aplicaçao oral podem eventualmente conter apalatantes e edulcorantes.

Às doses administradas dependem da idade, do estado de sâude e do peso de paciente, da gravidade da doe.n ça, da natureza de outros tratamentos eventualmente realizados simultaneamente, da frequência dos tratamentos e do tipo de acçao pretendida, Correntemente a dose diária de compostos acti vos ascende a 0,1 até 50mg por kg de peso corporal. Normalmente

sao utilizadas doses de 0,5 a 40mg e de preferência 1,0 a 20 mg por kg e por dia, numa ou mais aplicações dxarxas, para se obterem os resultados pretendidos.

Alem dos compostos indicados nos exemplos são preferidos, no atnbito da invenção, os seguintes compostos, assim como os seus respectivos ésteres metllicos» etílico ou isopropllico, e amidasí

1)Acido

2)Acido

3)Acido

4)Acido

5)Acido

6)Acido

7)Acido

8)Acido

9)Acido

10)Acido

11)Acido

12)Acido

2.7— dicloro—octano—1,8—dicarboxllico

2.7- difluor-octano—1,8-dicarboxílico

2.7- dibromo-octano-l> 8—dicarboxllico

2,2,7»7—tetracloro-octano—1,8-dicarboxllico

2»2,7 > 7-tetrabromo-octano-1,8-dicarboxllico

2.8— dicloro—nonano—1,9—dicarboxllico

2,2,8,8tetrabromo-nonanc—1,9-dicarboxllico

2.11— dicloro—dodecano—1,12-dicarboxllico »2,11,11-tetrabromo-dodecano—1,12-dicarboxllico

2.12- difluor-tridecano-l,13-dicarboxllico

2»13-dicloro-tetradecano»l,14-dicarboxxlico

2,2,13 >13-tetracloro-tetradecano-1,14-dicarboxllicoj pf. 9^-97^sC

13) Acido 2,15-dxfluor-hexadecano-1»16—dicarboxllico

14) Acido 2,15-dibromo-hexadecano-l,16-dicarboxllico

15) Acido 2j15—dicloro—hexadecano—1,16—dicarboxllico

16) Acido 2,15~dicloro—2»15—difluor-hexadecano-1,16-dicarboxili co

17)Acido co

18)Acido co

19)Acido

20)Âcido

21)Acido

22)Acido

23)Acido

24)Acido

2.15- dibromo—2,15—difluor—hexadecano—1,16—dicarboxlli

2.15- dibromo-2,15-di cloro-hexadecano-1,16-di carboxlli

2,2,15 >15—tetrabromo—hexadecano—1,16—dicarboxllico

2.17— dicloro—octadecano—1,18—dicarboxllico

2.17— dibromo-octadecano-l,18—dicarboxllico

2,2,17 »17—tetracloro—octadecano—1,18—dicarboxllico

2,2,17 >17-tetrabromo—octa decano—1,18-dicarboxllico

2.17— difluor—octadecano-1,18—dicarboxllico

25) Ácido 2 ,19-difluor-icosano—1,20—dicarboxllico

26) Ácido 2,19-difluor-icosano-1,20-dicarboxílico

27) Ácido 2,2,19,19—teiracloro—icosano—1,20—dicarboxllico

28) Ácido 2,2,19»19-ietrabromo—iccsano-1,20—dicarboxllico.

Nos exemplos que se seguem elucida—se a preparaçao de alguns compostos de acordo com a invenção cc-ni mais pormenorí

Exemple 1

Ácido 2,2,15,15-tetracloroliexadecano-l,16-dicarboxllico aj 2,2—dicloroacetato de isopropilo

Adicionou—se gota a gota cloreto de dicloroacetilo (9s, 60 milimoles) em isopropanol (20g) arrefecido a 3-C (banho de ge_ lo/—água). A solução reactiva foi agitada seguidamente durante 30 minutos à temperatura ambiente. 0 álcool em excesso foi eli_ minado á temperatura ambiente sob vácuo. 0 residuo e em seguida misturado com uma mistura de água gelada e diclorometanol. Depois da separação das fases a fase organlca foi lavada suces sivamente com agua, com solução aquosa de hidregenocarbonato de sódio e de novo com água, e foi seca com sulfato de sódio. Depois da eliminação dc dissolvente fica como residuo o diclo_ roacetato de diisopropilo (,5g, 73%) que depois da destilação (67—682C, 24hPa) precipita como um liquido incolor.

b) 2,2,15>15-tetraclorohexadecano-l,16-dicarboxilato de diisopropilo

Num balao de 3 tubuladuras coloca—se sob atmosfera de azoto anidro uma solução de isopropilamina anidra (2,G2g, 2C niilimo les) em 20ml de tetrahidrofurano anidro. A solução e arrefeci da até 32c em banho de gelo/água e adiciona-se-lhe, sob agita çao> uma solução de n—butil—litio em hexano (14ml de uma solu çao 1,42 molar, 20 milimoles) de uma so vez. A solução ê agit^a da a 32C durante 30 minutos, seguidamente arrefece-se até -782(. e adicionam-se 20ml de triamida de ácido hexametil—fosfórico (HMPT). A mistura reactiva torna—se amarela e viscosa. Depois de mais de 30 minutos de agitaçao a -7δ^β0 adiciona—se, agitando sempre, uma solução de dicloroacetato de diisopropilo (3,42g, 20 milimoles) em 20ml de tetrahidrofurano anidro. Passados 2G minutos, mantendo—se a temperatura a —782c, adiciona-se uma solução de 1,12-dibromo— deodecano (3,28g, 10 milimoles) em. 20 ml de tetrahidrofurano anidro a —78^SC, gota a gota, e a solu— *· > .

çao e agitada durante um periodo posterior de 35 minutos. A temperatura ê eleveda lentamente até -2GSC durante 2 horas, a solução é agitada durante 30 minutos a -2C2C e verte-se depois a solução sobre gelo/ácido sulfúrico (concentrado). Depcin de extracçao com éter de petréleo (4O-6OSC) e de um tratamento pés—reactivo convencional, obtém—se um residuo oleoso. Depois da cromotografia sobre silica-gel e eluiçao com um gradiente linear de diclorometano e éter de petróleo (40—6osc) obtém—se o 2,2,15>15~tetraclorohexadecano—1,16-dicarboxilato de diisopropilo na forma de um sólido incolor (3,5 g» 68% de rendimen to).

c) 3 S de uma mistura, arrefecida a 3^SC, de ácido sulfurxco a 96—98% e ácido fumante (1í1 p/p) é adicionada gota a gota ao 2»2,15,15~tetraclorohexadecano—1,16—dicarboxilato d diisopro pilo anidro, gota a gota, A mistura ê agitada durante 10 min. a 3^fiC, formando-se um sedimento corado de cor alaranjada. Adi cionou—se novamente, gota a gota, mais 2 g da mistura de ácidos ate a dissolução completa do ester, e agita—se durante 15 min. a 3^βε. A solução 6 arrefecida até —782c e adiciona—se—lhe uma mistura de gelo/diclorometano. A mistura arrefecida e dissolvi, da, por agitaçao com uma espatula de porcelana, mediante um lento aquecimanto até à temperatura ambiente, tomando-se a solução incolor. Depois da separaçao das fases a fase aquosa é extraída com diclorometano e os extractos orgânicos reunidos ** > *· sao secos com sulfato de sodio. Depois da eliminação do dissolvente por destilação fica um residuo de um sólido incolor (150 mg, 90% de rendimento) com um pf. de 113,5-114,5®C (ciclohexa no).

Exemplo 2

Acido 2,15-dicloro—hexadecano-1,16—dicarboxílico

Aquece—se sob refluxo durante 30 min. ácido 1,16—hexadecano—

-dicarboxílico (572 mg, 2 mmole) dissolvido em 20 ml de clore . ** to de tionilo. A formaçao do cloreto de acilo foi acompanhada por espectroscopia de IR (aumento de pico a 1790 cm*~^ (CGC1) e decréscimo do pico a 1695 cm (CCOH). A mistura reactiva é arrefecida até à temperatura amfcien solução de cloreto de te, adiciona—se—lhe unia N-clorosuccinimida (1,068 g, 8 mmole) em 20 ml de tionilo e aquece-se ao refluxo durante mais 4,2 h. de cloreto de tionilo e eliminado por destilação temperatura ambiente, seguidamente adicionam—se um excesso em vácuo à pouco de tetraclorometano e a solução 6 eveporada até à secura.

resíduo é misturado com tetraclorometano e a succinimicla só « ** lida e eliminada por filtraçao, lavada com tetraclorometano,

Ml e os filtrados depois de reunidos sao arrefecidos a 0-5^£C e misturados com gelo na-se um pouco de rosamente durante ϋ banho de gelo/água é eliminado, adicio^ tetrahidrofurano e a solução ê agitada vigo. 1 noite a temperatura ambiente. Depois da orgânica * esta c evaporada, cristalizaçao passado algum obtendo—se um ólec tempo (7θ0 mg, com ciclohexano - 72SC).

separaçao da fase que se separa por rendimento quantitativo). Por recristalxcaçao obtêm—se 5^5 mg do produto pretendido (pf. 1

Analogamente obtêm-se

a) 2,15—dicloro—hexadecano—1,16—dicaiboxilato óleo incolor.

de dilsopropilo,

Exemplo 3

Acido 2,15—dibromo-2,15-diclorohexadecano-l,16-dicarboxllico

Por bromaçao do 2,15—diclorohexadecano—1,16—dicarboxilato de dilsopropilo com CBr^ obtém-se o 2,15-dibromo~2,15-dicloro—hexadecano—1,16—dicai'boxilato de diisopropilo (óleo incolor) Por saponificaçao com ácido sulfurico/ácido sulfuríco fumante obtém-se o composto de título. Pf. 59 -61SC.

Protocolo de ensaio

Como representantes dcs novos compostos determinou-se para os compostos

= ácido 2,15-dicloro-hexano— 1,16-dic?rboxílico e = ácido 2,2,13,13—tetracloro—tetradecano—1,14—dicarboxílico a acçao de redução de lípidos.

Para este efeito administrou-se em cada caso a 10 ratos macho Sprague—Dawley as substancias a ensaiai' durante 14 dias, numa dose de 25 mg/kg/dia e 2CG mg/kg/dia numa suspensão ern metilcelulose. Nc termo do ensaio, 3 horas antes da áltima administraçao, determinaram-se os níveis de colesterina e triglicéridos no sorc. No quadro a seguir estão indicados os valores obtidos.

COMPOSTO NÍVEL DE COLESTERINA NÍVEL DE TRIGLICÉRIDOS

mg/Kg/d	0Ω	dia	mg/dl	dia	02	lie	m	g/dl 14s	dia
Controle	+ 93 -	5>1	93 i	5>8	129	+	11	. n + loo —	11 »7
25	90 i	2,4	82 i	2,4	131	+	11	_ 0 + pu -	5 »8
A
200	94 i	6,6	33 -	3,2	9-6	+	16	34 —	3»0
25	102 -	2,6	45 —	2,9	103	4*	12	4* 50 -	4,6
B
200	91 -	5»0	4* 32 -	0,8	110	+	14	30 i	O

os controles e os festam uma nítida ridos no soro, em

Os compostos ensaiados, por coinparaçao com valores de substâncias administradas, mani·* Λ Λ redução dos níveis de colesterina e triglíhe ratos.

Claims

Processo para a preparaçao de ácidos dicarboxllicos alfa—halogenados de lormula geral I’

RR tt ,H00C-C-(CH_o) -C-COOH

HalMal (I) em que

Hal representa cloro, bromo ou flúor,

R representa hidrogénio e Hal n representa um número inteiro entre 8 e 16, assim como dos seus sais» ésteres e amidas, com excepçao dos compostos ácido 2,11—dicloro—dodecano—1,12—dicarboxílico, 2,11—dibromo—dodecano—1,12-dicarboxilato de dietilo, 2,2,15,15 -tetrabromo-hexadecano-1,16-dicarboxilato de dimetilo e N,N’—dimetil—2,2,15 >15~tetrabromo—hexadecanodiamida, caracterizado pelo facto deJ

a) no caso de R representar um átomo de hidrogénio, fazer-se reagir um ácido dicarboxílico de fórmula geral II no qual n representa um número entre 8 e 16, ou nn> derivado de um ácido dicarboxílico assim definido.

HCOC—CU —(CH) —CH —COCM (II) & 2 Π Δ com agentes de halogenaçao apropriados, com a obtenção dos correspondentes ácidos alfa, alfa¹—dihalogeno—dicarboxllicos, ou

b) no caso de R representar halogéneo, bl) se fazer reagir uni ácido alfa, omega—dicarboxílico com a fórmula geral 1’ no qual R representa hidrogénio e n é um número entre 8 e 16, com uma base, e em seguida se converter com um agente de halogenaçao, num composto de fórmula geral I’na qual R representa halogéneo, ou b2) se fazer reagir um composto de fórmula geral III em que

Hal tem o significado indicado acima,

Hal_oCH-C00H (III) ou um derivado do mesmo, em condiçoes básicas, com um composto de fórmula geral IV

Y-(Clí) -Ύ (IV)
2 n em que n tem o significado indicado acima e Y representa um radical facilmente dissociâvel, e de eventualmente se transformarem em seguida os compostos de fórmula geral I assim obtidos noutros compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais, amidas ou ésteres obtidos em ácidos livres ou os ácidos livres em sais, ésteres e amidas farmacológicamente aceitáveis.

- 2& Processo de acoido com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o ácido 2,2,13,13—tetracloro—tetradecano—1,14—dicarboxílico.

- 3^a Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporarem como ingrediente activo, ácidos dicarboxílicos alfa-halogenados de fórmula geral I quando preparados de acordo com as reivindd caçoes anteriores

II t

HOOC-C-(CHj

Hal (:··)

-C-COOH m ,

Hal ou os seus sais, ésteres e amidas farmacolcgicamonte aceitáveis em combinação com substancias auxiliares galénicas correntes»

15 A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alema, em 8 de Outubro de 1986» sob o nS 1' 36 34 356.0»

Lisboa, 8 de Outubro de 1987

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÃCIDOS DICARBGXÍLICOS ALFAIIALOGENADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere—se a um processo para a preparaçao de ácidos dicarboxllicos alfa—halogenados de fcj? mula geral I’

R R t f dl HOC*C-C-(CH„) -C-COOH Hal Hal

que compreende

a) no caso de R representar um átomo de hidrogénio, fazer—se reagir um ácido dicarboxllico de fórmula geral II no qual n representa um número entre 8 e 16, ou um derivado de um ácido dicarboxllico assim definido»

HOOC—CH_—(CH_n) —CH —CCUH (li) ώ n δ <·* com agentes de halogenaçao apropriados» com obtenção dos correspondentes ácidos alfa, alfa’—dihalogeno—dicarboxllicos, ou

b) no caso de R representar halogéneo, bl) fazer-se reagir um ácido alfa, omega-dicarboxllico de fórmula geral I’ no qual R representa hidrogénio ene um número entre 8 e 16, com uma base, e em seguida se converter com um agente de halogenaçao, num composto de fórmula geral I’ na qual R representa halogéneo, ou b2) fazer-se reagir um composto de fórmula geral III em que Hal tem o significado indicado acima,

Hal₂CH-CCCH (III) ou um derivado do mesmo, em condiçoes básicas, com um composto de formula geral IV

Y—(CH ) —Y (IV)

2 n em que n tem o significado indicado acima e Y representa um radical facilmente dissociável, e de eventualmente se transformarem em seguida os compostos de fórmula geral I assim obtidos noutros compostos de fór, mula geral I, assim como os seus sais, amidas ou esteres obtidos em ácidos livres ou os ácidos livres em sais, esteres e amidas farmacológicamente aceitáveis.