FI68803C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI68803C FI68803C FI790329A FI790329A FI68803C FI 68803 C FI68803 C FI 68803C FI 790329 A FI790329 A FI 790329A FI 790329 A FI790329 A FI 790329A FI 68803 C FI68803 C FI 68803C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- chloride
- naphthyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QQOMMPYDMLXBMH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(C)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O QQOMMPYDMLXBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- KBEDXLZKXWJICD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)C(C(=O)O)C KBEDXLZKXWJICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XULIAJSFPSQIKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 XULIAJSFPSQIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102220047090 rs6152 Human genes 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PNZZOROIVHVVHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C(=O)OC)=CC=CC2=C1C(=O)C(C)C PNZZOROIVHVVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical group [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- HUSXBVNUZOAPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]-N-phenylacetamide Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HUSXBVNUZOAPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- WVOAPRDRMLHUMI-UHFFFAOYSA-N (2-methylnaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=C(C)C=CC2=C1 WVOAPRDRMLHUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VKGGPMLAJCUNHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetylnaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O VKGGPMLAJCUNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCUAQKCLJPCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylprop-1-enyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=C(C)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O ROCUAQKCLJPCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGWVRZNTXYPAH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]acetyl chloride Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)CC(=O)Cl UNGWVRZNTXYPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGTUVHOGCFFJC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropanoyl)naphthalen-1-yl]propanoyl chloride Chemical compound C(C(C)C)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)C(C(=O)Cl)C YXGTUVHOGCFFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPDFVFWDUWGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)=CC=CC2=C1CC(O)=O MJPDFVFWDUWGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTCVISIXPLDTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropyl)naphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)=CC=CC2=C1C(C)C(O)=O RLTCVISIXPLDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYNMFHVPZQWEF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(cyclohexanecarbonyl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical class C1(CCCCC1)C(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)CC(=O)O NNYNMFHVPZQWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
- C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RÄS^l KUULUTUSjULKAISU s r. n n 7
B 11 UTLÄGG NIN GSSKRI FT ^l('OU J
C F:.tentti 11 11 19C5 s> (45) t ( , ; , ^ «11 κ μ,ι,γμ c °7 C 57/M), 59/76, (51) Ky.ik. /int.ci. 69/6l6, 69/738, 101/76 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 790329 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 01 .02.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01.02.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 03.08.79
Patentti- ja rekisterihallitus /44V Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 21 07.85
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 02.02.78 Ranska-Frankrike(FR) 7802932 (71) Institut de Recherche Scientifique "I.R.S.", 01^00 Chatillon sur
Chalaronne, Ranska-Frankrike(FR) (72) Henri Pacheco, Lyon, Marie-Ange Descours-Saint-Martino, Vi11eurbanne , Demetre Yavordios, Chati11on/Cha1 aronne , Jean Koeberle, Vi liars Les Dombes, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-naftyylietikka-happojohdannaiSten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya tera-peutiskt användbara 1-nafty1ättiksyraderivat samt deras farmaceu-tiskt godtagbara salter
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-naftyylietikkahappojohdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla yhdisteillä on kaava I
r1chcor3 jj (i)
AR
jossa R. on vetyatomi tai suora tai haarautunut C„ ,-alkyyliryhmä
7 7 “O
r2 on suora tai haarautunut _6-alkyyliryhmä tai syklohek-syyliryhmä, A on karbonyyli- tai metyleeniryhmä ja R^ on hydrok- _ r 6 0 8 0 3 2 siryhmä, suora tai haarautunut _g-alkoksiryhmä tai anilino-ryhmä. Keksinnönmukaisella menetelmälle on tunnusomaista, että a) annetaan yhdisteen, joka on kaavaa
R1CIICOOR
ui) jossa R^ merkitsee kuten yllä ja R on suora tai haarautunut _g-alkyyliradikaali, reagoida kaavaa R2COCI olevan happo-kloridin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa liuottimessa yhdisteeksi, joka on kaavaa:
R.j CHCOOR
'f (Ia) C0R2 b) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa on OH-ryhmä, hydrolysoidaan edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) esteri yhdisteeksi, joka on kaavaa:
R^ CHCOOH
f; Π (Ib) COR2 c) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa A on mety-leeniryhmä ja R^ on hydroksi- tai alkoksiryhmä, pelkistetään selektiivisesti jommassa kummassa edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) tai (Ib) yhdiste yhdisteeksi, joka on kaavaa: R CHCOR i CH0R0 Δ Δ 3 60803 d) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa on ani-liinoryhmä, muutetaan kaavan (Ib) tai (Ie) yhdiste, jossa on OH, happohalogenidiksi, ja käsitellään sitten muodostunutta yhdistettä aniliinilla yhdisteeksi, joka on kaavaa: R. CIICONH /[ \ S / / I -’ {^γ^Τι / ) (Id) AR2
Radikaali R^ on tyypillisesti metyyli-, etyyli- tai propyyliradikaali.
Radikaali R2 on tyypillisesti metyyli-, isopropyyli-tai sykloheksyyliryhmä.
Radikaali R^ on tyypillisesti hydroksi-, metoksi- tai etoksiryhmä tai aniliinitähde.
Vaiheessa a) käytetty liuotin on tyypillisesti mety-leenikloridi.
Vaiheessa b) esterin hydrolyysi suoritetaan esim käyttämällä hvdroksidivesiliuosta liuottimessa kuten palautus-jäähdyttimessä olevassa etyylialkoholissa.
Kaavan (Ib) tai (Ie) hapon muuttaminen kaavan (Id) amidiksi suoritetaan kaksivaiheisesti. Ensiksi happo muutetaan halogenidiksi, erityisesti kloridiksi tionyylikloridin avulla ja sitten annetaan muodostuneen halogenidin reagoida aniliinin kanssa liuottimessa kuten eetterissä.
Kaavan (Ie) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on metyleeniryhmä, kaavan (Ia) tai (Ib) yhdiste pelkistetään selektiivisesti Clemensen-menetelmän tai tyypillisesti Wolff-Kishner-pelkistyksen avulla.
Clemmensen-menetelmässä valmistetaan ensin sinkin ja elohopea (II) kloridin amalgaami väkevässä kloorivetyhapossa ja sitten annetaan tämän amalgaamin reagoida käsiteltävän yhdisteen kanssa kuumentamalla palautusjäähdyttäen sopivassa liuottimessa kuten etikkahapossa.
TT- 4 63803
Kaavan (Id) yhdisteiden saamiseksi, joissa A on mety-leeniryhmä ja on aniliiniryhmä, kaavan (Ie) yhdiste muutetaan yllä kuvatulla tavalla ensiksi happohalogenidiksi ja sitten muodostunutta yhdistettä käsitellään aniliinilla.
Kaavan (Ia) esterien saamiseksi voidaan myös tavalliseen tapaan esteröidä kaavan (Ib) happo vastaavalla kaavaa R^OH olevalla alkoholilla.
Alla on kaavamaisesti esitetty reaktiot, joissa R on metyyliradikaali, kuvaamaan tämän keksinnön yhdisteiden valmis tusme ne te lmää.
r1chcooch3 r1chcooch3 ' R„C0C1, A1C1- , ^ ΌιΓ ‘ > 'C'-\( <v > CH2C12 ''•s./ (X / , (V *
COR
f ya <b* A'
R^HCOOH u R^HCOOH
I κ®·ν \ I
(I=, rr^" vC <v i \ \ A‘
CH„R_ COR
A A I A
I 1-SOCl^ i ! ,NH^ t S *· R CHCONH2 -(C ) /Γ~"'\ (Id) \v / \_/ R1 -CHCONH Λ , , (Id) cv ' W"f ™2R2 eil Δ.
Alla ilmoitetut toksikologisten ja farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat kaavan (I) johdannaisten käyttökelpoisen tehon. Erityisesti niillä on tulehduksen vastainen, kipuja lievittävä ja kuumetta alentava vaikutus ja ne eivät aiheuta haavoja.
5 68803 1- Akuutti myrkyllisyys
Viiden Ch. River koirasrotan ryhmille, joiden keskipaino oli 125 g ja jotka oli pidetty vesidieetillä 18 tuntia ennen koetta, annettiin suun kautta koeaineita liuotettuina neutraaliin oliiviöljyyn (1 ml/100 g) annoksina 250, 500, 1000 ja 2000 mg/kg,
Tappava annos määritettiin seitsemän vuorokautta annon jälkeen. Letaaliannos 50 (LD^q) määritettiin Litchfieldin ja Vfilcoxonin menetelmän mukaan.
2 - Tulehduksen vastainen teho
Valittu koe on karrageenin aiheuttama jalkapohjapöhö Winterin mukaan (Proc. Soc. Exp. Biol., 1961, 111, 544). Kolmelle kymmenen rotan ryhmälle, keskipaino 125 g, annettiin suun kautta erilaisia koeaineita annoksina vastaavasti 25, 50 ja 100 mg/kg. Neljännelle ryhmälle (kontrollille) annettiin vain neutraalia oliiviöljyä (1 ml/100 g).
Tunti käsittelyn jälkeen ruiskutettiin 0,1 ml 1 %:sta karra-geenisuspensiota vasemman jalkapohjan kalvojänteeseen. Pöhön voimakkuus määritettiin upottamalla tulehtunut tassu pulssin tilavuuden elohopeamittariin. Pöhön prosentuaalinen esto laskettiin seitsemän määrityksen keskiarvosta, jotka suoritettiin tunnin välein karrageeniannon jälkeen. Annos, joka estää tulehdusta 50 %:lla (IDj-q) , määritettiin yllä kuvatulla tavalla.
3 - Kuumetta alentava teho
Peräsuolilämpötilan mittaamisen jälkeen rotille annettiin ihon alle 1 ml/100 g 20 %:sta panimohiivasuspensiota ja rotat asetettiin vesidieetille. Niiden lämpötila mitattiin uudelleen 17 tuntia myöhemmin.
Näissä koeolosuhteissa peräsuolilämpötilan nousu oli keskimäärin n. 1,5°C.
Sitten eri koeaineet annettiin suun kautta kymmenen rotan ryhmille (keskipaino 140 g) annoksina 25, 50 ja 100 mg/kg. Neljännelle ryhmälle (kontrollille) annettiin vain oliiviöljyä (1 ml/100 <j)· Lämpötilan laskua käsittelyn jälkeen seurattiin tunnin välein viiden tunnin aikana. Keskimääräinen prosentuaalinen esto laskettiin viidestä määrityksestä ottaen huomioon arvon 1,5°C. Yllä kuvatulla tavalla laskettu ID^q on annos, joka alentaa kuumetta 50 %:11a.
_ Γ" 6 68803 4 - Kipuja lievittävä teho Käytettiin Sigmundin ja muiden menetelmää (Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), jonka ovat muuntaneet Hendershot ja Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap., 1959, 125, 237-240) sekä Linee ja Gouret (J. Pharm. (Paris), 1972, 3, 513-515).
Annettaessa hiiren vatsaonteloon 0,25 ml/20 g 0,02 %:sta fenyylibentsokinoniliuosta 5 %:ssa alkoholissa syntyy kipuoireryh-mä, jolle on ominaista värinäliikkeet ja kuopalla olevat kyljet.
Käsiteltiin kymmenen Ch. River koirashiiren ryhmiä (keskipaino 20 g) annoksilla 25, 50 ja 100 mg/kg suun kautta (kontrolliryhmälle annettiin vain neutraalia oliiviöljyä 0,5 ml/20 g) 30 minuuttia ennen fenyylibentsokinonin antoa.
laskettiin yllä kuvatulla tavalla spasmien prosentuaalisesta estosta. Spasmit laskettiin viidestä kymmeneen minuuttiin kipulääkkeen ruiskuttamisen jälkeen.
5 - Haavoja aiheuttava teho Käytettiin Robertin ja Nezamisin menetelmää (Proc. Soc.
Exp. Biol, Med., 1958, 99, 443-447), jonka on muuntanut Lwoff (J. Pharmacol. (Paris), 1971, 2, 81-83).
Kahdenkymmennen Ch. River-kannan rotan ryhmille (keskipaino 130 g), joita pidettiin vesidieetillä vuorokausi ennen koetta, annettiin suun kautta koeaineita annoksina 50, 100, 200, 400 ja 800 mg/kg. Vertailuryhmälle annettiin vain neutraalia oliiviöljyä annoksena 1 ml/100 g.
Kuusi tuntia myöhemmin eläimet tapettiin katkaisemalla ydinjatkos, mahalaukku leikattiin irti, avattiin isokaarretta pitkin ja arvosteltiin pisteasteikolla 0-3 haavojen määrästä riippuen.
Kunkin annoksen haavaumaluku laskettiin seuraavasta kaavasta : pisteiden summa x % haavaumamahalaukut eläinten lukumäärä Tässä pistemenetelmässä 100 %:n haavaumaluku saa arvon 300. 50 %:sta haavoja aiheuttava annos (UD^q) vastaa lukua 150.
7 68803
Taulukko 1
Johdan- Akuutti Tulehduksen Kuumetta Kipuja lie- Haavoja aiheut-nainen myrkylli-estoteho alentava vittävä tava teho n:o syys teho teho LD50 ID50 ID50 16 2000 65 400 50 1 2000 80 56 120 2 700 50 35 49 480 5 2500 75 100 135 6 280 15 5,7 11,2 800 3 600 15 0,7 24 >800
Naprosyne (naprok- seeni) 290 3 4,1 10,6 43
BrufenR
(ibupro- feeni) 780 38 12 9 220 8 68803 en n γό m C - (D σι Πι-h e; o o vo
•H >a> en II
{3 II
S II II vo
f3 VO O LD O VO
•X3 o Ln o vo m rH m *· -g o -H o'- en cm o P vo vo o cn h) 3 vo ti vo θ' Ή O' P - cm cm nv g oo σι lo
•πω rH ^ II
? .5 II
>3 ιι ιι g o m o r- IPS otoo Or-iO' oo h oo t' m mm (0 y ΓΜ CM ' •P (3 m P 1-^
d O
ω s: θ ^ rH ^ ή +j q ^ o ^ qJ (H cn m ^
.JÖ 'fjj II II II II
O g O O O LOOiOin
>(D OLOOO LOLOLOrO
t O' I—I rH
ftJ -C
fN LO
to - VO CN
O ‘l~> O LO ..
·* .,-((1) cn vo rH m
λ: en g rH
3 >i 3 rH || Il II
Ή >i <D tO
2 w o "P o oo ο o) cm loo cmIcm 2 hO go co oo ή vo|o io|h t"1 1-1 ο, p r-» r-~ O' —1 eu r-,
>ijQnJiH O' CD in CO
Ο -M ι-H r-* ** i-H %» P ,C -P nJ v o ^ H^n >i<U d -P vo Γ" X (0
S E-t -H (0 O en 4J il II
ε X P Il in o
35 II 0 >-l LO lO rH
(n C t0 O Ol '—1C ' ' ' ,2 d -P tn m cn - C <0 m m m
P d -P CM CM I ^ dj -P rH rH
.. ft cn d ^ 4-> -P & td to <d d ω -5 tr> λ: > m to
<P ^ X to rH r* O
-P \ C P to H> •S tnee 4J-PCC ., d ε d (D d 0 d CD " w tnc <d P d c d ο -η x; tn -h ^ mtntO (ö-HtO tOtO d Q ,Χ -P > tO -P Cr> -P > r] tJ\tn to -PAIcnto g — en «o -p <o d 'n. «o +i § .. g> C-n f0tn>C f0 $ cn α> o .* ε <u > ft>|OCrH> C rH 2 3 >1 m 0) (0 tOCOQ) tO 3 corn to todiocn
•hd .it; to x: d D Ai to C
ft rH H d -P OlHd-P -h {jrH^O+Jc^Tf-p ε •H >ι £ I) H O' ,C (ϋ 2 Λί^οα) ε e a; ρ α> ε α 3 ρ χ: ή d cd \ λ >η d .d ω d ε h tr ui d d ^s’eheh « ΛεΙε-ΐΕΗ « * 9 68803
Mainittujen tutkimusten tulokset osoittavat selvästi kaavan (I) johdannaisten vähäisen myrkyllisyyden ja käyttökelpoiset tulehduksen vastaiset, kuumetta alentavat, kipuja lievittävät ja haavaumia aiheuttamattomat ominaisuudet. Kaavan (I) johdannaisia voidaan menestyksellisesti antaa ihmiselle erityisesti tulehdusten hoitamiseksi.
Kaavan (I) yhdisteet voidaan formuloida suun kautta antoa varten tabletteina, kapseleina ja suspensioina. Ne voidaan myös formuloida peräpuikkoina annettaviksi peräsuoleen ja ruiskeliuoksina annettaviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolitse.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön yhdisteitä.
Esimerkki 1
Metyyli-(5-isobutyryyli-l-naftyyli)asetaatin valmistus
Johdannainen 1 Tämä yhdiste vastaa yleistä kaavaa (I), jossa R. = CH-., AR„ = CH ^ ^ COCH 3 ja R., = OCH-. ja se valmistetaan seuraavan reaktiokaa- 'ch3 vion mukaan: CH2C02CH3 CH2^°2CH3
CH
{ [ + CHOCC1+A1C1-.+ CH Cl „ * ch/ 3 2 2
' ^ CH0 COCH J
^ ch3
Yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä CaCl2~putkineen, lisäyssuppilolla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna huoneenlämpötilassa olevaan vesihauteeseen) lisättiin sekoittaen voimakkaasti magneettisekoit-timella 250 ml metyleenikloridia ja 200 g alumiinitriUoridia. Sitten lisättiin tiputtaen seos, jossa oli 200 ml metyleenikloridia, 100 g metyylinaftyyliasetaattia ja 60 ml isobutyryy-likloridia. Lisäys päättyi n. 4,5 tunnissa ja seoksen lämpötila pysyi 20-25°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten reaktio- 10 68803 seos hydrolysoitiin kaatamalla 1 litraan jäävettä. Muodostunutta ainesta uutettiin 2 litralla eetteriä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ja saatiin sakea, tumman ruskea öljy.
Kp.,, 5 = 17 5°C
saanto 70 %, n^° = 1,586 Höyryfaasin kaasukromatografia osoitti tislatun tuotteen olevan isomeeriseos. Valtaosan muodosti kaavan (Ia) isomeeri(90%).
Esimerkki 2 (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistus
Johdannainen 2
CH
R = H, AR = COCH 3 ja R = OH
2 ch3 3 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 yhdisteestä hydrolysoimalla seuraavan reaktiokaavion mukaan:
CH C0~CHo CH-CO-H
AAS \A A
i+ EtOH + NaOH + Ho0 · I C ( | .·' 2 V,··' / i rH CH^
COCH 3 COCH
ch3 ch3
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia 1 litran kolvissa 92 g metyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaattia liuotettuna 400 ml:aan etyylialkoholia, johon oli lisätty 16 g nat-riumhydroksia 100 ml:ssa vettä. Etyylialkoholi poistettiin tislaamalla vesihauteessa vakuumissa ja jäljelle jäänyttä esteriä uutettiin eetterillä.
Emäksinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja uutettiin sitten eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri poistettiin tislaamalla ja saatiin keltainen kiintoaine.
Kun oli kolmasti kiteytetty uudelleen yhtä suuret osat bentseeniä ja sykloheksaania sisältävässä seoksesta saatiin 11 6 8 8 0 3 98 %:sti puhdas happo. Sen puhtaus määritettiin esteröimällä diatsometaanilla ja analysoimalla kaasukromatografisesti DEGS-tyyppisellä kolonnilla. Saanto 75 %, sp. 132°C (kirkkaan värittömiä suomuja).
Esimerkki 3 (5-isobutyyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistus
Johdannainen 3 a) Clemmensen-pelkistämällä metyyli(5-isobutyryy1i-1 -naftyyli)asetaatti seuraavan reaktiokaavion mukaan:
CH.CO.CH, CH„COOH
Z j \ Z
f '^( :j + 1-HgCl2 + Zn + HC1 * ' Ί' |
1 xCH H 1 ^CH
COCH CH CH J
nch3 2 ^ch3
Valmistettiin amalgaami seuraavasti:
Lisättiin 300 g:aan sinkkiä 400 ml vettä, 23 g elohopea (II) kloridia ja 15 ml 12-n kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin hyvin voimakkaasti. Sitten sitä pestiin 3 x 500 ml:lla vettä, dekantoitiin ja lisättiin 230 ml vettä ja 150 ml 12-n kloorivetyhappoa.
Muodostuneeseen amalgaamiin lisättiin 28 g metyyli (5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaattia liuotettuna 50 ml:aan etikkahappoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 48 tuntia lisäten 60 ml 12-n kloorivetyhappoa kuumennuksen aikana. Sitten ainesta uutettiin eetterillä ja sinkkin huuhdeltiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin laimealla natriumhydroksi-liuoksella (pH 7), sidottu esteri vapautettiin hapottamalla kloorivetyhapolla (pH 2), suodatettiin ja imusuodatettiin. Laimesta etikkahaposta kiteyttämisen jälkeen sp. oli 172°C ja saanto 50 %.
Reaktiossa muodostui n. 10 % (5-isobutenyyli-1-naftyyli)-etikkahappoa, joka poistettiin kiteyttämällä.
b) Wolff-Kishner-pelkistämällä metyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaatti seuraavan reaktiokaavion mukaan: 12 68803
CH2C09CH3 CH2COOH
! C ' \( . + 1 -II„N - NH + KOH - - >, Γ~^ j 2-ΗΓ+ .. CH 2 H 1 ^CH3
COOH'^ J CH CH . J
""ch3 2 'ch3
Yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, lisättiin 250 ml trietyleeniglykolia ja sitten 34 g 95 %:sta kaliumhydroksidia ja seosta kuumennettiin 60°C:ssa. Lisättiin 54 g metyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaattia ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 120°C:ssa. Tätä kuumennusta jatkettiin tunti ja sitten seosta seisotettiin yli yön.
Sitten lisättiin 20 ml hydratsiinia kuumentaen samalla 130°C:ssa ja sekoittaen voimakkaasti. Kuumennus tapahtui palautus jäähdyttäen ja tätä ylläpidettiin tunti.
Poistettiin hydratsiinin ylimäärä ja vesi (johon oli lisätty vaahdonestoainetta) ja ainesta kuumennettiin pysty-jäähdyttäen 200°C:ssa neljä tuntia.
Jäähtynyt seos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja tehtiin happamaksi ρΗ-arvoon n. 2 12-n kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka eristettiin imusuodattamalla ja kiteytettiin, sp. 172°C, saanto 50 %.
Esimerkki 4 (5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetoanilidin valmistus
Johdannainen 4
CU
R. = H, AR = COCH ja R0 = NH \( /)
12 CH3 3 N-V
Tämä yhdiste valmistettiin kaksivaihemenetelmän avulla esimerkin 2 yhdisteestä.
a) (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahappokloridi valmistettiin seuraavan reaktiokaavan mukaan: n 68803 CH2COOH CH^COCl λ( ί+ soci2........ ' IQJ^ coch' j coch'' j ^CH3 ^CH3
Lisättiin 20 ml tionyylikloridia 4 g:aan hienoksi jauhettua (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahappoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 minuuttia. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin kuumentamalla vesihauteessa vakuumissa. Muodostunut happo käytettiin epäpuhtaana.
b) (5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetoanilidi valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: CH-COCl CH CO KH—/( ) J- _ .,· ...··'· w U K/J + <f ) nh2 * > ^CHo
COCH COCH
^ch3 "'ch3
Liuos, jossa oli 8 g aniliinia 20 ml:ssa eetteriä, lisättiin liuokseen, jossa oli 4,4 g yllä saatua happoklori-dia 60 ml:ssa eetteriä . Seosta sekoitettiin laimeassa kloori-vetyhapossa ja uutettiin bentseenillä.
Bentseenifaasia pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja bentseeni poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa. Tuote kiteytettiin laimeasta EtOH:sta, sp.
142 C, saanto 90%.
_ ττ 14 68803
Esimerkki 5
Metyyli-2-(5-isobutyryyli-1-naftyyli)propionaatin valmistus
Johdannainen 5
/C H
R = CH , AR = COCH ja R^ = OCH
Z ^CH3 j Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: ^CH^CHC02CH3 CH3CHC02CH3 ( T( ]\ + 3'CHC0C1 + AlCl., + CH-.C1 (f \ CHi
I ,-CH COCH" J
ch3
Voimakkaasti magneettisekoittaen lisättiin 125 ml mety-leenikloridia ja 60 g alumiinitrikloridia 500 ml:aan kolmikaula-kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä CaCl2~putkin, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla (mainittu kolmikaulakol-vi upotettuna huoneenlämpötilassa pidettyyn vesihauteeseen). Lisättiin tiputtaen 32,1 g metyyli-2-(1-naftyyli)propionaattia ja 18 ml isobutyryylikloridia liuotettuna 100 ml:aan mety-leenikloridia. Lisäys kesti 2,5 tuntia. Lisäyksen päätyttyä aineosia sekoitettiin jatkuvasti keskenään. Hydrolyysi suoritettiin kaatamalla reaktioseos jääveteen. Ainesta uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, öljymäi-nen jäännös tislattiin ja saatiin otsikkoyhdiste. Kp^ ^ 185°C, nj^ = 1,5755, saanto = 70 %.
15 68803 Tämä tuote on isomeeriseos, jonka valtaosana on kaavan (Ia) isomeeri.
Esimerkki 6 2- (5-isobutyryyli-1-naftyyli)propionihapon valmistus
Johdannainen 6 /CH3
R. - CH , AR = COCH ja R = OH
z ^ ch3 3 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 5 saadusta yhdisteestä seuraavan kaavion mukaan: ch3chco2ch3 ch3chco2h Q (^)j + Et°H + H2° + Na0H ->
I CH^ CH
C0CH-ch coc' CH3 'CHj
Liuotettiin 23 g esimerkissä 5 saatua esteriä 160 ml:aan etyylialkoholia, lisättiin liuos, jossa oli 3,5 g natriumhydroksidia 40 ml:ssa vettä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa ja jälj^le jäänyttä esteriä uutettiin eetterillä. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja happoa uutettiin eetterillä. Eetteri-faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Happo kiteytettiin sykloheksaanista.
Saatiin 98 %:sti puhdas happo kiteyttämällä kolmasti uudelleen. Sen puhtaus määritettiin esteröimällä diatsometaanilla ja analysoimalla muodostunut esteri kaasukromatografisesti, sp. 108°C ja saanto 40 %.
Esimerkki 7 2- (5-isobutyyli-l-naftyyli)propionihar>on valmistus -
Johdannainen 7 68803 CH.
3
R, = CH , AR = CH^CH ja R_ = OH
3 2 ^ CH3 Tämä yhdiste valmistettiin Clemmensen-pelkistämällä esimerkissä 5 saatu metyyli-2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli)-propionaatti seuraavan reaktiokaavion mukaan:
CH3CHC02CH3 CH3CHCOOH
(D1Q12^vH9Cl2 + HC1 —>(ÖIQ) COCH ^ 3 /CH3
^CH CH CHS
ch3
Analgaama valmistettiin seuraavasti:
Lisättiin 148 g:aan sinkkiä 7,4 g elohopea(II)kloridia) 140 ml vettä ja 7,4 ml l-2n kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Sitä pestiin 3 x 140 ml:11a vettä ja dekantoitiin. Sitten lisättiin 180 ml vettä ja 60 ml 12-n kloorivetyhappoa.
Muodostuneeseen amalgaamaan lisättiin 10 g metyyli-2-(5-iso-butyryyli-l-naftyyli)propionaattia liuotettuna 30 ml:aan etikka-happoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 72 tuntia lisäten 40 ml 12-n kloorivetyhappoa kuumennuksen aikana. Ainesta uutettiin eetterillä ja sinkkiä ravisteltiin eetterin kera. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-ar-voon 7, sidottu happo vaoautettiin hapottamalla kloori-vetyhapolla (pH 2) ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Muodostunut happo kiteytettiin pentaanista, sp. 100WC, saanto 50 %.
Esimerkki 8 2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli) propionnilidin valmistus
Johdannainen 8 17 68803 ^ch3 R, = CH0 , AR0 = COCH ja R = NH—\(~) > 1 32 ^ ch3 noo/ Tämä yhdiste valmistettiin kaksivaihemenetelmän avulla esimerkissä 6 valmistetusta haposta.
a) 2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli) propionihappokloridi valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: ch3chcooh ch3chcoci [(¾¾1 + soclz —> (ölQ] PH ^.CH.,
Coch ^ 3 COCiO
v CH3 CH3
Lisättiin 25 ml tionyylikloridia 5 g:aan esimerkissä 6 saatua, hienojakoista happoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 minuuttia. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin vakuumissa kuumentamalla vesihauteessa. Muodostunut happokloridi käytettiin epäpuhtaana.
b) 2-(5-isobutyryyli-l-naftyyli)propi6anilidi valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: CH^CHC0NH-/( ) ) ch3chcoci j I vr_/ + <(o])"nh2—> (OIO] i ^CH ' /CH3 COCH COCH ^ XCH3 CH3
Liuos, jossa oli 9,3 g aniliinia 20 ml:ssa eetteriä lisättiin liuokseen, jossa oli 5,5 g yllä saatua happokloridia 60 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin laimeassa kloorivetyhapossa ja uutettiin is 68803 bentseenillä. Bentseenifaasia pestiin vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja bentseeni poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa. Tuote kiteytettiin laimeasta etyylialkoholista, sp. 136°C, saanto 86 %.
Esimerkki 9
Metyyli-2-(5-isobutyryyli-1-naftyyli)butyraatin valmistus
Johdannainen 9
^ CH
R. = C_H , AR„ = COCH J ja R, = OH
1 2 5 2 ^ ch3 3 Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: c2h£hco2ch3 c2h5chco2ch3 + 3CHC0Cl+AlCl,+CHoClo -> CH3- 3 2 2 U ^4;·.-^ COCH^ J '^n-CH3 500 ml:n kolmikaulakolviin, jonka sisältöä sekoitettiin hyvin voimakkaasti magneettisekoittimella ja joka oli varustettu jäähdyttimellä sen yläpäässä olevine CaCl2“putkineen, tiputus-suppilolla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna 20° - 25°C:n vesihauteeseen), lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja 60 g alumiinitrikloridia. Sitten lisättiin tiputtaen 32 g metyyli-2-(1-naftyyli)-butyraattia ja 18 ml isobutyryylikloridia liuotettuina 125 ml:aan metyleenikloridia ja lisäyksen jälkeen seosta seisotettiin kolme tuntia. Sitten reaktioseos hydrolysoitiin kaatamalla jäihin, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmasti eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin.
Kp.^ = 180°C, n2^ = 1,568, saanto = 60 %.
Tämä tuote on isomeeriseos, jonka valtaosan muodostaa kaavan (Ia) isomeeri (80%).
68803
Esimerkki 10
Metyyli-2- (S-isobutyryyli-l-naftyyli)-pentanoaatin valmistus
Johdannainen 10 19 /CH3 R, = C H , AR = COCH ^ J ja R, = OCH-.
^ ch3 3 3 Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan:
C,H CHCO CH
C3H7CHC02CH3 01 z * OIO] + ch^ ™coci+aici3+ch2ci2^ ΓΟΤΟ,
I CH
COCH^ 3 "ch3 500 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu jäähdytti-mellä CaCl0-putkineen, tiputussuppililla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna n. 25°C vesihauteeseen) ja sekoittaen kolvin sisältöä erittäin voimakkaasti magneettisekoittimella , lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja 40 g alumiinitrikloridia. Sitten lisättiin tiputtaen 24 g metyyli-2-(1-naftyyli)-pentanoaattia ja 12 ml isobutyryylikloridia liuotettuina 100 ml:aan metyleenikloridia. Reaktioseosta magneettisekoitettiin kaksi tuntia lisäyksen päätyttyä ja hydrolysoitiin sitten kaatamalla jäihin. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatiJLla ja liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin.
Kp.^ = 180°C, n^ = 1,602, saanto = 55 %.
Tämä tuote oli isomeeriseos, jonka valtaosan muodosti kaavan (Ia) isomeeri (n. 70 %).
20 68803
Esimerkki 11
Metyyli- (5-sykloheksyylikarbonyyli-l-naftyyli)asetaatin -valmistus
Johdannainen 11
Rx = H, AR2 = CO ^ } R3 = OCH3 Tämä yhdiste valmistettiin seuraavan reaktiokaavion mukaan: ch2co2ch3 ch2co2ch3 ϋρ + (^) + aici3 * ch!cii ~* (Ol(j lo 500 ml:n kolmikaulakolviin, jonka sisältöä sekoitettiin erittäin voimakkaasti ja joka oli varustettu jäähdyttimellä sen päässä olevine CaCl-putkineen, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla (kolvi upotettuna 20° - 25°C:n vesihauteeseen), lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja sitten 50 g alumiinitrikloridia voimakkaasti sekoittaen. Sitten lisättiin tiputtaen 25 g metyyli-(n-naftyyli) asetaattia ja 20 g sykloheksaanikarboksyylihappokloridia liuotettuina 100 ml:aan metyleenikloridia. Lisäyksen päätyttyä aineosia sekoitettiin kaksi tuntia ja sitten reaktioseos hydrolysoitiin kaatamalla jäihin. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt orqaaniset uutteet kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumis- sa. Kp.4 = 220°C, n^ = 1, 588, saanto 40 %.
Esimerkki 12 (5-sykloheksyylikarbonyyli-l-naftyyli)-etikkahapon valmistus Johdannainen 12
R3 = H, AR2 = CO —^ ^ ja R3 = OH
Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 11 saadusta johdannaisesta seuraavan reaktiokaavion mukaan: 21 68803
CH,CO_CH, CH..COOH
Δ ί. ό L· + EtOH + NaOH + H20
CO (3 coQ
Liuos, jossa oli 6 g metyyli(5-sykloheksyylikarbonyyli-1-naftyyli)asetaattia 60 ml:ssa etyylialkoholia lisättiin liuokseen, jossa oli 1 g natriumhydroksidia 10 mlrssa vettä ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia 250 ml:n kolvissa. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa vesihauteessa. Reagoimatonta esteriä uutettiin eetterillä. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Vapaata happoa uutettiin eetterillä, eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Happo kiteytettiin uudelleen bentseenistä, saanto 60 %, sp. 190°C.
Esimerkit 13-15 Käyttäen esimerkkiä 1 vastaavaa menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: metyyli(5-asetyyli-1-naftyyli)asetaatti, johdannainen 13 (kp.^ ^ = 150°C) metyyli(1-naftyyli)asetaatista ja asetyylikloridista, etyyli(5-asetyyli-1-naftyyli)asetaatti, johdannainen 14 (kp^ ^ = 170°C) etyyli(1-naftyyli)asetaatista ja asetyylikloridista, ja etyyli(5-isobutyryyli-1-naftyyli)asetaatti, johdannainen 15 (kp.2 = 190°C) etyyli(1-naftyyli)asetaatista ja isobutyryylikloridista.
Esimerkki 16
Samalla tavoin kuin esimerkissä 2 valmistettiin (5-asetyyli-1-naftyyli)etikkahappo (johdannainen 16, sp. 155°C) johdannaisesta 13 hydrolysoimalla.
Claims (7)
- 22 6 8 8 0 3
- 1. Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-naftyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat yleistä kaavaa: R CIICOR, (I) AR^ jossa on vetyatomi tai suora tai haarautunut ^-alkyyli-ryhmä, R2 on suora tai haarautunut _g-alkyyliryhmä tai syklo-heksyyliryhmä A on karbonyyli- tai metyleeniryhmä ja R^ on hydroksiryhmä, suora tai haarautunut -alkoksiryhmä tai aniliinoryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, joka on kaavaa R1CHCOOR (ii> jossa R^ merkitsee kuten yllä ja R on suora tai haarautunut _6~alkyyliradikaali, reagoida kaavaa R2C0C1 olevan happo-kloridin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa liuottimessa yhdisteeksi, joka on kaavaa: R1CHCOOR 0O 111 COR2 23 6 8 8 0 3 b) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa R on OH-ryhmä, hydrolysoidaan edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) esteri yhdisteeksi, joka on kaavaa: R.j CHCOOH (Ib» COR2 c) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa A on metylee-niryhmä ja R^ on hydroksi- tai alkoksiryhmä, pelkistetään selektiivisesti jommassa kummassa edellisessä vaiheessa saatu kaavan (Ia) tai (Ib) yhdiste yhdisteeksi, joka on kaavaa: R CHCOR,. 0¾ ch2r2 d) kaavan (I) yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on ani-liinoryhmä, muutetaan kaavan (Ib) tai (Ie) yhdiste, jossa on OH, happohalogenidiksi, ja käsitellään sitten muodostunutta yhdistettä aniliinilla yhdisteeksi, joka on kaavaa: R1CHCONH 00 ar2 e) ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. ___ TV' 24 68803
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on metyyli-, isopropyyli- tai syklo-heksyyliryhmä ja on hydroksi-, metoksi- tai etoksiryhmä tai aniliinitähde.
- 3. Menetelmä (5-isobutyryyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) annetaan metyyli(1-naftyyli)asetaatin ja isobuty-ryylikloridin reagoida ammoniumkloridin läsnäollessa metyleeni-kloridissa ja (b) hydrolysoidaan kohdassa a) saatu tuote palautus-jäähdyttäen käyttämällä natriumhydroksidivesiliuosta.
- 4. Menetelmä (5-isobuturyyli-1-naftyyli)etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan metyyli(1-naftyyli)asetaatin ja isobuty-ryylikloridin reagoida ammoniumkloridin läsnäollessa metylee-nikloridissa ja (b) Clemmensen-pelkistetään kohdassa a) saatu tuote sinkkiamalgaamilla väkevässä kloorivetyhappoliuoksessa kuumentaen pystyjäähdyttäen etikkahapon kera.
- 5. Menetelmä 2-(5-isobutyryyli-1-naftyyli)propionihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan metyyli-2-(1-naftyyli)propionaatin ja iso-butyryylikloridin reagoida ammoniumkloridin läsnäollessa mety-leenikloridissa ja b) hydrolysoidaan kohdassa a) saatu tuote palautusjäähdyttäen käyttämällä natriumhydroksidivesiliuosta. 68803
- 1. Analogiförfarande för framställning av nya terapeu-tiskt användbara 1-naftylättiksyraderivat med den allmänna formeln: R. CHCOR-j ^ 3 2 väri R^ är en väteatom eller en rak eller förgrenad C^_g-al-kylsrest, R2 är en rak eller förgrenad C1_6~alkylrest eller en cyklohexylrest, A är en karbonyl- eller metylengrupp och R^ är en hydroxigrupp, en rak eller förgrenad _g-alkoxirest eller en anilinorest, samt för framställning av deras farma-ceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) väri R.j anger samma som ovan och R är en rak eller förgrenad C^_6~alkylradikal, bringas att reagera med en syraklorid med formeln R2C0C1 i närvaro av aluminiumklorid i ett lösnings-medel och bilda en förening med formeln: R^HCOOR (Ia’ C0R2 26 6 8 803 b) för framställning av en förening med formeln (I), väri R är en OH-grupp, hydrolyseras den i det föregäende ske-det erhallna estern med formeln (Ia) tili en förening med formeln: R1CHCOOH [OTO] IIb) cor2 c) för framställning av en förening med formeln (I), väri A är en metylengrupp och R^ är en hydroxi- eller alkoxi-grupp, reduceras selektivt den i nägondera av de föregäende skedena erhallna föreningen med formeln (Ia) eller (lb) tili en förening med formeln: R1CHCOR3 dc) CH2R2 d) för framställning av en förening med formeln (I), väri R^ är en anilinorest, omvandlas en förening med formeln (Ib) eller (Ie), väri R^ är OH, tili en syrahalogenid, och den bildade föreningen behandlas sedan med anilin att bilda en förening med formeln: R1CHCONH ©G- AR2 e) och om man sä vill, omvandlas den erhallna föreningen med formeln (I) till sitt farmaceutiskt godtagbara sait. tv
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7802932 | 1978-02-02 | ||
| FR7802932A FR2416214A1 (fr) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Derives d'acide naphtyl-1 acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790329A7 FI790329A7 (fi) | 1979-08-03 |
| FI68803B FI68803B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68803C true FI68803C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=9204133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790329A FI68803C (fi) | 1978-02-02 | 1979-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356188A (fi) |
| JP (1) | JPS6033373B2 (fi) |
| AT (1) | AT358566B (fi) |
| AU (1) | AU521126B2 (fi) |
| BE (1) | BE873890A (fi) |
| CA (1) | CA1100989A (fi) |
| CH (1) | CH640818A5 (fi) |
| DE (1) | DE2903094C3 (fi) |
| DK (1) | DK25779A (fi) |
| ES (1) | ES477076A1 (fi) |
| FI (1) | FI68803C (fi) |
| FR (1) | FR2416214A1 (fi) |
| GB (1) | GB2016004B (fi) |
| GR (1) | GR66431B (fi) |
| HU (1) | HU176542B (fi) |
| IE (1) | IE48058B1 (fi) |
| IL (1) | IL56461A (fi) |
| IT (1) | IT1165152B (fi) |
| LU (1) | LU80811A1 (fi) |
| MX (1) | MX5760E (fi) |
| NL (1) | NL7900721A (fi) |
| NO (1) | NO150878C (fi) |
| NZ (1) | NZ189518A (fi) |
| PH (1) | PH15995A (fi) |
| PT (1) | PT69151A (fi) |
| SE (1) | SE445733B (fi) |
| ZA (1) | ZA79271B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1150687B (it) * | 1982-03-16 | 1986-12-17 | Isnardi Pietro & C Spa | Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4454341A (en) * | 1983-03-03 | 1984-06-12 | Sri International | Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives |
| IT1173369B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| IT1173368B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| CN111499504A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-08-07 | 浙江理工大学 | 一种α-萘乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2394916A (en) * | 1945-05-31 | 1946-02-12 | American Chem Paint Co | Methods and compositions for killing weeds |
| US4009197A (en) * | 1967-01-13 | 1977-02-22 | Syntex Corporation | 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof |
-
1978
- 1978-02-02 FR FR7802932A patent/FR2416214A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-01-18 IL IL56461A patent/IL56461A/xx unknown
- 1979-01-22 DK DK25779A patent/DK25779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-22 LU LU80811A patent/LU80811A1/xx unknown
- 1979-01-23 ZA ZA79271A patent/ZA79271B/xx unknown
- 1979-01-23 SE SE7900601A patent/SE445733B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-23 ES ES477076A patent/ES477076A1/es not_active Expired
- 1979-01-24 GR GR58179A patent/GR66431B/el unknown
- 1979-01-27 DE DE2903094A patent/DE2903094C3/de not_active Expired
- 1979-01-29 PT PT7969151A patent/PT69151A/pt unknown
- 1979-01-29 CA CA320,404A patent/CA1100989A/en not_active Expired
- 1979-01-30 NL NL7900721A patent/NL7900721A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-30 AU AU43771/79A patent/AU521126B2/en not_active Ceased
- 1979-01-30 IE IE146/79A patent/IE48058B1/en unknown
- 1979-01-31 NZ NZ189518A patent/NZ189518A/xx unknown
- 1979-02-01 NO NO790328A patent/NO150878C/no unknown
- 1979-02-01 IT IT67215/79A patent/IT1165152B/it active
- 1979-02-01 CH CH99579A patent/CH640818A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 HU HU79II289A patent/HU176542B/hu unknown
- 1979-02-01 PH PH22155A patent/PH15995A/en unknown
- 1979-02-01 AT AT75879A patent/AT358566B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 MX MX797697U patent/MX5760E/es unknown
- 1979-02-01 FI FI790329A patent/FI68803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 JP JP54011346A patent/JPS6033373B2/ja not_active Expired
- 1979-02-02 BE BE0/193229A patent/BE873890A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 GB GB7903722A patent/GB2016004B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-07-28 US US06/173,171 patent/US4356188A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4585788A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| EP0046082B1 (en) | 8-aza-16,16-difluoroprostanoids | |
| US3822310A (en) | Substituted indenyl acetic acids | |
| FI68803C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter | |
| HU199385B (en) | Process for producing alpha-halogencarboxylic acids and derivatives thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CA1230127A (en) | Phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use | |
| US4258057A (en) | Prostaglandin derivatives of the Δ2,4-11-deoxy-PEG series | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4645858A (en) | Pentanedioic acid derivatives | |
| FI81346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| US4816472A (en) | Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4020094A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity | |
| US3966820A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo-[A,D]cycloheptenes, the esters and ethers thereof, having pharmaceutical activity, and methods and compositions for the use thereof | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| US3642869A (en) | 5 8-dihydronaphthyloxy acetic acids | |
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| US4038299A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] -cycloheptene esters | |
| US4906669A (en) | Isoprenoid derivatives and anti-ulcer agents containing the same | |
| CA1276032C (en) | Polyene compounds | |
| US4051260A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof | |
| US3894057A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxycarboxylic acids, esters | |
| US4273787A (en) | 1-Alkyl,1-phenyl-butenes | |
| US4172949A (en) | 2,4-Disubstituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes | |
| US3975540A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: INSTITUT DE RECHERCHE SCIENTIFIQUE |