Verfahren zur Herstellung von Aryl-substituierten α-Oxy-aliphatischen Carbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryl-substituierten α-Oxy-alipha- tischen Carbonsäuren, welche aktive Decarboxylase- Inhibitoren für Säugetiere sind und welche Eigen schaft bei der Bildung von blutdrucksenkenden Mit teln nützlich ist.
Einige dieser Verbindungen sind als
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in welcher R1 ein niedriges Alkylradikal, R2 Wasser stoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeuten, n ist eine positive ganze Zahl, kleiner als 4, X steht für Wasserstoff, Halogen, niedriges Alkyl oder Trifluoro-
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ausgegangen werden, worin m eine ganze Zahl, kleiner als n und grösser als -1 bedeutet.
Beispiele dieser Ausgangsmaterialien sind 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon und 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon, welche Stoffe in bekannter Weise hergestellt wer den. Ausserdem wird die Herstellung solcher Aus gangsketone in den Beispielen weiter unten beschrie ben. Nicht alle der Ringoxyradikale in den Aus gangsmaterialien müssen methyliert werden; aber solche blutdrucksenkende Mittel und können in blut drucksenkenden Zusammensetzungen verwendet wer den.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel: methyl und ist, falls es anders als Wasserstoff be deutet, in para-Stellung zu der Seitenkette.
Zur Hertellung dieser Verbindungen kann von einem Keton der allgemeinen Formel: mindestens einige sollen es, um die Möglichkeit der Oxydation auszuschalten.
Das Verfahren zur Herstellung von Aryl-substi- tuierten α-Oxyaliphatischen Carbonsäuren der oben angegebenen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der oben angegebenen Formel mit HCN reagieren lässt, das so gebildete Nitril mit einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure hydroly- siert, die erhaltene a-Oxy-carbonsäure durch Er hitzen bei etwa 90, C mit einem Chlor- oder Brom- wasserstoff einer grösseren als 35%igen Konzentra tion hydrolysiert.
Die freien Oxygruppen können dann durch Behandlung mit einem niedrigen alka- nolischen Anhydrid in Gegenwart einer freien Base acyliert werden.
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Die Reaktion von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- propanon mit Cyanwasserstoff oder einer Quelle desselben, wie ein Alkalimetallcyanid und eine starke Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, liefert das 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-lactonitril (II). Eine solche Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa -5 bis 35 C durchgeführt.
Es kann jedes für die Reaktionsteil nehmer geeignetes Lösungsmittel, vorteilhafterweise Gemische von Wasser mit Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Glycol, Glycerin und ähnliche, verwendet werden. Die so erhaltene Verbindung kann in einem wässrigen sauren Medium in 2-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-milchsäure (III) hydrolysiert werden, welche Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch Extra hieren mit einem Wasser nicht mischbaren organi schen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gewonnen werden kann.
Durch Hydrolyse dieser 2 - (3,4 - Dimethoxy- benzyl)-milchsäure mit starker wässriger Bromwasser stoff- oder Chlorwasserstoffsäure erhält man ein rohes Reaktionsprodukt, welches die 2-(3,4-Dioxy- benzyl)-milchsäure enthält. Gewöhnlich wird zu die sem Zwecke eine hoch konzentrierte HCl von 35 bis 50 % oder eine konzentrierte HBr von 35-55 % ver wendet.
Die Reaktionstemperaturen bewegen sich im Bereiche von über 90 C bis zur Rückflusstempe ratur oder noch höher, wobei zweckmässigerweise bei der letzteren der Vorgang unter Verwendung von Druck durchgeführt wird. Das so definierte erfindungsgemässe Herstellungs verfahren kann durch die Herstellung von 2-(3,4-Di- oxybenzyl)-milchsäure (V) aus 1-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-2-propanon (I), entsprechend dem folgen den Fliess-Schema veranschaulicht werden:
Das rohe Reaktionsprodukt wird meistens grob durch Acylierung und anschliessender Hydrolyse ge- reinigt. Die Reaktion dieses rohen Produktes mit einem Anhydrid einer niedrigen gesättigten alipha tischen Carbonsäure, wie Essigsäure-anhydrid, Ge mischen von Ameisensäure und Essigsäure-anhydrid, oder Propionsäure-anhdyrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Dimethylanilin, oder wässrigem Natriumhydroxyd, führt zur Bildung von 2-Acetoxy- 2 - (3,4 - diacetoxybenzyl) - propionsäure (IV) oder Homologen der 2 Acyloxy-2-(3,4-diacyloxybenzyl)- propionsäure.
Das bevorzugte Hydrolyseverfahren wird mit Hilfe von 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure und bei einer Rückflusstemperatur von etwa 126 C durchgeführt.
Höhere Homologe dieser 2-(oxylierten-Benzyl)- milchsäuren, wie 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure und 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-valeriansäure und ähnliche können aus den entsprechenden Keto nen, z. B.
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon und 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pentanon und ähnliche, entsprechend dem oben angeführten Verfahren, erzeugt werden.
Niedrige Alkylester, wie die Methyl, Äthyl und Isopropylester von 2-(3,4 Dioxybenzyl)-milchsäure und 2 Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure können ebenfalls durch Reaktion der freien Säuren mit den entsprechenden wasserfreien Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, unter den üblichen Veresterungsbedingungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind bei der Hemmung der Decarboxylase von Säugetieren wirkungsvoll, bei oraler täglicher Ver abreichung in Dosen von etwa 0,25 bis etwa 10 g, wobei vorteilhafterweise diese Mengen in kleinere tägliche Dosierungen unterteilt werden. Die bevor zugte Dosierung ist von etwa 0,5 bis etwa 5 g pro Tag.
Diese Verbindungen können in Gelatine- Kapseln, mit etwa 0,1 bis etwa 0,5 an aktivem Be standteil, oder in Tabletten, mit etwa 0,1 bis etwa 0,5 des aktiven Bestandteils, zusätzlich des üblichen Exzipienten, wie Getreidestärke, Lactose, Magne- siumstearat, sowie eines Gleitmittels, von Ge- schmackskorrigentien und ähnliche, verabreicht wer den.
Anderseits, können die erfindungsgemäss herge stellten Verbindungen parenteral in Form von Alkali- me:tallsalzen in sterilen Lösungen in geeigneten Lö sungsmitteln, wie Wasser, in täglichen Mengen von etwa 0,1 bis etwa 2 g pro Tag, vorteilhafterweise in kleinere Mengen untergeteilt, verabreicht werden. Falls diese Verbindungen mit oder im Gemisch mit Mitteln, welche aus dem Herz und den Gehirngewe- ben Catecholaminen stark entziehen, verwendet wer den, haben dieselben eine blutdrucksenkende Wir kung. Einige dieser Verbindungen sind selbst blut drucksenkend, und es ist möglich, dass sie beide Eigenschaften aufweisen.
<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von 63 g (0,967 Mole) von Kaliumcyanid und 126 g (0,649 Mole) von 1-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-propanon gelöst in 145 ml Wasser und 363 ml Methanol wurden tropfenweise innerhalb von 6 Stunden 157,5 ml einer 40%igen Schwefelsäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und, während der Hinzugabe, der Schwefel säure, bei einer Temperatur von etwa 5 C auf rechterhalten. Nach Beendigung der Säurehinzugabe wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und während etwa 16 Stunden stehengelassen. Das 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-lactonitril fiel als Produkt aus. Zu der Aufschlämmung dieses Produktes wur den 485 ml Wasser hinzugesetzt.
Der Brei wurde filtriert und der Niederschlag gewaschen und ge trocknet. Man erhielt 80,9g mit 57%iger Ausbeute;
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Das Verfahren vom Beispiel 1 kann zur Herstel lung von 2-Oxy-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-butyronitril auf diese Weise benützt werden, dass man 135 g (0,649 Mole) von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon für 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon substituiert. Falls andere weiter unten angeführte Ketone in ähnlicher Weise und in gleichwertigen Mengen be nützt werden, erhält man die entsprechenden Nitrile.
Zu 47,7 g (0,215 Mole) von 2-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-lactonitril (II) wurden 108 ml konzentrierter, 36%iger Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss während 5 Stunden behandelt, auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit 1 g Entfärbungskohle ( Nuchar C ) aufgeschlämmt, filtriert und im Va kuum auf ein kleines Flüssigkeitsvolumen, welches Kristalle enthielt, konzentriert. Nach Hinzugabe von 100 ml Äther kristallisierte das Produkt voll aus.
Das Gemisch wurde hernach während etwa 16 Stun den stehengelassen und filtriert und das rohe Pro dukt, die 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-milchsäure, ge waschen und getrocknet. Man erhielt 24,84 g mit
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Durch Reaktion von 2-Oxy-2-(3,4-dimethoxy- benzyl)-butyronitril mit Chlorwasserstoffsäure ent sprechend obigem Verfahren erhält man die 2-Oxy- 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-buttersäure. Falls jedes der andern Nitrile in .ähnlicher Weise obigen Verfahren benützt werden, erhält man die entsprechenden methoxierten Benzyloxysäuren.
Zu 13,85 g (0,0627 Mole) 2-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-milchsäure (III) wurden 78,5 ml von 48%iger Bromwasserstoffsäure hinzugesetzt. Durch das Ge misch wurde Stickstoff durchgeblasen, während 2 Stunden bei Rückfluss behandelt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in tert.-Butanol gelöst und bis zur Trockne im Vakuum konzentriert. Dieser Vorgang wurde wiederholt.
Der zuletzt erhal tene Rückstand von roher 2-(3,4-Dioxy-benzyl)- milchsäure wurde in 65 ml Pyridin gelöst und her nach 65 ml Essigsäure-anhydrid hinzugefügt, wäh renddem das Reaktionsgefäss äusserlich zur Aufrecht- erhaltung einer Temperatur im Bereiche von 10 bis 20 C gekühlt wurde.
Hernach wurde das Reak tionsgemisch bei Zimmertemperatur während etwa 16 Stunden stehengelassen und anschliessend im Va kuum zu einem gummiartigen Stoff konzentriert. Dieser gummiartige Stoff wurde in Äthylacetat ge löst, nacheinander mit verdünnter 1n Chlorwasser stoffsäure:, Wasser und gesättigter Salzlösung extra hiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net, im Vakuum konzentriert und aus einer Lösung von 50% Benzol und 50% Hexan kristallisiert; man erhielt 18,28 g in 86%iger Ausbeute, die 2-Acetoxy- 2-(3,4-diacetoxybenzyl)-propionsäure. (IV), F. = 120 bis<B>123'</B> C.
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Durch mehrfaches Rekristallisieren aus Benzol erhält man ein analytisch reines kristallines Produkt mit F. = 124-126 C.
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Analyse:
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berechnet <SEP> für <SEP> C16H18O8:
<tb> C <SEP> 56,80% <SEP> H <SEP> 5,36%
<tb> gefunden: <SEP> <B>C-56,72%</B> <SEP> H <SEP> 5,66% Durch Reaktion der rohen 2-(3,4-Dioxybenzyl)- milchsäure mit Propionsäure-anhydrid erhält man die 2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyloxybenzyl)-pro- pionsäure.
Eine Hydrolyse einer .äquivalenten Menge von 2-Oxy-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-buttersäure mit48 % iger Bromwasserstoffsäure liefert die rohe 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure, welche nach Acylierung mit entweder Essigsäure anhydrid oder Propionsäure-anhydrid, die 2-Acetoxy-2-(3,4-diacetoxybenzyl)-buttersäure bzw.
2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyloxybenzyl)- buttersäure liefert. Falls in ähnlicher Weise jedes der andern Produkte in den obern Verfahren benützt werden, erhält man die entsprechenden Verbindungen.
2-(3,4-Dioxybenzyl)-milchsäure.
Ein Gemisch von 7,31 g (0,0216 Mole) von, 2-Acetoxy-2-(3,4-Diacetoxybenzyl)-propionsäure, 86,3 ml von 2,5n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser wurde mit Stickstoff durchgeblasen und her nach in. einer Stickstoffatmsophäre während 2 Stun den bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Äther extra hiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und zu einem hydroskopischen Öl konzentriert.
Durch Trocknen des Öls im Vakuum bei 100 C während 1 Stunde erhielt man in Form eines amorphen Fest stoffes das Produkt, die 2-(3,4-Dioxybenzyl)-milch- säure.
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Analyse:
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berechnet <SEP> für <SEP> C10H12O5:
<tb> C <SEP> 56,60% <SEP> H <SEP> 5,7%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 56,64% <SEP> H <SEP> 5,97% Dieses Produkt wurde auf diese Weise gereinigt, dass man es in Äther löst, das Lösungsmittel langsam abdampft und lange durchsichtige Nadeln mit F. = 95-101' C (Zers.) erhält.
Hydrolyse von 2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyl-oxybenzyl)- propionsäure ergibt 2-(3,4-Dioxybenzyl)-milchsäure. Hydrolyse von 2-Acetoxy-2-(3,4-diacetoxy-benzyl)-buttersäure oder 2-Propionyloxy-2-(3,4-dipropionyl-oxybenzyl)- buttersäure liefert 2-Oxy-2-(3,4-dioxybenzyl)-buttersäure. Methyl-2-(3,4-dioxybenzyl)-lactat. Ein Gemisch von 25 g von 2-(3,4-Dioxybenzyl)- milchsäure und 250 ml Methanol wurden mit trockenem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 10-20 C gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückfluss während 3 Stunden erhitzt und bei dieser Temperatur während etwa 18 Stunden ge halten.
Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck zur Entfernung des Überschusses an Methanol und Chlorwasserstoff konzentriert und der Rück stand aus Methanol rekristallisiert; man erhielt im wesentlichen das. reine Methyl-2-(3,4-dioxybenzyl)- lactat.
Bei Benützung des Äthanols statt des Methanols und einer Rückflussdauer von 5 Stunden statt 3 Stun den liefert das Äthyl - 2 - (3,4 - dioxybenzyl) - lactat. Propanol und noch eine längere Reaktionsdauer er gibt das entsprechende Propylester.
Durch Veresterung von 2-Oxy-2-(3,4-dioxy- benzyl)-buttersäure mit entweder Methanol oder Äthanol entsprechend dem Verfahren erhält man die Methyl- bzw. die Äthylester. In ähnlicher Weise werden niedrige Alkylester der andern Produkte mit Hilfe des oben angeführten Verfahrens unter Be nützung von äquivalenten Mengen hergestellt.
Einige Ausgangsprodukte können wie folgt er halten werden:
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Zu einer Lösung von 74,3 g von 3,4,5-Tri- methoxy-benzaldehyd in 121 ml Toluol wurden 50,1g Nitroäthan, 3,03 ml von n-Butylamin und 3,,69 ml von Eisessigsäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei Rückfluss behandelt und das Reaktions wasser azeotropisch gleichmässig entfernt. Nachdem die theoretische Menge an Wasser abdestilliert wurde, wurde mit dem Destillieren zwecks Entfernung des Überschusses an Reaktionsmittel fortgesetzt.
Die letzten Spuren an diesem Reaktionsmittel wurden dann bei Zimmertemperatur unter einem Vakuum entfernt. Das Produkt wurde danach mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Skellysolve B, zerrieben und erhielt es in einem kristallinen Zu stand. Es wird aber im allgemeinen vorgezogen, den Rückstand direkt in Toluol zu lösen und die Lösung von 1- (2-Nitropropen-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzol, ohne Isolierung, in der nächsten Stufe zu verwenden.
Brei Befolgung des oben angeführten Verfahrens und bei Verwendung einer äquivalenten Menge von Nitropropan, Nitrobutan oder Nitropentan, wird das entsprechend substituierte Nitroalkenyl-trimethoxy- benzol, nämlich 1-(2-Nitrobuten-1-yl)-, 1-(2-Nitropenten-1-yl)- und 1-(2-Nitrohexen-1-yl)-3,4,5-trimethoxybenzol erhalten. In ähnlicher Weise, falls 2,3,4-Trimethoxy- benzaldehyd und 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd für das 3,4,5-Trimethoxyphenyl im oben angeführten Verfahren substituiert werden, wird das entspre chende Trimethoxyisomer erhalten.
Zu einer solchen Subtsitution gelangt man, ob nun das andere Reak tionsmittel Nitroäthan, Nitropropan, Nitrobutan oder ähnliches ist.
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Zu einem Gemisch von 137,4 g von Eisen einer Korngrösse von 40 Maschen, 2,75 g hydratisiertem Ferrichlorid und 172 ml Wasser, gab man 96,0 g von 1-(2-Nitropropen-1-yl)-3,4.5-trimethoxybenzol, gelöst in 50 ml Toluol, hinzu. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und 248 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure tropfenweise, bei einer solchen berechneten Geschwindigkeit, dass das Gemisch bei heftigem Rückfluss gehalten wird, hinzugesetzt. Nach Hinzugabe der ganzen Menge an Chlorwasserstoff säure, wurde die Rückflussbehandlung unter Hinzu führen von Wärme während mehreren Stunden fort gesetzt.
Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch wurde danach ein Kieselsäure-Hilfsmittel hinzugegeben und das Material durch Filtrieren entfernt. Der Filter kuchen wurde mehrere Male, mit je 90 ml Benzol, gewaschen. Die organische Schicht wurde danach von dem Filtrat separiert. Die Wasserschicht wurde auf ein pH von 2 angesäuert und dreimal mit 90-ml- Portionen Benzol extrahiert. Diese Extrakte wurden, dann, mit der organischen Lösungsmittelschicht ver einigt und die vereinigte organische Phase viermal mit 100-ml-Portionen Wasser extrahiert. Danach wurde dieselbe während 1 Stunde mit 230 ml einer 10%igen Natriumbisulfitlösung gerührt.
Die orga nische Lösungsmittelphase wurde dann separiert, siebenmal mit 100-ml-Portionen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Ver dampfen des Lösungsmittels erhält man das 1-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)-2-propanon in Form eines Öls.
Falls in ähnlicher Weise das entsprechende 1-(2-Nitrobuten-1-yl)-, 1-(2-Nitropenten-1-yl)- oder 1-(2-Nitrohexen-1-yl)-3,4-trimethoxybenzol, unter Benützung von Nitropropan, Nitrobutan oder Nitropentan, für das 1-(2-Nitropropen-1-yl)-3,4,5- trimethoxybenzol in äquivalenten Mengen substituiert wird, erhält man das 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)- 2-butanon, -2-pentanon und -2-hexanon.
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Eine Lösung von 88,5 g von 3,4-Dimethoxy- phenyl-acetonitril in 198 ml Äthylpropionat wurde zu einer frisch hergestellten Lösung von Natrium- äthoxyd in Äthanol hinzugegeben; diese Natrium- äthoxydlösung wurde auf diese Weise erzeugt, dass man 34,5 g Natriummetall in 400 ml absolutem Äthanol, welcher 2 % Benzol enthielt, löste. Die erstere Lösung wurde während 4 Stunden bei Rück fluss behandelt. Das Gemisch wurde danach gerührt, währenddem es in einem Eisbad während 2 Stunden gekühlt wurde, danach filtriert und der Niederschlag mit 200 ml Äthylacetat und 200, ml Äther gewa schen.
Das so erhaltene Natriumsalz von Propionyl- (3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril wurde in 200 ml. Wasser gelöst und auf einem Eisbad auf 10 C ge kühlt. Zu dieser Lösung gab man 115 ml Eisessig säure innerhalb von 30 Minuten hinzu. Das Gemisch wurde danach mit Wasser extrahiert und die Äther schicht bis neutral gewaschen. Diese Ätherschicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert und erhielt das 1- Cyano-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- butanon in Form eines viskosen, orange gefärbten Öls.
Falls in dem oben beschriebenen Verfahren Äthylbutyrat oder Äthylvalerat statt der Propion- säure verwendet wird, erhält man das entsprechende 1-Cyano-1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-pentanon und 1-Cyano-1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-hexanon.
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99 g des Produktes des 1-Cyano-1-(3,4-dimeth- oxyphenyl)-2-butanon (0,425 Mole) wurden unter Rühren innerhalb 1 Stunde zu einer Lösung von 250 ml konzentrierter 98%iger Schwefelsäure und 60 ml Wasser bei einer Temperatur von 0-5 C zu gesetzt. Das Gemisch wurde anschliessend auf 80 C während 10 Minuten, erhitzt.
Danach wurde das so erhaltene Gemisch auf einem Dampfbad bei 90 C während 3 Stunden er hitzt; nach Abkühlen schied sich ein Öl ab. Dieses Gemisch wurde mit vier 200-ml-Portionen und an schliessend mit 200-ml-Portionen Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden vereinigt und mit<B>100</B> ml einer 5 % igen wässrigen Lösung von Natriumbicarbo- nat und 100 ml Wasser gewaschen. Hernach wurde die Atherschicht getrocknet und konzentriert, bis ein flüssiges 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon er halten wurde.
Falls jedes der andern Produkte in dem oben angeführten Verfahren substituiert werden, erhält man das entsprechende: 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0006.0003
Die obigen Verfahren wurden befolgt unter Be nützung einer äquivalenten Menge von 3,4-Dimeth- oxybenzaldehyd statt des Trimethoxybenzaldehyds und erhielt das 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon, welche Verbindung auch durch das Verfahren der Beispiele 17, 18 und 19 des USA-Patentes Nummer 2 868 818 hergestellt werden kann und wo es als Methyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-keton benannt wird.
Falls 2,3-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 3-Methoxy-4-methylbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-chlorbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-brombenzaldehyd, 3-Methoxy-4-fluorbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-jodbenzaldehyd, 3-Methoxy-4-trifluormethyl-benzaldehyd oder 3-Methoxy-4-äthyl-benzaldehyd für das 3,4-Isomer substituiert wird, erhält man das entsprechende 1-(2,3-, 2,4- oder 3,5-Dimethoxy-oder 3-Oxy-4-methyl-, Äthyl-, -Chlor-, -Brom-, Fluor-, -Jod- oder -Trifluormethyl-phenyl)-2-propanon. Falls äquivalente Mengen von Nitropropan, Nitrobutan und Nitropentan für das Nitroäthan substituiert wer den, erhält man in ähnlicher Weise das entsprechende 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon, -2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0006.0010
Zu 58,3 g des Produktes des 1-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-2-propanon wurden unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 32,5 g Natriummethylat hinzugesetzt. Hernach wurden zu diesem Gemisch, unter Kühlen und unter Anwendung eines Rückfluss kühlers, 127,8g Methyljodid gegeben. Das Reak tionsgemisch wurde dann auf einem Dampfbad während 1 Stunde erhitzt und dann bei Zimmer temperatur über Nacht gerührt. Das Methyljodid wurde abdestilliert und 100 ml Wasser hinzugefügt.
Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit wässrigem Natrium- thiosulfat, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde der Äther durch Abdampfen entfernt und das. Produkt destilliert; man erhielt das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon.
Falls man Äthyljodid, Propyljodid oder Butyl- jodid statt des Methyljodids verwendet, erhält man das entsprechende 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-penta- non, -2-hexanon oder -2-heptanon.
Falls 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propanon oder dessen 3,4,5-Trimethoxyisomer für die 3,4-Di- methoxyphenylverbindung substituiert wird, erhält man in ähnlicher Weise das entsprechende 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-propanon, 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propanon oder 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propanon.
EMI0006.0027
Das obige Verfahren wurde befolgt unter Be nützung einer gleichwertigen von m-Methoxy- benzaldehyd statt des Trimethoxybenzaldehyds. Das erhaltene Produkt, das 1-(3-Methoxyphenyl)-2-pro- panon, ist dasselbe wie das sich in den Beispielen 1, 2 und 3 des USA-Patentes Nr. 2 868 818 gebildete.
Falls Paramethoxy-benzaldehyd statt des Meta- methoxy-benzaldehyds benützt wird, erhält man den entsprechenden Paramethoxy - phenylaceton. Wird eine äquivalente Menge von Nitropropan, Nitrobutan oder Nitropentan für das Nitroäthan im Verfahren vom Beispiel 1 substituiert, erhält man das entspre chende 1-(Methoxyphenyl)-2-butanon, -2-pentanon und -2-hexanon.
EMI0006.0034
Die obigen Verfahren werden befolgt unter Substitution einer äquivalenten Menge von 3,4,5-Tri- methoxyphenyl-acetonitril für das oben verwendete Dimethoxyphenly-acetonitril, und man erhielt das 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-pentanon.
In ähnlicher Weise, falls 2,4,5-Trimethoxy-phenyl-acetonitril oder dessen 2,3,4-Isomer statt des 3,4,5-Isomers verwen det wird, erhält man mit Hilfe des Verfahrens vom Beispiel 4 das entsprechende 1-(2,4,5- oder 2,3,4- Trimethoxyphenyl)-2-butanon und mit Hilfe des Verfahrens vom Beispiel 6 das entsprechende 2-(2,4,5- oder 2,3,4-Trimethoxyphenyl)-3-pentanon.