DE2903094B2 - Naphryl-1 -essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Naphryl-1 -essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE2903094B2 DE2903094A DE2903094A DE2903094B2 DE 2903094 B2 DE2903094 B2 DE 2903094B2 DE 2903094 A DE2903094 A DE 2903094A DE 2903094 A DE2903094 A DE 2903094A DE 2903094 B2 DE2903094 B2 DE 2903094B2
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Jean Villars Les Dombes Koeberle
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Description

Die Erfindung betrifft Naphtyl-1-essigsäurederivate, Verfahren eu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
Gegenstand der Erfindung sind in 5-SteIlung substituierte Derivate der Naphthyl-!-essigsäure der Formel
Ia hydrolisiert, wobei man ein Produkt der Formel
RiCHCOR3
(D
AR2
worin Ri ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgnippe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2 eine lineare oder verzweigte Alkylgnippe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexy!gruppe; A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R3 eine Hydiroxygruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Anilinrest sind, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.
Der Rest Ri ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe.
Der Rest R2 ist vorzugsweise eine Methyl, Isopropyl- oder Cyclohexylgruppe.
Der Rest R3 ist vorzugsweise eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Anilinrest
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Naphtyl-1-essigsäurederivate der oben angegebenen Formel I, das sich dadurch auszeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel R1CHCOOR
(H)
worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Säurechlorid der Formel R2COCI in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Aluminiumchlorid reagieren läßt, wobei man eine Verbindung der Formel
R1CHCOOR
(Ia)
COR2
erhält,
b) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der Rj eine OH-Gruppe ist, den in iJer vorhergehenden Stufe erhaltenen Esierder Formel R1CHCOOH
(Ib)
COR2
erhält,
c) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der A eine Methylengruppe und R3 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, eine nach den vorhergehender Stufen erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
R1CHCOR3
CH-R2
erhält,
d) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine Anilingruppe ist, eine Verbindung der Formel Ib oder Ic, worin R eine OH-Gruppe bedeutet, in ein Säurehalogenid überführt und anschließend dasselbe mit Anilin in das entsprechende Anilid überführt.
Das in der Stufe a) angewandte Lösungsmittel ist vorzugsweise Methylenchlorid.
Die Hydrolyse des Esters in der Stufe b) erfolgt beispielsweise mit wäßriger Natronlauge in einem Lösungsmittel wie Ethylalkohol durch Kochen am Rückfluß.
Die Überführung einer Säure der Formel Ib oder Ic in das Anilid erfolgt in zwei Stufen. Zuerst wird die Säure in ihr Halogenid übergeführt, insbesondere in ihr Chlorid durch Einwirkung von Thionylchlorid, dann läßt man das erhaltene Halogenid mit der Anilingruppe in einem Lösungsmittel wie Äther reagieren.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin A eine Methylengruppe ist, wird eine Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, vorzugsweise nach der Methode von Clemmensen oder nach Wolff Kishner.
Bei der Methode nach Clemmensen stellt man zuerst ein Amalgam mit Hilfe von Zink und Quecksilberchlorid in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure her. Dann läßt man dieses Amalgam mit der zu behandelnden Verbindung reagieren, indem man es in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure zum Rückfluß erhitzt. Bei der Methode nach Wolff Kishner läßt man unter Erwärmen Hydrazin in Anwesenheit von Kalilauge und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Triethylenglykol auf die umzuwandelnde Verbindung einwirken.
Zur Herstellung von Estern der Formel la kann man auch in an sich bekannter Weise eine Säure der Formel Ib mit dem Alkohol der Formel RiC)H verestern.
Zur Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird im folgenden ein Reaktionsschema wiedergegeben, wobei R Methyl bedeutet
R1CHCOOCH3
R2COCl, AlCl3 CH2Cl2
R1CHCOOH
R1CHCOOH
(Ic)
/ COR2
1-SOCI2
2— H2N
R1CHCONH-Y
(Id) OO
MoTo
(Id)
COR2
CH2R2
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Beispiel I
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acelai
Derivat
Diese Verbindung entspricht der allgsmeinen Formel I, wobei
CH3
R1 = H, AR2 = COCH
und R3 = OCH3
CH3
bedeutet, und wird nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: CH2CO2CH3
CH3
\
CHCOCl + AICl, + CH2Cl2
CH3
CH2CO2CHj
ο ! ο
CH5
Vh3
COCH
Unter heftigem Rühren mit einem magnetischen Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist, Rührer gibt man in einen 1-l-Dreihalskolben, der mit wobei der Kolben in ein Wasserbad eintaucht und bei einem Kühler einschließl'ch Calciumchloridrohr, einem ZimmertemDeratur pehaltpn wird «nnms ru/i.
dann 200 g Aluminiumchlorid. Tropfen für Tropfen fügt man dann eine Mischung aus 200 cm3 CH2Cl2, 100 g Methylnaphtylacetat und 60 cm3 Isobutyrylchlorid zu. Die Zugabe erfolgt während etwa 4' h Stunden, wobei die Temperatur des Gemischs zwischen 20 und 25° C bleibt Man hält dann 3'/2 Stunden bei Zimmertemperatur, hydrolisiert dann, indem man das Reaktionsgemisch auf 11 Eiswasser gießt. Man extrahiert mit 2 I Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, Äther und Methylenchlorid werden durch Destillatk entfernt, wobei man ein tief kastanienbraunes, dickes < erhält.
KpU=I 75°; ni? = 1,586; Ausbeute = 70%.
Bei der Chromatographie in Dampfphase erweist si< das destillierte Produkt als ein Isomerengemisch, wob die überwiegende Mehrheit (90%) von dem Isomere der Formel Ia gebildet wird.
Beispiel 2
Herstellung der (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-essigsäure Derivat 2
CH3
R1 = H, AR2 = COCH R3=OH
CH3
Diese Verbindung wird ausgehend von der Verbindung von Beispiel 1 durch Hydrolyse nach folgenden Reaktionsschema hergestellt:
CH2CO2CH3
O I O I + EtOH + NaOH + H2O
CH3
COCH
CH2CO2H
CH3
COCH
CH3
Während zwei Stunden bringt man in einem 1-1-Kolben 92 g Methyl-(isobuiyryI-5-naphthyl-l)-acetat, das in 400 cm3 Ethylalkohol gelöst ist, dem man eine Lösung von 16 g NaOH in 100 cm3 Wasser zugefügt hat, zum Rückfluß. Man destilliert den Ethylalkohol auf dem Wasserbad unter verringertem Druck ab und extrahiert den verbleibenden Ester mit Äther.
Man säuert die alkalische Phase mit Chlorwasserstoff bis zu einem pH — 2 an und extrahiert mit Äther. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
CH3
J5 und der Äther durch Destillation entfernt, wobei eir gelber Festkörper verbleibt
Nach drei Umkristallisationen aus einem Gemisch gleicher Mengen Benzol und Cyclohexan erhält mar eine Säure mit einer Reinheit von 98%. Ihre Reinheii wird geprüft durch Veresterung mit Diazomethan unc analysiert durch Chromatographie in Dampfphase ar einer Kolonne vom Typ Diethylenglykolsuccinat.
Ausbeute: 75%; F=132°C (farblose glänzende Blättchen).
Beispiel 3 Herstellung von (Isobutyl-5-naphtyI-l)-essi£säure
Derivat CH3
Ri = H, AR2 = CH2CH
und R3 = OH
CH3
a) Durch eine Reduktion nach Clemmensen von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat gemäß dem folgenden Reaktionsschema
CH2CO2CH3 CH2COOH
CH3
1-HgCl2+ Zn+ HCl 2-H®
COCH
CH3
CH2CH
CH3
CH3
ίο
Man stellt ein Amalgam wie folgt her:
Zu 300 g Zink gibt man 400 cm3 H20,23 g HgCl2 und 15 cm3 12 η-Chlorwasserstoff säure, rührt sehr heftig, wäscht dann dreimal mit 500 cm3 H2O und dekantiert. Dann fügt man 230 cm3 H2O und 150 cm3 12n-Chlorwasserstoffsäure hinzu. Zu dem erhaltenen Amalgam gibt man 28 g MethyI-(isobutyryl-5-naphty!-l)-acetat, das in 50 cm3 Essigsäure gelöst ist, und bringt 48 Stunden lang zum Rückfluß, wobei man während des Rückflußkochens 60 cm3 12 n-Chlorwasserstoffsäure
10 hinzufügt. Man extrahiert mit Äther und spült das Zink mit dem Äther. Die ätherische Phase wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen (pH = 7), der ausgezogene Ester durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure freigesetzt (pH = 2), filtriert und getrocknet. Es wird in verdünnter Essigsäure kristallisiert:
F = 172° C; Ausbeute=50%.
Bei der Reaktion bilden sich etwa 10% (Isobutenyl-5)-naphtyl-1 -essigsäure, die während der Umkristallisierung entfernt werden.
b) Durch eine Reduktion nach Wolff Kishner von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat nach dem folgenden Reaktionsschema
CH2CO2CH3
1-H2N-NH2+ KOH 2-Ηφ
CH2COOH
CH3
CH2CH
In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüsteten 1-1-Dreihalskolben gibt man 250 cm3 Triethylenglykol, dann 34 g 95%ige Kalilauge und erwärmt das Gemisch auf 60° C. Man fügt dann 54 g MethyI-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat zu und bringt die Mischung auf 120°, wo sie am Rückfluß kocht Dieser Rückfluß wird 1 Stunde lang aufrechterhallen, dann läßt man eine Nacht ruhen.
Man gibt dann 20 cm3 Hydrazin zu, erwärmt das Ganze bis auf 130° und rührt heftig. Es kommt zu einem CH3
Rückfluß, der 1 Stunde aufrechterhalten wird.
Man entfernt den Oberschuß an Hydrazin und Wasser (unter Zugabe eines Antischäummittels) und bringt während 4 Stunden zum Rückfluß (200°).
Das abgekühlte Gemisch wird auf 50OmI Wasser gegossen und mit 12 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH=:2 angesäuert Der gebildete Niederschlag wird getrocknet und kristallisiert
F= 172°, Ausbeute=50%.
Beispiel 4
Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetanilid Derivat 4
R1 = H, AR2 = COCH
CH3
CH3
und = NH-<O
Diese Verbindung wird ausgehend von der Verbindung von Beispiel 2 in zwei Stufen hergestellt
a) Herstellung des (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-essigsäurecnlorids gemäß folgendem Reaktionsschema CH2COOH CH2COCl
SOCl2
CH3
COCH
CH3
COCH
CH3
CH3
Man gibt 20cm3 Thionylchlorid zu 4g feinpulverisierter (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-essigsäure und bringt das Gemisch während 20 Minuten zum Rückfluß. Der Überschuß an Thionylchlorid wird durch Erwärmen bei verringertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Das gebildete Säurechlon'd wird roh verwendet.
Ii 12
b) Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetanilid nach folgendem Reaktionsschema
CH2COCI
O >—NH1
CH2CO-NH
CH3
COCH
Eine Lösung von 8 g Anilin in 20 ml Äther wird zu 4,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säurechlorids, das in 60 mi Äther gelöst ist, gegeben. Das Gemisch wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gerührt mit Benzol extrahiert Die benzolische Phase
15
CH3
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet Das Benzol wird im Vakuum auf dem Wasserbad entfernt. Das Produkt wird in verdünntem Ethanol kristallisiert.
F = 142°, Ausbeute = 90%.
Beispiel 5
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionat Derivat 5
CH3
R1 = CH3, AR2 = COCH
und R3 = OCH3
CH3
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH3CHCO2CH3
CH3
+ CHCOCl + AlCl3 + CH2Cl2
CH3
CH3
COCH
CH3
Unter heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer gießt man 125 cm3 CH2Cl2, dann 60 g AICI3 in einen 500-cm3-Dreihalskolben, der mit einem Kühler mit Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist, wobei dieser Dreihalskolben in ein Wasserbad eintaucht, das bei Zimmertemperatur gehalten wird Dann fügt man tropfenweise 32,1 g Melhyl-(naphtyl-l)-2-proyionat und 18 cm3 Isobutyrylchlorid, gelöst in 100 cm3 CH2Cl2, zu. Die Zugabe erfordert etwa 2'/2 Stunden, dann läßt man unter Rühren 3 Stunden in Kontakt Man hydrolisiert indem man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gießt Man extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet der Äther und das Methylenchlorid werden durch Destillation entfernt Das verbleibende öl wird destilliert wobei man das im Titel angegebene Produkt erhält
Kp 1.5 = 185° C, /Jo0 = 1,5755, Ausbeute = 70%.
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch, das Isomere der Formal la überwiegt bei weitem.
Beispiel 6
Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionsäure Derivat 6
CH3
Ri = CH3, AR2=COCH
CH3
und R3 = OH
Diese Verbindung wird ausgehend von der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CHjCHCO2CH3
EtOH + H2O + NaOH CH3CHCO2H
CH3
COCH
CH3
Man löst 23 g des in Beispiel 5 erhaltenen Esters in 160 cm3 Ethylalkohol, fügt 3,5 g Natronlauge in wäßriger Lösung (40 cm3 H2O) hinzu und bringt 2 Stunden lang zum Rückfluß. Der Alkohol wird auf dem Wasserbad unter verringertem Druck abdestilliert und der verbleibende Ester mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt Die Säure kristallisiert in Cyclohexan.
Nach drei Umkristallisationen erhält man eine Säure mit einer Reinheit von 98%. Ihre Reinheit wird geprüft durch Verestern mit Diazomethan und analysiert durch Chromatographie des erhaltenen Esters in der Dampfphase.
F = 108°, Ausbeu te =40%.
Beispiel 7
Herstellung von (Isobutyl-5-naphtyl-l)-2-propionsäure Derivat 7
CH3
R1 = CH3,
AR2 = CH2CH
und R3 = OH
CH3
Diese Verbindung wird durch Clemmensen-Reduktion von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionat, erhalten in Beispiel5, nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH3CHCO2CH3
CH3
1-Zn + HgCI2 + HCl 2-Hffl
COCH
CH3
CHjCHCOOH
CH3
CH2CH
CH3
Man stellt das Amalgam wie im folgenden beschrieben her: Zu 148 g Zink gibt man 7,4 g Quecksilberchlorid, 140 cm3 Wasser und 7,4 cm312 n-Chlorwasserstoffsäure und rührt sehr heftig. Man wäscht dreimal mit 140 cm3 Wasser und dekantiert Man gibt dann 180 cm3 Wasser und 60 cm3 12 η-Chlorwasserstoff säure hinzu. Zu dem gebildeten Amalgam fügt man 10 g Methyl-{isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionat, gelöst in 30 cm3 Essigsäure, hinzu und bringt 72 Stunden zum Rückfluß, dann fügt man während des Rückflußkochens 40 cm3
65 12 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man extrahiert mit Äther, das Zink wird mit Äther geschüttelt. Die vereinten ätherischen Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge bis zu einem pH = 7 gewaschen und die extrahierte Säure durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (pH = 2) freigesetzt und mit Äther extrahiert Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt Die erhaltene Säure wird in Pentan kristallisiert
F = 100°. Ausbeute=50%.
15 16
Beispiel 8
Herstellung von (lsobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propioanilid
Derivat 8
CH3 Ri=CH3, AR2 = COCH und R3
CH3
Diese Verbindung wird in zwei Stufen ausgehend von der in Beispiel 6 erhaltenen Säure hergestellt.
a) Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-propionsäurechlorid nach folgendem Reaktionsschema
CH3CHCOOH CH3CHCOCl
οίο ι +
CH3 COCH
CH3
SOCl2
OfO
COCH
CH3
CH,
25 cm3 Thionylchlorid werden zu 5 g der nach Beispiel 6 erhaltenen Säure in feinpulverisierter Form gegeben und das Gemisch wird während 20Minuten zum Rückfluß gebracht. Der Überschuß an Thionylchlorid wird entfernt durch Erwärmen auf dem Wasserbad unter verringertem Druck. Das gebildete Säurechlorid wird roh angewendet.
b) Herstellung von (Isobutyryl-5-naphtyI-l)-2-propioanilid nach folgendem Reaktionsschema
CH3CHCOCl CH3CHCONH-(O
O Vnh,
CH3
COCH
COCH
CH3
CH3
Eine Lösung von 93 g Anilin in 20 ml Äther wird zu 50 über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol wird
5,5 g des wie oben erhaltenen Säurechlorids, gelöst in durch Destillation im Vakuum auf dem Wasserbad
60 ml Äther, gegeben. Das Gemisch wi-d in verdünnter entfernt. Das Produkt wird in verdünntem Ethylalkohol
Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit Benzol extrahiert. kristallisiert.
Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, F= 136°, Ausbeute = 86%.
Beispiel 9
Herstellung von Methyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-butyrat
Derivat 9
CH,
R1 = C2H5, AR2 = COCH
und R1 = OCH,
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
C2H5CHCO2CH3
CH3 \
+ CHCOCl + AlCl3 + CH2Cl2
CH3
C2H5CHCO2CH3
CH3
COCH
CH3
In einen 500-cm3-Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschließlich Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist und der in ein Wasserbad eintaucht, das bei einer Temperatur zwischen 20° und 25° C gehalten wird, werden unter sehr heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer 100 cm3 Methylenchlorid, dann 60 g Aluminiumchlorid gegeben. Dann werden 3?g Methyl-(naphtyl-l)-2-butyrat und 18 cm3 Isobutyrylchlorid, gelöst in 125 cm3 Methylenchlorid, tropfenweise hinzugefügt und i4ie Produkte werden nach der Zugabe 3 Stunden in Kontakt gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann hydrolisiert, indem es auf Eis gegossen wird, die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt Das verbleibende öl wird destilliert Kp 1 -180°, n?" 1,568, Ausbeute-60%.
Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch, das zu 80% aus dem Isomeren der Formel Ia besteht
Beispiel
Herstellung von MethyI-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-2-pentanoat Derivat 10
Ri = C3H7,
AR2=COCH
CH3
CH3
und R3 = OCH3
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: C3H7CHCO2CH3
CH3 \
CHCOCl + AlCl3 + CH2Cl2
CH3
COCH
CH3
CH3
In einen 500-cm3-Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschließlich Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist und in ein Wasserbad eintaucht, das bei etwa 25°C gehalten wird, gibt man unter sehr heftigem Rühren mit einem magnetischen Rührer 100 cm3 Methylenchlorid, dann 40 g Aluminiumchlorid, dann fügt man 24 g Methyl-(naphtyl-l)-2-pentanoat und 12 cm3 Isobutyrylchlorid, gelöst in 100 cm3 Methylenchlorid, tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wird nach der Zugabe noch 2 Stunden magnetisch gerührt, dann durch Gießen auf Eis hydrolisiert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck durch Destillation entfernt. Das verbleibende öl wird destilliert. Kp ι = 180°, η 'S = 1,602, Ausbeute = 55%.
b5 Dieses Produkt ist ein Isomerengemisch mit einem überwiegenden Anteil an dem Isomeren der Formel Ia (-70%).
19 20
Beispiel
Herstellung von Methylcyclohexylcarbonyl-5-naphtyl-^acetat Derivat 11
R1 = H, AR2=CO
und R3-OCH3
Diese Verbindung wird nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: CH2CO2CH3
COCl + AlCl3 + CH2Cl2
CH2CO2CH3
CO
In einen 500-cm3-Dreihalskolben, der mit einem Kühler einschließlich einem Calciumchloridrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist und in ein Wasserbad eintaucht, das zwischen 20 und 25° C gehalten wird, gibt man 100 cm3 Methylenchlorid, dann werden 50 g Aluminiumchlorid unter heftigem Rühren mit einem sehr stark magnetischen Rührer hinzugefügt 25 g Methylnaphtyl-1-acetat und 20 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, gelöst in 100 cm3 Methylenchlorid, werden dann tropfenweise hinzugegeben. Der Kontakt wird 2 Stunden im Anschluß an die Zugabe aufrechterhalten, dann wird das Reaktionsgemisch durch Gießen auf Eis hydrolisiert Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Äther extrahiert Die organischen Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
Kp4 = 220°, nff -1,588, Ausbeute=40%.
Beispiel
Herstellung von (Cyclohexylcarbonyl-S-naphtyl-lJ-essigsäure Derivat 12
R1 = H, AR2=CO
und
R3 = OH
Diese Verbindung wird ausgehend von dem in Beispiel 11 erhaltenen Derivat gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt:
CH2CO2CH3 CH2COOH
EtOH + NaOH + H2O
CO
6 g Methyl-(cyclohexyIcarbonyl-5-naphtyl-l)-acetat, gelöst in 60 cm3 Ethanol, werden zu einer Lösung von Ig Natronlauge in 10 cm3 Wasser gegeben und 2 Stunden lang in einem 2:50-cm3-Kolben zum Rückfluß gebracht Der Alkohol wird durch Destillation bei verringertem Druck auf dem Wasserbad entfernt. Der nicht umgesetzte Ester wird mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH = 2 angesäuert Die freigesetzte Säure wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation eliminiert Die Säure wird in Benzol kristallisiert.
Ausbeute = 60%, F= 190°.
Beispiele 13 bis 15
In analoger Weise wie in Beispiel 1 stellt man die folgenden Verbindungen her:
Methyl-(acetyl-5-naphtyl-l)-acetat, Derivat 13,
Kp 1,5= 15O0C, ausgehend von
Methyl-naphtyl-1-acetatund Acet>lchlorid;
50
55 CO
Ethyl-(acetyl-5-naphtyl-l)-acetat, Derivat 14,
Kp 0,5 = 170° C1 ausgehend von
Ethyl-naphtyl-1-acetat und Acetylchlorid;
Ethyl-(isobutyryl-5-naphtyl-l)-acetat, Derivat 15,
Kp 2 = 190° C, ausgehend von
Ethyl-naphtyl-1-acetat und Isobutyrylchlorid.
Beispiel 16
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 stellt man, ausgehend von dem Derivat 13, durch Hydrolyse die (Acetyl-5-naphtyl-l)-essigsäure, Derivat 16, her
60 (F= 155° C).
Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die im folgenden wiedergegeben werden, machen die interessanten Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein Arzneimittel mit anti-inflammatorischer, analgetischer und antipyretischer, jedoch ohne ulcerogene Wirksamkeit, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der
2f
10
15
Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben, gegebenenfalls zusammen mit Trägern und üblichen Binde- oder Lösungsmitteln enthält
1. Akute Toxizit?.!
Gruppen von 5 männlichen Ratten vom Stamm Ch. River, mit einem durchschnittlichen Gewicht von 125 g, die seit 18 Stunden auf Wasserdiät sind, erhalten verschiedene Produkte P.O, gelöst in neutralem Olivenöl (1 ml/100 g), in Dosen von 250-500-1000 und 2000 mg/kg. 7 Tage nach der Verabreichung bestimmt man den Prozentsatz der Mortalität: die letale Dosis 50 wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt
2. Anti-inflammatorische Aktivität
Es wird nach dem »Fußsohlen-Ödem-Test« mit Carregenin nach Winter (Proc. Soc. Exp. BioL 1961,111, 544) gearbeitet Drei Gruppen von 10 Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 135 g erhalten P.O. verschiedene Produkte in jeweiligen Dosen von 25-50-100 mg/kg. Eine vierte Vergleichsgruppe erhält nur neutrales Olivenöl (1 ml/t00 g). Eine Stunde nach der Behandlung injiziert man in die linke Fußsohlen-Sehnenhaut 0,1 ml einer l%igen Suspension von Carregenin. Man bestimmt die Intensität des Ödems durch Eintauchen der entzündeten Pfote in ein Plethysmometer mit Quecksilber. Man berechnet den Prozentsatz der Inhibition oder Hemmung des Ödems, indem man das Mittel von 7 Messungen bestimmt die stundenweise im Anschluß an die Verabreichung des Carregenins durchgeführt werden. Die anti-inrlammatorische Inhibitionsdosis 50 wird auf dieselbe Weise wie vorherbestimmt
3. Antipyretische Wirksamkeit
Nach rektaler Temperaturmessung erhalten Ratten subcutan i ml/100 g einer 20%igen Bierhefesuspension und werfen auf Wasserdiät gesetzt 17 Stunden später wird ihre Temperatur erneut gemessen. Die mittlere -to Erhöhung der rektalen Temperatur ist unter diesen experimentellen Bedingungen ca. 1,5° C. Man verabreicht dann verschiedene Produkte P.O. an Gruppen von 10 Ratten mit einem mittleren Gewicht von 140 g in folgenden Dosen:. 25 — 50— 100 mg/kg. Eine vierte Gruppe, die als Vergleichsgruppe dient erhält nur Olivenöl (1 ml/100 g). Das Nicht-Steigen der Temperatur im Anschluß an die Behandlung wird stundenweise 5 Stunden lang verfolgt Man berechnet den mittleren
Tabelle 1
Prozentsatz der Inhibition, indem man das Mittel von 5 Messungen bestimmt, bezogen auf den Wert von 1,5CC. Die DI50, die wie oben angegeben berechnet wird, is» die Dosis, die 50% des Fiebers nimmt
4. Analgetische Wirksamkeit
Es wird nach der Methode von Sigmund et coil {Soc. Exp. BioL Med. 1957, 95, 729), modifiziert von Hendershot und Forsaith Q. Pharm. Exp. Therap. 1959, 125, 237—240) und von Linee und Gouret (J. Pharm. [Paris] 1972,3,513-515) gearbeitet Die intraperitonea-Ie Verabreichung von 0,25 ml/20 g einer Lösung von 0,02% Phenylbenzochinon in 5%igem Alkohol an die Maus ruft die Erscheinung eines schmerzhaften Syndroms hervor, das sich durch Verrenkungen und Abmagern der Weichen zeigt Die Behandlung von Gruppen von 10 männlichen Mäusen vom Stamm Ch. River mit einem mittleren Gewicht von 20 g mit Mengen von 25-50-100 mg/kg P.O, wobei eine Vergleichsgruppe nur neutrales Olivenöl (0,5 ml/20 g) bekommt erfolgt 30 Minuten vor Verabreichung von Phenylbenzochinon. Die Inhibitionsdosis 50 wird, wie oben beschrieben, berechnet ausgehend von den Inhibitionsziffern der Spasmen, die von der fünften bis zur zehnten Minute gezählt werden, die auf die Injizierung des algogenen Mittels folgen.
5. Ulcerogene Aktivität
Es wird die Technik von Robert und Nezamis (Proc. Soc. Exp. Biol. Med 1958, 99, 443-47), modifiziert von Lwoff (J. Pharmacol. [Paris] 1971,2,81 - 83) angewandt Gruppen von 20 Ratten vom Stamm Ch. River mit einem mittleren Gewicht von 130 g, die seit 24 Stunden auf Wasserdiät sind, erhalten P.O. die Produkte in Mengen von 50-100-200—400 und 800 mg/kg, wobei eine Vergleichsgruppe neutrales Olivenöl in einer Menge von 1 ml/100 g bekommt 6 Stunden danach werden die Tiere durch »Bulbärschlag« getötet. Die Mägen werden entnommen, durch die große Krümmung geöffnet und mittels einer Skala »kotiert«, die von 0 bis 3 geht entsprechend dem Ulcerationsgrad. Man berechnet den Ulcerations-Index mit Hilfe der folgenden Formel:
Summe der Rotationen ■ Prozent ulcerierte Mägen Anzahl der Tiere
Bei dieser Rotation ist der Ulcerations-Index bei 100% = 300. Die ulcerogene Dosis 50% (DU 50), ist diejenige, die einem Index von 150 entspricht
Derivat Nr.
Akute Toxizita't DL 50
Anti-infl. Wirksamkeit DI 50 Antipyr. Wirksamkeit DI 50
Anaiget Wirksamkeit DI 50
Ulcerogene Wirksamkeit DI 50
16 >2000 65 400 50 480
1 >2000 80 56 120
2 700 50 35 49 800
5 2500 75 >100 135 >800
6 280 15 5,7 11,2 43
3 600 15 0,7 24 220
A (bekannt) 290 3 4,1 10,6
B (bekannt) 780 38 12 9
A = (+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-propionsäure.
B = 2-(4-Isobutyl-phenvl)-propionsäure.
24
Tabelle 2
Untersuchtes Verhältnis Verhältnisse
Toxizität 		Ulcerogene Wirksamkeit Derivat 3
pharmakol.
Derivat 2 		Wirksamkeit
Derivat 6
Toxizität (DL 50 mg/kg P.O. Ratte) pharm. Wirksamkeit
A B 		600 Λη
= 40
15
pharm. Wirksamkeit
(DI 50 mg/kg P.O. Ratte)
Anti-inflammatorisch		 ~5Ö"~ 15 ~ '
Antipyretisch
780 12
700 35
(Φ) Minimaler Ulcerations-Index = 40.
Minimale ulcerogene Dosis (^)
(mg/kg P.O. Ratte)		 1M-45
3		 IT1·6 50 = 3,1 300
15		 = 20 950
15
pharm. Wirksamkeit
(DI 50 mg/kg P.O. Ratte)		 13,5 62 155
35		 -4,4 300 = 52,6 950
Anti-inflammatorisch 4,1 3'3 12 ~ 5,7 0,66
Antipyretisch
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen deut- Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate, die lieh die schwache Toxizität und die interessanten 35 dem Menschen mit Vorteil verabreicht werden können, anti-inflammatorischen, anti-pyretischen und analgeti- insbesondere zur Behandlung inflammatorischer Zusehen und gleichzeitig nicht vorhandenen ulcerogenen stände.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Naphtyl- 1-essigsäurederivate der Formel
R1CHCOR3
(I)
AR2
worin Ri ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe; A eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R3 eine Hydroxygruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Anilinrest bedeutet sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.
2. (Isobutyryl-5-naphtyl-1 )-essigsäure.
3. (Isobutyl-5-naphtyl-1 )-essigsäure.
4. (Isobutyryl-5-naphtyl-1 )-2-propionsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der Naphtyl-1-essigsäurederivatc gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel
b) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine OH-Gruppe ist, den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ester der Formel Ia hydrolisiert, wobei man ein Produkt der Formel
Ob)
erhält,
c) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I1 in der A eine Methylengruppe und R3 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, eine nach den vorhergehenden Stufen erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel
RiCHCOOR
(II)
worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Säurechlorid der Formel R2COCI in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Aluminiumchlorid reagieren läßt, wobei man eine Verbindung der Formel
RiCHCOOR
(Ia)
Uc)
erhält,
d) daß man zur Erzielung einer Verbindung der Formel I, in der R3 eine Anilingruppe ist, eine Verbindung der Formel Ib oder Ic, worin R3 eine OH-Gruppe bedeutet, in ein Säurehalogenid überführt und anschließend dasselbe mit Anilin in das entsprechende Anilid überführt.
6. Anti-inflammatorisches, anti-pyretisches und analgetisches Mittel ohne ulcerogene Wirkung, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch l.oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben gegebenenfalls zusammen mit Trägern und üblichen Binde- oder Lösungsmitteln enthält.
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