Verfahren zur Herstellung neuer tetracyclischer Ketone Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Ketonen, die als Zwischenprodukte für die. Totalsynthese von S:teroid- Hormonen Verwendung finden.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung kön nen durch folgende Formeln illustriert werden:
EMI0001.0013
worin R eine niedrige Alky1\gruppe und R' einen Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.
In der ersten Phase dieses Verfahrens wird das AusgangsmaIcrnal (1), 6-Alkoxy-2-totralon, mit Vi- nylalkyl-keton oder mit einer diesem gleichwertigen Substanz behandelt, wobei sich das tricycli1sche Keton (II) h:
ildet. Dieses tricyciische Keton, aus genommen den Fall, wo R' ein Wasserstoff ist, kri- stalli siert nicht, und es wird angenommen, dass es ein Tautomer des 1-Alkyl-2-keto-7-alkoxy-1,2,3,4,9,10- hexahydrophenanthrens und des 1-Alkyl-2-keto-7-alkoxy-2,3,4,4a,9,10- hexahydrophenanthrens sei.
Unter der oben erwähnten gleichwertigen Substanz wird jene Substanz verstanden, welche, mit dem 6- Alkoxy-2-tetralon so gut wie mit dem Vinylalkylketon reagiert und auch dieselben Produkte wie bei Ver wendung des Vinylalkylketons ergibt. Als Beispiel können Verbindungen wie ss-Dialkyllaminoäthyllalkyl- <RTI
ID="0002.0011"> keton, seine quaitemären Salze, ss-Halogenäthylalkyl- ke@on und' ähnliche angeführt werden. Die Konden sation in dieser Stufe kann in einem genügend ge trockneten iherten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Alkohol oder ähnliche, mit einem geeigneten Kataly sator, welcher in der üblc_chen Michael-Kondensation, wie z.
B. Alkalimetüll, Alkalimetallhydrid, Alkalime- tallalkoholiat, Alkal'ünetaüamid, Amin oder ein or- ganisches Ammoniumhydroxyd Verwendung findet, ausgeführt werden. Zweckmässzgerweise soll die Re- aktion in einem Stickstoffstrom, um die Oxydation durch Luft zu vermeiden, ausgeführt werden.
In der nächsten Stufe dieses Verfahrens wikd das tricyclische Keton (II) mit einem Vinylalkylketon der Formel C"H#9,1-1-CO-CH-CH2, oder einer Verbindung der Formel C.1-1:
2n -1-CO-CH-CH2-R", worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R" für ein Halogenatom, eine tertiäre Amnnogruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein, SuHonsäure- rest steht, behandelt, was zur Bildung eines tetra- cychschen Ketons (III)
führt. Im allgemeinen sei ge sagt, d'ass die Kondensation dieser Stufe in. der selben Art und unter denselben Bedingungen wie die oben erwähnte Stufe ausgeführt werd, und dass die gleichwertigen Substanzen, f-Dialkylaminoäthylm.e- thyl-keton, seine quatemären Salze, ss-Halogenäthyl- methylketo:
n oder ähnliche, Verwendung finden. Unter gewissen Bedihgungen ist es möglich, das Additions- produkt (III), und zwar das 2-Keto-13-oxy-1,3-pro- panoph:
enanthren, als das Hauptprodukt zu erhalten, welches iim allgemeinen als ein Gemisch der 13a-Oxy- und 13ss Oxy-Verbindung sich zu bilden pflegt. Das 2-Keta-13-oxy-1,3-propanophenanthren (III) ist auch ein nützliches Steroid'-Zwischenprodukt,
insbesondere wenn das R'-Radikal ein Wasserstoff ist. Auch ist es möglich, das 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenan- \ihren (III) durch Eliminierung eines Molekülls. Wasser leicht in das Tetracycloketon (IV)
überzuführen. Auf älle Fälle ist es nicht notwendig, das Gemisch der isomeren 2-Keto-13-oxy-1,3-propanophenan'threne (11I) in seine S:bereoisom--re zu separieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (III oder IV) zeichnen sich durch die Allkoxygrupp.e in der 8-Stellung des Chrysen-Kerns aus. über 7-Alk- oxy-Verbindungen, nämlich über- 2-Keto-4a methyl-7- methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,11,12,12a-deca-hydrochrysen, hat schon William S.
Iohnson berichtet. Die erfin- dungsgemäss hergestellten 8-Alkoxy-Verbindungen sind als ganz neue Verbindungen zu betrachten, und da diese sich leichter als die 7-Alkoxy-Verbindungen reduzieren lassen, haben de 8-Älkoxy-Verbindungen auffallende Vorteile für de Herstellung von Steroid- hormonen.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,27 g ss Di- äthyl-amitoäthyläthylketon in 20 nil getrocknetem Benzol. wurden 5,25g Methyljodsd allmählich und unter Rühren hinzugegeben. Das Rühren wurde noch weitere 4 Stunden fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen.
Das oben erwähnte pastenförmige Methyl- jodid wurde in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst und diese Lösung wie oben angeführt verwendet.
Ein mit Stickstoff durchflossenes Reaktionsgefäss wurde mit 30 ml wasserfreiem Methanol und<B>1,15</B> g Natnium beschickt. Nach vollständigem Auflösen des Natriums wurde eine Lösung von 5,
29 g 6-Methoxy- 2-tetralon in 15 ml getrocknetem Benzol hinzuge- geben. Bei Aufrechterhaltung der Temperatur bei 2 bis 5 C wurde die wie oben angegeben hergestellte Methanol-Lösung des Methyljodids tropfenweise und unter Rühren hinzugegeben und das Rühren während weiteren 21/2 Stunden fortgesetzt. <RTI
ID="0002.0213"> Hernach wurde das Gemisch während 1 Stunde milde unter Rückflussbe= dingungen behandelt, abgekühlt, mit 35 ml einer 2n Schwefelsäure angesäuert, mit 300 ml Wasser ver dünnt und, gründlich gerührt. Die wässrige Schicht wurde dann separiert und mit Äther :
extrahiert. Die Extrakte wurden dann mit der oben separierten Benzol-Lösung vereinigte gründlich mit eiher gesät tigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum abgedampft.
Das als Rück standRTI ID="0002.0237" WI="14" HE="3" LX="1216" LY="1493"> erhaltene & wurde im Vakuum destilliert und erhielt die folgenden Fraktionen: (1) Kp. 156-196 C (0,02-0,03 mm Hg), 4,64 g und (2) Kp. 196 C (0,02-0,03 mm Hg), 0,85 g.
Dille Fraktion (1) wurde als tricyclisches Keton identifiziert, ein Tautomer des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10- hexahydrophenanthinens und 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-2,3,4,4a@,9,10- hexahydrophenanthrens, A, mtoH250 mu (11 800), 275 m,u (9180), 5,83,u, 6,02 ,u, 6,
20 ,cc, <I>6,35</I> p, 6,67,u, gemessen mit Hilfe eines flüssigen Filmes. Analyse für CirHis02: berechnet: C 79,31 H 7,49, gefunden: C 79,78 H 7,62. Ein, mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäss wurde mit 530 ml wasserfreiem Methanol: und' 14,5g Na trium beschickt.
Nach vollständigem Aufläsen des Natriums wurde eine Lösung von 207,1 g dies rohen tricyclischen Ketons ohne Reinigung durch Destilla tion, in. 650 ml wasserfreilem Methanol bei - 2 bis -4 C hinzugegeben.
Bei derselben Temperatur wurde eins Lösung von 72,7g Vinylmethylketon in 440 ml wasserfreien Methanol unter Rühren zu- tropfengelassen, während welcher Zugabe das Re aktionsprodukt langsam auszufällen begann. Das Gemisch wurde hernach noch weitere 3 Stunden gerührt und während 18 Stunden bei 0 C stehen- gelassen.
Nach Neutralisation mit 50 ml Essigsäure wurde das ausgefallene Reaktionsprodukt filtriert, zunächst mit Methanol-Wasser (1 : 1) und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise erhielt man ein Gemisch von 1,13-D'hnethyl-2-keto-7-methoxy-13 a-oxy 1,2,3,4,9,10-hexahyd'ro-1,3- propanophenanthren und 1,13-Dimethyl-2-keto-7-methyl-13l#-oxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3- propanophenanthren mit dem Schmelzpunkt 110-185 C. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft.
Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, und man erhielt auf diesem Wege noch weitere 22,5 g dieses Produktes. Bemerkung Durch Chromatographieren von 22,5 g 2-Keto- 13-oxy-1,3-propanophenanthren über Tonerde zum Zwecke der Trennung in die Stemeoisomeren, und zwar in das 2-Keto-13a-oxy-1,3-p:
ropanophenanthren und das 2-Keto-13ss-oxy-1,3-propanophenanthren, er hält man durch Elüieren mit Petroläther-Benzol (1 : 1) und Benzol 5,3 g des einen Isomeren (A), Schmerz- punkt 150 bis<B><I>151'</I></B> C, und durch Eluieren mit Benzol und Chloroform 10,4 g des anderen Isomeren (B) mit dem Schmelzpunkt 218 bis 221 C.
Isomemes A: 6,22,u, 6,36 ,u , 6,66,u.
EMI0003.0055
EMI0003.0056
2,75,u, 5,84 ,u,275 mu (16 800); Analyse für C20H2403: berechnet: C 76,89 H 7,74, gefunden: C 77,03 H 7,71. Isomeres B <I>274</I> mu (16 700);
EMI0003.0065
2,84,u, 5,89
EMI0003.0067
6,23,u, 6,39,u, 6,70,u.
Analyse für<B>C20H2403:</B> berechnet: C 76,89 H 7,74, gefunden: C 77,08 H 7,79. Eine Lösung von 65 g des oben erzeugten 2- Keto-13-oxy-1,3-propanophenanthrens ihn 400 ml wasserfreiem Methanol wurden zu einer anderen Lösung von 7,55g Natrium in 440 ml Methanol unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre hinzugeben,
während 21/2 Stunden unter Rückfliuss- bedingungen behandelt, hernach mit 25 m!i Essig- säure unter Eikühlung neutralisiert und über Nacht stehengel,assen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration mit einer Ausbeute von 27,5 g ge- wonnen. Aus dem Filtrat erhielt man noch im weiteren 31,
7 g dieises Produktes. Die vollständige Ausbeute war also 59,2 g des 2-Keto-4a@-methyl- 8 - mebhoxy - 2,3,4,4a.,5,6,11,12 - octahyd'rochrysen, Schmelzpunkt 140-1411C (nach Rekristalüsation aus Aceton-Äther), 240 my (20 390), 268 mg (20150), 6,00,u,
EMI0003.0115
6,21,u, 6,37 ,u,
6,68,u.
EMI0003.0119
Analyse für C20H2202: berechnet: C 81,60 H 7,53, gefunden: C 81,74 H 7,78. <I>Beispiel 2</I> Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäss wurde mit 200 ml getrocknetem Benzol und 4,1g Natrium- hydrid beschickt,
worauf eine Lösung von 25 g von 6-Methoxy-2-tetralon in 25 ml getrocknetem Benzol tropfenweise und unter Rühren hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann vorsichtig während 10 Mi nuten erhitzt und eine Lösung von 24 g dels ss-Di- äthylaminoäthyläthylketons in 25 ml getrocknetem Benzol tropfenweise innerhalb einer halben
Stunde zugeführt. Nach Behandeln des Gemisches während 1/2 Stunde unter Rückflussbedingungen wurde das Gemisch gekühlt und<B>100</B> ml Wasser hinzugegben. Nach Neutrallisieren mi!t Essigsäure wurde die Ben- zol-Lösung separiert, mit zwei 100 ml-P'ortionen Wasser gewaschen.
Die Wasserschicht wurde mit zwei 100 ml-Portionen Benzol extrahiert und die Extrakte wiederum mit Wasser gewaschen und mit der oben separierten Benzol-Lösung vereinilgt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungs- mittel entfernt, und man erhielt als Rückstand 38 g eines Öls,
welches durch Destillation im Vakuum in folgende Fraktionen geteilt wurde: (1) Kp.<B>100</B> bis 165 C (0,08 mm Hg), 2,5 g, (2) Kp. 165-205'C (0,08 mm Hg), 6,0 g, und (3) Kp. 205-250 C (0,08 mm Hg) 20,5 g.
Fraktion (2) wuräei als das tricyclische Keton identifiziert, ein Tautomer des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10- hexahyd'rophenanthrens und des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-2,3,4,4a"9,10- hexahyd'rophenanthrens.
Ein mit Stickstoff geführtes Reaktionsgefäss wurde mit 300 ngl wasserfreiem Methanol und 13,2 g Natrium beschickt. Nach vollständigem Auflösen dies Natriums wurde eine Lösung von 89,5 des tri- cyelischen Ketons, erhalten aus den Beispielen 1 oder 2,
in 150 ml Benzol hinzugegeben. Während die Temperatur ihm Innern dies Gemischces bei 2-3 C gehalten wurde, wurde eine Methanol-Lösung des MethAodides des ss-Diäthylaminoäthylmedhylketons, welche aus 57,3 g des ss-Di'äthylaminoäthyImethyl- ketons auf dieselbe Weise,
wie im Beispiel 1 be schriebenRTI ID="0003.0232" WI="12"HE="4" LX="1172" LY="2207"> erhalten wurde, hinehntropfen gelassen; das Gemisch wurde während' 1 Stunde gerührt und' dann während 20 Minuten milde unter Rückflüssbed'ingun- gen behandelt. Nach Abkühlen säuerte man das Ge misch mit 500 ml 2n Schwefellsäure an,
separierte die Benzol Lösung und extrahierte die wässrige Schicht mit drei 25 ml-Portionen Äther.
Diese Ex trakte wurden hernach mit der Benzol-Lösung ver- einigt, mit zwei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu dem so erhaltenen zäh- flüssigen Rückstand wurden 50 ml Aceton und 300 ml Äther hinzugegeben und auf dllese Art 10,
2 g des 2-Keto-7-methoxy-1,13 -dimethyl-13 -hydroxy- 1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3-propanophenanthren er halten. Die Mutterlauge wurde noch konzentriert und auf Tonerde chromatographiert. Durch Elueren mit mit Petro-Äther-Benzol (4:7), Petrol-Äther-Benzol (2: 1, 1 : 1) und Benzol-Äther (1 : 1, 1 :
2) erhielt man kleine Mengen eines Nebenproduktes, und zwar 29,04 g des Tetracyclo-ketons (2-Keto-4a)-methyl-8 methoxy-2,3,4,4@a,5,6,11,12- octahydrochrysen) und 4,6 g dies 1,13-Dimethyl-2-keto-7-methoxy-13-oxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3- propanophenanthrens. Diese so erhaltene Verbindung ist leicht in das Tetracycloketon, durch denselben Vorgang wie in Beispiel 2 beschrieben wurde, überführt worden.
Beispiel <I>3</I> Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäss wird mit 50 ml getrocknetem Äther und 60 mg Natrium- hydrid beschickt.
Es wird nun zunächst eine Lösung von 8,8 g 6 Methoxy 2-tetralon in. 50 ml getrock netem Äther und hernach noch eine Lösung von 7,
9 g des ss-Diäthylamino-äthyläthylketions in 20 ml getrocknetem Äther tropfenweise hinzugegeben. Dieses Gemisch wird nun während 41/2 Stunden unter Rückflussbedingungen behandblt und dieses nach Hinzugabe von 30 m9! wasserfreiem Methanol noch während 1 Stunde fortgese & t. Das Gemisch
wird nun bei 50 C mit Essigsäure: nelutral%iert und das Lösungsmittel im Vakuum, abgedampft. Nach Hinzugabe von 100 ml Wasser zu dem Rückstand wurde nun mit vier 100 ml-Ätherportionen extrahiert, und die Extrakte zunächst mit 100 ml Wasser,
dann mit 200 ml einer 2 % igen NatriumbicarbonatLösunä und: schliesslkh mit zwei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das zurück- gebliebene <B>01</B> im Vakuum destilliert,
und man er hielt die folgenden Fraktionen: (1) Kp. 125-148 C (0,1-0,2 mm Hg), <B>2,3</B> g, (2) Kp. 171-218' C (0,1 bis '0,2 mm Hg), 3,7 g und (3) Kp. 221-238 C (0,1 bis.
0,2 mm Hg), 4,6 g. Fraktion (2) (Kp. hauptsächlich bei 195 C) wurde identifiziert als das tricyclische Keton, ein Taucomer des 1-Methyl-2-keto 7-methoxy-1,2,3,4,9,10- hexahydrophenanthrens und des 1-Methyl-2-keto-7-methoxy-2,3,4,4a,9,
10- hexahydrophenanthrens. In ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäss wurden 18,7 ml wasserfreies Methanol und 0,377 g Natrium hineingebracht. Nachdem sich das Natrium vollständig gelöst, wurde eine Lösung von 5 g des 2-Keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexaphananthrens in 20 ml wasserfreiem Dioxan und 20 ml wasserfreiem:
Methanol innerhalb der Zeitspanne von 15 Minuten bei - 3 bis 0 C hinzugefügt. Während nun die Tem peratur nm Innern bei -5 2 C gehalten wurde,' nun eine Lösung von 2,3 g dies Vinylmethylketons in. 15,
4 ml wasserfreiem Methanol innerhalb einer Zeitspanne und 1,5 Stunden hineintropfen gelassen, das Gemisch während 1,5 Stunden gerührt und über Nacht stehengellassen. Nach Neutralisieren mit 1,3 ml Essigsäure fielen 2 g des 2-Keto-7-methoxy-13-methyl-13-oxy- 1,2, 3,4, 9,10-hexahydro-1,
3- propanophenanthrens aus. Die Mutterlauge wurde nun im Vakuum konzen triert, mit 35 ml Wasser verdünnt, hernach mit 3 Portionen Chloroform extrahiert, mit Wasser gewa schen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Ent fernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand; aus Äther und Aceton rekristallisiert, und man erhielt weitere 2,6 g des Tetracycloketons. Man erhielt folg lich 4,6 g des 2-Keto-7-methoxy-13-methyl-13-oxy- 1,2,3,4,9,10-hexahydro-1,3-propanophenanthren in Form von Plättchen, Schmelzpunkt 182-185 C;
6,21,u, 6,37,u, 6,67 ,/t.
EMI0004.0189
EMI0004.0190
2,87,u, 5,79 275 ma. (16 370), A.
Analyse für CigH2203: berechnet: C 76,48 H 7,43, gefunden:<B>C76,90 H7,56.</B>
Beispiel <I>4</I> Ein mit Stickstoff gefülltes Reaktionsgefäss wurde mit 85 ml wasserfreiem Methanol und 1,8 g Natrium beischickt. Nach vollständigem Auflösen des Natriums wurde eine Lösung von 27,
2 g 6-Methoxy-2-tetralon in 160 ml wasserfreiem Methanol bei der im Innern gemessenen Temperatur von 0 C hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf die im Innern gemessene Temperatur von -2 bis<B>-5'C</B> wurdet eine Lösung von 10,
8 g des Vinylmethylketons in. 60 ml wasser freiem Methanol innerhalb einer Zeitspanne von 11/2 Suden hineintropfengplassen. Das Gemisch wurde nun bei derselben Temperatur gebracht und: im weiteren noch 1 Stunde das Rühren bei 20 C fort gesetzt.
Hernach wurde das Gemisch während 1/2 Stundle geil Rückflussbedingungen behandelt, auf 5 C abgekühlt,RTI ID="0004.0238" WI="5" HE="4" LX="1294" LY="1894"> mit Essigsäure neutralisiert und das Lö sungsmittel im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden nun 100 ml Wasser hinzugegeben,
mit 3 Portionen Äther extrahiert und die Extrakte nach einander mit zwei 150 ml-Portibnen einer 2 % igen Na- triumbicarbonat-Lösung und 200 mirPortionen Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man als Rück stand ein Öl, welches durch Vakuum-Destillation in. folgender Fraktionen geteilt wurde:
(1) Kp. 100 bis 158 C (0,09-0,1 mm Hg), 37 g, (2) Kp. 158 bis 200 -C (0,09-0,1 nun Hg), 23,6 g, (3) Kp. 200 bis 220 C (0,09-0,1 mm Hg), 1,5 g, und (4) Kp. 220 bis 228 C (0,09-0,1 mm Hg), 4,0 g.
Die Fraktionen (2) und (3) wurden aus Äther kristallisiert, und nach Rekristallisation aus Äther und Petroläther erhielt man 16,5 g farblose Blättchen, welche als tricyclisches Keton, das 2-Keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahy- drophenanthren, identifiziert wurden; Schmehpunkt
EMI0005.0001
77-78 <SEP> C, <SEP> 273 <SEP> mu. <SEP> (16 <SEP> 098), <SEP> 5,83
<tb> 6,21<I>,u,</I> <SEP> 6,35<I>,u,</I> <SEP> 6,66 <SEP> <I>,u.</I>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C15H1602:
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 78,92 <SEP> H <SEP> 7,06,
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 78,87 <SEP> H <SEP> 7,01.