HU176542B - Process for preparing 1-naphtyl-acetic acid nerivatives - Google Patents

Process for preparing 1-naphtyl-acetic acid nerivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176542B
HU176542B HU79II289A HUII000289A HU176542B HU 176542 B HU176542 B HU 176542B HU 79II289 A HU79II289 A HU 79II289A HU II000289 A HUII000289 A HU II000289A HU 176542 B HU176542 B HU 176542B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chloride
naphthyl
defined above
isobutyryl
Prior art date
Application number
HU79II289A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Pacheco
Demeter Yavordios
Jean Koeberle
Marie-A Descours-Saint-Martino
Original Assignee
Inst Rech Scient Irs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Rech Scient Irs filed Critical Inst Rech Scient Irs
Publication of HU176542B publication Critical patent/HU176542B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány új 1-naftilecetsav-származékok előállítására alkalmas éljárásra vonatkozik.
Az 1-naftilecetsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
Rj hidrogénatom vagy valamely 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport,
R2 valamely 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport vagy ciklohexil-csoport,
A karbonil-csoport vagy metilén-csoport,
R3 hidroxil-csoport, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport, vagy egy (1) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyszerészetileg elfogadható sókat is elő lehet állítani.
Hasonló vegyületek ismeretesek az 1406 509 számú francia szabadalmi leírásból. Ezek olyan 1-naftilecetsav-származékok, amelyek a 4- vagy 5-helyzetben valamilyen szubsztituált fenil-csoportot tartalmaznak helyettesítőként, és amelyek karboxil-csoportja szabad, vagy egy alkil- vagy dialkilaminoalkil-csoporttal van észteresítve.
Ezek a vegyületek annyiban különböznek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől, hogy a 4- és
5-helyzetben aromás szubsztituenst tartalmaznak. E vegyületeket oly módon állítják elő, hogy a 4- vagy 5-helyzetben aromás szubsztituenst tartalmazó más 1-naftilecetsav-származékokat hidrolizálnak.
A 3507 M számú francia szabadalmi leírásból ismeretes az 5-fenil-l-naftil-ecetsav, amely gyógyászati hatás2 sál rendelkezik. E vegyületet az előbb említett francia szabadalmi leírás szerinti eljárással állítják elő.
Az 1 280 837 számú NSZK közzétételi iratból monovagy diszubsztituált arilecetsav-származékok előállítási 5 eljárása ismeretes. E származékok szubsztituensei között azonban nem szerepel 5-helyzetben szubsztituált 1-naftil-csoport.
Az(I) általános képletű 1-naftilecetsav-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Rt jelentése a fenti és R valamely 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, egy R2COC1 általános képletű savkloriddal reagáltatunk alumíniumklorid jelenlétében valamely oldószerben, és a kapott (la) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport, a kapott (la) általános képletű észtert hidrolizáljuk és a keletkező (lb) általános képletű vegyületet elválasztjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése metilén-csoport & R3 hidroxil- vagy alkoxi-csoport, valamely előző lépésben kapott (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet szelektív módon redukálunk és a kapott (Ic) általános képletű vegyületet el25 különítjük, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj egy (1) képletű csoport, olyan (lb) vagy (Ic) általános képletű vegyületet, amelyben R3 hidroxil-cso30 port, savhalogeniddé alakítunk és ezt követően a kelet kező vegyületet anilinnal kezeljük, és a kapott (Id) általános képletű vegyületet elválasztjuk.
Rj előnyösen metil-, etil- vagy propil-csoport.
R2 előnyösen metil-, izopropil- vagy ciklohexil-csoport.
R3 előnyösen hidroxil-, metoxi- vagy etoxi-csoport vagy egy anilin-maradék.
Az a) lépésben használt oldószer előnyösen metilénklorid.
Az észter hidrolízisét ab) lépésben például vizes nátriumhidroxid-oldattal végezzük valamilyen oldószerben, így etilalkoholban visszafolyatás közben.
Az (lb) vagy (Ic) általános képletű savnak (Id) képletű amiddá történő alakítását két lépésben végezzük. Először a savat halogeniddé, különösen kloriddá alakítjuk, tionilkloriddal, majd a keletkező halogenidet anilinnal reagáltatjuk valamely oldószerben, így éterben.
Olyan (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A metilén-csoport, valamely (la) vagy (lb) általános képletü vegyületet szelektív módon redukálunk Clemmensen módszere szerint, vagy Wolff—Kishner redukció útján.
Clemmensen módszere szerint először amalgámot készítünk cinkből és merkurikloridból tömény sósavas közegben, majd ezt az amalgámot a kezelendő vegyülettel reagáltatjuk visszafolyatás közben megfelelő oldószerben, így ecetsavban.
Egy módosításnak megfelelően Wolff—Kishner redukciót alkalmazunk, amely abban áll, hogy melegítés közben, káliumhidroxid jelenlétében és megfelelő oldószerben, így trietilénglikolban, hidrazint reagáltatunk az átalakítandó vegyülettel.
Olyan (Id) általános képletű vegyületek előállítása érdekében, ahol A metilén-csoport és R3 egy (1) képletű csoport, az (Ic) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahogy az előzőekben említettük, először savhalogenidekké alakítjuk, majd a keletkező vegyületeket anilinnal kezeljük.
(la) általános képletű észterek előállítására valamely (lb) általános képletű savat hagyományos módon észterezhetünk egy R3OH általános képletnek megfelelő alkohollal.
A reakciókat abban az esetben, ha a kiindulási (II) általános képletű vegyületben R metil-csoport, vázlatosan az A) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A következő nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak.
1. példa
Metil-[5-izobutiril-l-naftil]acetát előállítása
1. számú származék
Ez a vegyület olyan (I) általános képletnek megfelelő származék, ahol Rj——CH3, AR2=—COCH(CHg)2 és R3=—OCHj és a B) reakcióvázlat szerint állítható elő.
Egy háromnyakú 1 literes lombikba, amely kalciumkloridos csapdával ellátott hűtővel, adagoló tölcsérrel és hőmérővel van felszerelve, és amelyet vízfürdőn tartunk szobahőmérsékleten, hozzáadunk 250 ml metilénkloridot, majd ezt követően erőteljes keverés közben 200 g alumíniumkloridot. Az elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 200 ml metilénklorid, 100 g metil-naftilacetát és 60 ml izobutírilklorid elegyét. A hozzáadás körülbelül 4,5 óra alatt befejeződik, ekkor az elegy hőmérsékletét °C és 25 °C között tartjuk, majd a hozzáadás befejeződése után további 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet hidrolizáljuk oly módon, hogy 1 liter jég—víz-elegybe öntjük. A keletkező anyagot 2 liter éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az étert és a metílénklorídot ledesztilláljuk, így sűrű, sötétbarna olajat kapunk.
Fp = 175 °C
Kitermelés 70% n™—1,536
A gőzfázisú kromatográfia (VPC) azt mutatja, hogy a ledesztillált termék izomerek elegye, amelyben az (la) általános képletnek megfelelő tennék 90%-nál nagyobb mennyiségben van jelen.
2. példa [5-izobutiril-l-naftil]ecetsav előállítása
2. számú származék
Rj==—H; AR2=—COCH(CH3)2 és R3=—OH
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint előállított vegyületből kapjuk hidrolízissel a C) reakcióvázlatnak megfelelő módon.
Egy 1 literes lombikban feloldunk 92 g metil-[5-izobutiril-l-naftiljacetátot 400 mi etilalkoholban, amelyhez hozzáadjuk 16 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az etilalkoholt csökkentett nyomáson vízfürdőn ledesztilláljuk és a maradék észtert éterrel extraháljuk.
Az alkalikus fázist sósavval 2 pH-ra savanyítjuk és utána éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert lepároljuk, ily módon sárga színű szilárd anyagot kapunk.
A terméket egyenlő rész benzol-ciklohexán- 98%-os ecetsav-elegyből átkristályosítjuk. A termék tisztaságát diazometánnal való észterezéssel és DEGS típusú oszlopon VPC analízissel bizonyítjuk.
Kitermelés 75%;
Op. 132 °C (színtelen fényes pikkelyek)
3. példa [5-izobutil-l-naftil]ecetsav előállítása
3. számú származék
Rj=—H AR2=—CH2CH(CH?)2 R3=—OH
a) Clemmensen redukcióval metil-[5-izobutiril-l-naftil]-acetátból állítjuk elő a vegyületet a D) reakcióvázlat szerint.
Amalgámot készítünk a következő módon:
300 g cinkhez hozzáadunk 400 ml vizet, 23 g merkurikloridot és 15 ml 12 n sósavat és az elegyet erőteljesen keverjük, ezt követően 3 x 500 ml vízzel mossuk és dekantáljuk, majd 230 ml vizet és 150 ml 12 n sósavat adunk hozzá.
A keletkező amalgámhoz hozzáadunk 28 g metil(5-izobutiril-l-naftiljacetátot 50 ml ecetsavban oldva és az egészet 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A visszafolyatás közben 60 ml 12 n sósavat adunk az elegyhez. Az anyagot ezután éterrel extraháljuk és a cinket éterrel öblítjük. Az éteres fázist (7-es pH-jú) híg nát2 riumhidroxid-oldattal mossuk, a kivont észtert (2-e pHjú) sósavas oldattal való megsavanyítással felszabadítjuk, szűrjük és utána leszívatjuk. A kapott terméket híg ecetsavból átkristályosítjuk.
Op. 172 °C.
Kitermelés 50%.
Körülbelül 10% [5-izobutenil-l-naftil]ecetsav képződik a reakció során, amelyet a kristályosodás folyamán kinyerünk.
b) A metil[5-izobutiril-l-naftil]acetátot Wolff—Kishner redukciójával állítjuk elő a vegyületet az E) reakcióvázlat szerint.
Egy háromnyakú 1 literes lombikba, amely mechanikus keverővei, hűtővel és hőmérővel van felszerelve, beviszünk 250 ml trietilénglikolt és ezt követően 34 g 95%-os káliumhidroxidot. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 54 g metil[5-izobutiril-l-naftil]acetátot és az elegyet 120 °C-on visszafolyatás közben melegítjük 1 óra.hosszat. Ezután az elegyet éjszakán át állni hagyjuk.
Ezt követően 20 ml hidrazint adunk az elegyhez miközben 130 °C-ra melegítjük keverés közben, majd az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük.
A hidrazinfelesleget és a vizet (habzásgátló hozzáadásával) eltávolítjuk és az anyagot 200 °C-on 4 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk.
A lehűlt elegyet 500 ml vízbe öntjük és 12 n sósavval
2-es pH-ra savanyítjuk. A keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük és kikristályosítjuk.
Op. 172 °C.
Kitermelés 50%.
4. példa [5-izobutiril-l-naftil]acetanilid előállítása
4. számú származék
Rj=—H AR2=—COCH(CH3)2 R3=(l) csoport Ezt a vegyületet egy kétlépéses módszerrel állítjuk elő a 2. példa szerinti vegyületből.
a) [5-izobutiriU-naftil]ecetsavkloridot készítünk az F) reakcióvázlat szerint.
ml tionilkloridot adunk 4 g finoman porított [5-izobutiril-l-naftil]ecetsavhoz és az elegyet 20 percig visszafolyatás közben melegítjük. A tionilkloridfelesleget vízfürdőn való melegítés közben csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a keletkező savkloridot tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
b) [5-izobutiril-l-naftil]acetanilidet állítunk elő a G) reakcióvázlatnak megfelelően.
g anilin 20 ml éterrel készített oldatát hozzáadjuk
4,4 g előzőleg kapott savkloridhoz, amelyet 60 ml éterben oldottunk. Az elegyet híg sósavval keverjük és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és a benzolt vízfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A terméket híg etanolból kikristályosítjuk.
Op. 142 °C.
Kitermelés 90%.
5. példa
MetiI-2-[5-izobutiril-l-naftil]propionát
5. számú származék
R,=—CH3 AR2=—COCH(CH3)2 R3=—OCHj
Ezt a vegyületet a H) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő.
Egy 500 ml-es háromnyakú lombikba, amely kalcium- kloridos csapdával ellátott hűtővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel van felszerelve és amelyet szobahőmérsékleten tartott vízfürdőbe merítünk, mágneses keverővei való erőteljes keverés közben beviszünk 125 ml metilénkloridot és 60 g alumíniumkloridot. Ezután cseppenként 10 hozzáadjuk az elegyhez 32,1 g metil-2-(l-naftil)-propionát és 18 ml izobutirilklorid 100 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás 2,5 órát vesz igénybe. A hozzáadás befejezése után az anyagokat folyamatos keveréssel érintkeztetjük egymással, majd az elegyet hidroli15 záljuk oly módon, hogy jég—víz-elegybe öntjük. Az ily módon előállított terméket éterrel extraháljuk, a szerves fázist mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, az étert és a metilénkloridot ledesztilláljuk, majd a viszszamaradó olajat desztilláljuk. Ily módon a címszerinti 20 terméket kapjuk.
Fp. 15=185 °C n£=l,5755.
Kitermelés 70%.
Ez a termék izomerek elegye, amely nagyobb részben az (la) általános képletnek megfelelő izomerből áll.
6. példa
2-[5-izobutiril-l-naftil]propionsav előállítása
6. számú származék
R,=—CH3 AR2=—COCH(CH3)2 r3=—oh Ezt a vegyületet az 5. példa szerinti vegyületből állítjuk elő az I) reakció vázlat szerint.
23 g 5. példa szerint előállított észtert feloldunk 160 ml etilalkoholban és az oldathoz hozzáadjuk 3,5 g nátriumhidroxid 40 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az alkoholt csökkentett nyomáson vízfürdőn ledesztilláljuk 40 és a visszamaradó észtert éterrel extraháljuk. A lúgos fázist sósavval megsavanyítjuk és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk, a savat pedig ciklohexánból kikristályosítjuk.
A terméket háromszor átkristályosítjuk és így 98%-os tisztaságú anyagot kapunk. A termék tisztaságát diazometánnal való észterezéssel és a kapott észter VPC analízisével bizonyítjuk.
Op. 108 °C.
Kitermelés 40%.
7. példa
2-[5-izobutil-l-naftil]propionsav előállítása
7. számú származék
R,=—CH3 AR2=—CH2CH(CH3)2 r3=—oh Ezt a vegyületet metil-2-[5-izobutirií-l-naftil]propio60 nátból, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, kapjuk Clemmensen-féle redukcióval a J) reakcióvázlat szerint.
Az amalgámot a következő módon készítjük:
148 g cinkhez hozzáadunk 7,4 g merkurikloridot,
140 ml vizet és 7,4 ml 12 n sósavoldatot, majd az elegyet erőteljesen keverjük, ezt követően 3 X140 ml vízzel mossuk és dekantáljuk. Ezután 180 ml vizet és 60 ml 12 n sósavoldatot adunk az elegyhez.
A keletkező amalgámhoz hozzáadunk 30 ml ecetsavban oldva 10 g metil-2-[5-izobutiril-l-naftil]propionátot és az elegyet 72 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük az elegyet, és hozzáadunk 40 ml 12 n sósavoldatot. Az anyagot éterrel extraháljuk és a cinket éterrel rázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat 7-es pH-jú híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk és a kivont savat 2-es pH-jú sósavval való megsavanyítás útján felszabadítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A keletkező savat pentánból kikristályosítjuk.
Op. 100 °C.
Kitermelés 50%.
majd a termékeket a hozzáadás után 3 óra hosszat reágáltatjuk. A reakcióelegyet ezután hidrolizáljuk oly módon, hogy az elegyet jégre öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson történő desztillációval eltávolítjuk, majd az olajos madarékot desztilláljuk.
Fp.j = 180 °Cng’=1,568.
Kitermelés 60%.
Ez a termék izomerek elegye, amelyek közül az (la) általános képletű izomer túlsúlyban (80%) van.
8. példa
2-[5-izobutiril-l-naftil]propionsavanilid előállítása
8. számú származék
Ri=—CH3 AR2=—COCH(CH3)2 R3=(l) csoport
Ezt a vegyületet egy kétlépéses módszerrel állítjuk elő a 6. példa szerint kapott savból.
a) 2-[5-izobutiril-l-naftil]propionsavkloridot a K) reakcióvázlat szerint készítünk.
ml tionilkloridot hozzáadunk finoman porított 6. példa szerint előállított savhoz és az elegyet 20 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a felesleges tionilkloridot csökkentett nyomáson vízfürdőn való melegítés közben eltávolítjuk. A keletkező savkloridot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
b) 2-[5-izobutiril-l-naftil]propionsavanilidet az L) reakcióvázlatnak megfelelően állítunk elő.
9,3 g anilin 20 ml éterrel készített oldatát hozzáadjuk 5,5 g fenti módon előállított savkloridhoz, amelyet 60 ml éterben oldottunk. Az elegyet híg sósavoldatban keverjük és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és a benzolt vákuumban ledesztilláljuk vízfürdőben. A termék híg etilalkoholból kikristályosodik.
Op. 136 °C.
Kitermelés 86%.
10. példa
Metil-2-[5-izobutiril-l-naftil]pentanoát előállítása
10. számú származék
R1=—C3H7 AR2=—COCH(CH3)2 R3=*=—-OCHg
Ezt a vegyületet az N) reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
Egy háromnyakú 500 ml-es lombikba, amelyet kalciumkloridos csapdával felszerelt hűtővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel látunk el, és amelyet körülbelül 25 °C-os vízfürdőbe merítünk, mágneses ke verő vei történő erőteljes keverés közben beviszünk 100 ml metilénkloridot és ezt követően 40 g aluminiumkloridot. Ezután 24 g metil-2-(l-naftil)pentenoátot és 12 ml izobutirilkloridot 100 ml metilénkloridban oldva adunk cseppenként az elegyhez. A reakcióelegyet mágneses keverővei 2 óra hosszat keveijük a hozzáadás befejezése után, majd hidrolizáljuk oly módon, hogy jégre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson való desztillációval kinyerjük. A maradékként kapott olajat desztilláljuk.
Fp. j=180 °C n^=1,602.
Kitermelés 55%.
Ez a termék izomerek elegye, amelyek közül az (la) általános képletnek megfelelő izomer van. túlsúlyban (-70%).
11. példa
9. példa
Metil-2-[5-izobutiril-l-naftil]butirát előállítása
9. számú származék
Rj—-C2H5 AR2=- COCH(CH3)2 Rj=-oh
Ezt a vegyületet az M) reakcíóvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
Egy 500 ml lombikba, amelyet mágneses keverővei, kalciumkloridos csapdával ellátott feltéttel ellátott hűtővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel szerelünk fel és amelyet 20—25 °C-on tartott vízfürdőbe merítünk, beviszünk 100 ml metilénkloridot és ezt követően 60 g alumíniumkloridot. Ezután 32 g metil-2-{l-naftil)butirátot és 18 ml izobutirilkioridot oldunk 125 ml metiiénkloridban és az oldatot cseppenként hozzáadjuk az elegyhez,
Metil-[5-ciklohexilkarbonil-l-naftiljacetát előállítása
11. számú származék
Rj=-H AR2=(2) csoport R3=—OCH3
Ezt a vegyületet az O) reakcióvázlatnak megfelelő módon állítjuk elő.
Egy 500 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet kalciumkloridos csapdával felszerelt hűtővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel látunk el, és amelyet 20—25 °C-os vízfürdőbe merítünk, beviszünk 100 ml metilénkloridot és 50 g aluminiumkloridot erőteljes keverés közben. Ezt követően 25 g metil-(l-naftil)acetátot és 20 g ciklohexánkarbonsavkloridot 100 ml metilénkloridban oldva adunk cseppenként az elegyhez. A hozzáadás befejezése után az anyagokat 2 óra hosszat reagáltatjuk, ezután pedig hidrolizáljuk a reakcióelegyet oly módon, hogy jégre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és« vizes fázist étei4 jel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson történő desztillálással eltávolítjuk.
Fp.4=220 °C n®=1,588.
Kitermelés 40%.
12. példa [5-ciklohexilkarbonil-l-naftil]ecetsav előállítása
12. számú származék
Rj=—H AR2—(2) csoport R3=—OH
Ezt a vegyületet all. példa szerint kapott vegyületből a P) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő.
g 60 ml etanolban oldott metil-[5-ciklohexilkarbonil-l-naftil]acetátot hozzáadunk 1 g nátríumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatához és az elegyet egy 250 ml-es lombikban 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az alkoholt csökkentett nyomáson vízfürdőn eltávolítjuk és a reagálatlan észtert éterrel extraháljuk. A lúgos fázist sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk és a felszabaduló savat éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert desztillálással kinyerjük.
A savat benzolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 60%.
Op. 190 °C.
13—15. példák
Az 1. példában leírt módon járunk el és így a követ· kező vegyületeket állítjuk elő:
— Metil-[5-acetil-l-naftil]acetát,
13. számú származék Fp.15—150 °C metil(l-naftil)acetátból és acetilkloridból;
— Etil-[5-acetil-l-naftil]acetát,
14. számú származék Fp.0 J=170 °C etil(l-naftil)acetátból és acetilkloridból;
— Etil-(5-izobutiril-l-naftil]acetát,
15. számú származék Fp.2=190 °C etil(l-naftil)acetátból és izobutirilkloridból.
A pusztulási hányadot 7 nappal a beadás után állapítjuk meg. A dosis lethalis (LD 50) nagyságát Litchfield és
Wilcoxon módszerével határozzuk meg.
— Gyulladásellenes hatás
A teszt, amelyet választunk a karragenin által kiváltott talp-ödéma-teszt, amelyet Winter módszere szerint Végzünk (Proc. Soc. Exp. Bioi., 1961,111, 544). Három, egyenként 10 darab 125 g átlagos súlyú patkányból álló csoportnak orálisan különböző vizsgálandó anyagokat adunk be 25—50—100 mg/kg-os adagokban. Egy negyedik (összehasonlító) csoport csak semleges olívaolajat kap (1 ml/100 g).
Egy órával a kezelés után 0,1 ml 1%-os karragenin-szuszpenziót fecskendezünk be az állatok bal talpizomhüvelyébe. Az ödéma erősségét a gyulladásban levő lábnak egy higany plethystométerbe való helyezése útján határozzuk meg. Az ödéma gátlási százalékát 7 mérés átlagértékéből számítjuk, amelyeket a karragenin beadása után óránként végeztünk. A gyulladás 50%-os gátlásához szükséges adagot (ID 50) az előzőekben leírt módon határozzuk meg.
— Lázcsillapító hatás
A rektális testhőmérséklet megállapítása után 1 ml/100 g mennyiségben 20%-os Brewer-féle élesztöszuszpenziót adunk szubkután úton patkányoknak, majd vízdiétára fogjuk az állatokat.
órával ezután a testhőmérsékletet ismét meghatározzuk. Az átlagos rektális testhőmérsékletnövekedés ilyen kísérleti körülmények között körülbelül 1,5 °C.
A különböző vizsgálandó anyagokat orálisan adjuk be 10-10 patkányból álló csoportok tagjainak (átlagos súly: 140 g) 25, 50 és 100 mg/kg-os adagokban. A negyedik csoport tagjai, amelyek összehasonlításul szolgálnak, csupán olívaolajat kapnak (1 ml/100 g).
A hőmérsékletesést a kezelést követően óránként mérjük 5 órás időtartam alatt. Az átlagos százalékos gátlást az 5 mérés átlagából számítjuk az 1,5 °C-os érték figyelembevételével. Az ID 50, amelyet az előzőekben leírt módon számítunk, az az adag, amely a lázt 50%-kal csökkenti.
16. példa
A 2. példában megadott módon állítunk elő [5-acetil-1-naftilj-ecetsavat (16. számú származék, op. 155 °C) a 50
13. számú származékból hidrolízissel.
Az alábbi toxikológiai és farmakológiai tesztek eredményei az (I) általános képletű származékok kedvező gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását mutatják be és azt is szemléltetik, hogy ezek a származékok mentesek gyomorfekélykeltő hatástól.
— Akut toxieitás hím CH. River patkányból, amelyek átlagos súlya 125 g, álló csoportokat 18 órával a teszt előtt víz-diétán tartunk. A vizsgálandó anyagokat 250—500—1000 és 2000 mg/kg-os adagokban adjuk be orálisan, semleges olívaolajban (1 ml/100 g) oldva, a patkányoknak. 65 — Fájdalomcsillapító hatás
A mérést Sigmund és mtsai. (Soc. Exp. Bioi. Med. 1957, 95, 729) szerint végezzük, amelyet Hendershot és Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap. 1959, 125, 237—240), valamint Linee és Gouret (J. Pharm., Paris, 1972, 3, 513—515) módosították.
0,25 ml/20 g 0,02%-os fenilbenzokinon-oldatot, amelyet 5%-os alkohollal készítünk, adunk be intraperitoneálisan egereknek. Ekkor fájdalomtünetek jelentkeznek, amelyekre vonagló mozgás és horpadt lágyék jellemző.
10-10 hím Ch. River egérből (átlagos súly: 20 g) álló csoportok mindenegyes tagjának 25—50 és 100mg/kg-os adagokban vizsgálandó anyagokat adunk be orálisan, (az összehasonlításul szolgáló csoport tagjai csak semleges olívaolajat kapnak: 0,5 ml/20 g) 30 perccel a fenilbenzokinon beadása előtt.
Az ID 50 értéket az előzőleg megadott módon számítjuk. A görcsök százalékos gátlását a fájdalomkeltő szer beadását követő ötödik perctől a tizedik percig terjedő időszakaszban számítjuk.
— Ulcerogén hatás
Az alkalmazott módszer Róbert és Nezamis (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 1958, 99, 443—447) módszere, amelyet Lwoff (J. Pharmacol., Paris, 1971, 2, 81—83) 10 módosított.
20-20 Ch· River törzsbeli patkányból (átlagos súly: 130 g) álló csoportok mindegyik tagját vízdiétán tartjuk 24 órával a vizsgálandó anyagok beadása előtt. A vizs- 15 gálandó anyagokat orálisan adjuk be 50—100—200— 400 és 800 mg/kg-os adagokban. Egy összehasonlításul szolgáló csoport tagjainak csak semleges olívaolajat adunk 1 ml/100 g adagban.
Hat órával ezután az állatokat bulbaris trauma útján megöljük, utána a gyomrukat a nagygörbölet mentén felvágjuk és a fekélyesedés kiterjedésének megfelelően 0—3 értékű skála szerint mérjük a fekély nagyságát.
A fekélyesedési indexet mindegyik adagra a következő képlet szerint számítjuk:
fekélyek összege x fekélyes gyomrok %-os károsodása állatok száma
Ezzel a módszerrel egy 100% fekélyesedési index 300. Az 50%-os fekélyesedési adag (UD 50) az a dózis, amely 150-es fekélyesedési indexnek felel meg.
1. Táblázat
Származék száma Akut toxicitás LD 50 Gyulladás ellenes hatás ID 50 Lázcsillapító hatás ID 50 Fájdalomcsiliapító hatás ID 50 Ulcerogéa hatás UD 50
16. >2000 65 400 50
1. >2000 80 56 120
2. 700 50 35 49 480
5. 2500 75 >100 135
6. 280 15 5,7 11,2 800
3. 600 15 0,7 24 >800
NaprosyneB
(naproxen) BrufenR 290 3 4,1 10,6 43
(iburofen) 780 38 12 9 220
2. táblázat
Arányok toxicitás és ulcerogén hatás aktivitás aktivitás
Vizsgált arány Naproxene Ibuprofene 2. származék 6. származék 3. származék
toxicitás (LD 50 mg/kg p. o.
patkány) aktivitás (ID 50 mg/kg p. o. patkány)
290 780 700 280 600
gyulladásgátló hatás —=96,7 —=20,5 --=14 --=18,7 --=40
3 38 50 15 15
290 780 700 280 600
lázcsillapító hatás —=70,7 —=65 --=20 --=49,1 —=909
4,1 12 35 5,7 0,66
legkisebb ulcerogén adag* (mg/kg p. o. patkány) aktivitás (ID 50 mg/kg p. o. patkány)
13,5 62 155 300 950
gyulladásgátló hatás —=4,5 —=1,6 —=3,1 --=20 --=63,3
3 38 50 15 15
13,5 62 155 300 950
lázcsillapító hatás ---=3,3 —=5,2 —=4,4 —=52,6 --=1439
* legkisebb ulcerogén index=40 12 35 5,7 0,66
A bemutatott vizsgálati eredmények világosan mutatják az (I) általános képletű származékok csekély toxicitását és hasznos gyulladásgátló, lázcsillapító, fájdalomcsillapító és nem-ulcerogén tulajdonságait. Ezek a hatóanyagok az embergyógyászatban eredményesen használhatók gyulladásos betegségek kezelésénél elsősorban.
Az (I) általános képletű hatóanyagok orális beadásra tabletták, kapszulák és szirupok alakjában formázhatok. Rektális használatra kúpok alakjában, parerrterális beadásra pedig befecskendezhető oldatok formájában készíthetők el.
Az egyes egységadagok előnyösen 0,050—0,500 g hatóanyagot tartalmaznak, a napi adag 0,100 g és 1250 g hatóanyagmennyiség között változik.
Gyógyszerészeti készítmények nem korlátozó jellegű példáiként a következő összetételeket Adjuk meg, arae» lyek gyógyászati célokra használhatók.
17. példa
Tabletták készítéséhez a következő mennyiségű alkotókat alkalmazzuk:
3. számú származék 0,250 g 5
laktóz 0,200 g
keményítő 0,050 g
polivinilpirrolidon 0,010 g
magnéziumsztearát 0,005 g 10
18. példa
Kapszulák készítéséhez a következő mennyiségű al-
kotokat használjuk: 15
3. számú származék 0,250 g
laktóz 0,050 g
talkum 0,010 g
sziliciumdioxid 0,005 g
magnéziumsztearát 0,010 g 20
19. példa
Orálisan beadható szuszpenziók előállításához a kö- 25 vetkező alkotókat használjuk:
3. számú származék 5 g
szukróz 40 g
glicerol 10 g
nátriummetilcellulóz 0,5 g
Avicel RC 591 0,5 g
szorbinsav 0,1 g
ízesítő és víz 100 ml-re
Kúpok készítéséhez a következő mennyiségű alkotókat használjuk:
3. számú származék 0,250 g 40 félszintetikus gliceridek, mennyiség 1 darab 3 g-os kúp készítéséhez
21. példa
Befecskendezhető oldatok készítéséhez a következő mennyiségben alkalmazzuk az alkotókat :
3. számú származék benzilalkohol propilénglikol
0,050 g
0,2 ml ml-re kiegészítve.

Claims (10)

1. Eljárás (I) általános képletű 1-naftilecetsav-szárma- 55 zékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol
Rj hidrogénatom vagy valamely 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport,
R2 valamely 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szén- 60 láncú alkil-csoport vagy ciklohexil-csoport,
A karbonil-csoport vagy metilén-csoport,
R3 hidroxil-csoport, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport, vagy egy (1) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy 65
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a fenti & R valamely 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, egy R2COC1 általános képletű savkloriddal—ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk alumíniumklorid jelenlétében valamely oldószerben és a kapott (la) általános képletű vegyületet — ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti — kívánt esetben elkülönítjük,
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport, és A,Rj és R2 jelentése a fenti, a kapott (la) általános képletű észtert—ahol R Rj és R2 jelentése a fenti — hidrolizáljük és a keletkező (Ib) általános képletű vegyületet — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — kívánt esetben elválasztjuk,
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításra, ahol A jelentése metilén-csoport és R3 hidroxil- vagy alkoxi-csoport, és és R2 jelentése a fenti, valamely előző lépésben kapott (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet — ahol R, Rj és R2 illetve Rj és R2 jelentése a fenti — szelektív módón redukálunk és a kapott (Ic) általános képletű vegyületet — ahol R3, R2 és R3 jelentése a fenti — kívánt esetben elkülönítjük,
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 egy (1) képletű csoport és A, Rt és R2 jelentése a fenti, olyan (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyületet, amelyben R3 hidroxil-csoport, és Rt és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddé alakítunk és ezt követően a keletkező vegyületet anilinnal kezeljük és a kapott (Id) általános képletű vegyületet — ahol A, Rj és R2 jelentése a fenti — kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásváltozatban oldószerként metilénkloridot használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a b) eljárásváltozatban a hidrolízist nátriumhidroxid-oldattal alkoholos közegben visszafolyatás közben végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a d) eljárásváltozatban a savhalogenidet tionilkloriddal való reakcióval visszafolyatási hőmérsékleten állítjuk elő.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a c) eljárásváltozatban a szelektív redukciót Clemmensen módszere szerint, előnyösen cinkamalgámmal tömény sósavas közegben, visszafolyatás közben valamely oldószerben, előnyösen ecetsavban, végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a c) eljárásváltozatban a szelektív redukciót Wolff—Kishner módszer szerint, előnyösen hidrazinnal káliumhidroxid jelenlétében, gyenge melegítés közben valamely oldószerben, előnyösen trietilénglikolban végezzük.
7. Az 1. igénypont a), b), c) illetve d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II, la, Ib illetve Ic általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ahol R2 metil-, izopropil- vagy ciklohexil-csoport és R3 hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy anilin-maradék, és R, Rj illetve A jelentése az 1. igénypont szerinti.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [5-izobutiril-l-naftiljecetsav előállítására, azzal jelle7 mezve, hogy metil(naftil-l) acetátot és ízobutirílkloridot reagáltatunk egymással ammóniumklorid jelenlétében metilénkloridban és a kapott terméket vizes nátriumhidroxid-oldatban visszafolyatás közben hidrolizáljuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- 5 ja [5-izobutiril-l-naftiljscetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy metil(naftil-l)acetátot és izobutirilkloridot reagáltatunk egymással ammóniumklorid jelenlétében metilénkloridban és a kapott terméket Clemmensen redukció útján cínkamalgámmal tömény sósavas közegben ecetsavban visszafolyatás közben redukáljuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-[5-izobutiril-l-naftil]propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-2-(l-naftil)propioiiátot és izobutirilkloridot ammóniumklorid jelenlétében metilénkloridban reagáltatunk egymással és a kapott terméket vizes nátriumhidroxid-oldatban visszafolyatás közben hidrolizáljuk.
HU79II289A 1978-02-02 1979-02-01 Process for preparing 1-naphtyl-acetic acid nerivatives HU176542B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7802932A FR2416214A1 (fr) 1978-02-02 1978-02-02 Derives d'acide naphtyl-1 acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176542B true HU176542B (en) 1981-03-28

Family

ID=9204133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79II289A HU176542B (en) 1978-02-02 1979-02-01 Process for preparing 1-naphtyl-acetic acid nerivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4356188A (hu)
JP (1) JPS6033373B2 (hu)
AT (1) AT358566B (hu)
AU (1) AU521126B2 (hu)
BE (1) BE873890A (hu)
CA (1) CA1100989A (hu)
CH (1) CH640818A5 (hu)
DE (1) DE2903094C3 (hu)
DK (1) DK25779A (hu)
ES (1) ES477076A1 (hu)
FI (1) FI68803C (hu)
FR (1) FR2416214A1 (hu)
GB (1) GB2016004B (hu)
GR (1) GR66431B (hu)
HU (1) HU176542B (hu)
IE (1) IE48058B1 (hu)
IL (1) IL56461A (hu)
IT (1) IT1165152B (hu)
LU (1) LU80811A1 (hu)
MX (1) MX5760E (hu)
NL (1) NL7900721A (hu)
NO (1) NO150878C (hu)
NZ (1) NZ189518A (hu)
PH (1) PH15995A (hu)
PT (1) PT69151A (hu)
SE (1) SE445733B (hu)
ZA (1) ZA79271B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1150687B (it) * 1982-03-16 1986-12-17 Isnardi Pietro & C Spa Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
IT1173368B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi
IT1173369B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi
US5605930A (en) * 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
CN111499504A (zh) * 2019-12-24 2020-08-07 浙江理工大学 一种α-萘乙酸的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2394916A (en) * 1945-05-31 1946-02-12 American Chem Paint Co Methods and compositions for killing weeds
US4009197A (en) * 1967-01-13 1977-02-22 Syntex Corporation 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES477076A1 (es) 1979-07-16
DE2903094B2 (de) 1980-11-13
FI68803C (fi) 1985-11-11
IE790146L (en) 1979-08-02
US4356188A (en) 1982-10-26
GB2016004A (en) 1979-09-19
PH15995A (en) 1983-05-20
BE873890A (fr) 1979-08-02
SE7900601L (sv) 1979-08-03
FI68803B (fi) 1985-07-31
AT358566B (de) 1980-09-25
MX5760E (es) 1984-06-28
NL7900721A (nl) 1979-08-06
DK25779A (da) 1979-08-03
AU521126B2 (en) 1982-03-18
LU80811A1 (fr) 1979-06-05
DE2903094A1 (de) 1979-08-23
JPS6033373B2 (ja) 1985-08-02
IL56461A (en) 1982-08-31
FR2416214B1 (hu) 1981-07-24
NO150878B (no) 1984-09-24
NO790328L (no) 1979-08-03
NZ189518A (en) 1980-08-26
IT7967215A0 (it) 1979-02-01
GR66431B (hu) 1981-03-23
IE48058B1 (en) 1984-09-19
CH640818A5 (fr) 1984-01-31
FI790329A (fi) 1979-08-03
PT69151A (fr) 1979-02-01
CA1100989A (en) 1981-05-12
IL56461A0 (en) 1979-03-12
GB2016004B (en) 1982-05-26
NO150878C (no) 1985-01-09
FR2416214A1 (fr) 1979-08-31
ATA75879A (de) 1980-02-15
IT1165152B (it) 1987-04-22
ZA79271B (en) 1980-02-27
AU4377179A (en) 1979-10-25
JPS54125646A (en) 1979-09-29
DE2903094C3 (de) 1981-07-02
SE445733B (sv) 1986-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2919030B2 (ja) キノン誘導体
US4585788A (en) 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives
EP0011928A1 (en) 3,5-Dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0464858A1 (en) A lipoxygenase inhibitor
US3822310A (en) Substituted indenyl acetic acids
US4081476A (en) 1-Aryl-1-lower alkyl-1-buten-3-ols and ester derivatives
US4011328A (en) Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof
HU176542B (en) Process for preparing 1-naphtyl-acetic acid nerivatives
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
SE447243B (sv) 3,7,11,15-tetrametyl-2,4,6,10,14-hexadekapentaensyra samt farmaceutisk komposition innehallande denna
US4393008A (en) 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof
US3966820A (en) 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo-[A,D]cycloheptenes, the esters and ethers thereof, having pharmaceutical activity, and methods and compositions for the use thereof
US4673692A (en) Diphenylmethylimine derivatives, their compositions and pharmaceutical uses
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
US3894057A (en) Tetrahydrobenzofuranylphenoxycarboxylic acids, esters
US4051260A (en) 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof
US4038299A (en) 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] -cycloheptene esters
US3975540A (en) 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof
US4201870A (en) Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
GB2113214A (en) New phenylacetic acid derivatives their preparation and compositions containing them
GB2183648A (en) 4h-benzo (4,5)cyclohepta 1,2-d)thiophene derivatives
HU181450B (en) Process for preparing aurone derivatives
EP0126287B1 (en) Fluorinated compounds having analgesic and antiinflammatory activities
JPS6361299B2 (hu)