CH447147A - Verfahren zur Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl)-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   5-(3-Hydroxypropyl)-5H-dibenzo      [a,d]cycloheptenen   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 5-(3-Methylaminopropyl)-SH-di  benzo[a,djcydoheptenen,    welche Verbindungen zur Behandlung von mentalen Krankheiten von Nutzen sind, da sie zur Behebung von Depressionszuständen verwendet werden können und gemütserheiternd oder als psychische Energiespender wirken.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von   5-(3-Hydroxypropyl) SH-dibenzo [a, d]    cycloheptenen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5H-Di  benzo[a,dlcyclohepten    in Gegenwart einer starken Base mit Acrylnitril zur Reaktion bringt, das so erhaltene   3-(5-5H-Dibenzo      [a, d] cycloheptenyl)-propionitril    zur entsprechenden Propionsäure hydrolysiert und diese direkt oder nach Überführung in einen Alkylester reduziert.



   Nach einer besonderen Ausführungsart kann man die Propionsäure durch Reaktion mit einem Alkanol in einen Ester überführen und hierauf den Ester zum entsprechenden Carbinol reduzieren. Das Verfahren entspricht folgendem Formelschema:
EMI1.1     


<tb>  <SEP> starke <SEP> /H\\
<tb>  <SEP> + <SEP> CH2--CHCN <SEP> II
<tb>  <SEP> Base
<tb>  <SEP> H <SEP> CH2CH2CN
<tb>  <SEP> Hydrolyse
<tb> , <SEP> 8\,/=\ > , <SEP> Veresterung <SEP> ss
<tb>  <SEP> U <SEP> O <SEP> Alkanol <SEP> \//9
<tb>  <SEP> A
<tb>  <SEP> H <SEP> CHCH2C <SEP> H <SEP> CH2CH2COOH
<tb>  <SEP> O(Alkyl)
<tb>  <SEP> Reduktion
<tb>  <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H
<tb> 
Diese Verbindungen können am einen oder an beiden Benzolringen Substituenten aufweisen.



   Als starke Base für den ersten Verfahrensschritt, kann man ein quaternäres Ammoniumhydroxyd ver  wenden, beispielsweise Tetraäthylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittels durchgeführt, obwohl auch ohne Zusatz eines Lösungsmittels gearbeitet werden kann, weil das   Akrylnitril    selber als Lösungsmittel wirken kann. Die Wahl eines gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, so dass dafür eine grosse Auswahl zur Verfügung steht. In Frage kommen insbesondere Dioxan, Tetrahydrofuran oder   Athylenglykol-Dimethyläther.   



   Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgefiihrt werden kann, ist nicht kritisch. Dementsprechend kann die Reaktion z. B. bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Auch das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch; man kann äquimolare Mengen verwenden, aber die Verwendung eines Überschusses an Nitril wird bevorzugt. Nach der Reaktion kann man der Reaktionsmischung Wasser zusetzen, um das Produkt auszufällen, welches hierauf abfiltriert werden kann. Eine weitergehende Reinigung des Produktes kann durch fraktionierte Destillation unter Vakuum erfolgen.



   Die Hydrolyse des Nitrils zur entsprechenden Carbonsäure kann nach bekannter Methode erfolgen, entweder unter basischen oder sauren Bedingungen und unter Verwendung einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder dgl. als Hydrolysierungsmittel. Die Hydrolyse wird jedoch vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt.



   Die Reduktion der Carbonsäure zum gewünschten Carbinol kann unter Verwendung von üblichen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, wobei eine partielle Reduktion der Carbonsäure stattfindet. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und ähnliche. Die Reduktion kann nach üblicher Art unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung erfolgen. Die Abtrennung des entstandenen Carbinols kann nach üblicher Art ausgeführt werden.



   Wie oben bereits erwähnt wurde, kann die Carbonsäure vor der Reduktion in einen Ester übergeführt werden. Dies erfolgt leicht in üblicher Weise z. B. durch Behandeln der Säure mit einem Alkanol unter praktisch wasserfreien Bedingungen in einem sauren Milieu. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser zugesetzt und der ausfallende Ester abgetrennt. Die Reduktion des Esters zum gewünschten Carbinol kann in gleicher Weise erfolgen wie es oben für die Reduktion der Säure beschrieben wurde.



   Beispiel
Herstellung von   3-(5-SH-Dibenzo[a,d]cyclohepte-    nyl)-propionitril: Eine Lösung von 60 g Acrylnitril in 50 ml Dioxan wird tropfenweise einer Lösung von 85 g   5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten    in 450 ml Dioxan, welches 3 g Tetraäthylammoniumhydroxyd enthält, zugesetzt. Die Temperatur wird zwischen 30 und 400 C gehalten und es wird während des Zusatzes dauernd gerührt. Dann lässt man während 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und neutralisiert die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure und versetzt mit Wasser um das Produkt auszufällen, welches hierauf abfiltriert wird.



   Überführung des Nitrils in die 3-(5-5H-Diben  zo[a,djcycloheptenyl)-propionsäure:    Man löst das ge  mäss    obigem Verfahren erhaltene Produkt in 300 ml Methanol und behandelt mit 75 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Wasser. Diese Lösung wird hierauf während 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann das Methanol im Vakuum abgedampft. Das wässrige Rückstand wird mit   100 mol    Wasser verdünnt und hierauf mit   Äther    extrahiert. Die wässrige Phase wird nun zur Ausfällung der Propionsäureverbindung angesäuert, worauf das Produkt abfiltriert wird.



   Herstellung des   Äthylesters    der 3-(5-5H-Diben  zo[a,d]    cycloheptenyl)-propionsäure aus der entsprechenden Säure: Einer Lösung von 1 Mol 3-(5-5H-Di  benzo[a,d]cycloheptenyl)-propionsäure    in 400   ml    absolutem Äthanol werden 10 g konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt.



   Hierauf wird Wasser zugesetzt und nach Bildung von zwei Schichten die Esterschicht abgetrennt. Hierauf wird zu dieser   Ather    zugefügt und die Mischung mit Wasser zur Entfernung von Schwefelsäureester gewaschen und schliesslich mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt das gewünschte Produkt zurück und kann durch Vakuumdestillation bei 1 mm Druck gereinigt werden.



   Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl)-5H-diben  zo [a,dj cyclohepten:    Eine Lösung von 10 g 3-(5-5H-Di  benzo [a, d] cycloheptenyl-propionsäure    in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in   50 mol    Tetrahydrofuran versetzt und die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Ein Überschuss an Lithi  umaluminiumhydrid    wird unter Zusatz von 25 ml   Sith-    ylacetat zerstört. Nun fügt man unter Rühren eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumsulfat zu, bis sich zwei scharf abgegrenzte Schichten bilden. Tritt das ein, so fügt man festes wasserfreies Natriumsulfat zu und filtriert die Mischung. Durch Verdampfung des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Carbinol.



   Verfährt man gemäss obigem Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge des   Äthylesters    der   3-(5-5H-Dibenzo[a,d]    cycloheptenyl)-propionsäure anstelle der freien Säure, so erhält man ebenfalls das gewünschte Carbinol.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-(3-Hydroxypro pyl)-5H-dibenzo [a,d]-cycloheptenen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5H-Dibenzo[a,djcyctohepten in Gegenwart einer starken Base mit Acrylnitril zur Reaktion bringt, das so erhaltene 3-(5-5H-Dibenzoa,d]- cycloheptenyl) -propionitril zur entsprechenden Propionsäure hydrolysiert und diese direkt oder nach Überführung in einen Alkylester reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-(5-SH-Dibenzo[a,d]cycloheptenyl)- propionitril in alkalischem Milieu zur entsprechenden Propionsäure hydrolysiert wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Propionsäure mit einem niederen Alkanol verestert und dann zum 5-(3 -Hydroxyprnpyl)-5H dibeuzo [a,dj cyclohepten reduziert wird.