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Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-[0,3, 5]-2-oxo-decan bzw. seinen
Abkömmlingen (Cyclopentacycloheptanone, Dekahydroazulene) Azulene (Cyclopentacycloheptene)
lassen sich synthetisch auf zwei Wegen gewinnen: i. durch Ringerweiterungen des
aromatischen 6-Ringes mit Diazomethan oder Diazoessigester oder durch Herstellung
von ringerweiterten Alkoholen aus primären cyclischen Aminen mit salpetriger Säure.
Bei allen Ringerweiterungsmethoden läBt sich die Stellung der Substituenten häufig
nicht im voraus festlegen, so daß versucht wurde, 2. durch Totalsynthese des BicYclo-[o,
3, 5]-decan-Ringsystems (Dekahydroazulenrings) und dessen nachfolgende Dehydrierung
zu eindeutig stellungsdefinierten Azulenen zu gelangen.
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Die Aufgabe dieses zweiten Weges war es, entweder aus symmetrischen
oder unsymmetrischen Cyclopentan-i, 2-tetramethylendicarbonsäuren durch Pyrolyse
den CycloheptanringschluB oder aus Cycloheptanr, 2-diessigsäure bzw. Cycloheptan-i-propionsäure-2-carbonsäure
den CyclopentanringschluB zu erzielen und damit in beiden Fällen zum Bicyclo-[o,
3, 5]-decan-Ringsystem (Dekahydroazulenring) als direkter Vorstufe der Azulene zu
gelangen. Ausgangsstoffe für diesen zweitenWeg sind Abkömmlinge des Cyclopentanons
oder Cycloheptanons, und es ist bislang nicht gelungen, so die zur Gewinnung des
Bicyclo-[o, 3, 5]-2-oxo-decans bzw. seiner alkylierten oder arylierten Abkömmlinge
notwendige i-Carboxy-2-cyclopentanvaleriansäure-(5) bzw. ihre alkylierten oder arylierten
Abkömmlinge herzustellen (vgl. H. Pommer, »Über den Stand der Forschung auf dem
Gebiet der Azuleneu, Angewandte Chemie, Bd. 62 [195o], S. 281 bis 289).
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Das Bicyclo-[o, 3, 5]-2-oxo-decan und seine Abkömmlinge stellen ein'
wichtiges Zwischenprodukt
zur Gewinnung von pharmakologisch wirksamen
Azulenen dar.
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Gegenüber den oben angegebenen allgemeinen Methoden wurde nun gefunden,
das Bicyclo-[ o, 3, 5]-2-oxo-decan f Bicyclo-[o, 3, 5]-decanon-(2)1 oder Cyclopentanocycloheptanon
bzw. seine mit einer bis sieben Alkyl- oder Arylgruppen substituierten Derivate
erhalten werden, wenn als Ausgangsstoffe 8-(a-Tetrahydrofuryl)-valeriansäureester
(I) oder deren beliebig alkylierte oder arylierte Substitutionsprodukte, die in
bekannter Weise aus Furfurol oder seinen entsprechenden Substitutionsprodukten über
ß-(a-Furyl)-acrolein und y-Furylidencrotonsäureester oder deren Substitutionsprodukte
in guter Ausbeute erhältlich sind, gemäß unten folgendem Reaktionsschema verwendet
werden.
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Durch Behandlung mit Bromwasserstoff in alkoholischer Lösung wird
im b-(a-Tetrahydrofuryl)-valeriansäureester (I) oder dessen beliebig alkylierten
oder arylierten Substitutionsprodukten der Tetrahydrofuranring aufgesprengt unter
Bildung eines i, 4-Dibromesters der Formel (II), z. B. des i, 4-Dibromnonansäureesters-g
(II). Beim Umsatz mit 2 Mol Alkalimalonester gelingt es, in den erhaltenen i, 4-Dibromestem
(II) das Brom zu entfernen unter Bildung von Cyclopentantricarbonsäureestern der
Formel (III), z. B. des i, i-Dicarbäthoxy-2-cyclopentan-valeriansäureesters-(5)
(III). Saure oder alkalische Verseifung und Decarboxylierung überführen die erhaltenen
Cyclopentantricarbonsäureester in Cyclopentandicarbonsäuren der Formei (IV), z.
B. in die i-Carboxy-2-cyclopentan-valeriansäure-(5) (IV). Durch Pyrolyse der Cersalze
oder gemischten Eisen-Barium-Salze werden aus den erhaltenen Cyclopentandicarbonsäuren
(IV) unter Verlust von CO,
bicyclische Ketone, z. B. das Bicyclo-[o, 3, 5]-2-oxodecan
(Cyclopentacycloheptanon) (V) erhalten. Die Carbonylgruppe in der Verbindung (V)
kann nun entweder mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zur sekundären Hydroxylgruppe
reduziert werden oder aber in bekannter Weise mit Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden
umgesetzt werden. So läßt sich mittels Lithiumaluminiumhydrid aus dem Bicyclo-[o,
3, 5]-2-oxo-decan (V) das Bicyclo-[o, 3, 51-2-oxy-decan (VI) erhalten, das durch
Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln, z. B. Kaliumbisulfat, zum Bicyclo-[o,
3, 5]-decan (VII) dehydratisiert und bei der Dehydrierung mittels Palladiumkohle
in den violetten Grundkörper der Azulene (VIII) übergeht.
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In gleicher Weise ist das 8-Phenylazulen (XI) aus dem Bicyclo-[o,
3, 5]-2-oxo-decan (V) durch Umsatz mit Phenylmagnesiumbromid über das Bicyclo-_o,
3, 5]-2-oxy-2-phenyl-decan (IX) und das Bicyclo--o, 3, 5]-2-phenyl-decen (X) erhältlich.
Beispiel 1 Bicyclo-[o, 3, 5]-decanon-(2) (Cyclopentacycloheptanon) als Ausgangssubstanz
z. B. für Azulen, 8-Methylazulen und 8-Phenylazulen.
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8-(a-Tetrahydrofuryl)-valeriansäure-äthylester (I) wird nach den Angaben
von A. Hinz, G. Meyer und G. Schücking, Berichte Dtsch. Chem. Ges., Bd.76, S.676
[19q.3], dargestellt; im Gegensatz zu Hinz und Mitarbeitern wird die Hydrierung
des Furankerns bereits innerhalb von 25 Minuten bei 115° und 12o at Wasserstoffdruck
erreicht und keine 16stündige Hydrierdauer bei 17o° benötigt.
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94 g der Verbindung (I) werden in Zoo ccm absolutem Alkohol gelöst,
und unter Eiskühlung wird trockener Bromwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet.
Nach dem Stehen über Nacht werden 6oo ccm Wasser zugesetzt und das gebildete Dibromid
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird dann mit Wasser,
wäßrigem Natriumbikarbonat
und wieder mit Wasser neutral gewaschen
und das Lösungsmittel verdampft. Es verbleiben 16o g eines dunkel gefärbten Öles,
das im Hochvakuum bei o,o2 mm destilliert wird. Die farblose Hauptfraktion Kpo,o2
= 154 bis i59°, Ausbeute 86 g (50 % der Theorie), ist der farblose, ölige, beim
Stehen an der Luft und im Licht sich langsam gelb färbende i, 4-Dibromnonansäure-(9)-äthylester
oder c), e-Dibrompelargonsäureäthylester (II).
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4,6 g fein zerschnittenes Natrium werden unter zeitweiliger Kühlung
in ioo ccm absolutem Alkohol gelöst und zu der etwa 5o° warmen Lösung 32 g Malonsäurediäthylester
in einem Guß durch den Rückflußkühler zugesetzt. Die schwachtrübe Lösung von Natriummalonester
in Alkohol wird nun tropfenweise mit einer Lösung von 34,4 g der Verbindung (II)
in 40 ccm absolutem Alkohol versetzt. Dabei tritt fast augenblicklich unter Selbsterwärmung
Reaktion ein unter Abscheidung von Natriumbromid. Nach beendetem Zutropfen wird
noch so lange auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, bis feuchtes Lackmuspapier mit
einer herausgenommenen Probe neutral reagiert, was in der Regel nach 6o bis 9o Minuten
der Fall ist. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gegossen, ausgeäthert und die
Ätherlösung mit W asser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdunsten
des Äthers wird im Hochvakuum destilliert. Nach einem beträchtlichen Vorlauf, der
im wesentlichen aus unumgesetztem Malonester besteht (nach Rektifikation lassen
sich 12,5 g Malonsäurediäthylester zurückgewinnen), wird der gesuchte Tricarbonsäureester
i, i-Dicarbäthoxy-2-cyclopentanvaleriansäureäthylester-(5) (III) als viskoses Öl
erhalten, Kpo,oo5 = 1410, Ausbeute 27 g = 8o % der Theorie.
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23 g der Verbindung (III) werden mit 15o ccm konzentrierter Salzsäure
6 Stunden am Steigrohr gekocht und die Salzsäure im Vakuum verdampft. Der schwachbraun
gefärbte Rückstand wird mit wäßriger Natronlauge neutralisiert und die Lösung mit
Äther extrahiert. Dabei lassen sich o,3 g Neutralteile gewinnen. Sie werden nicht
näher untersucht. Die ausgeätherte wäßrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure
kongosauer gemacht und erschöpfend unter Zusatz von Ammonsulfat mit Äther extrahiert.
Nach dem Verdampfen des Äthers wird ein zähes Öl erhalten, das im Ölbad bis zur
Beendigung der CO.-Entwicklung auf 18o° erwärmt wird. Das fast feste, schwachbraun
gefärbte Öl kann nicht zur Kristallisation gebracht werden. Das Öl verbraucht bei
einer Einwaage von o,1883 g 18,9 ccm n/io K OH, berechnet für zwei Carboxylgruppen,
17,3 ccm. Die erhaltene i-Carboxy-2-cyclopentan-valeriansäure-(5) (IV) ist demnach
mit geringen Mengen der Verbindung (III) verunreinigt. Für die weiteren Umsetzungen
wird das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung benutzt. Die Ausbeute beträgt
14 g.
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7 g der Verbindung (IV) werden in wenig 5oo/oigem Alkohol gelöst und
8 g (technisches) Cercarbonat zugesetzt. Das Gemenge wird in einer Porzellanschale
vorsichtig unter Rühren zu einem dicken Brei eingedampft und dann 3 Stunden in einem
kleinen Hartglaskolben mit seitlichem Ansatzrohr im Metallbad auf 21o° erhitzt.
Das staubtrockene Cersalz der Verbindung (IV) wird im Mörser mit 5 g Ferrum reductum
verrieben und in einem kleinen Hartglasdestillierkolben auf 38o° (Metallbad) erhitzt.
Die Pyrolyse, die gegen Ende der Reaktion im Wasserstrahlvakuum durchgeführt wird,
ergibt ein angenehm nach Pfefferminz riechendes, schwachblau gefärbtes Öl. Nach
einer Wasserdampfdestillation und üblicher Aufarbeitung werden 1,6 g Cyclopentacycloheptanon
(V) erhalten, die mit dem nachstehend beschriebenen Ansatz vereinigt werden.
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7 g der Verbindung (IV) werden in einem kleinen Hartglaskolben mit
7 g Ferrum reductum und 8oo mg Bariumhydroxyd vermischt und langsam auf 22o° geheizt.
Bei dieser Temperatur tritt Aufblähen ein, und nach Beruhigung der Reaktion wird
die Temperatur langsam weiter bis auf 38o° gesteigert, wobei das Cyclopentacycloheptanon
abdestilliert. Es wird bei 12 mm fraktioniert und siedet dann bei 125 bis 128°,
Ausbeute 4,7 g. Eine Probe zeigt den KP7so von 234,5° (Thermometer im Dampf). Mit
methylalkoholischer Semikarbazidlösung wird ein in feinen weißen Nadeln kristallisierendes
Semikarbazon erhalten, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt
von i95° (Zersetzung) zeigt und analysenrein ist. Es handelt sich möglicherweise
um ein Gemisch der cis-trans-Isomeren. Eine Trennung wird nicht weiter durchgeführt.
Auf Grund der Analyse, des Siedepunktes und des weiteren, unten näher beschriebenen
Verhaltens ist dieses bicyclische Keton (V) identisch mit dem von W. Hückel und
L. Schnitzspahn, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 505 [19331. S. 274, aus
Cyclodecandion über das Cyclopentenocycloheptanon durch Hydrierung mit Palladium
erhaltenen Cyclopentacycloheptanon.
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Die erhaltene Verbindung (V) kann nun in bekannter Weise, z. B, durch
Lithiumaluminiumhydrid, zum entsprechenden sekundären Alkohol (VI) reduziert und
durch Wasserabspaltung (VII) und Hydrierung in das Azulen (VIII) (den Azulengrundkörper)
übergeführt oder mit Hilfe von Alkyl- bzw. Arylmagnesiumhalogeniden (nach Grignard)
in das entsprechende 4- (gleichbedeutend mit 8-)-Alkyl- bzw. -Arylazulen umgewandelt
werden.
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a) Azulen (VIII) 3 g der Verbindung (V) werden in 50 ccm absolutem
Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid getropft.
Es tritt heftige Reaktion ein, und ein Niederschlag fällt aus. Nach Zersetzen des
überschüssigen LiA1H4 mit 2 ccm Essigsäureäthylester wird mit 6 ccm gesättigter
Ammonchloridlösung versetzt und filtriert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
und Verjagen des Äthers wird im Vakuum destilliert, Kpl2 = 132 bis i36°, Ausbeute
2,7 g. Diese 2,7 g werden mit 0,5 g entwässertem Kaliumbisulfat versetzt und io
Minuten auf 18o° erhitzt (dabei wird ein Steigrohr aufgesetzt). Nach dem Erkalten
wird mit wenig Äther verdünnt, filtriert, das Lösungsmittel verdunstet und destilliert.
Kplo = 92°, Ausbeute 2 g.
Diese 2 g werden nun im Verlaufe von i
Stunde durch eine kleine Kapillare auf 300 mg und 35o° heiße 15o/"ige Palladiumkohle
getropft, so daß das gebildete Azulen sofort abdestilliert. Das Destillat wird in
einem gekühlten Kölbchen aufgefangen, mit etwas Petroläther verdünnt und an ioo
g Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Aus den ersten farblosen Eluaten
mit Petroläther lassen sich 1,2 g eines Öles gewinnen, das erneut dehydrierbar ist.
Aus den blaugefärbten Anteilen wird das Azulen (VIII) direkt kristallin gewonnen
und zeigt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 9g°, violettblaue
Blättchen, Ausbeute 85 mg.
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b) 8-Methylazulen 6 g der Verbindung (V) werden unter Eiskühlung zu
einer aus i,8 g Magnesium und ii g Methyljodid in absolutem Äther bereiteten Grignardlösung
getropft und nach Abklingen der Reaktion noch 9o Minuten auf dem Wasserbad zum Sieden
erhitzt. Nach Zersetzung mit verdünnter Schwefelsäure und Eis wird das gebildete
Bicyclo-[o, 3, 5]-2-methyl-decanol-(2) ohne weitere Reinigung mit 3 g Kaliumbisulfat
versetzt und io Minuten auf i8o° erhitzt. Nach Verdünnen mit Petroläther und Filtration
wird das Bicyclo-[o, 3, 5]-2-methyl-decen als farbloses Öl vom Kplo = ioi bis 1o3°
erhalten. Ausbeute 4,5 g.
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4,5 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden durch eine Kapillare
im Verlaufe von 9o Minuten auf 39o° heiße i5o/oige Palladiumkohle getropft, so daß
das gebildete 8-Methylazulen sofort abdestilliert. Das violettblaue Destillat wird
wie üblich in Petroläther aufgenommen und das 8-Methylazulen mit Phosphorsäure abgetrennt.
Die nicht mit der Phosphorsäure ausschüttelbaren Anteile werden in gleicher Weise
erneut dehydriert. Aus den 4,5 g des Bicyclo-[o, 3, 5]-2-methyl-decens wird nach
viermaliger Dehydrierung i g rohes 8-Methylazulen gewonnen, Kplo = io5°. Nach Reinigung
über das bei 174 bis 175° schmelzende und in schwarzen Nadeln aus Alkohol kristallisierende
Trinitrobenzolat verblieben 450 mg reines 8-Methylazulen als violettblaues Öl. c)
8-Phenylazulen (XI) 3,5 g der Verbindung (V) werden in 5o ccm absolutem Äther gelöst
und zu einer ätherischen Grignard-Lösung, hergestellt aus 1,3 g Magnesium und 9
g Brombenzol in 8o ccm absolutem Äther, getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch
i Stunde zum Sieden erhitzt, abgekühlt und die metallorganische Verbindung mit ioo/oiger
Schwefelsäure zersetzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Reaktionsprodukt ohne
weitere Reinigung in ioo ccm absolutem Benzol gelöst und mit 0,5 g entwässerter
p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Benzollösung wird mit
wäßriger Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel verdampft. Nach der Destillation im Hochvakuum werden bei
o;o5 mm und iio° (Badtemperatur, Kugelrohr) 3,7 g Phenylcyclopentacyclohepten (X)
als viskoses, farbloses 1 erhalten. Im Vorlauf der Destillation findet sich ein
teilweise kristallines Öl, das im wesentlichen aus Diphenyl besteht. Ausbeute 75
0/0.
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Die vorstehend erhaltenen 3,7 g der Verbindung (X) werden unter Rückfluß
in einem kleinen Hartglaskolben mit 2 g ioo%iger Palladiumkohle 25 Minuten auf 33o°
(Metallbadtemperatur) erwärmt. Nach dem Abkühlen wird in Petroläther aufgenommen
und von der Kohle abfiltriert. Das schmutziggrüne Filtrat wird direkt an i2o g Aluminiumoxyd
chromatographiert. Mit Petroläther werden dabei farblose Produkte eluiert, und nach
Zusatz von io °/o Benzol folgt das violettblaue 8-Phenylazulen (XI), das zur weiteren
Reinigung mit Phosphorsäure in bekannter Weise behandelt wird. Dabei werden 71 mg
eines tief violettblauen festen Öles von reinem 8-Phenylazulen (XI) erhalten.
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Zur Identifizierung wird das Trinitrobenzolat hergestellt; feine braunschwarze
Nadeln, Schmelzpunkt 85 bis 86° (A. St. Pfau und P1. A. Plattner, Helv. chim. Acta,
Bd. i9 [i936], S. 858) geben für das Trinitrobenzolat einen Schmelzpunkt von 86
bis 87° an. Beispiel 2 Bicyclo-[o, 3, 5]-5-methyl-decanon-(2) als Ausgangssubstanz
z. B. für 5-Methylazulen und 5, 8-Dimethylazulen 32 g 8-(2-Cyclopentyl)-i-carboxy-y-methyl-valeriansäure
[= Cyclopentan-i-ca.rboxy-2-(2'-methyl-valeriansäure-5') ], die man aus i-(a-Tetrahydrofuryl)-2-methyl-valeriansäureäthylester-(5)
in beim Beispiel:( angegebener ähnlicher Weise erhält, werden mit 32 g Ferrum reductum
und i,5 g Bariumhydroxyd vermischt und im Metallbad langsam auf 38o° erhitzt, wobei
das rohe Bicyclo-[o, 3, 5]-5-methyl-decanon-(2) als stark pfefferminzartig riechendes,
anästhesierendes Öl abdestilliert; KP, = 117 bis i18°, schwachblau gefärbt, Ausbeute
12,7 g = 55 0/0.
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Das Semikarbazon schmilzt bei 2o4° (aus Methanol). Es handelt sich
möglicherweise um ein Gemisch der Stereoisomeren.
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5 g des vorstehend erhaltenen Bicyclo-[o, 3, 5]-5-methyl-decanons-(2)
werden in ioo ccm Äther gelöst und bei Zimmertemperatur zu einer Suspension von
o,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 5o ccm Äther getropft. Nach beendeter Reaktion wird
das überschüssige UAIH4 mit i ccm Essigester zerstört, und es werden io ccm einer
kalt gesättigten Ammonchloridlösung zugesetzt; vom Niederschlag wird dann abfiltriert
und mit Natriumsulfat getrocknet; das nach Verdunsten des Lösungsmittels erhaltene
Öl wird mit 1,5 g Kaliumbisulfat io Minuten auf 18o° erhitzt und hierdurch Bicyclo-[o,
3, 5]-5-methy 1-decen, Kp. = 92 bis 94°, in einer Ausbeute von 4 g (89 0/0) erhalten.
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a) 5-Methylazulen , 3,8 g der vorgenannten Verbindung werden durch
eine Kapillare im Verlauf von 2 Stunden auf 380 g heiße i5o/oige Palladiumkohle
getropft, so daß das gebildete 5-Methylazulen sofort abdestilliert. Das tiefblaue
Destillat wird in Petroläther gelöst und
mit 85°/oiger Phosphorsäure
das 5-Methylazulen extrahiert. Nach dem Waschen mit Petroläther wird aus der gelbroten
Phosphorsäure das 5-Methylazulen durch Wasserzusatz in Freiheit gesetzt. Aus der
Petrolätherlösung können 3 g nicht dehydrierte Anteile zurückgewonnen werden, die
erneut, wie vorstehend beschrieben, mit i5%iger Palladiumkohle dehydriert werden.
Nach fünfmaliger Wiederholung dieses Verfahrens können insgesamt 700 mg rohes
5-Methylazulen gewonnen werden; Ausbeute 18 °j(). Zur weiteren Reinigung wird es
in das Trinitrobenzolat übergeführt, schwarze Nadeln vom F. = 143 bis 14q.° (aus
Methanol). Beim Mischschmelzpunkt mit einem Präparat, das nach der Methode von F.
Sorm (Chemicky Obzor, Bd. 21 [1946], S. 23) hergestellt wurde, zeigt sich keine
Depression. Das freie 5-Methylazulen kristallisierte in feinen tiefblauen Nadeln
vom F. = 25 bis 27'.
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Aus 5,4 g Magnesium, 32 g Methyljodid und i5o ccm absolutem Äther
wird eine Grignard-Lösung hergestellt und zu dieser unter Eiskühlung 16 g Bicyclo-[o,
3, 5]-5-methyl-decanon-(2) in 50 ccm Äther getropft. Nach 2stündigem Erhitzen
zum Sieden wird mit verdünnter Schwefelsäure und Eis zersetzt und das rohe Reaktionsprodukt
io Minuten mit 12 g Kaliumbisulfat auf 18o° erhitzt. Das erhaltene Bicyclo-[o,
3, 5]-2, 5-dimethyl-decen-(Li =-3) zeigt einen Kpg = 98°, Ausbeute 12 g = 75 °(a.
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b) 5, 8-Dimethylazulen, Das Bicyclo-[o, 3, 5'--2, 5-dimethyl-decen
wird in gleicher Weise, wie beim 5-Methylazulen beschrieben, behandelt. Dabei werden
1,5 g rohes 5, 8-Dimethylazulen erhalten. Ausbeute 13 °/o. Das Trinitrobenzolät
des bislang noch unbekannten 5, 8-Dimethylazulens schmilzt aus Methanol bei i6i
bis z62°, es bildet fast schwarze feine Nadeln. Das freie 5, 8-Dimethylazulen ist
ein Öl, Kp" = i15°. Das Absorptionsspektrum zeigt Maxima bei 243, 279 (Ultravioletthauptmaximum),
285, 332, 343, 556, 579 (Hauptmaximum im Sichtbaren), 6o1, 63o, 659 und 694 mYl.