HU199385B

HU199385B - Process for producing alpha-halogencarboxylic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: HU199385B
Application number: HU874772A
Authority: HU
Inventors: Jacob Bar-Tana; Migron Yoelit; Jochanan Blum; Bruno Dreckmann; Johannes Pill
Original assignee: Epis Sa
Priority date: 1986-10-08
Filing date: 1987-10-05
Publication date: 1990-02-28
Also published as: AU603613B2; FI90860B; JP2583545B2; DE3775754D1; KR880701700A; DK298588D0; IE60236B1; WO1988002746A1; PT85882B; FI90860C; GR3003697T3; DD269145A5; CA1311243C; IE872679L; KR960003807B1; AU8027787A; EP0279978B1; FI882669A0; PT85882A; DK298588A

Description

A jelen találmány tárgya (I) általános képletű α-halogén-dikarbonsavak előállítása.

Az (I) általános képletben Hal fluor-, klór- vagy brómatom,

R hidrogénatom vagy Hal bármelyik fenti jelentése és m értéke 8—16 közötti egész szám.

A találmány tárgya továbbá a fenti karbonsavak bázisokkal képzett sói, 1—5 szénatomos alkilészterei és 1—5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amidjai, valamint az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fenti származékait gyógyszerhatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A gyógyszerkészítmények az elhízás (adipositas), a vér zsírtartalmának jelentős megnövekedése (hiperlipidémia, hiperlipémia), valamint a cukorbetegség (diabetes) ellen hatásosak, pontosabban ezek kezelésére alkalmasak.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek és ezek in vivő hidrolizálható származékainak kifejezett lipidszint-csökkentő és antidiabetikus (cukorbetegség-ellenes) hatásuk van. A szóban forgó vegyületek és származékaik képesek mind a szérum triglicerid-szintjét, mind a szérum koleszterin-szintjét csökkenteni és így alkalmasak az arterioszklerotikus megbetegedések megelőzésére, illetve ezek gyógyítására. Hatásukra a tömegfelesleggel rendelkező betegek testtömege csökken és a II-típusú cukorbetegeknél a glükózanyagcserében javulás következik be.

Néhány α,α-dihalogén-dikarbonsav és a, α,α’α’-tetrahalogén-dikarbonsav, valamint ezek származékai, melyek formálisan az (I) általános képlet körébe tartoznak, már hoszszabb idő óta ismertek a szakirodalomból; ezek a következők: 2,ll-diklór-dodekán-l,12-dikarbonsav, 2,1 l-dibróm-dodekán-l,12-di karbonsav-dietil-észter, 2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-l,16-dikarbonsav-dimetil - észter, N,N’-dimetil-2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-diamid és l,10-dibróm-dekán-l,10-dikarbonsav.

Az (I) általános képletű vegyületek és in vivő hidrolizálható származékaik az említett kivételektől eltekintve újak; a kivételként említett vegyületek ismertek ugyan, de farmakológiai hatásukra nézve semmilyen adat nem szerepel az irodalmi forrásművekben. Ezek az alábbiak:

A 2,1 l-diklór-dodekán-l,I2-dikarbonsav a

J. Org. Chem. 23, 1322—6 (1958);

a 2,1 l-dibróm-dodekán-l,12-dikarbonsav-dietil-észter a J. Org. Chem. 31, 3890—7 (1966);

a 2,2,15,15-tetrabróm-hexa dekán-1,16-dikarbonsav-dimetil-észter és az

N,N’-dimetil-2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-diamid a Chem. Bér, 93,2198—208 (1960) míg az l,10-dibróm-dekán-l,10-dikarbonsav a Biochem. J., 58. kötet, 520—523. oldalon (1954) van leírva.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő hidrolizálható származékaiként pl. ezek farmakológiai szempontból elviselhető alkálifém-, alkálifőldfém- vagy ammóniumbázisokkal képezett sóit, továbbá észtereit, különösen

1—6 szénatomos rövidszénláncú alkil-észtereit, így pl. metil-, etil- vagy izopropil-észtereit, valamint amidjait nevezzük meg. Az amidok nitrogénatomjai adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek, ilyen pl. valamilyen N-metil-amid vagy N,N-dimetil-amid.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását önmagában véve ismert módszerekkel végezzük. így

a) abban az esetben, ha R hidrogénatomot képvisel, valamilyen (II) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen dikarbonsav származékát, ahol m értéke 8—16 közötti egész szám, valamilyen alkalmas halogénezószerrel végzett reagáltatással a megfelelő α,α’-dihalogén-dikarbonsavvá alakítjuk át vagy

b) abban az esetben, ha R halogénatomot jelent, valamilyen (III) általános képletű vegyületet, melyben Hal a fentiekben megadott jelentésű, vagy egy ilyen vegyület származékát bázisos reakciókörülmények között egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol m jelentése a fentiekben már megadott és Y valamilyen könnyen lehasítható csoportot képvisel, és kívánt esetben a fenti a) eljárással kapott R helyén hidrogénatomot tartalmazó α,ω-dikarbonsavat egy bázissal reagáltatjuk és ezt követően egy halogénezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyben R halogénatomot jelent, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, alkálifémmel, alkáliföldfémmel vagy ammóniumbázissal képzett sójává, 1—6 szénatomos alkilészterévé vagy adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített amidjává alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott sót, észtert vagy amidot szabad savvá alakítunk.

Halogénezószerként a szakirodalomban leírt és szokásosan használt szerek alkalmasak, különösen azok, melyek pozitívan polarizált halogénatommal rendelkeznek. Ilyenek például az N-klór-szukcinimid, az N-klór-4-toluolszulfonsav-amid-nátrium, az N-bróm-szukcinimid, az N-bróm-acetamid, a dibróm-dimetil-hidantoin, a xenon-fluorid, a hidrogén-fluoridból és piridinből álló elegyek, a fluor-oxi-trifluor-metán és a felsoroltakhoz hasonlók, melyeket adott esetben valamilyen alkalmas katalizátor, így pl. jód vagy vas jelenlétében alkalmazunk.

Magát a reakciót valamilyen inért oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében valósít-2HU 199385 Β hatjuk meg. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a heptán, a metil-ciklohexán vagy a benzol, továbbá a klórozott vagy a fluorozott szénhidrogének, így a metilén-diklorid, a kloroform vagy a tetraklór-metán. Amennyiben ez lehetséges, úgy a reakciót előnyösen oldószer nélkül valósítjuk meg. Abban az esetben, ha az (I) általános képletnek megfelelő savhalogenideket használjuk, úgy a szabad savaknak savhalogenidekké történő átalakításához feleslegben szükséges halogénezőszer egyúttal az oldószer szerepét is betölti.

Az a) eljárás szerint a halogénezőszerekkel, mint pl. N-bróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel és hasonlókkal végzett reagáltatással az (I) általános képletű a,a’-dihalogén-disavakat kaphatjuk meg. A reakciót 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, de adott esetben az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban is dolgozhatunk.

A b) eljárás szerint az (I) általános képletnek megfelelő α,α,α’,α’-tetrahalogén-dikarbonsavakat állítjuk elő; az eljárás értelmében egy dihalogén-ecetsavat vagy ennek valamilyen származékát egy erős bázissal, mint például lítium-diizopropil-amiddal, butil-lítiummal vagy ezekhez hasonlókkal egy alkalI más inért szerves oldószerben történő reagáltatással a megfelelő karbanion-származékká alakítjuk át. Előnyösen diklór-acetil-kloridból indulunk ki. A (III) általános képletű vegyületet ezután előnyösen 2:1 mólaránynak megfelelő mennyiségben reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel. A (IV) általános képletű vegyületekben lévő könnyen lehasítható Y csoportként például brómatom vagy klóratom jön tekintetbe, de szulfonil-oxi-vegyületek, így például trifluor-metil-szulfonil-oxi-, metil-szulfonil-oxi- vagy 4-klór - fenil -szulfonil-oxi-csoporto(ka)t tartalmazó vegyületek is szóba jöhetnek. Ezeket a reakciókat valamilyen inért szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban (THF) vagy hexametil-foszforsav-triamidban (HMPT) valósítjuk meg, —80°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.

Kívánt esetben az α,α’-dihalogén-dikarbonsavakat bázisos körülmények között a megfelelő karbanion-származékokká, majd az utóbbiakat a megfelelő halogénezőszerekkel tetrahalogén-vegyületekké alakítjuk át. Ez az eljárás különösen a vegyes tetrahalogén-dikarbonsavak, mint pl. az a,a’-dibróm-a,a’-difluor-dikarbonsavak, az ο,α’-diklór-dikarbonsavak és az a.a’-diklór-a.a’-difluor-dikarbonsavak előállítására alkalmas. Bázisként megfelel például a lítium-diizopropil-amid és az n-butil-lítium. Oldószerként az inért szerves oldószerek jönnek tekintetbe. A reakciót 0°C és — 80°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, valamilyen alkalmas halogénátvívő szer, mint például tetraklór-metán, tetrabróm-metán és hasonlók jelen« létében.

Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítása — többek között — a fluorozott vegyületek előállítására is vonatkozik. Ezekét a megfelelő bróm- vagy klórvegyületekből kiindulva lehet előállítani, alkalmas fluorozószerek, mint például tetrabutil-ammónium-fluorid vagy nitrozil-fluorid segítségével.

A kapott észtereknek a megfelelő szabad savakká történő átalakítását erősen savas reakciókörülmények között végezzük. Az olyan (I) általános képletű dikarbonsav-észtereket, ahol R hidrogénatomot képvisel, kíméletesen végzett szokásos alkalikus elszappanosítási művelettel alakítjuk át szabad savakká. Ez az utóbbi módszer azonban nem alkalmas az olyan észterek esetében, ahol R halogénatomot képvisel. Ilyenkor célszerűen az izopropil-észterekből indulunk ki, melyeket tömény kénsav és óleum elegyével reagáltatva át lehet alakítani a szabad savakká. A savhalogenideknek szabad savakká történő átalakítását hidrolízissel végezzük. A sókat a szokásos módon kaphatjuk meg, így például az (I) általános képletű vegyületeket egy megfelelő alkálival semlegesítjük.

Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket — önmagában véve ismert módon — alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, ízesítőszerekkel és színezőanyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká formulázzuk, vagy pedig megfelelő segédanyagok hozzátétele mellett vízben vagy egy növényi olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat folyékony vagy szilárd formában orálisan vagy parenterálisan lehet alkalmazni. Injekciós készítmények közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásosan használt stabilizálószereket, oldás közvetítőket és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen hozzátétanyagok például a tartarátvagy a borátpufferek, az etanol, a dimetil-szulfoxid, a komplexképzők (példának okáért az etilén-diamin-tetraecetsav), továbbá a nagy molekulatömegű polimerek (így a folyékony polietilén-oxid), melyek a viszkozitás beszabályozására szolgálnak, vagy a szorbitán hidridek polietilénszármazékai.

Szilárd hordozóanyagok például a keményítőféleségek, a laktóz, a mannit, a metilcellulóz, a talkum, a nagy diszperzitású kovasav, valamint a nagyobb molekulatömegű polimerek, mint pl. a polietilénglikol. Az orális beadásra szolgáló készítmények kívánt esetben még ízesítóanyagokat vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak.

Az alkalmazott dózis függ a beteg életkorától, általános egészségi állapotától és testtömegétől, továbbá a betegség súlyosság! fokától, az adott esetben egyidejűleg végzett egyéb kezelésektől és ezek gyakoriságától, valamint az elérni kívánt hatástól. A szokásos napi dózis rendszerint 0,1—50 mg/ttkg. A 3

-3HU 199385 Β kívánt eredmény elérése céljából normális esetekben egy kilogramm testtömegre számítva 0,5—40 mg, előnyösen 1,0—20 mg hatóanyag már kellően hatásos és ezt egyszerre vagy több részadagban adjuk be.

A példákban szereplő vegyületeken túlmenően előnyösek még az alábbi találmány szerinti vegyületek, valamint ezek metil-, etilvagy izopropil-észterei, illetőleg -amidjai: -2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav, amelynek olvadáspontja: 121 —122°C; klórtartalom meghatározás:

számított: 35,2%, talált: 35,8%.

IR-spektrum (cm’¹): 1717 (CO); 1279; 1264; 730;

-2,15-dibróm-2,15-diklór-hexadekán-l,16-dikarbonsav, melynek olvadáspontja: 59—61°C; és

-2,15-dibróm-2,15-diklór-hexadekán-l,16-dfkarbonsav-diizopropilészter, melynek IR-spektruma (cm^-1): 1734 (CO); 1375; 1271;

1179;1106.

A következő példákban néhány találmány szerinti vegyület előállítását közelebbről is megmagyarázzuk:

1. példa

2,2,15,15-Tetraklór-hexadekán-l,16-disav

a) 2,2-Diklór-ecetsav-izopropil-észter g (60 mmól) diklór-acetil-kloridot cseppenként beadagolunk 20 g 3°C-ra hűtött (jég—víz hűtőfürdő) izopropanolba. Ezután a reakcióoldatot 30 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az alkohol feleslegét szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk, ezt kővetően a maradékhoz jeges víz és diklór-metán keveréket adunk. A fázisok elválasztása után a szerves fázist egymás után vízzel vizes nátrium-hidrogén - karbonát - oldattal, majd ismét vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után

7,5 g diklór-ecetsav-diizopropil-észter marad vissza, ami 73%-os kitermelésnek felel meg. 67—68°C-on és 24 hPa nyomás alatt végzett desztillációval az anyagot színtelen folyadék formájában kapjuk meg.

b) 2,2,15,15-Tetraklór-hexadekán-l,16-disav-diizopropil-észter

Egy háromnyakú lombikban száraz nitrogénatmoszféra alatt 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 2,02 g (20 mmól) vízmentes diizopropil-amint. Ezt az oldatot külső jeges-vizes hűtőfürdővel 3°C-ra lehűtjük, majd keverés közben egy injekciós fecskendő segítségével 14 ml 1,42 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (20 mmól) adunk hozzá. Az oldatot továbbra is 3°C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd —78°C hőmérsékletre lehűtjük és 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot (HMPT) adunk hozzá. A reakcióelegy sárga színűvé és viszkózussá válik. 4

További 30 percig tartó —78°C-on végzett keverés után hozzáadunk 3,42 g (20 mmól) diklór-ecetsav-diizopropil-észtert 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Ezután 20 percig tartó és —78°C-on végzett keverést követően 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 3,28 g (10 mmól) 1,12-dibróm-dodekánt csepegtetünk az elegyhez, melyet még 35 percen át tovább keverünk. Ezután az elegy hőmérsékletét lassan (2 óra alatt) hagyjuk —20°C-ra felmelegedni és ezen a hőmérsékleten még 30 percig tovább keverjük, majd az oldatot jég és tömény kénsav keverékére öntjük. Petroléterrel (forráspont: 40—60°C) végzett extrahálás és a szokásos feldolgozás után egy olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást lineáris gradiensü diklór-metán — petroléter (forráspont: 40—60°C) elegyekkel végezzük. Ilyen módon színtelen szilárd anyag formájában

3,5 g2,2,15,15-tetraklór-hexadekán-l,16-disav -diizopropil-észtert kapunk, ami 68%-os kitermelésnek felel meg.

NMR-spektrum (300 MHz, deutero-kloroformban), ppm:

1,45—1,55 (m, 4H, 2XCH₂CH₂CC1₂-), 2,35—

2,45 (Μ, 4H, 2XCH₂CH₂CC1₂-), 5,03 (m, 2H, 2XCH < észter).

IR-spektrum: 1740 cm^-1 (s), karbonilcsoport, 1265 cm^-1 (m), 1105 cm^-1 (m).

c) A vízmentes 2,2,15,15-tetraklór-hexadekán - í, 16-disav-diizopropil-észterhez hozzácsepegtetünk 3 g3°C-rá lehűtött savkeveréket, amely tömeg szerint (w/w) 1:1 arányban 96—98%os kénsavból és óleumból áll. Az elegyet 10 percen át 3°C hőmérsékleten keverjük, miközben annak színe narancsszínbe csap át. Ekkor a fenti savkeverékből további 2 g-ot csepegtetünk hozzá, amíg az észter teljesen feloldódik és az elegyet 15 percig 3°C-on keverjük. Ezután a reakcióoldatot —78°C-ra lehűtjük és jég/diklór-metán keveréket adunk hozzá. A megfagyott keveréket szobahőmérsékletre történő lassú felmelegedés és egy porcellánspatulával végzett keverés közben oldatba visszük, mimellett az oldat színtelen lesz. A fázisok elválasztása után a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 150 mg színtelen szilárd anyag marad vissza (90%-os kitermelés), melynek olvadáspontja (ciklohexánból végzett átkristályosítás után) 113,5 — 114,5°C.

2. példa

2,15-DikIór-hexadekán-l ,16-disav *

572 mg (2 mmól) 1,16-hexadekán-disavat feloldunk 20 ml kén-diklorid-óxidban (tionilklorid) és az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az acil-klorid képződését IR-spektroszkópiával követjük [az 1790 cm^-1nél észlelhető csúcs (COCI) növekedése és az 1695 cm^-1-nél észlelhető csúcs (COOH) csökkenése] . Ezután á reakcióelegyet szt^ahőmér-4HU 199385 Β sékletre lehűtjük és hozzáadunk 1,068 g (8 mmól) N-klór-szukcinimidet 20 ml kén-diklorid-oxidban oldva. Ezután az elegyet további 4,2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kérvdiklorid-oxid feleslegét vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz kevés tetraklór-metánt adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz ismét tetraklór-metánt adunk és a szilárd szukcinimidet kiszűrjük, majd azt tetraklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrleteket 0—5°C-ra lehűtjük, majd jeget adunk hozzá. A jeges-vizes hűtőfürdőt eltávolítjuk és az anyaghoz kevés tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten erőteljesen tovább keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, amikor is a kapott olajos anyag egy bizonyos idő elteltével kristályosodik. Kvantitatív kitermeléssel 700 mg termékhez jutunk, melyet ciklohexánból átkristályosítunk. így a kívánt termékből 545 mg-ot kapunk, a vegyület olvadáspontja: 71—72°C.

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:

a) 2,15-Diklór-hexadekán-l,16-disav-diizopropil-észter, színtelen olajos anyag; klóratom meghatározás:

számított: 16,14%, talált: 16,99%; IR-spektrum (cm-'): 1739 (CO); 1179; 1107.

3. példa

2.15- Dibróm-2,15-diklór-hexadekán-l ,16-disav

2.15- diklór-hexadekán-l,16-disav - diizopropil-észter tetrabróm-metánnal (CBrJ végzett brómozásával színtelen olajos anyag alakjában 2,15-dibróm-l,15-diklór-hexadekán-l,16 -disav-diizopropil-észtert kapunk. Ezt kénsav és óleum elegyével elszappanosítjuk és így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja: 59—61 °C.

4. példa

2,2,13,13-tetraklór-te trade kán-1,14-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása

0,8 g (2 mmól) 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsavat feloldunk 40 ml abszolút metanolban, az oldatot hidegen telítjük hidrogén-klorid gázzal és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel, nátrium-karbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk, ma’gnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk (a nyersterméket kvantitatíve megkapjuk). Heptán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével végzett gyors kromatográ fiával 89% kitermeléssel kapjuk a cím szerinti dimetilésztert tiszta olaj formájában.

NMR-spektrum (300 MHz, deutero-kloroformban) ppm:

1.21—1,40 (m, 12H, CH₂-csoportok), 1,44— 1.56 (m, 4H, CH₂CH₂CCl₂-), 2,37—2,45 (tn, 4H, CH₂CJ3₂CC1₂-), 3,85 (s, 3H, OCH₃).

5. példa

2,2,13,13-tetraklőr-tetradekán-l,14-dikarbonsav-dinátriumsó előállítása g 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,4-dikarbonsavat feloldunk 400 ml 96%-os etanolban és elegyítjük 12 g (2 egyenérték) nátrium-hidroxid 150 ml 96%-os etanollal készített keverékével. Az elegyet 6 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, a dinátriumsó kiválik. Kitermelés 93%, olvadáspont 280°C fölött.

6. példa

2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav-bisz(dietil-amid) előállítása

1. eljárás

4,24 g (0,01 mól) 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav-dimetilésztert 10,3 ml (7,3 g, 0,1 mól) dietil-aminban egy éjszakán át forralunk enyhe visszafolyatás közben. Lehűlés után a lombik tartalmát felvesszük metilén-kloridban, híg sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyében. Kitermelés: 55%.

NMR-spektrum (300 MHz, deutero-kloroformban), ppm:

1,45—1,60 (m, 4H, CHjCHjCCIr), 2,38—

2,46 (m, 4H, CH₂CH₂CC1₂-), 3,05—3,50 (d,d,d, 4H, 2XNCH₂CH₃).

2. eljárás g (0,02 mól) 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsavat 40 ml száraz metilén-kloridban szobahőmérsékleten elegyítünk 44 ml (7,14 g, 0,06 mól) tionil-kloriddal és az elegyet keverés és enyhe visszafolyatás közben forraljuk, amíg a hidrogén-klorid fejlődés befejeződik, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 20 ml abszolút metilén-kloriddal elegyítjük és újra bepároljuk, így 8,2 g (95%) nyersterméket kapunk sárga olaj alakjában.

A kapott nyers savklorid 4,3 g-jának (0,01 mól) 15 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatát hozzácsepegtetjük 5,2 ml (37 g, 0,05 mól) dietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A csepegtetési 0°C-on kezdjük, és az elegy hőmérséklete a csepegtetés befejezésére szobahőfokra emelkedik. Az elegyet még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd feldolgozzuk; a lombik tartalmát 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, majd 3—3-szor mossuk nátrium-karbonát oldattal, vízzel, 2n sósavoldattal és újra vízzel. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 94% kitermeléssel kapjuk a nyers cím szerinti terméket, amelynek NMR-spektruma megegyezik az 1. eljárásnál megadottal.

A lipidszint-csökkentő hatást az alábbi új vegyületek vonatkozásában határoztuk meg:

-5HU 199385 Β

A=2,15-diklór-hexadekán-l,16-disav és B=2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-disav.

A kísérlethez csoportokban 10—10 hímivarú Sprague-Dawley-patkányokat használtunk 5 és a kísérleti állatoknak 14 napon át beadunk a kísérleti vegyületeket metilcellulózban szuszpendálva. A dózis 25 mg/ttkg/nap, illetve fj 200 mg/ttkg/nap volt. A kísérlet végén, 3 órá- |j val az utolsó szondázás után meghatároztuk . i| az állatok vérszérumában a koleszterin- és a ' triglicerid-értéket, melyeket az alábbi tábla- íj zatban adunk meg: >!

.1 .»

Vegyület Koleszterin-érték Triglicerid-érték mg/ttkg/nap mg/dl mg/dl

	0. napon	14.	napon 0. ι	lapon	14.	napon
Kontroll	93 ±5,1	98	± 5,8 129	± 11	108	± 11,7
25	90 + 2,4	82	+ 3,5 131	+ 11	58	± 5,8
A 200	94 + 6,6	53	± 3,2 96	+ 16	34	+ 3,0
25	102 ± 2,6	45	± 2,9 103	+ 12	50	± 4,6
B 200	91 ± 5,0	32	± 0,8 110	± 14	30	+ 2,2

A vizsgált vegyületek a kontrolihoz hasonlítva a dózistól függően igen jelentős mértékben csökkentették a patkányok vérében a koleszterin és a trigliceridek szintjét.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű a-halogén-dikarbonsavak — a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom, R jelentése hidrogénatom vagy Hal bármelyik fenti jelentése, m értéke 8—16 közötti egész szám — valamint gyógyászatilag elfogadható, alkálifémekkel, aíkáliföldfémekkel vagy ammóniumbázisokkal képzett sóik, 1—5 szénatomos alkilésztereik és 1—5 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített amidjaik előállítására, az 1,10-dibróm-dekán-1,10-dikarbonsav, a 2,1 l-diklór-dodekán-1,12 -dikarbonsav, a2,1 l-dibróm-dekán-l,12-dikarbonsav-dietilészter, a 2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-l,16-dikarbonsav-dimetilészter és az N,N’-dimetil-2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-diamid kivételével, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatomot képvisel, valamely (II) általános képletű dikarbonsavat, ahol m értéke 8—16 közötti egész szám, vagy egy ilyen dikarbonsav karboxicsoportján aktivált származékát, valamilyen alkalmas halogénezőszerrel végzett reagáltatással a megfelelő a,a’-dihalogén-dikarbonsavvá alakítjuk át, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R halogénatomot képvisel, valamiilyen (III) általános képletű vegyületet, melyben Hal a fentiekben megadott jelentésű, 6 vagy egy ilyen vegyület karboxilcsoportján aktivált származékát, bázisos reakciókörülmények között egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol m jelentése a fenti és Y valamilyen könnyen lehasítható csoportot képvisel, és kívánt esetben a fenti a) eljárással kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó α,ω-dikarbonsavat egy bázissal reagáltatjuk és ezt követően egy halogénezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyben R halogénatomot jelent, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, alkálifémmel, alkáliföldfémmel vagy ammóniumbázissal képzett sójává, 1—5 szénatomos alkilészterévé vagy 1—5 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített amidjává alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott sót, észtert vagy amidot szabad savvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2,2,13,13-tetraklór-tetradekán-l,14-dikarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű a-halogén-dikarbonsavakat, mely képletben Hal, R és m jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy az 1. igénypont szerint előállított, gyógyászatilag elfogadható, alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel vagy ammóniumbázisokkal képzett sóikat, 1— 5 szénatomos alkilésztereiket vagy 1—5 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy két-6HU 199385 Β szeresen helyettesített amídjaikat a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.