DE2903094C3 - Naphtyl-1-essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Naphtyl-1-essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE2903094C3 DE2903094A DE2903094A DE2903094C3 DE 2903094 C3 DE2903094 C3 DE 2903094C3 DE 2903094 A DE2903094 A DE 2903094A DE 2903094 A DE2903094 A DE 2903094A DE 2903094 C3 DE2903094 C3 DE 2903094C3
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Description

Die Erfindung betrifft Napbtyl-l-cssigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
Gegenstand der Erfindung sind in 5-StelIung substituierte Derivate der Naphthyl-1-essigsäure der Formel
Ia hydrolisiert, wobei man ein Produkt der Formel R1CHCOOH
Ob)
R1CHCOR3
(I)
10
15
(Π)
40
45
worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und R ein linearer oder verzweigter Alkylresf mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Säurechlorid der Formel R2COCI in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Aluminiumchlorid reagieren läßt, wobei man eitle Verbindung der Formel
R1CHCOOR
Oa)
COR2
50
55
60
erhält,
b) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine OH-Gruppe ist, den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ester der Formel
worin Ri ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R2 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe; A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R3 eine Hydroxy-
gruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Anilinrest sind, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dersel-
Der Rest Ri ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Der Rest R2 ist vorzugsweise eins Methyl, Isopropyl-
oder Cyclohexylgruppe.
Der Rest R3 ist vorzugsweise eine Hydroxy-, Methoxy-
oder Ethoxygruppe oder ein Anilinrest
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der NaphtyH-essigsäurederivate der oben angegebenen Formel I, dr > sich dadurch auszeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel R1CHCOOR
COR2
erhält,
c) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der A eine Methylengruppe und R3 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, eine nach den vorhergehenden Stufen erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
R1CHCOR3
Oc)
CH2R2
erhält,
d) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine Anilingruppe ist, eine Verbindung der Formel Ib oder Ic, worin R eine OH-Gruppe bedeutet, in ein Säurehalogenid überführt und anschließend dasselbe mit Anilin in das entsprechende Anilid überführt
Das in der Stufe a) angewandte Lösungsmittel ist vorzugsweise Methylenchlorid.
Die Hydrolyse des Esters in der Stufe b) erfolgt beispielsweise mit wäßriger Natronlauge in einem Lösungsmittel wie Ethylalkohol durch Kochen am Rückfluß.
Die Überführung einer Säure der Formel Ib oder Ic in das Anilid erfolgt in zwei Stufen. Zuerst wird die Säure in ihr Halogenid übergeführt, insbesondere in ihr Chlorid durch Einwirkung von Thionylchlorid, dann läßt man das erhaltene Halogenid mit der Anilingruppe in einem Lösungsmittel vie Äther reagieren.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin A eine Methylengruppe ist, wird eine Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, vorzugsweise nacn der Methode von Clemmensen oder nach Wolff Kishner.
Bei der Methode nach Clemmensen stellt man zuerst ein Amalgam mit Hilfe von Zink und Quecksilberchlorid in konzentrierter Chlorwasserstoffsaure her. Dann läßt man dieses Amalgam mit der zu behandelnden Verbindung reagieren, indem man es in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsaure zum Rückfluß erhitzt. Bei der Methode nach Wolff Kishner lißt man unter Erwärmen Hydrazin in Anwesenheit von Kalilauge und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Triethylenglykol auf die umzuwandelnde Verbindung einwirken.
Zur Herstellung von Estern der Formel la kann man auch in an sich bekannter Weise eine Säure der Formel Ib mit dem Alkohol der Formel R3OH verestern.
Zur Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird im folgenden ein Reaktionsschema wiedergegeben, wobei R Methyl bedeutet
RiCOCI. AICI3
COR2
R1CHCOOH
R1CHCOOH
RiCHCONH—< O
CH2R2 COR2
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Beispiel 1
Herstellung von Methyl-(isobutyryI-5-naphtyl-I)-acetat Derivat 1
Verbindung entspricht der allgemeinen Formel I. wobei
CH3
R1 = H, AR2=COCH und R3 = OCH3
CH3
bedeutet, und wird nach dem folgenden Reaktionsschema b»igsstellt: CH2CO2CH3
CH3
\ C
CH,
CHCOCI + AICI3 + CH2CI2
COCH
CH,
Unter heiligem Rühren mit einem magnetischen Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist. Rührer gibt man in einen I-I-Dreihalskolben, der f.iit wobei der Kolben in ein Wasserbad eintaucht und bei einem Kühler einschließlich Calciumchloridrohr, einem Zimmertemperatur gehalten wird. 250 cm1 CH2Cl2.
dann 200 g Aluminiumchlorid. Tropfen für Tropfen fügt man dann eine Mischung aus 200 cm1 CHjCI?. 100 g Methylnaphtylacetat und 60cmJ Isobutyrylchlorid zu. Die Zugabe erfolgt während etwa AUi Stunden, wobei die Temperatur des Gemischs zwischen 20 und 250C bleibt. Man hält dann 3'/2 Stunden bei Zimmertemperatur, hydrolisiert dann, indem man das Reaktionsgemisch auf 1 I Eiswasser gießt. Man extrahiert mit 2 I Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Äther und Methylenchlorid werden durch Destillation
entfernt, wobei man ein tief kastanienbraunes, dickes öl erhält.
Kp,.i=\75";n'o c = 1,586; Ausbeute = 70%.
Bei der Chromatographie in Dampfphase erweist, sich das destillierte Produkt als ein Isomerengemisch, wobei die überwiegende Mehrheit (90%) von dem Isomeren der Formel la gebildet wird.
Beispiel 2
Herstellung der (Isobutyryl-5-naphtyl-1 (-essigsaure Derivat 2
CH,
R, = Il
λ κ. - corn
k>- cm
cn,
Diese Verbindung wird ausgehend von der Verbindung von Heispiel I durch Hydrolyse nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH,CO,CH,
HtOH + NaOH + M:O
COCH
Während zwei Stunden bringt man in einem I-I-Kolben 92g Methyl-(isobutyryl-5-naphthyl-l)-acetat, das in 400 cm3 Ethylalkohol gelöst ist. dem man eine Lösung von 16 g NaOH in 100 cm' Wasser zugefügt hat. zum Rückfluß. Man destilliert den Ethylalkohol auf dem Wasserbad unter verringertem Druck ab und extrahiert den verbleibenden Ester mit Äther.
Man säuert die alkalische Phase mit Chlorwasserstoff bis zu einem pH = 2 an und extrahiert mit Äther. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
COCH
CH1CO2H
CH,
CH,
und der Äther durch Destillation entfernt, wobei ein gelber Festkörper verbleibt.
Nach drei Umkristallisationen aus einem Gemisch gleicher Mengen Benzol und Cyclohexan erhält man eine Säure mit einer Reinheit von 98%. Ihre Reinheit wird geprüft durch Veresterung mit Diazomethan und analysiert durch Chromatographie in Dampfphase an einer Kolonne vom Typ Diethylenglykolsuccinat.
Ausbeute: 75%: F=132"C (farblose glänzende Blättchen).
Beispiel 3 Herstellung von (lsobutyl-5-naphtyl-l l-essigsaure
Derivat CH,
R1 =
AR; = CHrCH
und R1 =
CH,
a) Durch eine Reduktion nach Clemmensen von MethyMisobutyryi-5-naphtyl-l)-acetat gemäß dem folgenden Reaktionsschema
CH;CO:CH-. CH1COOH
1-HgCl; + Zn + HCI
CH3
COCH
CH3
HCH
CH,
CH3
10
Man stellt ein Amalgam wie folgt her:
Zu 300 g Zink gibt man 400 cm3 H2O, 23 g HgCI2 und 15 cm3 12 n-Chlorwasserstoffsäure, rührt sehr heftig, wäscht dann dreimal mit 500 cm3 H2O und dekantiert. Dann fügt man 230 cm3 H2O und 150 cm3 12 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu. Zu dem erhaltenen Amalgam gibt man 28 g Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat, fVi in 50 cm3 Essigsäure gelöst ist, und bringt 48 Stunden lang zum Rückfluß, wobei man während des Rückflußkochens 60 cm3 12 n-Chlorwasserstoffsäure hinzufügt. Man extrahiert mit Äther und spült das Zink mit dem Äther. Die ätherische Phase '.vird mit verdünnter Natronlauge gewaschen (pH = 7), der ausgezogene Ester durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäurc freigesetzt {pH = 2), filtriert und getrocknet. Es wird in verdünnter Essigsäure kristallisiert: F= 1720C; Ausbeute-50%.
Bei der Reaktion bilden sich etwa 10% (Isobutenyl-5)-naphtyl-l-essigsäure, die während der Umkristallisierung entfernt werden.
b) Durch eine Reduktion nach WoIfT Kishner von Methyl-(isohutyryl-5-naphtyl-l (-acetal nach dem folgenden Reaklionsschema
CH2COjCH.
I-II,N-NII; + KOH 2-11 +
COCH
CH2CH
CH,
In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüsteten I -1-Dreihalskolben gibt man 250 cm3 Triethylenglykol, dann 34 g 95%ige Kalilauge und erwärmt das Gemisch auf 60°C. Man fügt dann 54 g Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-•cetat zu und bringt die Mischung auf 120°, wo sie am Rückfluß kocht. Dieser Rückfluß wird 1 Stunde lang aufrechterhalten, dann läßt man eine Nacht ruhen. Man gibt dann 20 cm3 Hydrazin zu, erwärmt das Ganze bis auf 130° und rührt heftig. Es kommt zu einem CH2COOH
CH,
CH,
Rückfluß, der 1 Stunde aufrechterhalten wird. Man entfernt den Überschuß an Hydrazin und Wasser
(unter Zugabe eines Antischäummittels) und bringt
während 4 Stunden zum Rückfluß (200°).
Das abgekühlte Gemisch wird auf 500 ml Wasser
gegossen und mit 12 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen
pH=s2 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird
getrocknet und kristallisiert.
F= 172°, Ausbeute = 50%.
Beispiel 4
Herstellung von (lsobulyryl-5-naphtyl-l)-acetanilid Derivat 4
R1 = H, AR2=COCH
CH,
CH3
und R3 = NH-<O
Diese Verbindung wird ausgehend von der Verbindung von Beispiel 2 in zwei Stufen hergestellt.
a) Herstellung des (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-essigsäurech!orids gemäß folgendem Reaktionsschema CH2COOH CH2COCl
CH3
COCH
CH3
Man gibt 20crn3 Thionylchlorid m 4g feinpulverisierter (Isobutyry!-5-naphty!-lEssigsäure und bringt das Gemisch während 20 Minuten zum Rückfluß. Der Überschuß an Thionylchlorid wird durch Erwärmen bei verringertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Das gebildete Säurechlorid wird roh verwendet
b) Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-l)-aect;tnilid nach folgendem Reaktionsschema
CH2COCI
O V-NH2
/
COCH
CH,
Eine Lösung von 8 g Anilin in 20 ml Äther wird zu 4,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säurechlorids, das in 60 ml Äther gelöst ist, gegeben. Das Gemisch wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase
COCH
CH,CO —
CH,
CH,
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum auf dem Wasserbad entfernt. Das Produkt wird in verdünntem Ethanol kristallisiert. F= 142°, Ausbeute = 90%.
Beispiel 5
Herstellung von Mtthyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l )-2-propionat Derivat 5
CH3 R1 = CH,, AR, = COCH und Rj = OCH,
CH,
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: CHjCHCO2CH,
CHCOCI + AICI3 + CH2CI2
COCH
Unter heftigem Rohren mit einem magnetischen Rührer gießt man 125 cm» CH2Q2, dann 60 g AlCI3 in einen SOO-cm^-Dreihalskolben, der mit einem Kühler mit Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist wobei dieser Dreihalskolben in ein Wasserbad eintaucht das bei Zimmertemperatur gehalten wird. Dann fügt man tropfenweise 32,1 g Methyl-{naphty!-l)-2-propionat und 18 cm3 Isobutyrylchlorid, gelöst in 100 cm3 CH2Ci2, zu. Die Zugabe erfordert etwa 2'/2 Stunden, dann läßt man unter CH3
Rühren 3 Stunden in Kontakt Man hydrolisiert, indem man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gießt Man extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet der Äther und das Methy-
so lenchlorid werden durch Destillation entfernt Das verbleibende öl wird destilliert wobei man das im Titel angegebene Produkt erhält. Kp ij = 185° C, n? = 1,5755, Ausbeute = 70%. Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch, das Isomere der Formal Ia überwiegt bei weitem.
Beispiel 6
Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionsäure Derivat 6
CH,
R. = ΓΗ.
AR2 = COCH
und R3 = OH
CH3
Diese Verbindung wird aufgehend von der in Beispiels erhaltenen Verbindung nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH3CHCO3CH.,
EtOH + H2O + NaOH
CH,
CHjCHCOjH
CH,
COCH
CH1
Man löst 23 g des in Beispiel 5 erhaltenen Esters in 160 cm3 Ethylalkohol, fügt 3,5 g Natronlauge in wäßriger Lösung (40 cm3 H2O) hinzu und bringt 2 Stunden lang zum Rückfluß. Der Alkohol wird auf dem WasserbH unter verringertem Druck abdestilliert und der verbleibende Ester mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Die Säure kristallisiert in Cyclohexan.
Nach drei Umkristallisationen erhält man eine Säure _>o mit einer Reinheit von 98%. Ihre Reinheit wird geprüft durch Verestern mit Diazomethan und analysiert durch Chromatographie des erhaltenen Esters in der Dampfphase.
F=108°,Ausbeute=40%.
Beispiel 7
Herstellung von (lsobutyl-5-naphtyl-l )-2-propionsäurc Derivat 7
= CH3,
AR2 = CH2CH
CH,
CH,
und R1 = OH
Diese Verbindung wird durch Clemmensen-Reduktion von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-prot r;onal. erhalten in Beispiels, nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CHjCHCO2CH,
CH3
1-Zn + HgCI2 + HCl 2-H*
COCH
CHj
CH3CHCOOH
CH,
CH3CH
CH3
Man stellt das Amalgam wie im folgenden beschrieben her: Zu 148 g Zink gibt man 7,4 g Quecksilberchlorid, 140 cm3 Wasser und 7,4 cm3 12 n-Chlonvasserstoffsäure und rührt sehr heftig. Man wäscht dreimal mit 140 cm3 Wasser und dekantiert Man gibt dann 180 cm3 Wasser und 60 cm3 12 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu. Zu dem gebildeten Amalgam fügt man 10 g Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionat, gelöst in 30 cm3 Essigsäure, hinzu und bringt 72 Stunden zum Rückfluß, dann fügt man während des Rückflußkochens 40 cm3 ^n-Chiorwasserstoffsäure hinzu. Man extrahiert mit Äther, das Zink wird mit Äther geschüttelt Die vereinten ätherischen Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge bis zu einem pH = 7 gewaschen und die extrahierte Säure durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (pH=2) freigesetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Die erhaltene Säure wird in Pentan kristallisiert-F = 100°, Ausbeute=50%.
15 16
Beispiel 8
Hersteilung von (lsobutyry|-5-naphtyl-l)-2-propioanilid Derivat 8
CH3 R1=CH3, ARj=COCH und R3 = N
CH3 Diese Verbindung wird in zwei Stufen ausgehend von der in Beispiel 6 erhaltenen Säure hergestellt.
a) Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionsäurechlorid nach folgendem Reaktionsschema CH3CHCOOH CH3CHCOCI
Ol O j +
CHj
COCH
CH3
SOCI2
O O
CH3
COCH
CH3
25cm! Thionylchlorid werden zu 5g der nach Beispiel6 erhaltenen Säure in feinpulverisierter Form gegeben und das Gemisch wird während 20 Minuten zum Rückfluß gebracht. Der Überschuß an Thionylchlorid wird entfernt durch Erwärmen auf dem Wasserbad unter verringertem Druck. Das gebildete Säurechlorid wird roh angewendet.
b) Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propioanilid nach folgendem Reaktionsschema
/—s CHjCHCOCI CHjCHCONH—< O
NH2
CHj
COCH
COCH
CH,
CH,
Eine Lösung von 93 g Anilin in 20 ml Äther wird zu v> über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol wird
53 g des wie oben erhaltenen Säurechlorids, gelöst in durch Destillation im Vakuum auf dem Wasserbad
60 ml Äther, gegeben. Das Gemisch wird in verdünnter entfernt. Das Produkt wird in verdünntem Ethylalkohol
Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit Benzol extrahiert. kristallisiert. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, F= 136°, Ausbeute = 86%.
Beispiel 9 Herstellung von Methyl-(isobulyryl-5-naphtyM)-2-butyrat
Derivatl»
R1 = C2H,.
= C(KH
CII,
C II,
und K1 = OCH,
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CaH5CHCO2CH3
CH3 \
+ CHCOCI + AICI3 + CH,Cl2
CH3
COCH
CH3
CH3
In einen 500-cm3- Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschließlich Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist und der in ein Wasserbad eintaucht, das bei einer Temperatur zwischen 20° und 25°C gehalten wird, werden unter sehr heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer 100 cm3 Methylenchlorid, dann 60 g Aluminiumchlorid gegeben. Dann werden 32 g Methyl-(naphtyl-l)-2-butyrat und 18 cm3 Isobutyrylchlorid, gelöst in 125 cm3 Methylenchlorid, tropfenweise hinzugefügt und die Produkte werden nach der Zugabe 3 Stunden in Kontakt gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann hydrolisiert, indem es auf Eis gegossen wird, die organische Phase wird abgetrennt, "lie wäßrige Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt Das verbleibende Öl wird destilliert Kp, = 180°, η 2" = 1,568, Ausbeute=60%.
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch, das zu 80% aus dem Isomeren der Formel Ia besteht
25
Beispiel
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-pentanoat Derivat 10
AR2=COCH
CH3
und R3 = OCH3
CH3
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: CjH7CHCO2CHj
CHj
+ CHCOCI + AICI3 + CH2CI2
CH3
COCH
CH3
In einen 500-cm3·Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschließlich Calciumchloridrohr, einem Tropfirichter und einem Thermometer ausgestattet ist und in «i ein Wasserbad eintaucht das bei etwa 25° C gehalten wird, gibt man unter sehr heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer 100 cm3 Methylenchlorid, dann 40 g Aluminiumchlorid, dann fügt man 24 g Methyl-(naphtyl-l)-2-pentanoat und 12cm3 Isobutyrylchlorid, gelöst in 100 cm3 Methylenchlorid, tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wird nach der Zugabe noch 2 Stunden magnetisch gerührt, dann durch Gießen auf Eis hydrolisiert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck durch Destillation entfernt. Das verbleibende öl wird destilliert. Kp ι - 180°, n'i - 1,602, Ausbeute-55%.
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch mit einem überwiegenden Anteil an dem Isomeren der Formel la (-70%).
19 20
Beispiel
Herstellung von Methylcyclohexy|carbanyl-5-naphtyl-I)-acetat Derivat 11
R1 = H, AR2=CO
und
R3 = OCH3
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: CH2CO2CH3
COCI + AICI3 + CH2CI2
CH2CO2CH3
CO
In einen 500-cm3-DreihaIskolben, der mit einem Kühler einschließlich einem Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist und in ein Wasserbad eintaucht, das zwischen 20 und 25° C gehalten wird, gibt man 100 cm3 Methylenchlorid, dann werden 50 g Aluminiumchlorid unter heftigem Rühren mit einem sehr stark magnetischen Rührer hinzugefügt 25 g Methylnaphtyl-l-acetat und 20 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, gelöst in 100 cm3 Methylenchlorid, werden dann tropfenweise hinzugegeben. Der Kontakt wird 2 Stunden im Anschluß an die Zugabe aufrechterhalten, dann wird das Reaktionsgemisch durch Gießen auf Eis hydrolisiert Die organische IPhase wird abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Äther extrahiert Die organischen Extrakte werden vereint über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
Kp4=220°, πψ = 1,588, Ausbeute=40%.
Beispiel
Herstellung von (Cyclohexylcarbonyl-S-naphtyl-O-essigsäure Derivat 12
R1 = H, AR2=(
und
R3 = OH
Diese Veibindung wird ausgehend von dem in Beispiel 11 erhaltenen Derivat gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH2CO2CH3 CH2COOH
EtOH + NaOH + H2O
CO
CO
6 g MethyHcyclohexylcarbonyl-S-naphtyl-1)-acetat, gelöst in 60 cm3 Ethanol, werden zu einer Lösung von
1 g Natronlauge in 10 cm3 Wasser gegeben und
2 Stunden lang in einem 250-cm3-Kolben zum Rückfluß gebracht Der Alkohol wird durch Destillation bei verringertem Druck auf dem Wasserbad entfernt Der nicht umgesetzte Ester wird mit Äther extrahiert Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH -2 angesäuert Die freigesetzte Saure wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase Ober Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation eliminiert Die Saure wird in Benzol kristallisiert Ausbeute-60%,F-190°,
Beispiele 13 bis 15
In analoger Weise wie in Beispiel I stellt man die folgenden Verbindungen her:
Methyl-(acetyl-5-naphtvl-l)-acetat, Derivat 13, Kpij= 150°C, ausgehend von Methylnaphtyl-l-acetat und Acetylchlorid;
so Ethyl-(acetyl-5-naphtyl-1)-acetat Derivat 14,
Kp0J= 170s C, ausgehend von
Ethyl-naphtyl-l-acetat und Acetylchlorid; Elhyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat, Derivat 15,
Kp 2 -190° C, ausgehend von Ethyl-naphtyl'1 -acetat und Isobutyrylchlorid. Beispiel 16
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 stellt man, ausgehend von dem Derivat 13, durch Hydrolyse die (Acetyl-5-naphtyl-l ^essigsäure, Derivat 16, her (F-155" q.
Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die im folgenden wiedergegeben werden, machen die interessanten Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein Arzneimittel mit anti-inflammalorischer, analgetischer und antipyretischer, jedoch ohne ulcerogene Wirksamkeit, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der
Formal I oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben, gegebenenfalls zusammen mit Trägern und üblichen Binde- oder Lösungsmitteln enthält
1, Akute Toxizität
Gruppen von 5 männlichen Ratten vom Stamm Ch. River, mit einem durchschnittlichen Gewicht von 125 g, die seit 18 Stunden auf Wasserdiät sind, erhalten verschiedene Produkte P.O„ gelöst in neutralem Olivenöl (1 ml/100 g), in Dosen von 250 - 500 -1000 und 2000 mg/kg. 7 Tage nach der Verabreichung bestimmt man den Prozentsatz der Mortalität: die letale Dosis 50 wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt
2. Anti-inflammatorische Aktivität
Es wird nach dem »Fußsohlen-Ödem-Test« mit Carregenin nach Winter (Proc. Soc. Exp. Biol. 1961,111, 544) gearbeitet Drei Gruppen von 10 Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 125 g erhalten P.O. verschiedene Produkte in jeweiligen Dosen von 25—50—JOO mg/kg. Eine vierte Vergleickigruppe erhält nur neutrales Olivenöl (1 ml/100 g). Eine Stunde nach der Behandlung injiziert man in die linke Fußsohlen-Sehnenhaut 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von Carregenin. Man bestimmt die Intensität des Ödems durch Eintauchen der entzündeten Pfote in ein Plethysmometer mit Quecksilber. Man berechnet den Prozentsatz der Inhibition oder Hemmung des Ödems, indem man das Mittel von 7 Messungen bestimmt die stundenweise im Anschluß an die Verabreichung des Carregenins durchgeführt werden. Die anti-inflammatorische Inhibitionsdosis 50 wird auf dieselbe Weise wie vorherbestimmt
3. Antipyretische Wirksamkeit
Nach rektaler Temperaturmessung erhalten Ratten subcutan 1 ml/100 g einer 2O°/oigen Bierhefesuspension und werden auf Wasserdiät gesetzt. 17 Stunden später wird ihre Temperatur erneut gemessen. Die mittlere Erhöhung der rektalen Temperatur ist unter diesen experimentellen Bedingungen ca. 1,5"C. Man verabreicht dann verschiedene Produkte P.O. an Gruppen von 10 Ratten mit einem mittleren Gewicht von 140 g in folgenden Dosen: 25—50—100 mg/kg. Eine vierte Gruppe, die als, Vergleichsgruppe dient, erhält nur Olivenöl (1 ml/100 g). Das Nicht-Steigen der Temperatur im Anschluß ari die Behandlung wird stundenweise 5 Stunden lang verfolgt. Man berechnet den mittleren
Tabelle t
Prozentsatz der Inhibition, indem man das Mittel von 5 Messungen bestimmt, bezogen auf den Wert von 1,5° C. Die Dl 50, die wie oben angegeben berechnet wird, ist die Dosis, die 50% des Fiebers nimmt
4. Analgetische Wirksam keit
Es wird nach der Methode von Sigmund et coll (Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729), modifiziert von Hendershot und Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap. 1959,
ι» 125, 237-240) und von Linee und Gouret (J. Pharm. [Paris] 1972,3,513 -515) gearbeitet Die intraperitonea-Ie Verabreichung von 0,25ntI/20g einer Lösung von 0,02% Phenylbenzochinon in 5%igem Alkohol an die Maus ruft die Erscheinung eines schmerzhaften
ir> Syndroms hervor, das sich durch Verrenkungen und Abmagern der Weichen zeigt Die Behandlung von Gruppen von 10 männlichen Mäusen vom Stamm Ch. River mit einem mittleren Gewicht von 20 g mit Mengen von 25-50-100 mg/kg P.O, wobei eine
■*> Vergleichsgruppe nur neutrales Cövenöl (0,5 ml/20 g) bekommt, erfolgt 30 Minuten vor Verabreichung von 'Phenylbenzochinon. Die Inhibitionsdosis 50 wird, wie oben beschrieben, berechnet ausgehend von den Inhibitionsziffern der Spasmen, die von der fünften bis
2> zur zehnten Minute gezählt werden, die auf die Injizierung des algogenen Mittels folgen.
5. Ulcerogene Aktivität
Es wird die Technik von Robert und Nezamis (Proc K) Soc Exp. BioL Med. 1958, 99,443-47), modifiziert von Lwoff (J. Pharmacol.[Paris] 1971,2,81 -83) angewandt Gruppen von 20 Ratten vom Stamm Ch. River mit einem mittleren Gewicht von 130 g, die seit 24 Stunden auf Wasserdiät sind, erhalten P.O. die Produkte in Mengen von 50-100-200-400 und 800 mg/kg, wobei eine Vergleichsgruppe neutrales Olivenöl in einer Menge von 1 ml/100 g bekommt 6 Stunden danach werden die Tiere durch »Bulbärschiag« getötet Die Mägen werden entnommen, durch die große Krümmung geöffnet und mittels einer Skala »kotiert«, die von C bis 3 geht, entsprechend dem Ulcerationsgrad. Man berechnet den Ulcerations-Index mit Hilfe der folgenden Formel:
Summe der Rotationen · Prozent iilcerierte Mägen Anzahl der Tiere
Bei dieser Rotation ist der Uicerations-Index bei 100% = 300. Die ulcerogene Dosis 50% (DU 50). ist diejenige, die einem Index von 150 entspricht.
Deriviit Nr. Akute Toxiziliil Anli-infl. Wirk Antipyr. Wirksam- Ar.;ilgcl. Wirksam Ulcerogene
DL 50 samkeit Dl 50 kci' D5 50 keit Dl 50 Wirksamkeit
Dl 50
16 >2000 65 400 50
I >2000 80 56 120
2 700 50 35 49 480
5 2500 75 >100 135
6 280 I.S 5.7 Π.2 8(K)
3 600 15 0.7 24 >800
Λ (bekannt) 290 3 4.1 10.6 4.1
H (bekannt) 780 38 12 9 220
Λ ( + 1-2-(6-McIlIo;: y-2-n;iphthy I !-propionsäure.
H 2-44-lsohutvl-phcnvl !-propionsäure.
23
24
Tabelle 2
Untersuchtes Verhältnis
Verhältnisse
Toxizität
pharm. Wirksamkeit
Λ Β
lUccrogene Wirksamkeit
pharmaknl. Wirksamkeit
Derivat 2 Derivat ft
Toxizität (DL 50 mg/kg P.O. Ratte)
phnrm. Wirksamkeit (Dl 50 mg/kg P.O. Ratte)
Anti-inflammatorisch 290
3		 = 96,7 /80
38		 - 20,5 700
50		 - 14
Antipyretisch 290 = 70,7 780
T2~ 		= 65 700
35		 -20
4.1
Minimale ulcerogene Dosis (7t)
(mg/kg P.O. Ratte)
pharm. Wirksamkeit (DI 50 mg/kg P.O. Ratte)
Anti-inilammatorisch Antipyretisch
r) Minimaler Ulcerations-Index -
13.5
3 		= 4,5 62
38 ~ 		1,6 155
50 		= 3.1
13,5
4,1 		= 3,3 62
"Ϊ2 ~ 		5.2 155
35 		= 4.4
280
= 49,1
Derivat
280 -.8.7 ™-40 15 15
600 0,66
3(K)
T5 		= 20 950
TT
3(K) - 52.6 950
5.7 0,66
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen deut- Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate, die lieh die schwache Toxizität und die interessanten π dem Menschen mit Vorteil verabreicht werden können, anti-inflammatorischen, anti-pyretischen und analgeti- insbesondere zur Behandlung inflammatorischer Zusehen und gleichzeitig nicht vorhandenen ulcerogenen stände.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Naphtyl-l-essigsäurederivate der Formel
    R1CHCOR3
    (D ίο
    15
    worin Ri ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe; A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und Rj eine Hydroxygruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Anilinrest bedeutet sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.
    Z (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-essigsäure.
    3.(Isobutyl-5-naphtyl-l)-essigsäure.
    4.(IsobutyryI--'J-naphtyl-l)-2-propionsäure.
    5. Verfahren zur Herstellung der Naphtyl-l-essigsäurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der Formel
    b) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine OH-Gruppe ist, den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ester der Formel Ia hydrolisiert, wobei man ein Produkt der Formel
    Ob)
    COR2
    erhält,
    c) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der A eine Methylengruppe und R3 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, eine nach den vorhergehenden Stufen erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
    R1CHCOOR
    (Π)
    40
    worin Rt die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Säurechlorid der Formel R2COCI in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Aluminiumchlorid reagieren läßt, wobei man eine Verbindung der Formel
    45
    R1CHCOOR
    da)
    50
    55 R1CHCOR3
    erhält,
    d) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine Anilingruppe ist, eine Verbindung der Formel Ib oder Ic, worin R3 eine OH-Gruppe bedeutet, iif ein Säurehalogenid überführt und anschließend dasselbe mit Anilin in das entsprechende Anilid überführt.
    6. Anti'inflammatorisches, anti-pyretisches und analgetisches Mittel ohne ulcerogene Wirkung, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben gegebenenfalls zusammen mit Trägern und üblichen Binde- oder Lösungsmitteln enthält.
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