DE1232956B - Verfahren zur Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl)-dibenzo-[a, d]-cyclohepten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl)-dibenzo-[a, d]-cyclohepten

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DE1232956B
DE1232956B DEM57517A DEM0057517A DE1232956B DE 1232956 B DE1232956 B DE 1232956B DE M57517 A DEM57517 A DE M57517A DE M0057517 A DEM0057517 A DE M0057517A DE 1232956 B DE1232956 B DE 1232956B
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Germany
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dibenzo
hydroxypropyl
cyclohepten
cycloheptene
propionic acid
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Application number
DEM57517A
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Inventor
Max Tishler
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4S07IW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο -
M57517IVb/12o 16. Juli 1963 26. Januar 1967
Das nach der Erfindung herzustellende 5-(3-Hydroxypropyl)-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ist als Zwischen- bzw. Ausgangsprodukt bei der Herstellung von S-ß-MethylaminopropyO-dibenzo-lajdl-cyclohepten wertvoll, welches bei der Behandlung von Geisteserkrankungen und psychischen Erkrankungen und Störungen brauchbar ist, da· es ein Antidepressivum ist und als stimmungshebendes Mittel oder psychotropes Mittel dient.
Erfindungsgemäß wird Dibenzo- [a,d]-cyclohepten mit Acrylnitril in Gegenwart einer starken Base zur Bildung von 3-(Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-(10)-yl-(5))-propionitril in an sich bekannter Weise umgesetzt, das dann zu der entsprechenden Propionsäure hydrolysiert wird, und diese Propionsäure wird zu dem gewünschten 5 - (3 - Hydroxypropyl) - dibenzo - [a,d]-cyclohepten reduziert. Gewünschtenfalls kann die Propionsäure jedoch zuerst durch Umsetzung mit einem Alkanol verestert und der Ester zu dem gewünschten 3-Hydroxypropyl-derivat reduziert werden.
Das Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:
Verfahren zur Herstellung von S-ß-Hydroxypropyrj-dibenzo-l^dJ-cyclohepten
Anmelder: Merck & Co., Incorporated, Rahway, H. J.
(V. St. A.) Vertreter:
Dr.-Ing. W. Abitz und Dr. D. Morf, Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str.
Als Erfinder benannt: Max Tishler, Westfield, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 18. Juli 1962 (210 832) -
+ CH2 = CHCN
Starke Base
H CH2CH2CN Hydrolyse
Veresterung Alkanol
CH2CH2C — O(Alkyl) H CH2CH2COOH
Reduktion
H CH2CH2CH2OH
609 759/433
Die erste Stufe des Verfahrens umfaßt die Umsetzung von Dibenzo-[a,d]-cyclohepten mit Acrylnitril in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie beispielsweise Tetraäthylammoniumhydroxyd und Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten, praktisch wasserfreien, organischen Lösungsmittels durchgeführt, doch kann sie auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, da das Acrylnitril zu diesem Zweck verwendet werden kann. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, so ist dessen Wahl nicht kritisch, und es können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden. Typische Beispiele für Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran und Äthylenglykoldimethyläther.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des Systems durchgeführt werden. Das Verhältnis der Reaktionskomponenten ist nicht kritisch, und äquimolare Mengen können verwendet werden, obgleich vorzugsweise ein Überschuß des Nitrils verwendet wird. Nach Beendigung der Reaktion kann Wasser zur Ausfällung des Produkts zugegeben werden, das dann durch Filtrieren gewonnen wird. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Für die Herstellung des Nitrils außerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens wird kein Schutz beansprucht.
Die Hydrolyse des Nitrils zur Carbonsäure kann in üblicher Weise entweder unter sauren oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung wäßriger oder alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure, Essigsäure u. dgl. als hydrolysierendes Medium durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse jedoch unter basischen Bedingungen ausgeführt. Das Produkt kann nach üblichen Arbeitsweisen gewonnen werden.
Die Reduktion der Carbonsäure zum gewünschten Carbinol wird unter Verwendung üblicher zur Bewirkung der teilweisen Reduktion der Carbonsäure verwendeter Reduktionsmittel durchgeführt. Zu geeigneten Mitteln gehören Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid. Die Reduktion wird in üblicher Weise unter Verwendung eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des Systems durchgeführt. Die Gewinnung des Carbinols erfolgt in üblicher Weise.
wird zugegeben, um das Produkt auszufällen, das dann durch Filtrieren gewonnen wird.
(b) Herstellung von 3-(Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-(10)-yl-(5))-propionsäure
Die erhaltene Nitrilverbindung wird in 300 ml Methanol gelöst und mit 75 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach das Methanol im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird angesäuert, um die Propionsäureverbindung auszufällen, die dann durch Filtrieren gewonnen wird; Ausbeute 10g; UV-Spektrum: A-£S0H 292mμ., EJ* 430, UR-Spektrum: 2™c'3 5,85 μ.
(c) Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl)
dibenzo- [a,d]-cyclohepten
Eine Lösung von 10 g 3-(Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-(10)-yl-(5))-propionsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit 25 ml Äthylacetat zersetzt. Eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung wird unter Rühren zugesetzt, bis sich zwei verschiedene Phasen entwickeln. Zu diesem Zeitpunkt wird wasserfreies Natriumsulfat zugegeben und das Gemisch filtriert. Durch Konzentrieren des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Carbinol.
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß (c), verwendet jedoch eine äquivalente Menge des Äthylesters der 3-(Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-(10)-yl-(5))-propionsäure an Stelle der freien Säure, so erhält man in entsprechender Weise das gewünschte Carbinol; Ausbeute 5 g; UV-Spektrum: Ä™fH 292,5 πΐμ; Ε}· 485; UR-Spektrum: 2™c'3 2,70, 2,86, 6,70, 6,88 und 6,99 μ.
Beispiel
(a) Herstellung von 3-(Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-(10)-yl-(5))-propionitril
55
Eine Lösung von 60 g Acrylnitril in 50 ml Dioxan wird tropfenweise zu 85 g Dibenzo-[a,d]-cyclohepten in 450 ml Dioxan, das 3 g Tetraäthylammoniumhydroxyd enthält, zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 30 und 400C gehalten, und es wird während der gesamten Zugabe gerührt. Nach östündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert, und Wasser Elementaranalyse (C
Berechnet ... C 86,36%, H 7,24%;
gefunden ... C 85,97%, H 7,10%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl) - dibenzo - [a,d] - cyclohepten, dadurch gekennzeichnet, daß man Dibenzo-[a,d]-cyclohepten mit Acrylnitril in Gegenwart einer starken Base zur Bildung von 3 - (Dibenzo - [a,d] - cyclohepten - (10) - yl - (5)) - propionitril in an sich bekannter Weise umsetzt und dann diese Verbindung zu der entsprechenden Propionsäure hydrolysiert und diese Propionsäure zu 5-(3-Hydroxypropyl)-dibenzo-[a,d]-cyclohepten reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß-man die entsprechende Propionsäure zu einem niedrigen Alkylester verestert und diesen Ester zu 5-(3-Hydroxypropyl)-dibenzo-[a,d]-cyclohepten reduziert.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Organic Reactions, Bd. V (New York, 1949), S. 112/113.
DEM57517A 1962-07-18 1963-07-16 Verfahren zur Herstellung von 5-(3-Hydroxypropyl)-dibenzo-[a, d]-cyclohepten Pending DE1232956B (de)

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