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Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Ketone Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Ketonen, die als
C
Zwischenprodukte z. B. für die Totalsynthese von Steroidhormonen Verwendung
finden.
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Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können durch folgende Formeln
illustriert werden:
worin R eine niedrige Alkylgruppe und R' Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe
bedeutet.
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In der ersten Phase dieses Verfahrens wird das Ausgangsmaterial
(1), ein 6-Alkoxy-2-tetralon, mit einem Vinylalkylketon oder mit einer diesem
gleichwertigen Substanz, wie einem ß-Dialkylaminoäthylalkylketon, dessen Alkylhalogeniden
oder einem fl-Halogenäthylalkylketon, behandelt, wobei sich das trieyelische Keton
(II) bildet. Dieses tricyclische Keton, ausgenommen den Fall, wo R' ein Wasserstoff
ist, kristallisiert nicht, und es wird angenommen, daß es ein Tautomeres des 1-Alkyl-2-keto-7-alkoxy-1,2,3,4,9,
10-hexahydrophenanthrens und 1-Alkyl-2-keto-7-alkoxy-2,3,4,4 a,9, 1 0-hexahydrophenanthrens
ist. Die Kondensation in dieser Stufe wird in einem genügend getrockneten inerten
Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Alkohol, mit einem geeigneten Katalysator,
wie er bei der üblichen Michael-Kondensation Verwendung findet, wie z. B. Alkalimetall,
Alkalimetallhydrid, Alkalimetallalkoholat, Alkalimetallamid, Amin oder ein organisches
Ammoniumhydroxyd, ausgeführt. Zweckmäßigerweise soll die Reaktion in einem Stickstoffstrorn
ausgeführt werden.
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In der nächsten Stufe dieses Verfahrens wird das tricyclische Keton
(11) mit Vinylmethylketon oder mit einer diesem gleichwertigen Substanz behandelt,
was zur Bildung eines tetracyclischen Ketons (IV) führt. Diese Kondensation wird
in derselben Art und unter denselben Bedingungen wie die obenerwähnte Stufe ausgeführt,
und es finden gleichwertige Substanzen, ein ß-Dialkylaminoäthylmethylketon, dessen
Alkylhalogenide oder ein ß-Halogenäthylmethylketon Verwendung. Unter gewissen Bedingungen
ist es möglich, das Additionsprodukt (111), und zwar das 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenaiithren,
als das Hauptprodukt zu erhalten, welches im allgemeinen als ein Gemisch der 13,x-Oxy-
und der 13ß-Oxy-Verbindung sich zu bilden pflegt. 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenanthren
(111) ist auch ein nützliches Steroid-Zwischenprodukt, insbesondere wenn
das R' Wasserstoff bedeutet. Auch ist es möglich, das 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenanthren
(111) durch Eliminierung eines Moleküls Wasser leicht in das Tetracycloketon
(IV) überzuf ühren. Auf alle Fälle ist es nicht notwendig, das
Gemisch
der isomeren 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenanthrene (III) zu trennen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen (111) oder (IV)
zeichnen sich durch die Alkoxygruppe in der 8-Stellung des Chrysen-Kerns aus. Über
7-Alkoxy-Verbindungen, nämlich über das 2-Keto-4a-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,11,12,12a-deca-hydrochrysen
hat schon William S. Johnson berichtet. Die erfindungsgemäß herstellbaren
8-Alkoxy-Verbindungen sind als neue Verbindungen züi betrachten, und da diese sich
leichter als die 7-Alkoxy-Verbindungen reduzieren lassen, haben die 8-Alkoxy-Verbindungen
Vorteile bei der Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroidhormonen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,27 g ß-Diäthylaminoäthyläthylketon
in 20 ml getrocknetem Benzol wurden 5,25 g Methyljodid allmählich und unter
Rühren hinzugegeben. Das Rühren wurde noch weitere 4 Stunden fortgesetzt, und dann
wurde das Gemisch in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Das obenerwähnte
pastenförmige Methyljodid wurde in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst und
diese Lösung wie oben angeführt verwendet.
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Ein mit Stickstoff durchflossenes Reaktionsgefäß wurde mit
30 ml wasserfreiem Methanol und 1, 15 g
Natrium beschickt. Nach vollständigem
Auflösen des Natriums wurde eine Lösung von 5,29 g 6-Methoxy-2-tetralon in
15 ml getrocknetem Benzol hinzugegeben. Bei Aufrechterhaltung
der Temperatur bei 2 bis 5'C wurde die, wie oben angegeben, hergestellte Methanollösung
des Methyljodids tropfenweise und unter Rühren hinzugegeben und das Rühren während
weiteren 21/, Stunden fortgesetzt. Hiernach wurde das Gemisch während
1 Stunde milde unter Rückflußbedingungen behandelt, abgekühlt, mit
35 ml 2 n-Schwefelsäure angesäuert, mit 300 ml Wasser verdünnt und
gründlich gerührt. Die wässerige Schicht wurde dann abgetrennt und mit Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden dann mit der obengenannten Benzollösung vereinigt, gründlich
mit einer gesättigten Salzlösung .gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum abgedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl
wurde im Vakuum destilliert,
und man erhielt die folgenden Fraktionen: (1) Kp. 156 bis 196'C (0,02
bis 0,03 mm Hg), 4,64 g und (2) Kp. 196'C (0,02 bis 0,03 mm
Hg), 0,85 g. Die Fraktion (1) wurde als tricyclisches Keton identifiziert,
als ein Tautomeres des 1 -Methyl-2- keto - 7 - methoxy - 1,2,3,4,9,
10 - hexahydrophenanthrens und 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-2,3,4,4a, 9,10-hexahydrophenanthrens,
#'m-ax#" 250 m#t (11800),
275 mp. (9180); A,##
5,83 p#, 6,02 #t, 6,20 #L, 6,35 #L, 6,67 #t (gemessen
mit Hilfe eines flüssigen Filmes). Analyse für Cl, H" 02: Berechnet
... C 79,3 1, H 7,49; gefunden ... C 79,78, H 7,62.
Beispiel
2 Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäß wurde mit 200 ml getrocknetem Benzol
und 4,1 g Natriumhydrid beschickt, worauf eine Lösung von 25 g von
6-Methoxy-2-tetralon in 25 ml getrocknetem Benzol tropfenweise und unter
Rühren hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann vorsichtig während 10 Minuten
erhitzt und eine Lösung von 24g P-Diäthylaminoäthyläthylketon in
25 ml getrocknetem Benzol tropfenweise innerhalb 1/, Stunde zugeführt. Nach
Behandeln des Gemisches während 1/, Stunde unter Rückflußbedingungen wurde
das Gemisch gekühlt und 100 ml Wasser hinzugegeben- Nach Neutralisieren mit
Essigsäure wurde die Benzollösung abgetrennt, mit zwei 100-mI-Portionen Wasser gewaschen.
Die Wasserschicht wurde mit zwei 100-ml-Portionen Benzol extrahiert, und die Extrakte
wurden wieder-um mit Wasser gewaschen und mit der abgetrennten Benzollösung vereinigt.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, und man erhielt
als Rückstand 38 g eines Öls, welches durch Destillation im Vakuum in folgende
Fraktionen geteilt wurde. (1) Kp. 100 bis 165'C (0,08 mm Hg),
2,5 g; (2) Kp- 165 bis 205'C (0,08, mm Hg), 6,0 g
und
(3) Kp. 205 bis 250'C (0,08 mm Hg), 20,5 g.
Fraktion (2) wurde
als das tricyclische Keton identifiziert, das ein Tautomeres des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydroplienanthrens
und des 1-Metl-iyl-2-keto-7-methoxy-2,3,4,4a,9,10-hexahydrophenanthrens darstellt.
Beispiel 3
Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäß wird mit
50 ml getrocknetem Äther und 60 mg Natriumhydrid beschickt. Es wird
nun zunächst eine Lösung von 8,8 g 6-Methoxy-2-tetralon in 50 ml getrocknetem
Äther und hernach noch eine Lösung von 7,9 g
P-Diäthylaminoäthyläthylketon
in 20 ml getrocknetem Äther tropfenweise hinzugegeben. Dieses Gemisch wird während
41/, Stunden unter Rückflußbedingungen behandelt und dieses nach Hinzugabe von
30 ml wasserfreiem Methanol noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch
wird bei 50'C mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum
abgedampft. Nach Hinzugabe von 100 ml Wasser zu dem Rückstand wurde mit vier
100-nil-Ätherportionen extrahiert und die Extrakte zunächst mit 100 ml Wasser,
dann mit 200 ml einer 20/,igen Natriumbiearbonatlösung und schließlich mit zwei
100-ml-Portionen Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung
des Lösungsmittels wurde das zurückgebliebene Öl im Vakuum destilliert, und
man erhielt die folgenden Fraktionen: (1) Kp. 125
bis 148'C
(0,1 bis 0,2 mm Hg), 2,3 g; (2) Kp. 171 bis 218'C (0,1
bis 0,2 mm Hg), 3,7 g, und (3) Kp. 221 bis 238'C (0,1 bis 0,2
mm Hg), 4,6 g. Fraktion (2) (Kp. hauptsächlich bei 195'C) wurde identifiziert
als das trieyclische Keton, das ein Tautomeres des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy- 1,2,3,4,9,
10-hexahydrophenanthrens und des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-2,3,4,4a,9, 10-hexahydrophenanthrens
darstellt.
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Beispiel 4 Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäß wurde mit
85 ml wasserfreiem Methanol und 1,8 g Natrium beschickt. Nach vollständigem
Auflösen des Natriums wurde eine Lösung von 27,2 g 6-Methoxy-2-tetralon in
160 ml wasserfreiem Methanol bei der im Innern gemessenen Temperatur von
O'C hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf die im Innern gemessene Temperatur von -2
bis -5'C wurde eine Lösung von 10,8 g
Vinylmethylketon in 60 ml wasserfreiem
Methanol innerhalb einer Zeitspanne von 11/, Stunden hineintropfen gelassen. Das
Gemisch wurde nun bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt, die Temperatur
stufenweise
auf Zimmertemperatur gebracht und sodann noch 1 Stunde das Rühren bei
20'C fortgesetzt. Hernach wurde das Gemisch 1/, Stunde unter Rückflußbedingungen
behandelt, auf 5'C abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden nun 100 ml Wasser hinzugegeben,
mit drei Portionen Äther extrahiert und die Extrakte nacheinander mit zwei 150-mI-Portionen
einer 211/,igen Natriumbicarbonatlösung Lind zwei 200-mI-Portionen Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man
als Rückstand ein Öl,
welches durch Vakuumdestillation in folgende Fraktionen
geteilt wurde: (1) Kp. 100 bis 158'C (0,09 bis 0,1 mm
Hg), 3,7 g; (2) Kp. 1,58 bis 200'C (0,09 bis 0,1 mm
Hg), 23,6 g, (3) Kp. 200 bis 220'C (0,09 bis 0,1 mm Hg),
1,5 g, und (4) Kp. 220 bis 228'C (0,09
bis 0,1 mm Hg), 4,0
g. Die Fraktionen (2) und (3)
wurden aus Äther umkristallisiert, und
nach Umkristallisation aus Äther und Petroläther erhielt man 16,5 g farblose
Blättchen, welche als tricyclisches Keton, 2-Keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren,
identifiziert wurden; Schmelzpunkt 77 bis 78'C; 273 m#t
(16098); All`, 5,83 #i, 6,21 u, Max 6,35 #t1 6,66 #t.
Analyse für C, H" 0,:
Berechnet ... C 78,92, H 7,06;
C
aefunden ... C 78,87, H 7,01. Beispiel 5
Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäß
wurde mit 530 ml wassertreiem Methanol und 14,5 g Natrium beschickt.
Nach vollständigem Auflösen des Natriums wurde eine Lösung von 207,1 g rohem
tricyclischem Keton, hergestellt wie in den Beispielen 1, 2 oder
3
und ohne Reinigung durch Destillation, in 650 ml wasserfreiem Methanol
bei -2 bis -4'C hinzugegeben. Bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von
72,7 g Vinylmethylketon in 440 ml wasserfreiem Methanol unter Rühren zutropfen
gelassen, während welcher Zugabe das Reaktionsprodukt langsam auszufällen begann.
Das Gemisch wurde hernach noch weitere 3 Stunden gerührt und während
18 Stunden bei O'C stehengelassen. Nach Neutralisation mit 50 mI Essigsäure
wurde das ausgefallene Reaktionsprodukt filtriert, zunächst mit Methanol-Wasser
(1: 1) und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt
man ein Gemisch von 1,13-Dimethyl-2-keto-7-methoxy-13,x-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3-propanophenanthren
und 1,13-Dimethyl-2-keto-7-methoxy-13ß-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3-propanophenanthren
mit dem Schmelzpunkt 110 bis 185'C. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert,
der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft.
Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, und man erhielt auf diesem Wege
noch weitere 22,5 g dieses Produktes. Bemerkung Durch Chromatographieren
von 22,5 g 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenanthren über Tonerde zum Zwecke der
Trennung in die Stereoisomeren, und zwar in das 2-Keto-13,#c-oxy-1,3-propanophenanthren
und das 2-Keto-13ß-oxy-1,3-propanophenanthren, erhält man durch Eluieren mit Petroläther-Benzol
(1: 1) und Benzol 5,3 g des einen Isomeren (A), Schmelzpunkt
150 bis 151'C, und durch Eluieren mit Benzol und Chloroform 10,4
g des andern Isomeren (B) mit dem Schmelzpunkt 218 bis 221'C.
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Isomeres A, Am#alx-" 275 m#t (16800); A'm'axll
#, 2,75 #t, 5,84 p# 6,22 #L, 6,36 #L, 6,66 tL. Analyse
für C"H"0,: Berechnet ... C 76,89, H 7,74,
gefunden ... C 77,03,
H 7,71.
Isomeres B, i#l2;U#OH 274 (16700), 2'.u.i." 2,84
5,89 #L, 6,23 #L, 6,39 #L, 6,70
Analyse für
Q, H" 03:
Berechnet ... C 76,89, H 7,74;
gefunden
... C 77,08, H 7,79.
Beispiel 6
Eine Lösung von 65 g des
nach Beispiel 5 hergestellten 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenanthrens in 400
mI wasserfreiem Methanol wurde zu einer Lösung von 7,55 g Natrium in 440
ml Methanol unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben, 21/2 Stunden
unter Rückflußbedingungen behandelt, hernach mit 25 ml Essigsäure unter Eiskühlung
neutralisiert und über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden
durch Filtration, mit einer Ausbeute von 27,5 g, gewonnen. Aus dem Filtrat
erhielt man noch im weiteren 31,7 g dieses Produktes. Die vollständige Ausbeute
war also 59,2 g des 2-Keto-4a-methyl- 8 -methoxy-2,3,4,4a,5,6,11,12-
octahydrochrysen, Schmelzpunkt 140 bis 141 ' C (nach Rekristallisation aus
Aceton-Äther), 240 mt.L (20390),
U 268 m#t (20150); 2'axjo
6,00 #L, 6,21 #t, 6,37 #t, 6,68 #t. Analyse für C2.H2202:
Berechnet ... C 81,60, H 7,53,
crefunden ... C 81,74, H
7,78.
C
Beispiel 7
Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäß
wurde mit 300 ml wasserfreiem Methanol und 13,2 g Natrium beschickt.
Nach vollständigem Auflösen des Natriums wurde eine Lösung von 89,5 g des
tricyclischen Ketons, erhalten aus den Beispielen 1, 2 oder 3, in
150 ml Benzol hinzugegeben. Während die Temperatur im Innern des Gemisches
bei 2 bis 3'C gehalten wurde, wurde eine Methanollösung des Methyljodides des ß-Diäthylaminoäthylmethylketons,
welche aus 57,3 g
P-Diäthylaminoäthylmethylketon auf dieselbe Weise, wie im
Beispiel 1 beschrieben, erhalten wurde, hineintropfen gelassen, das Gemisch
wurde 1 Stunde gerührt und dann 20 Minuten milde unter Rückflußbedingungen
behandelt. Nach Abkühlen säuerte man das Gemisch mit 500 mt 2n-Schwefelsäure
an, trennte die Benzollösung ab und extrahierte die wässerige Schicht mit drei 25-mI-Portionen
Äther. Diese Extrakte wurden hernach mit der Benzollösung vereinigt, mit zwei 100-mI-Portionen
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Zu dem so erhaltenen zähflüssigen Rückstand wurden 50 ml Aceton
und 300 ml Äther hinzugegeben und auf diese Art 10,2 g 2-Keto-7
- methoxy - 1,13 - dimethyl - 13 - hydroxy - 1,2,3,4,9,
10-hexahydro-1,3-propanophenanthren erhalten. Die Mutterlauge wurde noch konzentriert
und auf Tonerde chromatographiert. Durch Eluieren mit Petroläther-Benzol (4:
1), Petroläther-Benzol (2: 1, 1: 1)
und Benzoläther
(1 : 1, 1: 2) erhielt man kleine Mengen eines Nebenproduktes, und zwar 29,04
g des Tetracycloketons (2-Keto-4a-methyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5, 6,11,12-octahydrochrysen)
und 4,6g des 1,13-Dimethyl-2-keto-7-methoxy-13-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3-propanophenanthrens.
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Beispiel 8
In ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäß wurden
18,7 ml wasserfreies Methanol und 0,377 g
Natrium hineingebracht. Nachdem
sich das Natrium vollständig gelöst hatte, wurde eine Lösung von 5 g
des 2-Keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthrens
in 20m1 wasserfreiem Dioxan und 20m1 wasserfreiem Methanol innerhalb der Zeitspanne
von 15 Minuten bei -3 bis O'C hinzugefügt. Während nun die Temperatur
im Innern bei -5'C + 2'C gehalten wurde, wurde nun eine Lösung von
2,3 g
Vinylmethylketon in 15,4 ml wasserfreiem Methanol innerhalb von 11/,
Stunden hineintropfen gelassen, das Gemisch während 11/, Stunden gerührt und über
Nacht stehengelassen. Nach Neutralisieren mit 1,3 ml Essigsäure fielen 2
g 2-Keto-7-methoxy-13-methyl-13-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3-propanophenanthren
aus. Die Mutterlauge wurde nun im Vakuum konzentriert, mit 35 ml Wasser verdünnt,
hernach mit drei Portionen Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand
aus Äther und Aceton umkristallisiert, und man erhielt weitere 2,6 g des
Tetracycloketons. Man erhielt folglich 4,6 g 2-Keto-7-methoxy-13-methyl-13-oxy-1,2,
3,4,9,10-hexahydro-1,-i-propanophenaiithren in Form von Plättchen, Schmelzpunkt
182 bis 185 'C; 2,Z-" 275 m#t (16370); lcm'ax"-
2,87 V" 5,79 ji., 6,21 #L, 6,37 #t, 6,67 #t.
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Analyse für C,gH"0,: Berechnet ... C 76,48, H 7,43; gef unden
... C 76,90, H 7,56.