FI68803C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents

Description

RÄS^l KUULUTUSjULKAISU s r. n n 7

B 11 UTLÄGG NIN GSSKRI FT ^l('OU J

C F:.tentti 11 11 19C5 s> (45) t ( , ; , ^ «11 κ μ,ι,γμ c °7 C 57/M), 59/76, (51) Ky.ik. /int.ci. 69/6l6, 69/738, 101/76 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 790329 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 01 .02.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01.02.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 03.08.79

Patentti- ja rekisterihallitus /44V Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 21 07.85

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 02.02.78 Ranska-Frankrike(FR) 7802932 (71) Institut de Recherche Scientifique "I.R.S.", 01^00 Chatillon sur

Chalaronne, Ranska-Frankrike(FR) (72) Henri Pacheco, Lyon, Marie-Ange Descours-Saint-Martino, Vi11eurbanne , Demetre Yavordios, Chati11on/Cha1 aronne , Jean Koeberle, Vi liars Les Dombes, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-naftyylietikka-happojohdannaiSten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya tera-peutiskt användbara 1-nafty1ättiksyraderivat samt deras farmaceu-tiskt godtagbara salter

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-naftyylietikkahappojohdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla yhdisteillä on kaava I

r1chcor3 jj (i)

AR

jossa R. on vetyatomi tai suora tai haarautunut C„ ,-alkyyliryhmä

7 7 “O

r2 on suora tai haarautunut _6-alkyyliryhmä tai syklohek-syyliryhmä, A on karbonyyli- tai metyleeniryhmä ja R^ on hydrok- _ r 6 0 8 0 3 2 siryhmä, suora tai haarautunut _g-alkoksiryhmä tai anilino-ryhmä. Keksinnönmukaisella menetelmälle on tunnusomaista, että a) annetaan yhdisteen, joka on kaavaa

R1CIICOOR

ui) jossa R^ merkitsee kuten yllä ja R on suora tai haarautunut _g-alkyyliradikaali, reagoida kaavaa R2COCI olevan happo-kloridin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa liuottimessa yhdisteeksi, joka on kaavaa:

R.j CHCOOR

'f (Ia) C0R2 b) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa on OH-ryhmä, hydrolysoidaan edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) esteri yhdisteeksi, joka on kaavaa:

R^ CHCOOH

f; Π (Ib) COR2 c) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa A on mety-leeniryhmä ja R^ on hydroksi- tai alkoksiryhmä, pelkistetään selektiivisesti jommassa kummassa edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) tai (Ib) yhdiste yhdisteeksi, joka on kaavaa: R CHCOR i CH0R0 Δ Δ 3 60803 d) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa on ani-liinoryhmä, muutetaan kaavan (Ib) tai (Ie) yhdiste, jossa on OH, happohalogenidiksi, ja käsitellään sitten muodostunutta yhdistettä aniliinilla yhdisteeksi, joka on kaavaa: R. CIICONH /[ \ S / / I -’ {^γ^Τι / ) (Id) AR2

Radikaali R^ on tyypillisesti metyyli-, etyyli- tai propyyliradikaali.

Radikaali R2 on tyypillisesti metyyli-, isopropyyli-tai sykloheksyyliryhmä.

Radikaali R^ on tyypillisesti hydroksi-, metoksi- tai etoksiryhmä tai aniliinitähde.

Vaiheessa a) käytetty liuotin on tyypillisesti mety-leenikloridi.

Vaiheessa b) esterin hydrolyysi suoritetaan esim käyttämällä hvdroksidivesiliuosta liuottimessa kuten palautus-jäähdyttimessä olevassa etyylialkoholissa.

Kaavan (Ib) tai (Ie) hapon muuttaminen kaavan (Id) amidiksi suoritetaan kaksivaiheisesti. Ensiksi happo muutetaan halogenidiksi, erityisesti kloridiksi tionyylikloridin avulla ja sitten annetaan muodostuneen halogenidin reagoida aniliinin kanssa liuottimessa kuten eetterissä.

Kaavan (Ie) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on metyleeniryhmä, kaavan (Ia) tai (Ib) yhdiste pelkistetään selektiivisesti Clemensen-menetelmän tai tyypillisesti Wolff-Kishner-pelkistyksen avulla.

Clemmensen-menetelmässä valmistetaan ensin sinkin ja elohopea (II) kloridin amalgaami väkevässä kloorivetyhapossa ja sitten annetaan tämän amalgaamin reagoida käsiteltävän yhdisteen kanssa kuumentamalla palautusjäähdyttäen sopivassa liuottimessa kuten etikkahapossa.

TT- 4 63803

Kaavan (Id) yhdisteiden saamiseksi, joissa A on mety-leeniryhmä ja on aniliiniryhmä, kaavan (Ie) yhdiste muutetaan yllä kuvatulla tavalla ensiksi happohalogenidiksi ja sitten muodostunutta yhdistettä käsitellään aniliinilla.

Kaavan (Ia) esterien saamiseksi voidaan myös tavalliseen tapaan esteröidä kaavan (Ib) happo vastaavalla kaavaa R^OH olevalla alkoholilla.

Alla on kaavamaisesti esitetty reaktiot, joissa R on metyyliradikaali, kuvaamaan tämän keksinnön yhdisteiden valmis tusme ne te lmää.

r1chcooch3 r1chcooch3 ' R„C0C1, A1C1- , ^ ΌιΓ ‘ > 'C'-\( <v > CH2C12 ''•s./ (X / , (V *

COR

f ya <b* A'

R^HCOOH u R^HCOOH

I κ®·ν \ I

(I=, rr^" vC <v i \ \ A‘

CH„R_ COR

A A I A

I 1-SOCl^ i ! ,NH^ t S *· R CHCONH2 -(C ) /Γ~"'\ (Id) \v / \_/ R1 -CHCONH Λ , , (Id) cv ' W"f ™2R2 eil Δ.

Alla ilmoitetut toksikologisten ja farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat kaavan (I) johdannaisten käyttökelpoisen tehon. Erityisesti niillä on tulehduksen vastainen, kipuja lievittävä ja kuumetta alentava vaikutus ja ne eivät aiheuta haavoja.

5 68803 1- Akuutti myrkyllisyys

Viiden Ch. River koirasrotan ryhmille, joiden keskipaino oli 125 g ja jotka oli pidetty vesidieetillä 18 tuntia ennen koetta, annettiin suun kautta koeaineita liuotettuina neutraaliin oliiviöljyyn (1 ml/100 g) annoksina 250, 500, 1000 ja 2000 mg/kg,

Tappava annos määritettiin seitsemän vuorokautta annon jälkeen. Letaaliannos 50 (LD^q) määritettiin Litchfieldin ja Vfilcoxonin menetelmän mukaan.

2 - Tulehduksen vastainen teho

Valittu koe on karrageenin aiheuttama jalkapohjapöhö Winterin mukaan (Proc. Soc. Exp. Biol., 1961, 111, 544). Kolmelle kymmenen rotan ryhmälle, keskipaino 125 g, annettiin suun kautta erilaisia koeaineita annoksina vastaavasti 25, 50 ja 100 mg/kg. Neljännelle ryhmälle (kontrollille) annettiin vain neutraalia oliiviöljyä (1 ml/100 g).

Tunti käsittelyn jälkeen ruiskutettiin 0,1 ml 1 %:sta karra-geenisuspensiota vasemman jalkapohjan kalvojänteeseen. Pöhön voimakkuus määritettiin upottamalla tulehtunut tassu pulssin tilavuuden elohopeamittariin. Pöhön prosentuaalinen esto laskettiin seitsemän määrityksen keskiarvosta, jotka suoritettiin tunnin välein karrageeniannon jälkeen. Annos, joka estää tulehdusta 50 %:lla (IDj-q) , määritettiin yllä kuvatulla tavalla.

3 - Kuumetta alentava teho

Peräsuolilämpötilan mittaamisen jälkeen rotille annettiin ihon alle 1 ml/100 g 20 %:sta panimohiivasuspensiota ja rotat asetettiin vesidieetille. Niiden lämpötila mitattiin uudelleen 17 tuntia myöhemmin.

Näissä koeolosuhteissa peräsuolilämpötilan nousu oli keskimäärin n. 1,5°C.

Sitten eri koeaineet annettiin suun kautta kymmenen rotan ryhmille (keskipaino 140 g) annoksina 25, 50 ja 100 mg/kg. Neljännelle ryhmälle (kontrollille) annettiin vain oliiviöljyä (1 ml/100 <j)· Lämpötilan laskua käsittelyn jälkeen seurattiin tunnin välein viiden tunnin aikana. Keskimääräinen prosentuaalinen esto laskettiin viidestä määrityksestä ottaen huomioon arvon 1,5°C. Yllä kuvatulla tavalla laskettu ID^q on annos, joka alentaa kuumetta 50 %:11a.

_ Γ" 6 68803 4 - Kipuja lievittävä teho Käytettiin Sigmundin ja muiden menetelmää (Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), jonka ovat muuntaneet Hendershot ja Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap., 1959, 125, 237-240) sekä Linee ja Gouret (J. Pharm. (Paris), 1972, 3, 513-515).

Annettaessa hiiren vatsaonteloon 0,25 ml/20 g 0,02 %:sta fenyylibentsokinoniliuosta 5 %:ssa alkoholissa syntyy kipuoireryh-mä, jolle on ominaista värinäliikkeet ja kuopalla olevat kyljet.

Käsiteltiin kymmenen Ch. River koirashiiren ryhmiä (keskipaino 20 g) annoksilla 25, 50 ja 100 mg/kg suun kautta (kontrolliryhmälle annettiin vain neutraalia oliiviöljyä 0,5 ml/20 g) 30 minuuttia ennen fenyylibentsokinonin antoa.

laskettiin yllä kuvatulla tavalla spasmien prosentuaalisesta estosta. Spasmit laskettiin viidestä kymmeneen minuuttiin kipulääkkeen ruiskuttamisen jälkeen.

5 - Haavoja aiheuttava teho Käytettiin Robertin ja Nezamisin menetelmää (Proc. Soc.

Exp. Biol, Med., 1958, 99, 443-447), jonka on muuntanut Lwoff (J. Pharmacol. (Paris), 1971, 2, 81-83).

Kahdenkymmennen Ch. River-kannan rotan ryhmille (keskipaino 130 g), joita pidettiin vesidieetillä vuorokausi ennen koetta, annettiin suun kautta koeaineita annoksina 50, 100, 200, 400 ja 800 mg/kg. Vertailuryhmälle annettiin vain neutraalia oliiviöljyä annoksena 1 ml/100 g.

Kuusi tuntia myöhemmin eläimet tapettiin katkaisemalla ydinjatkos, mahalaukku leikattiin irti, avattiin isokaarretta pitkin ja arvosteltiin pisteasteikolla 0-3 haavojen määrästä riippuen.

Kunkin annoksen haavaumaluku laskettiin seuraavasta kaavasta : pisteiden summa x % haavaumamahalaukut eläinten lukumäärä Tässä pistemenetelmässä 100 %:n haavaumaluku saa arvon 300. 50 %:sta haavoja aiheuttava annos (UD^q) vastaa lukua 150.

7 68803

Taulukko 1

Johdan- Akuutti Tulehduksen Kuumetta Kipuja lie- Haavoja aiheut-nainen myrkylli-estoteho alentava vittävä tava teho n:o syys teho teho LD50 ID50 ID50 16 2000 65 400 50 1 2000 80 56 120 2 700 50 35 49 480 5 2500 75 100 135 6 280 15 5,7 11,2 800 3 600 15 0,7 24 >800

Naprosyne (naprok- seeni) 290 3 4,1 10,6 43

BrufenR

(ibupro- feeni) 780 38 12 9 220 8 68803 en n γό m C - (D σι Πι-h e; o o vo

•H >a> en II

{3 II

S II II vo

f3 VO O LD O VO

•X3 o Ln o vo m rH m *· -g o -H o'- en cm o P vo vo o cn h) 3 vo ti vo θ' Ή O' P - cm cm nv g oo σι lo

•πω rH ^ II

? .5 II

>3 ιι ιι g o m o r- IPS otoo Or-iO' oo h oo t' m mm (0 y ΓΜ CM ' •P (3 m P 1-^

d O

ω s: θ ^ rH ^ ή +j q ^ o ^ qJ (H cn m ^

.JÖ 'fjj II II II II

O g O O O LOOiOin

>(D OLOOO LOLOLOrO

t O' I—I rH

ftJ -C

fN LO

to - VO CN

O ‘l~> O LO ..

·* .,-((1) cn vo rH m

λ: en g rH

3 >i 3 rH || Il II

Ή >i <D tO

2 w o "P o oo ο o) cm loo cmIcm 2 hO go co oo ή vo|o io|h t"1 1-1 ο, p r-» r-~ O' —1 eu r-,

>ijQnJiH O' CD in CO

Ο -M ι-H r-* ** i-H %» P ,C -P nJ v o ^ H^n >i<U d -P vo Γ" X (0

S E-t -H (0 O en 4J il II

ε X P Il in o

35 II 0 >-l LO lO rH

(n C t0 O Ol '—1C ' ' ' ,2 d -P tn m cn - C <0 m m m

P d -P CM CM I ^ dj -P rH rH

.. ft cn d ^ 4-> -P & td to <d d ω -5 tr> λ: > m to

<P ^ X to rH r* O

-P \ C P to H> •S tnee 4J-PCC ., d ε d (D d 0 d CD " w tnc <d P d c d ο -η x; tn -h ^ mtntO (ö-HtO tOtO d Q ,Χ -P > tO -P Cr> -P > r] tJ\tn to -PAIcnto g — en «o -p <o d 'n. «o +i § .. g> C-n f0tn>C f0 $ cn α> o .* ε <u > ft>|OCrH> C rH 2 3 >1 m 0) (0 tOCOQ) tO 3 corn to todiocn

•hd .it; to x: d D Ai to C

ft rH H d -P OlHd-P -h {jrH^O+Jc^Tf-p ε •H >ι £ I) H O' ,C (ϋ 2 Λί^οα) ε e a; ρ α> ε α 3 ρ χ: ή d cd \ λ >η d .d ω d ε h tr ui d d ^s’eheh « ΛεΙε-ΐΕΗ « * 9 68803

Mainittujen tutkimusten tulokset osoittavat selvästi kaavan (I) johdannaisten vähäisen myrkyllisyyden ja käyttökelpoiset tulehduksen vastaiset, kuumetta alentavat, kipuja lievittävät ja haavaumia aiheuttamattomat ominaisuudet. Kaavan (I) johdannaisia voidaan menestyksellisesti antaa ihmiselle erityisesti tulehdusten hoitamiseksi.

Kaavan (I) yhdisteet voidaan formuloida suun kautta antoa varten tabletteina, kapseleina ja suspensioina. Ne voidaan myös formuloida peräpuikkoina annettaviksi peräsuoleen ja ruiskeliuoksina annettaviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolitse.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön yhdisteitä.

Esimerkki 1

Metyyli-(5-isobutyryyli-l-naftyyli)asetaatin valmistus

Johdannainen 1 Tämä yhdiste vastaa yleistä kaavaa (I), jossa R. = CH-., AR„ = CH ^ ^ COCH 3 ja R., = OCH-. ja se valmistetaan seuraavan reaktiokaa- 'ch3 vion mukaan: CH2C02CH3 CH2^°2CH3

CH

{ [ + CHOCC1+A1C1-.+ CH Cl „ * ch/ 3 2 2

' ^ CH0 COCH J

^ ch3

Yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä CaCl2~putkineen, lisäyssuppilolla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna huoneenlämpötilassa olevaan vesihauteeseen) lisättiin sekoittaen voimakkaasti magneettisekoit-timella 250 ml metyleenikloridia ja 200 g alumiinitriUoridia. Sitten lisättiin tiputtaen seos, jossa oli 200 ml metyleenikloridia, 100 g metyylinaftyyliasetaattia ja 60 ml isobutyryy-likloridia. Lisäys päättyi n. 4,5 tunnissa ja seoksen lämpötila pysyi 20-25°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktio- 10 68803 seos hydrolysoitiin kaatamalla 1 litraan jäävettä. Muodostunutta ainesta uutettiin 2 litralla eetteriä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja saatiin sakea, tumman ruskea öljy.

Kp.,, 5 = 17 5°C

saanto 70 %, n^° = 1,586 Höyryfaasin kaasukromatografia osoitti tislatun tuotteen olevan isomeeriseos. Valtaosan muodosti kaavan (Ia) isomeeri(90%).

Esimerkki 2 (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistus

Johdannainen 2

CH

R = H, AR = COCH 3 ja R = OH

2 ch3 3 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 yhdisteestä hydrolysoimalla seuraavan reaktiokaavion mukaan:

CH C0~CHo CH-CO-H

AAS \A A

i+ EtOH + NaOH + Ho0 · I C ( | .·' 2 V,··' / i rH CH^

COCH 3 COCH

ch3 ch3

Kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia 1 litran kolvissa 92 g metyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaattia liuotettuna 400 ml:aan etyylialkoholia, johon oli lisätty 16 g nat-riumhydroksia 100 ml:ssa vettä. Etyylialkoholi poistettiin tislaamalla vesihauteessa vakuumissa ja jäljelle jäänyttä esteriä uutettiin eetterillä.

Emäksinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutettiin sitten eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri poistettiin tislaamalla ja saatiin keltainen kiintoaine.

Kun oli kolmasti kiteytetty uudelleen yhtä suuret osat bentseeniä ja sykloheksaania sisältävässä seoksesta saatiin 11 6 8 8 0 3 98 %:sti puhdas happo. Sen puhtaus määritettiin esteröimällä diatsometaanilla ja analysoimalla kaasukromatografisesti DEGS-tyyppisellä kolonnilla. Saanto 75 %, sp. 132°C (kirkkaan värittömiä suomuja).

Esimerkki 3 (5-isobutyyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistus

Johdannainen 3 a) Clemmensen-pelkistämällä metyyli(5-isobutyryy1i-1 -naftyyli)asetaatti seuraavan reaktiokaavion mukaan:

CH.CO.CH, CH„COOH

Z j \ Z

f '^( :j + 1-HgCl2 + Zn + HC1 * ' Ί' |

1 xCH H 1 ^CH

COCH CH CH J

nch3 2 ^ch3

Valmistettiin amalgaami seuraavasti:

Lisättiin 300 g:aan sinkkiä 400 ml vettä, 23 g elohopea (II) kloridia ja 15 ml 12-n kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin hyvin voimakkaasti. Sitten sitä pestiin 3 x 500 ml:lla vettä, dekantoitiin ja lisättiin 230 ml vettä ja 150 ml 12-n kloorivetyhappoa.

Muodostuneeseen amalgaamiin lisättiin 28 g metyyli (5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaattia liuotettuna 50 ml:aan etikkahappoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 48 tuntia lisäten 60 ml 12-n kloorivetyhappoa kuumennuksen aikana. Sitten ainesta uutettiin eetterillä ja sinkkin huuhdeltiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin laimealla natriumhydroksi-liuoksella (pH 7), sidottu esteri vapautettiin hapottamalla kloorivetyhapolla (pH 2), suodatettiin ja imusuodatettiin. Laimesta etikkahaposta kiteyttämisen jälkeen sp. oli 172°C ja saanto 50 %.

Reaktiossa muodostui n. 10 % (5-isobutenyyli-1-naftyyli)-etikkahappoa, joka poistettiin kiteyttämällä.

b) Wolff-Kishner-pelkistämällä metyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaatti seuraavan reaktiokaavion mukaan: 12 68803

CH2C09CH3 CH2COOH

! C ' \( . + 1 -II„N - NH + KOH - - >, Γ~^ j 2-ΗΓ+ .. CH 2 H 1 ^CH3

COOH'^ J CH CH . J

""ch3 2 'ch3

Yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, lisättiin 250 ml trietyleeniglykolia ja sitten 34 g 95 %:sta kaliumhydroksidia ja seosta kuumennettiin 60°C:ssa. Lisättiin 54 g metyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaattia ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 120°C:ssa. Tätä kuumennusta jatkettiin tunti ja sitten seosta seisotettiin yli yön.

Sitten lisättiin 20 ml hydratsiinia kuumentaen samalla 130°C:ssa ja sekoittaen voimakkaasti. Kuumennus tapahtui palautus jäähdyttäen ja tätä ylläpidettiin tunti.

Poistettiin hydratsiinin ylimäärä ja vesi (johon oli lisätty vaahdonestoainetta) ja ainesta kuumennettiin pysty-jäähdyttäen 200°C:ssa neljä tuntia.

Jäähtynyt seos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja tehtiin happamaksi ρΗ-arvoon n. 2 12-n kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka eristettiin imusuodattamalla ja kiteytettiin, sp. 172°C, saanto 50 %.

Esimerkki 4 (5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetoanilidin valmistus

Johdannainen 4

CU

R. = H, AR = COCH ja R0 = NH \( /)

12 CH3 3 N-V

Tämä yhdiste valmistettiin kaksivaihemenetelmän avulla esimerkin 2 yhdisteestä.

a) (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahappokloridi valmistettiin seuraavan reaktiokaavan mukaan: n 68803 CH2COOH CH^COCl λ( ί+ soci2........ ' IQJ^ coch' j coch'' j ^CH3 ^CH3

Lisättiin 20 ml tionyylikloridia 4 g:aan hienoksi jauhettua (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahappoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 minuuttia. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin kuumentamalla vesihauteessa vakuumissa. Muodostunut happo käytettiin epäpuhtaana.

b) (5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetoanilidi valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: CH-COCl CH CO KH—/( ) J- _ .,· ...··'· w U K/J + <f ) nh2 * > ^CHo

COCH COCH

^ch3 "'ch3

Liuos, jossa oli 8 g aniliinia 20 ml:ssa eetteriä, lisättiin liuokseen, jossa oli 4,4 g yllä saatua happoklori-dia 60 ml:ssa eetteriä . Seosta sekoitettiin laimeassa kloori-vetyhapossa ja uutettiin bentseenillä.

Bentseenifaasia pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja bentseeni poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa. Tuote kiteytettiin laimeasta EtOH:sta, sp.

142 C, saanto 90%.

_ ττ 14 68803

Esimerkki 5

Metyyli-2-(5-isobutyryyli-1-naftyyli)propionaatin valmistus

Johdannainen 5

/C H

R = CH , AR = COCH ja R^ = OCH

Z ^CH3 j Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: ^CH^CHC02CH3 CH3CHC02CH3 ( T( ]\ + 3'CHC0C1 + AlCl., + CH-.C1 (f \ CHi

I ,-CH COCH" J

ch3

Voimakkaasti magneettisekoittaen lisättiin 125 ml mety-leenikloridia ja 60 g alumiinitrikloridia 500 ml:aan kolmikaula-kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä CaCl2~putkin, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla (mainittu kolmikaulakol-vi upotettuna huoneenlämpötilassa pidettyyn vesihauteeseen). Lisättiin tiputtaen 32,1 g metyyli-2-(1-naftyyli)propionaattia ja 18 ml isobutyryylikloridia liuotettuna 100 ml:aan mety-leenikloridia. Lisäys kesti 2,5 tuntia. Lisäyksen päätyttyä aineosia sekoitettiin jatkuvasti keskenään. Hydrolyysi suoritettiin kaatamalla reaktioseos jääveteen. Ainesta uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, öljymäi-nen jäännös tislattiin ja saatiin otsikkoyhdiste. Kp^ ^ 185°C, nj^ = 1,5755, saanto = 70 %.

15 68803 Tämä tuote on isomeeriseos, jonka valtaosana on kaavan (Ia) isomeeri.

Esimerkki 6 2- (5-isobutyryyli-1-naftyyli)propionihapon valmistus

Johdannainen 6 /CH3

R. - CH , AR = COCH ja R = OH

z ^ ch3 3 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 5 saadusta yhdisteestä seuraavan kaavion mukaan: ch3chco2ch3 ch3chco2h Q (^)j + Et°H + H2° + Na0H ->

I CH^ CH

C0CH-ch coc' CH3 'CHj

Liuotettiin 23 g esimerkissä 5 saatua esteriä 160 ml:aan etyylialkoholia, lisättiin liuos, jossa oli 3,5 g natriumhydroksidia 40 ml:ssa vettä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa ja jälj^le jäänyttä esteriä uutettiin eetterillä. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja happoa uutettiin eetterillä. Eetteri-faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Happo kiteytettiin sykloheksaanista.

Saatiin 98 %:sti puhdas happo kiteyttämällä kolmasti uudelleen. Sen puhtaus määritettiin esteröimällä diatsometaanilla ja analysoimalla muodostunut esteri kaasukromatografisesti, sp. 108°C ja saanto 40 %.

Esimerkki 7 2- (5-isobutyyli-l-naftyyli)propionihar>on valmistus -

Johdannainen 7 68803 CH.

3

R, = CH , AR = CH^CH ja R_ = OH

3 2 ^ CH3 Tämä yhdiste valmistettiin Clemmensen-pelkistämällä esimerkissä 5 saatu metyyli-2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli)-propionaatti seuraavan reaktiokaavion mukaan:

CH3CHC02CH3 CH3CHCOOH

(D1Q12^vH9Cl2 + HC1 —>(ÖIQ) COCH ^ 3 /CH3

^CH CH CHS

ch3

Analgaama valmistettiin seuraavasti:

Lisättiin 148 g:aan sinkkiä 7,4 g elohopea(II)kloridia) 140 ml vettä ja 7,4 ml l-2n kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Sitä pestiin 3 x 140 ml:11a vettä ja dekantoitiin. Sitten lisättiin 180 ml vettä ja 60 ml 12-n kloorivetyhappoa.

Muodostuneeseen amalgaamaan lisättiin 10 g metyyli-2-(5-iso-butyryyli-l-naftyyli)propionaattia liuotettuna 30 ml:aan etikka-happoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 72 tuntia lisäten 40 ml 12-n kloorivetyhappoa kuumennuksen aikana. Ainesta uutettiin eetterillä ja sinkkiä ravisteltiin eetterin kera. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-ar-voon 7, sidottu happo vaoautettiin hapottamalla kloori-vetyhapolla (pH 2) ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Muodostunut happo kiteytettiin pentaanista, sp. 100WC, saanto 50 %.

Esimerkki 8 2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli) propionnilidin valmistus

Johdannainen 8 17 68803 ^ch3 R, = CH0 , AR0 = COCH ja R = NH—\(~) > 1 32 ^ ch3 noo/ Tämä yhdiste valmistettiin kaksivaihemenetelmän avulla esimerkissä 6 valmistetusta haposta.

a) 2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli) propionihappokloridi valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: ch3chcooh ch3chcoci [(¾¾1 + soclz —> (ölQ] PH ^.CH.,

Coch ^ 3 COCiO

v CH3 CH3

Lisättiin 25 ml tionyylikloridia 5 g:aan esimerkissä 6 saatua, hienojakoista happoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 minuuttia. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin vakuumissa kuumentamalla vesihauteessa. Muodostunut happokloridi käytettiin epäpuhtaana.

b) 2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli)propi6anilidi valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: CH^CHC0NH-/( ) ) ch3chcoci j I vr_/ + <(o])"nh2—> (OIO] i ^CH ' /CH3 COCH COCH ^ XCH3 CH3

Liuos, jossa oli 9,3 g aniliinia 20 ml:ssa eetteriä lisättiin liuokseen, jossa oli 5,5 g yllä saatua happokloridia 60 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin laimeassa kloorivetyhapossa ja uutettiin is 68803 bentseenillä. Bentseenifaasia pestiin vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja bentseeni poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa. Tuote kiteytettiin laimeasta etyylialkoholista, sp. 136°C, saanto 86 %.

Esimerkki 9

Metyyli-2-(5-isobutyryyli-1-naftyyli)butyraatin valmistus

Johdannainen 9

^ CH

R. = C_H , AR„ = COCH J ja R, = OH

1 2 5 2 ^ ch3 3 Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: c2h£hco2ch3 c2h5chco2ch3 + 3CHC0Cl+AlCl,+CHoClo -> CH3- 3 2 2 U ^4;·.-^ COCH^ J '^n-CH3 500 ml:n kolmikaulakolviin, jonka sisältöä sekoitettiin hyvin voimakkaasti magneettisekoittimella ja joka oli varustettu jäähdyttimellä sen yläpäässä olevine CaCl2“putkineen, tiputus-suppilolla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna 20° - 25°C:n vesihauteeseen), lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja 60 g alumiinitrikloridia. Sitten lisättiin tiputtaen 32 g metyyli-2-(1-naftyyli)-butyraattia ja 18 ml isobutyryylikloridia liuotettuina 125 ml:aan metyleenikloridia ja lisäyksen jälkeen seosta seisotettiin kolme tuntia. Sitten reaktioseos hydrolysoitiin kaatamalla jäihin, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmasti eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin.

Kp.^ = 180°C, n2^ = 1,568, saanto = 60 %.

Tämä tuote on isomeeriseos, jonka valtaosan muodostaa kaavan (Ia) isomeeri (80%).

68803

Esimerkki 10

Metyyli-2- (S-isobutyryyli-l-naftyyli)-pentanoaatin valmistus

Johdannainen 10 19 /CH3 R, = C H , AR = COCH ^ J ja R, = OCH-.

^ ch3 3 3 Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan:

C,H CHCO CH

C3H7CHC02CH3 01 z * OIO] + ch^ ™coci+aici3+ch2ci2^ ΓΟΤΟ,

I CH

COCH^ 3 "ch3 500 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu jäähdytti-mellä CaCl0-putkineen, tiputussuppililla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna n. 25°C vesihauteeseen) ja sekoittaen kolvin sisältöä erittäin voimakkaasti magneettisekoittimella , lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja 40 g alumiinitrikloridia. Sitten lisättiin tiputtaen 24 g metyyli-2-(1-naftyyli)-pentanoaattia ja 12 ml isobutyryylikloridia liuotettuina 100 ml:aan metyleenikloridia. Reaktioseosta magneettisekoitettiin kaksi tuntia lisäyksen päätyttyä ja hydrolysoitiin sitten kaatamalla jäihin. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatiJLla ja liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin.

Kp.^ = 180°C, n^ = 1,602, saanto = 55 %.

Tämä tuote oli isomeeriseos, jonka valtaosan muodosti kaavan (Ia) isomeeri (n. 70 %).

20 68803

Esimerkki 11

Metyyli- (5-sykloheksyylikarbonyyli-l-naftyyli)asetaatin -valmistus

Johdannainen 11

Rx = H, AR2 = CO ^ } R3 = OCH3 Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: ch2co2ch3 ch2co2ch3 ϋρ + (^) + aici3 * ch!cii ~* (Ol(j lo 500 ml:n kolmikaulakolviin, jonka sisältöä sekoitettiin erittäin voimakkaasti ja joka oli varustettu jäähdyttimellä sen päässä olevine CaCl-putkineen, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna 20° - 25°C:n vesihauteeseen), lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja sitten 50 g alumiinitrikloridia voimakkaasti sekoittaen. Sitten lisättiin tiputtaen 25 g metyyli-(n-naftyyli) asetaattia ja 20 g sykloheksaanikarboksyylihappokloridia liuotettuina 100 ml:aan metyleenikloridia. Lisäyksen päätyttyä aineosia sekoitettiin kaksi tuntia ja sitten reaktioseos hydrolysoitiin kaatamalla jäihin. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt orqaaniset uutteet kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumis- sa. Kp.4 = 220°C, n^ = 1, 588, saanto 40 %.

Esimerkki 12 (5-sykloheksyylikarbonyyli-l-naftyyli)-etikkahapon valmistus Johdannainen 12

R3 = H, AR2 = CO —^ ^ ja R3 = OH

Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 11 saadusta johdannaisesta seuraavan reaktiokaavion mukaan: 21 68803

CH,CO_CH, CH..COOH

Δ ί. ό L· + EtOH + NaOH + H20

CO (3 coQ

Liuos, jossa oli 6 g metyyli(5-sykloheksyylikarbonyyli-1-naftyyli)asetaattia 60 ml:ssa etyylialkoholia lisättiin liuokseen, jossa oli 1 g natriumhydroksidia 10 mlrssa vettä ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia 250 ml:n kolvissa. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa. Reagoimatonta esteriä uutettiin eetterillä. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Vapaata happoa uutettiin eetterillä, eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Happo kiteytettiin uudelleen bentseenistä, saanto 60 %, sp. 190°C.

Esimerkit 13-15 Käyttäen esimerkkiä 1 vastaavaa menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: metyyli(5-asetyyli-1-naftyyli)asetaatti, johdannainen 13 (kp.^ ^ = 150°C) metyyli(1-naftyyli)asetaatista ja asetyylikloridista, etyyli(5-asetyyli-1-naftyyli)asetaatti, johdannainen 14 (kp^ ^ = 170°C) etyyli(1-naftyyli)asetaatista ja asetyylikloridista, ja etyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaatti, johdannainen 15 (kp.2 = 190°C) etyyli(1-naftyyli)asetaatista ja isobutyryylikloridista.

Esimerkki 16

Samalla tavoin kuin esimerkissä 2 valmistettiin (5-asetyyli-1-naftyyli)etikkahappo (johdannainen 16, sp. 155°C) johdannaisesta 13 hydrolysoimalla.

Claims (7)

1. 22 6 8 8 0 3
2. 1. Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-naftyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat yleistä kaavaa: R CIICOR, (I) AR^ jossa on vetyatomi tai suora tai haarautunut ^-alkyyli-ryhmä, R2 on suora tai haarautunut _g-alkyyliryhmä tai syklo-heksyyliryhmä A on karbonyyli- tai metyleeniryhmä ja R^ on hydroksiryhmä, suora tai haarautunut -alkoksiryhmä tai aniliinoryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, joka on kaavaa R1CHCOOR (ii> jossa R^ merkitsee kuten yllä ja R on suora tai haarautunut _6~alkyyliradikaali, reagoida kaavaa R2C0C1 olevan happo-kloridin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa liuottimessa yhdisteeksi, joka on kaavaa: R1CHCOOR 0O 111 COR2 23 6 8 8 0 3 b) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa R on OH-ryhmä, hydrolysoidaan edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) esteri yhdisteeksi, joka on kaavaa: R.j CHCOOH (Ib» COR2 c) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa A on metylee-niryhmä ja R^ on hydroksi- tai alkoksiryhmä, pelkistetään selektiivisesti jommassa kummassa edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) tai (Ib) yhdiste yhdisteeksi, joka on kaavaa: R CHCOR,. 0¾ ch2r2 d) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on ani-liinoryhmä, muutetaan kaavan (Ib) tai (Ie) yhdiste, jossa on OH, happohalogenidiksi, ja käsitellään sitten muodostunutta yhdistettä aniliinilla yhdisteeksi, joka on kaavaa: R1CHCONH 00 ar2 e) ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. ___ TV' 24 68803
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on metyyli-, isopropyyli- tai syklo-heksyyliryhmä ja on hydroksi-, metoksi- tai etoksiryhmä tai aniliinitähde.
4. 3. Menetelmä (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) annetaan metyyli(1-naftyyli)asetaatin ja isobuty-ryylikloridin reagoida ammoniumkloridin läsnäollessa metyleeni-kloridissa ja (b) hydrolysoidaan kohdassa a) saatu tuote palautus-jäähdyttäen käyttämällä natriumhydroksidivesiliuosta.
5. 4. Menetelmä (5-isobuturyyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan metyyli(1-naftyyli)asetaatin ja isobuty-ryylikloridin reagoida ammoniumkloridin läsnäollessa metylee-nikloridissa ja (b) Clemmensen-pelkistetään kohdassa a) saatu tuote sinkkiamalgaamilla väkevässä kloorivetyhappoliuoksessa kuumentaen pystyjäähdyttäen etikkahapon kera.
6. 5. Menetelmä 2-(5-isobutyryyli-1-naftyyli)propionihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan metyyli-2-(1-naftyyli)propionaatin ja iso-butyryylikloridin reagoida ammoniumkloridin läsnäollessa mety-leenikloridissa ja b) hydrolysoidaan kohdassa a) saatu tuote palautusjäähdyttäen käyttämällä natriumhydroksidivesiliuosta. 68803
7. 1. Analogiförfarande för framställning av nya terapeu-tiskt användbara 1-naftylättiksyraderivat med den allmänna formeln: R. CHCOR-j ^ 3 2 väri R^ är en väteatom eller en rak eller förgrenad C^_g-al-kylsrest, R2 är en rak eller förgrenad C1_6~alkylrest eller en cyklohexylrest, A är en karbonyl- eller metylengrupp och R^ är en hydroxigrupp, en rak eller förgrenad _g-alkoxirest eller en anilinorest, samt för framställning av deras farma-ceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) väri R.j anger samma som ovan och R är en rak eller förgrenad C^_6~alkylradikal, bringas att reagera med en syraklorid med formeln R2C0C1 i närvaro av aluminiumklorid i ett lösnings-medel och bilda en förening med formeln: R^HCOOR (Ia’ C0R2 26 6 8 803 b) för framställning av en förening med formeln (I), väri R är en OH-grupp, hydrolyseras den i det föregäende ske-det erhallna estern med formeln (Ia) tili en förening med formeln: R1CHCOOH [OTO] IIb) cor2 c) för framställning av en förening med formeln (I), väri A är en metylengrupp och R^ är en hydroxi- eller alkoxi-grupp, reduceras selektivt den i nägondera av de föregäende skedena erhallna föreningen med formeln (Ia) eller (lb) tili en förening med formeln: R1CHCOR3 dc) CH2R2 d) för framställning av en förening med formeln (I), väri R^ är en anilinorest, omvandlas en förening med formeln (Ib) eller (Ie), väri R^ är OH, tili en syrahalogenid, och den bildade föreningen behandlas sedan med anilin att bilda en förening med formeln: R1CHCONH ©G- AR2 e) och om man sä vill, omvandlas den erhallna föreningen med formeln (I) till sitt farmaceutiskt godtagbara sait. tv