DE2822848A1 - Mevalonolacton-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Mevalonolacton-derivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Mevalonolacton-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Mevalonolactonderivate, die zur Behandlung
von Hyperlipidämie geeignet sind sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung Mevalonolactonderivate der allgemeinen Formel
[worin A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-
oder Vinylengruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine
aliphatische Acylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe
oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit
2 2-8 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellt; R ein Wasserstoff-
3 atom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und R ,
4 5
R und R ,die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituent, eine
R und R ,die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituent, eine
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Phenylgruppe, eine Phenylgruppe substituiert durch Halogen, AIkoxi
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxi mit 2-8
Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit oder
ohne Halogen oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel R 0-bedeutet (in der Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine
aliphatische Acylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe,
Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, umfassend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Cinnamylgruppe oder
eine Benzoyl-jPhenyl-, Phenylalkylgruppe, enthaltend eine Alkylenkette
mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder Cinnamyl, wobei in allen der aromatische Ring substituiert ist durch Hydroxi, Halogen,
Alkoxi mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxi mit 2 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit
oder ohne Halogen als Substituent, oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, mit oder ohne Halogen als Substituent)].
Bevorzugte Beispiele für R in der vorstehenden allgemeinen Formel I sind das Wasserstoffatom; eine aliphatische Acylgruppe mit
2-8 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-,
Isobutyryl-, cc-Methylbutyryl-, Caproyl- oder Octanoylgruppe;
Benzoylgruppe; (o-, m-, p-)Hydroxibenzoylgruppe; eine Benzoylgruppe,
substituiert durch den Alkoxirest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie (o-, m-, p-)-Methoxybenzoyl, (o-, m-, p-)-Äthoxibenzoyl,
(o-, m-, p-)-Isopropoxibenzoyl oder (o-, m-, p-)-tert-Butoxibenzoylgruppe;
eine Benzoylgruppe substituiert durch den aliphatischen Acyloxirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie (o-, m-, p-)-Acetoxibenzoyl,(o-,
m-, p-)-Propionyloxibenzoyl, (o-, m-, p-)-Isobutyryloxibenzoyl,
(o-, m-, ρ-)-α-Methylbutyryloxibenzoyl,
(o-, m-, p-)Caproyloxibenzoyl oder (o-, m-, p-)-Octanoyloxibenzoylgruppe;
oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch das Halogenatom, wie die (o-, m-, p-)-Chlorbenzoyl- oder (o-, m-, p-)-
Brombenzoylgruppe. Bevorzugte Beispiele für R sind das Wasserstoffatom;
ein Halogenatom wie Chlor oder Brom; oder die Methylgruppe.
3
Als bevorzugte Beispiele für R seien erwähnt, das Wasse stoffatom; ein Halogenatom wie das Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylgruppe; eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch das Halogenatom wie
Als bevorzugte Beispiele für R seien erwähnt, das Wasse stoffatom; ein Halogenatom wie das Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylgruppe; eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch das Halogenatom wie
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ORIGINAL INSPECTED
die Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe; Phenylgruppe;.
eine Phenylgruppe, substituiert durch Halogenatome wie die (ο-, m-, p-)-Chlorphenyl- oder (o-, m-, p-)-Bromphenylgruppe; eine
Phenylgruppe, substituiert durch den Alkoxirest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Methoxiphenyl-, (o-, m-, p-)-Äthoxiphenyl-,
(o-, m-, p-)~Isopropoxiphenyl-oder (o-, m-, p-)— tert-Butoxiphenylgruppe; eine Phenylgruppe substituiert durch den
aliphatischen Acyloxirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie die
(o-, m-, p-)-Acetoxiphenyl-, (o-, m-, p-)-Propionyloxiphenyl-,
(o-, m-, p-)-Isobutyryloxiphenyl-, (o-, m-, p-)-oc-Methylbutyryloxiphenyl-,
(o-, m-, p-)-Caproyloxiphenyl- oder (o-, m-, p-)-Octanoyloxiphenylgruppe;
eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch den Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-,
p-)-Methylphenyl-, (o-, m-, p-)-Äthylphenyl-, (o-, m-, p-)-Isopropylphenyl-
oder (o-, m-, p-)-tert-Butylphenylgruppe; eine Phenylgruppe, substituiert durch den Halogen enthaltenden Alkylrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Trifluormethylphenyl-,
(o-, m-, p-)-Trichlormethylphenyl- oder (o-, m-, p-)-2,2,2-Trifluorathylphenylgruppe; Hydroxigruppe; eine aliphatische
Acyloxigruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie die Acetoxi-, Propionyloxi-, Isobutyryloxi-, oc-Methylbutyryloxi-, Caproyloxi- ■
oder Octanoyloxigruppe; Benzoyloxigruppe; (o-, m-, p-)-Hydroxibenzoyloxigruppe;
eine Benzoyloxigruppe, substituiert durch Halogenatome wie (o-, m-, p-)-Fluorbenzoyloxi, (o-, m-, p-)-Chlorbenzoyloxi;
eine Benzoyloxigruppe, substituiert durch den Alkoxirest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie die (o-, m-, p-)-Hethoxibenzoyloxi-,
(o-, m-, p-)-Äthoxibenzoyloxi-, (o-, m-, p-)-Isopropoxibenzoyloxi-
oder (o-, m-, p-)-tert-Butoxibenzoyloxigruppe; eine Benzoyloxigruppe, substituiert durch den aliphatischen Acyloxirest
mit 2-8 Kohlenstoffatomen wie die (o-, m-, p-)-Acetoxibenzoyloxi-,
(o-, m-, p-)-Propionyloxibenzoyloxi-, (o-, m-, p-)-Isobutyryloxibenzoyloxi-,
(o-, m-, p-)-oo~Methylbutyryloxibenzoyloxi-,
(o-, m-, p-)-Caproyloxibenzoyloxi- oder (o-,. m-, p-)-Octanoyloxibenzoyloxigruppe;
eine Benzoyloxigruppe substituiert durch den Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie die (o-, m-, p-)-Methylbenzoyloxi-,
(o-, m-,p-)-Äthylbenzoyloxi-, (o-, m-, p-)-Isopropylbenzoyloxi- oder (o-, m-, p-)-tert-Butylbenzoyloxigruppe; eine
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Benzoyloxigruppe, substituiert durch den Halogen enthaltenden Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Trifluormethylbenzoyloxi-,
(o-, m-, p-)-Trichlormethylbenzoyloxi- oder (o-, m-, p-)-2,2,2-Trifluorathylbenzoyloxigruppe; eine Phenoxigruppe;
(o-, m-, p-)-Hydroxiphenoxigruppe; eine Phenoxigruppe substituiert durch Halogenatome, wie die (o-, m-,p-)-Fluorphenoxi-
oder (o-, m-, p-)-Chlorphenoxigruppe; eine Phenoxigruppe substituiert durch einen Alkoxirest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie
die (o-, m-, p-)-Methoxiphenoxi-, (o-, m-, p-)-Äthoxiphenoxi-,
(o-, m-, p-)-Isopropoxiphenoxi- oder (o-, m-, p-)-tert-Butoxiphenoxigruppe;
eine Phenoxigruppe substituiert durch den aliphatischen Acyloxirest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-,
p-)-Acetoxiphenoxi-, (o-, m-, p-)-Propionyloxiphenoxi-, (o-, m-,
p-)-Isobutyryloxiphenoxi-, (o-, m-, p-)-oc-Methylbutyryloxiphenoxi-,
(o-, m-, p-)-Caproyloxiphenoxi- oder (o-, m-, p-)-Octanoyloxi~
phenoxigruppe; eine Phenoxigruppe substituiert durch den Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie (o-, m-, p-)-Methylphenoxi-,
(o-, m-, p-)-Äthylphenoxi-, (o,- m-, p-)-Isopropylphenoxi- oder
(o-, m-, p-)-tert-Butylphenoxigruppe; eine Phenoxigruppe substituiert
durch die Halogen enthaltende Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie (o-, m-, p-)-Trifluormethylphenoxi-, (o-, m-, p-)-Trichlormethylphenoxi-
oder (o-, m-, p-)-2,2,2,-Trifluoräthylphenoxigruppe;
eine Phenylalkoxigruppe enthaltend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyloxi-, Phenäthyloxi-
oder Phenylpropyloxigruppe; eine Phenylalkoxigruppe enthaltend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, in der der
aromatische Ring substituiert ist durch den Hydroxirest, wie die (o-, m-, p-)-Hydroxibenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Hydroxiphenäthyloxi-
oder (o-, m-, p~)-Hydroxiphenylpropyloxigruppe; eine Phenylalkoxigruppe,
enthaltend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, in der der aromatische Ring substituiert ist durch das Halogenatom,
wie die (o-, m-, p-)- Fluorbenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Chlorbenzyloxi-,
(o-, m-, p-)-Chlorphenäthyloxi-, (o-, m-, p-)-Fluorphenylpropyloxigruppe;
eine Phenylalkoxigruppe enthaltend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, in der der aromatische
Ring substituiert ist durch den Alkoxirest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Methoxibenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Methoxiphenäthyloxi-,
(o-, m-, p-)-Methoxiphenylpropyloxi-,
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(ο-, m-, p-)-Äthoxibenzyloxi-, (ο-, m-, p-)-Äthoxiphenäthyloxi-,
(ο-, m-, p-)-Isopropoxibenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Isopropoxiphenäthyloxi-
oder (o-, m-, p-)-tert-Butoxibenzyloxigruppe; eine Phenylalkoxigruppe enthaltend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
in der der aromatische Ring substituiert ist durch den aliphatischen Acyloxirest, enthaltend 2-8 Kohlenstoffatome,
wie die (o-, m-, p-)-Acetoxibenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Acetoxiphenäthyloxi-, (o-, m-, p-)-Acetoxiphenylpropyloxi-, (o-, m-, p-)-Propionyloxibenzyloxi-,
(o-, m-, p-)-Isobutyryloxibenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Isobutyryloxiphenäthyloxi-, (o-m,-p-)-a-Methylbutyryloxibenzyloxi-,
(o-, m-, p-)-Caproyloxibenzyloxi- oder (o-, m-, p-)-Octanoyloxibenzyloxigruppe;
eine Phenylalkoxigruppe, enthaltend eine Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, in der der aromatische
Ring substituiert ist durch den Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Methylbenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Methylphenäthyloxi-,
(o-, m-, p-)-Methylphenylpropyloxi-, (o-, m-,
p-)-Äthylbenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Äthylphenäthyloxi-, (o-, m-, p-)
-Isopropylbenzyloxi-, (o-, m-, p-)-Isopropylphenäthyloxi- oder (o-, m-, p-)-tert-Butylbenzyloxigruppe; eine Phenylalkoxigruppe
mit einer Alkylenkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, in der der aromatische Ring substituiert ist durch den Halogen enthaltenden
Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Trifluormethylbenzyloxi-,
(o-, m-, p-)-Trifluormethylphenathyloxi-,
(ο-, m-, p-)-Trifluormethylphenylpropyloxi-, (o-, m-, p-)-Trichlormethylbenzyloxi-
oder (o-, m-, p-)-2,2,2-Trifluoräthylbenzyloxigruppe;
eine Cinnamyloxigruppe; (o-, m-, p-)-Hydroxicinnamyloxigruppe; eine Cinnamyloxigruppe, in der der aromatische Ring
substituiert ist durch das Halogenatom, wie die (o-, m-, p-)-Fluorcinnamyloxi-
oder (o-, m-, p-)-Chlorcinnamyloxigruppe; eine Cinnamyloxigruppe, in der der aromatische Ring substituiert ist
durch den Alkoxirest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Methoxicinnamyloxi-, (o-, m-, p-)-Äthoxicinnamyloxi-,
(o-, m-, p-)-Isopropoxicinnamyloxi- oder (o-, m-, p-)-tert-Butoxicinnamyloxigruppe;
eine Cinnamyloxigruppe, in der der aromatische Ring substituiert ist durch den aliphatischen Acyloxirest mit
2-8 Kohlenstoffatomen, wie die (o-, m-, p-)-Acetoxicinnamyloxi-,
(o-, m-, p-)-Propionyloxicinnamyloxi-, (o-, m-, p-)-Isobutyryloxicinnamyloxi-,
(o-, m-, p-)-a-Methylbutyryloxicinnamyloxi-, (o-,
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m-, ρ-)-Caproyloxicinnamyloxi- oder (o-, m-, p-)-Octanoyloxicinnamyloxigruppe;
eine Cinnamyloxigruppe, in der der aromatische Ring substituiert ist durch den Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
wie die (o-, m-, p-)-Methylcinnamyloxi-, (o-, m-, p-)-Äthylcinnamyloxi-,
(o-, m-, p-)-Isopropylcinnamyloxi- oder (o-, m-, p-)-tert-Butylcinnamyloxigruppe; eine Cinnamyloxigruppe, in
der der aromatische Ring substituiert ist durch den Halogen enthaltenden Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die (o~, m-,
p-)-Trifluormethylcinnamyloxi-, (o-, m-, p-)-Trichlormethylcinnamyloxi-
oder (o-, m-, p-)-2,2,2-Trifluoräthylcinnamyloxigruppe;
eine Alkoxigruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxi-, Äthoxi-, n-Propoxi-, Isopropoxi- oder tert-Butoxigruppe; eine
Halogen enthaltende Alkoxigruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethoxi-, Trichlormethoxi- oder 2,2,2-Trifluoräthoxigruppe.
Bevorzugtere Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sind solche, worin A eine direkte Bindung, eine Äthylen-, Trime-
1 thylen- oder Vinylengruppe darstellt; R das Wasserstoffatom,
eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppe
oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch Fluor, Chlor
ρ
oder Brom darstellt; R ein Wasserstoffatorn, Bromatom oder die
oder Brom darstellt; R ein Wasserstoffatorn, Bromatom oder die
Methylgruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom,
Bromatom, die Trifluormethylgruppe, 2,2,2-Trifluoräthylgruppe,
eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxigrupppe,
eine aliphatische Acyloxigruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Benzoyloxigruppe, Phenoxigruppe, Benzyloxigruppe,
Phenäthyloxigruppe, Cinnamyloxigruppe oder eine der Gruppen Phenyl, Benzoyloxi, Phenoxi, Benzyloxi, Phenäthyloxi oder
Cinnamyloxi, wobei in jeder der aromatische Ring substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl
oder eine Alkoxigruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
4 5
und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxigruppe, eine aliphatische Acyloxigruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxigruppe, Phenoxigruppe, Benzyloxigruppe, Phenäthyloxigruppe, Cinnamyloxigruppe oder eine der Gruppen Benzoyloxi, Phenoxi, Benzyloxi, Phenäthyloxi oder Cinnamyloxi, wobei
und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxigruppe, eine aliphatische Acyloxigruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxigruppe, Phenoxigruppe, Benzyloxigruppe, Phenäthyloxigruppe, Cinnamyloxigruppe oder eine der Gruppen Benzoyloxi, Phenoxi, Benzyloxi, Phenäthyloxi oder Cinnamyloxi, wobei
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in jeder der aromatische Ring substituiert ist durch Fluor, Chlor,
Brom, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl oder eine Alkoxigruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, worin A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe darstellt; R das Wasserstoffatom
2 3
bedeutet; R ein Wasserstoff- oder Bromatom darstellt; R eine aliphatische Acyloxigruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxigruppe,
Benzyloxigruppe oder eine der Gruppen Benzoyloxi oder Benzyloxi, worin der aromatische Ring substituiert ist durch Fluor
4 5
oder Chlor bedeutet; und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxigruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen.
oder Chlor bedeutet; und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxigruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen.
Es wurden Mevalonsäurederivate beschrieben, die eine inhibitorische
Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin ausüben [F. M. Singer et al, Proceedings of the Society for Experimental Biology
and Medicine, 102, 3 70 (1959); F. H. Hulcher, Archives of Biochemistry and Biophysics, 146, 422 (1971)], jedoch ist die Aktivität
nicht immer zufriedenstellend. Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I eine
starke inhibitorische Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin ausüben.
Demgemäß stellt einen ersten Gegenstand der Erfindung die Bereitstellung
einer neuen Klasse von Mevalonolactonderivatei dar, die
eine Wirksamkeit als hypolipidämische Mittel aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung derartiger Mevalonolactonderivate.
Repräsentative Beispiele für Mevalonolactonderivate der allgemeinen
Formel I sind im folgenden aufgeführt: "
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3-Hydro3qy--3-Eetliyl-5-(p-"benzyloxyph.eDyl)-5-peiitanolid
(2) 3~Hydroxy-3-metbyl-5- (p-(p-chlor-benzyloxy)phenyl) 5-pentanolid
(3) J-Hydroxy-^-methyl-^- (p-(p-ctilor-phenoxy)phenyl) 5-pentanolid
(4.) 3_Hydroxy-3-methyl-4-'bromo-5-(p-'benzyloxypnenyl)-5-pentanolid
(5) 3-Hydroxy-3-methyl-5-(zt~biplienylyl)-5-pentanolid
(6) 3-Hydroxy-3-methyl-4-brom -5-(zl~biphenylyl)-5-pentanolid
(7) 3-Hydroxy-3-methyl-7-phenyl-5-heptanolid
(8) 3-Hydro2qy-3-methyl-4-brom -7-phenyl-5-h.eptanolid
(9) 3-Hydroxy-3,4-dimethyl-7-phenyl-5-■Ileptanolid
(10) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-hydroxyphenyl) -5-heptanolid
(11) 3-Acetoxy-3-metbyl-7-(p-t)enzyloxyphenyl)-5-heptanolid
(12) 3-Aceto3qy-3-methyl-7-(p-acet03Qrphenyl)-5-heptanolid
(13) 3-Benzoyloxy-3-methyl-7-(p-benzoyloxyphenyl)-5-heptanolid
(14) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzoyloxyphenyl)-5-heptanolid
(15) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-(p-chlor-benzoyloxy)phenyl)-5-heptanolid
(16) 3-Iiydroxy-3-methyl-7-(p-benzylo3qyphenyl)-5-heptanolid
(17) 3-Hydr oxy-3-Eiethyl-7- (m-benzylojqjrplienyl) -5-heptanolid
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(18) 3-Hydroxy-3-metbyl-7-( 0-benzyloxyph.enyl) -5-heptanolid
(19) 3-Hydroxy-3-iaetnyl-4--broEi -7-(p-benzyloxyph.enyl)-5-h.eptanolid
(20) 3-Hydroxy-3-methyl-4--broin -7-(ia-benzyloxyph.enyl)-5-heptanolid
(21) 3-Hydroxy-3-methyl-4-"brom -7-(o-benzyloxyph.enyl)-5-heptanolid
(22) 3-Hydro2<y-3-methyl-7- (p-(p-fluor-benzyloxy)phenyl) -
5-heptanolid
(23) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-(p-chlor-benzyloxy)phenyl)-5-b.eptanolid
.
(24)· 3-Hydroxy-3-methyl-4-brom -7-(p-(p-fluor-benzyloxy)-phenyl)
-5-h.eptanolid
(25) 3-Hydroxy~3-methyl-7-(p-phenetliyloxyphenyl)-5-
heptanolid
(26) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-cinnamyloxyphenyl)-5-heptanolid
(27) 3-Hydroxy-3-metbyl-7-(p-chlor-phenyl)-5-h.eptanolid
(23) 3-H5rdro3q3r-3-methyl-4~brom -7-(p-chlor-phenyl)-5-.
heptanolid
(29) 3-Iiydroxy-3-metnyl-7-(p-methoxyph.enyl)-5-heptanolid
(30) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-trifluor-methylpb,enyl)-5-heptanolid
( 31) 3-Hydr oxy-3-methy 1-7- ( P-pn enoxyph.eny 1) -5-heptanolid
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(32) 3-Hydroxy~3-methyl-7--(4-biphenylyl)-5-b.eptanolid
(33) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(4,^' -chlor-l)iphenylyl)-5-heptanolid
(34·) 3-Hydro3cy-3-inethyl-7-pheDyl-6-hepten-5-olid
(35) 3-Rydroxy-3-methyl-4-brom -7-plienyl-6-hepten-5-olid
(36) 3-Hiydroxy-3,zl~diinet]iyl-7-plienyl-6-liepterL-5-olid
(37) 3-Ii7droxy-3-methyl-7-(p-benzyloxyphenyl)-6-h.epten-5-olid
( 38) 3-Hydroxy-3-methyl-7-( o-benzylo^ypliGnyl)-6-hepterL-5-olid
(39) 3-Iiydroxy-3-methyl-7- Cp-(p-cb.lor-"benzyloxy)pheDyl)-6-hepten-5-οlid
(40) 3-Hydroxy-3-me thyl-7- (p-phenoxyphenyl) -6-hepten-5-olid
(4-1) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-hydroxyphenyl)-5-octanolid
(4-2). 3-Hydro3qy-3~methyl-8-(p-'benzoyloxyphenyl)-5-
octanolid (4-3) 3-Acetcxy-3-methyl-8-(p-benzyloxyph.enyl)-5-octanolid
(44) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-benzyloxyph.eriyl)-5-octanolid
(45) 3-Eydroxy-3-methyl-8-(m-benzyloxyplieDyl)-5-octanolid
(46) 3-Iiydroxy-3-methyl-8-(o-benzyloxyplienyl)-5-octanolid
3-Hydroxy-3-methyl-4-brom -8-(p-benzyloxyplienyl)-5-octanolid
809848/102B
-8- (p-(p-ch.lor-benzyloxy)piienyl) 5-octanolid
(4.9) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-phenoxyph.eriyl)-5-octanolid
(4.9) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-phenoxyph.eriyl)-5-octanolid
(50) 3-Hydroxy-3-methyl-5-(p-benzylo:^-o,ol-dimethylphenyl)-5-pentanolid
(51) 3-Hydro3qsr-3-met'hyl-5-(p-"berLzyloxy-iii-iaetlioxyphenyl)-5-pentanolid
(52) 3-Hydroxy-3-methyl-5-(m,m' ,p-trimetlioxyplienyl)-5-pentanolid
(53) 3-Ilydro2q5r-3-methyl-7-(p-TDenzyloxy-o, ο' -dimethylphenyl)-5-h.ept
anolid
(5A-) 3-Hydroxy-3-niethyl-7- (p-Cp-chlor-benzyloxy) -ο, ο' dimethylphecyl)-5-heptanolid
(55) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzyloxy-m-methoxyph.enyl)·-
5-h.eptanolid
(56) 3-Hydroxy-3-methyl-7- (p-Cp-chlor-benzyloxy) -m-
methoiqyphenyl) -5-h.ept anolid
(57) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(m,ml ,p-trimethoxyphenyl)-5-heptanolid
(58) 3-Hydroxy-3-methyl-4-brom -7-(p-benzyloxy-o,o'-dimethylpheny1)-5-hept
anolid
(59) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzoyloxy-o,oI-diinethylphenyl)-5-h.eptanolid
(60) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-hydro3qy-o, ο' -dinethylphenyl)-5-h.ept
anolid
(61) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-hydroxy-m-meth.O3qyphenyl)-5-heptanolid
8098A8/102B
(62) 3-Hy^oxy-J-me thyl-7-( ρ- ac et oxy-m-inethoxypneriyl)r-5-heptanolid
(63) 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzyloxy-o,ο·-dimethylphenyl)-6-hepten-5-olid
(64·) 3-Hydro3qy-3-methyl-7-(p-benzylo3qy-m-methoxypheDyl)-6-hepten-5-olid
(65) 3-Etydro3cy-3-methyl-7-(iii,ni' 5p-trimethoxypheriyl)-6-hepten-5-olid
(66) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-benzyloxy-o, ο' -dimethylpheayl)-5-octanolid
(67) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-benzyloxy-m-meth.oxyplienyl) 5-octanolid
(68) 3--Hydroxy-3-metbyl-8-(m,ml ,p-trimeth.oxyphenyl)-5-octanolid
(69) 3-Η^"α.Γ0Χ7-3-πιβΐ1ΐ3Γΐ-4~ΐ3Γ0ΐιι -8-(p-benzyloxy-o,o'-dimethylphenyl)-5-octanolid
(70) 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-bydroxy-o,ο'-dimethyl-
phenyl)-5-octanolid
(71) 3-Hydroxy-3-metbyl-8-(p-hydro3qy-m-methoxyplienyl)-
5-octanolid
(72) 3-Hydro3qy-3-metnyl-8- (p-(p-chlor-benzyloxy)-o, ο' diinethy
lphenyl) -5-octanolid
(73) 3-Hydro35?--3-inethyl-8- (p-(p-chlor-benzyloxy ) -mmethoxyplienyl)-5-octanolid
809848/102B
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden
Verfahren hergestellt werden·
Ein Mevalonolactonderivat der Formel I kann hergestellt werden
(1. Stufe) Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
(II)
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
3 4 5
A, R , R und R wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung
der Formel III:
XCH2COOR8 (III)
(worin R eine Niedrigalkylgruppe wie Methyl, n-Propyl oder Isopropyl
darstellt und X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet) in Anwesenheit eines Metalls oder einer metallischen
Verbindung unter den Bedingungen der Reformatsky-Reaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel IV:
OHR7 R4 R3
CH2COOR8 N R5
(worin A, R , R , R , R und R wie vorstehend definiert sind) und
809848/1025
(2. Stufe)
Hydrolyse der Verbindung der Formel IV in einem basischem Medium
und anschließende Umsetzung des resultierenden Produkts mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel V:
(V)
(worin A, R , R , R , R und X wie vorstehend definiert sind) und gegebenenfalls Unterziehen der Verbindung der Formel V
(3. Stufe)
einer Reduktion und/oder
(4. Stufe)
Acylierung zur Bildung des gewünschten Mevalonolactonderivats der
Formel I.
Die erste Stufe stellt das Verfahren zur Herstellung einer Hydroxicarbonsäureesterverbindung
IV dar, das darin besteht, eine Keto-Verbindung II mit einem niedrig-Alkyl-ester der Halogenessigsäure
III in Anwesenheit eines Metalls oder einer metallischen Verbindung unter den Reaktionsbedingungen, die gewöhnlich für die
Reformatsky-Reaktion angewendet werden , umzusetzen.
Als Metall oder metallische Verbindung für die Umsetzung können ohne besondere Beschränkung hierauf solche verwendet werden, die
gewöhnlich für die Reformatsky-Reaktion angewendet werden, beispielsweise Zinkmetall, Zinkverbindungen wie Di-n-propylzink oder
Zinkmetall-Diäthylaluminiumchlorid, Magnesiummetall oder Cadmiumverbindungen wie Di-n-propylcadmium und als Halogenessigsäureester
werden vorzugsweise Methylbromacetat oder Äthylbromacetat verwendet. Man führt die Umsetzung durch in Anwesenheit eines Lösungsmittels,
und bevorzugte Lösungsmittel zur Anwendung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder Äther, wie
Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur
und die Reaktionszeit können je nach der Art des Ausgangsmaterials
809848/ 1 026
und der zu verwendenden Metallverbindung oder dergleichen variiert
werden, jedoch wird die Umsetzung vorzugsweise gewöhnlich bei O0C
bis 110°C während 2-7 Stunden durchgeführt.
Die zweite Stufe ist das Verfahren zur Herstellung einer Halogenmevalonolactonverbindung
V, das darin besteht, eine Hydroxicarbonsäureesterverbindung IV in einem basischen Medium zu hydrolysieren
und eine so gebildete Hydroxicarbonsäure mit einem Halogenierungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umzusetzen.
Die Hydrolysereaktion führt man durch unter Reaktionsbedingungen, wie sie gewöhnlich für die basische Hydrolyse angewendet werden,
und die vorzugsweise angewendeten Hydrolysemittel sind Basen, beispielsweise Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
oder Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Man führt die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels
durch, und die bevorzugt zu verwendenden Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Propanol oder
die Gemische dieser Alkohole mit Wasser. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur
und der Reaktionszeit besteht keine spezielle Be-r grenzung, jedoch führt man die Reaktion gewöhnlich bei Temperaturen
von der Raumtemperatur bis zu etwa der Rückflußtemperatür des
verwendeten Lösungsmittels während 1-3 Stunden durch.
Anschließend führt man die Halogen-lactonisierungsreaktion, bei
der Halogenmevalonolacton-Verbindungen V hergestellt werden, durch Kontakt einer Hydroxicarbonsäure, die wie vorstehend hergestellt
wurde, mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit
einer Base durch; als Halogenierungsmittel verwendet man vorzugsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, Halogenamidverbindungen
wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid
oder Verbindungen von Hypohalogenigensäuren, wie tert-Butylhypochlorit
oder Acetylhypobromit. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base beschleunigt, und bevorzugt verwendbare Basen sind anorganische
Basen wie Alkalimetall-hydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaiiumhydrogencarbonat oder Alkalimetallcarbonate
wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder organische
809848/1026
Basen wie Triethylamin oder Pyridin· Die Reaktion wird in Anwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt, und die Lösungsmittel können ohne jegliche Beschränkung verwendet werden, jedoch
werden V/asser, wässrige Alkohole wie wässriges Methanol oder wässriges Äthanol, wässrige aliphatische Carbonsäuredialkylamide,
wie wässriges Dimethylformamid oder wässriges Dimethylacetamid oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff bevorzugt verwendet. Die Reaktionstemperatur
kann je nach der Art des Halogenierungsmittels und der zu verwendenden Base oder dgl. variiert werden, jedoch wird die Umsetzung
gewöhnlich bei der relativ niedrigen Temperatur von -70°C - O0C durchgeführt. Die Reaktionszeit kann variiert werden
je nach der Reaktionstemperatur oder dgl., beträgt jedoch gewöhnlich
1-3 Stunden.
Die dritte Stufe besteht im Verfahren zur Herstellung einer Mevalonolactonverbindung der Formel:
(VI)
(worin A, R , R , R und R wie vorstehend definiert sind), welches darin besteht, eine Halogenmevalonolacton-Verbindung V zu
reduzieren.
Die für diesen Zweck verwendbaren Reduktionsmittel unterliegen keiner besonderen Begrenzung, sofern sie geeignet sind, reduktiv
nur das Halogenatom zu entfernen, ohne andere Teile des Moleküls zu beeinträchtigen, und vorzugsweise werden verwendet Zinnhydrid-Verbindungen
wie Tri-n-butylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid oder Diphenylzinnhydrid; Borhydridverbindungen wie Natriumcyanoborhydrid,
Tetra-n-butylammonium-cyanoborhydrid oder Natrium-cyano-9-borobicyclo[3.3.l]nonanyl-borhydrid;
Natriumborhydrid-Dimethylsulfoxid; Zink-Essigsäure; Zink-Äthanol; oder katalytische Reduktionskatalysatoren
wie Palladium-Aktivkohle und Wasserstoff. Ver-
lf, 809848/1025
KeaifkcionsKc
wendet man bei dieser Stufe einen katalytischen Reäukcibffsivatalysator
wie Palladium-Aktivkohle als Reduktionsmittel, so kann
3 4 5
die Verbindung VI, worin die Substituenten R , R und/oder R Hydroxylgruppen sind, durch Hydrogenolyse der Verbindung V er-
3 4 5
halten werden, worin die Substituenten R , R und/oder R eine Hydroxyl-Schutzgruppe sind, d. h. eine Phenylalkoxigruppe wie
Benzyloxi, wobei das Halogenatom entfernt wird. Man führt die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, und als bevorzugte
Lösungsmittel können genannt werden Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Dialkylsulfoxide
wie Dimethylsulfoxid oder Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphoramid.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit können je nach der Art des verwendeten Reaktionsmittels und dgl.
variiert werden; gewöhnlich jedoch wird die Umsetzung bei Raumtemperatur bis 1OO°C während 3-48 Stunden durchgeführt.
Die vierte Stufe besteht im Verfahren zur Herstellung einer Mevalonolacton-Verbindung
der Formel
(VII)
1'
(worin R die gleiche Bedeutung hat mit Ausnahme des Wasser-
(worin R die gleiche Bedeutung hat mit Ausnahme des Wasser-
·]_
stoffatoms, wie für R beschrieben, und eine Acylgruppe darstellt,
stoffatoms, wie für R beschrieben, und eine Acylgruppe darstellt,
2 3 4 5
A, R , R , R und R wie vorstehend definiert sind), das darin besteht, eine Verbindung V oder VI mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel
A, R , R , R und R wie vorstehend definiert sind), das darin besteht, eine Verbindung V oder VI mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel
R1Oh (viii)
1'
umzusetzen (worin R wie vorstehend definiert ist) unter den Reaktionsbedingungen, die für eine übliche Acylierungsreaktion
umzusetzen (worin R wie vorstehend definiert ist) unter den Reaktionsbedingungen, die für eine übliche Acylierungsreaktion
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ORIGINAL INSPECTED
verwendet werden.
Bezüglich des verwendeten Acylierungsmittels besteht keine spezielle
Begrenzung, sofern es sich um die üblichen reaktiven Carbonsäurederivate handelt, jedoch können bevorzugt genannt werden
Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsaureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid oder Säurehalogenide wie Acetylchlorid,
Propionylbromid, Isobutyrylchlorid, oc-Methylbutyrylchlorid,
Caproylchlorid, Octanoylchlorid, Benzoylchlorid, p-Fluorbenzoylchlorid
oder p-Chlorbenzoylchlorid. Die Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durch, und die verwendbaren
Basen sind organische Basen wie Pyridin, N,N-Dimethyl-4-pyrxdinamin
oder Triäthylamin, jedoch ist N,N-Dimethyl-4-pyridinamin
am bevorzugtesten.
Benutzt man eine Verbindung V oder VI in dieser Stufe, worin die
3 4 5
Substituenten R , R und/oder R Hydroxylgruppen sind, kann die
3 4 Verbindung VII erhalten werden, worin die Substituenten R , R und/oder R eine Acyloxigruppe darstellen, mit Acylierung der
tertiären Hydroxylgruppe, jedoch kann ohne Anwendung von N, N-Dimethyl-4-pyridinamin
als Base hauptsächlich die Verbindung
in der nur die phenolische Hydroxylgruppe acyliert ist, erzeugt werden.
Die Umsetzung wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt, und vorzugsweise werden halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid als Lösungsmittel
verwendet. Bezüglich der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit
bestehen keine besonderen Begrenzungen, jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich bei O0C bis Raumtemperatur während 1-12
Stunden durchgeführt.
Nach beendeter Umsetzung kann die in jeder der vorstehenden Stufen
hergestellte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Extrahieren 'es Reaktionsgemischs
mit einem organischen Lösungsmittel, Trocknen der organischen Lösungsmittelschicht und anschließendes Verdampfen
des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann
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gegebenenfalls in üblicher Weise weitergereinigt werden, beispielsweise
durch Umkristallisieren, Säulenchromatographie oder eine ähnliche Verfahrensweise.
Ein Mevalonolactonderivat der Formel I, worin R das Wasserstoff-
2
atom darstellt und R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
atom darstellt und R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
darstellt, nämlich eine Verbindung der Formel
OH
(VI)
(worin A, R , R , R und R wie vorstehend definiert sind) kann in folgender Weise hergestellt werden.
(1. Stufe)
Umsetzung einer Verbindung der Formel
R7 OR9 CH3CCCH-CH-A-f ' ^ (IX)
(worin R eine Acylschutzgruppe ist, wie Acetyl, Propionyl,
3 4 5 7 n-Butyryl, Isobutyryl oder Benzoyl, A, R , R , R und R wie
vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel
XCH2COOR8 (III)
(worin R und X wie vorstehend definiert sind) in Anwesenheit eines Metalls oder einer Metallverbindung unter den Bedingungen
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28228Λ8
der Reformatsky-Reaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel
OH R7 OR9
CH5-C - CH-CH-A-f ^ (X)
CH2COOR8
^ A. S V R Q
(worin A, R , R , R , R , R und R wie vorstehend definiert
(worin A, R , R , R , R , R und R wie vorstehend definiert
sind) und
(2. Stufe)
Hydrolyse der Verbindung der Formel X in einem basischen Medium und anschließende Behandlung des resultierenden Produkts unter
sauren Bedingungen unter Bildung des gewünschten Mevalonolacton-
derivats der Formel VI.
Die erste Stufe besteht in dem Verfahren zur Herstellung einer Hydroxicarbonsäureester-Verbindung X, das darin besteht, eine
Ketonverbindung IX mit einem niedrig-Alkylester einer Halogenessigsäure
der vorstehenden allgemeinen Formel III in Anwesenheit eines Metalls oder einer Metallverbindung unter den Reaktionsbedingungen,
die man gewöhnlich für die Reformatsky-Reaktion verwendet, umzusetzen, und die Bedingungen der vorliegenden Stufe
sind die gleichen, wie vorstehend für die erste Stufe des Verfahrens I beschrieben.
Die zweite Stufe stellt das alternative Verfahren zur Herstellung einer Mevalonolactonverbindung VI dar, welche darin besteht, eine
Hydroxicarbonsäureester-Verbindung X in einem basischen Medium zu hydrolisieren, zu neutralisieren und anschließend das Reaktionsgemisch unter sauren Bedingungen stehen zu lassen.
Die Hydrolyse einer Verbindung X führt man aus unter den gewöhnlich
für basische Hydrolysen verwendeten Reaktionsbedingungen, und die Hydrolysemittel und die Reaktionsbedingungen, die man anwendet
sind die gleichen wie für die zweite Stufe des Verfahrens I beschrieben.
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Anschließend führt man die Umsetzung durch,bei der man eine
Mevalonolactonverbindung VI herstellt aus einem Produkt, das man durch basische Hydrolyse erhält, wobei man das Reaktionsgemisch
' unter sauren Bedingungen stehenläßt. Die verwendbaren Säuren unterliegen keiner speziellen Beschränkung, jedoch sind Mineralsäuren
.wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder aromatische
Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure
vorzugsweise anwendbar· Man führt die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, und vorzugsweise verwendbare
Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol oder Äthanol, organische Säureester wie Methylacetat oder Äthylacetat oder aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Es besteht keine spezielle Einschränkung bezüglich der Reaktionstemperatur
und der Reaktionszeit, jedoch führt man die Umsetzung gewöhnlich durch Stehenlassen bei Raumtemperatur während 6 Stunden bis
4 Tagen durch.
Nach beendeter Umsetzung kann die in jeder der vorstehenden Stufen
hergestellte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Extrahieren des Reaktionsgemischs
mit einem organischen Lösungsmittel, Trocknen der organischen Lösungsmittelschicht und anschließendes Verdampfen
des Lösungsmittels. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise
durch Umkristallisieren, Säulenchromatographie oder eine ähnliche Verfahrensweise.
Es hat sich gezeigt, daß die so erhaltenen Mevalonolactonderivate die Wirksamkeit von S-Hydroxi-S-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase
spezifisch inhibieren,die als geschwindigkeitsbegrenzendes Enzym beim Verfahren zur Cholesterin-Biosynthese bekannt ist. Die
inhibitorische Wirkung dieser Verbindungen auf die Biosynthese von Cholesterin wurde in vitro bewertet nach der Methode, die von
H. J. Knauss et al, im Journal of Biological Chemistry, 234, 2835 (1959) beschrieben wurde, und die Aktivität wurde dargestellt als
Molkonzentration Cl50(M)] für eine 50 %ige Inhibierung der Enzymaktivität
(Untersuchungsmethode A).
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Die inhibitorische Aktivität dieser Verbindungen auf die Biosynthese
von Cholesterin wurde weiter nach der von A. A. Kandutsch et al in Journal of Biological Chemistry, 248, 8408 (1973) beschriebenen
Methode bewertet, durch Messung der biosynthetisch
14 14
erhaltenen Menge an C-Cholesterin aus C-Essigsäure unter Anwendung
der L-Zellen von Mäusen (929), und die Aktivität wurde
als Molkonzentration [I5 (M)] für eine 50 %ige Inhibierung der
Cholesterin-Biosynthese bewertet (Untersuchungsmethode B).
Die inhibitorischen Aktivitäten der nach den Untersuchungsmethoden
A und B bewerteten Verbindungen sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
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Inhibitorische Wirksamkeit auf die Cholesterin-Biosynthese
co
OO
co
O KJ cn
| R1 | R2 | R5 | p-OH | E* | R5 | A | 6.2 | ID50 | (M) | 10""5 | 1.3 | X | 10-* | |
| Arzneimittel | H | H | P-OCH2Ph | P-OCH2Ph | H | H | Direkte Bindung |
1.0 3.6 |
10~* 10"* |
1.6 4.2 |
X X |
10"* 10"5 |
||
| Verbindung A |
H H |
H H |
P-Ph H |
P-OCH2Ph | H H |
H H |
Direkte Bindung CH2-CH2 |
1.0 | 10"* | - | ||||
| B C |
H | Br | H | 0-0CH2Ph | H | H | CH2-CH2 | 6.7 | Untersuchungsmethode A B |
1O~5 | - | |||
| D | H | CH, 3 |
II | H | H | CH2-CH2 | 6.6 | X | 10"5 | - | ||||
| E | H | H | H | H . | CH2-CH2 | 4.5 | X X |
10"5 | 3.1 | X | 10~5 | |||
| F | 0OCH5 | H | H | H | CH2-CH2 | 4.2 | X | ΙΟ"6 | 6.0 | X | ΙΟ"6 | |||
| G | H | H | H | H | CH2-CH2 | 3.3 | X | 10"5 | 5.0 | X | 10"5 | |||
| H | H ' | H | H | H | CH2-CH2 | X | ||||||||
| I | X | |||||||||||||
| X | ||||||||||||||
| X |
I ω
ro
OO
ro 00 OO
| LfN | LfN | LfN | LfN LfN | I | I | O | ι | LfN | I | LfN | I | LfN | LfN | I | O | LfN | VD | LfN | • | I | VD | VD | LfN | LfN | RJ |
| I | I | I | I | ν | I | I | I | ! | V | I | I | I | ο | I | I | I | I | I ·· U | |||||||
| O | O | O | σ | X | O | O | O | O | X | O | O | O | ν | O | O | O | O | W t-i Λ | |||||||
| ν | ν | ν | ν | O | ν | ν | V | ν | CV | ν | ν | V | X | V | V | V | V | σ>ω ή | |||||||
| X | X | X | X | KN | X | X | X | X | ν | X | X | X | KN | X | X | X | X | P -P Mh | |||||||
| O | CO | O | νΤ> | CV | LfN | KN | KN | 4· | KN | LfN | ν | •3- | O | CO | LfN | O | CV | O | N-PO | ||||||
| KN | ω | LfN | ν | O | I | VD | VD | VD | I | ν | LfN | ν | LfN | VD | V | co | φ ·Η pH | ||||||||
| LfN | I | I | O | VD | O | LfN | VD | VD | I | VD | VD | VD | KN | PQ ε υ | |||||||||||
| I | ι | CV | ν | I | ν | I | I | I | O | I | I | i | I | ||||||||||||
| O | ο | X | CV |
CV
Ht-I |
ο | X | O | O | O | ν | O | O | O | O | |||||||||||
| ν | O | LfN | O | 8 | ν | V | ν | ν | V | X | V | V | V | V | |||||||||||
| X | X | I | I | ι | O | X | ο- | X | X | X | LfN | X | X | X | X | ||||||||||
| VD | CV | CV | Il | VD | V | CO | CV | C^ | O | C- | O | ||||||||||||||
| LfN | W | }τ] | W | CO | CV | KN | LfN | KN | VD | V | |||||||||||||||
| CV | ϋ | ° | ϋ | CV | α | ||||||||||||||||||||
| O | W | CV | 8 | 8 | |||||||||||||||||||||
| CV | CV | CV | W | I | O | CV | CV 8 |
CV | O | CV |
CV
H-I |
I
a |
|||||||||||||
| 8 | 8 | S | CV | W | W | W | II | O | ι | 8 | I | O | 8 | d | |||||||||||
| I | I | I |
•->
«^/ H O |
W | O | W | I | CV | I | CV | I | I | I | ||||||||||||
| CV | CV | CV | W | ϋ | Il | O | CV | W | CV | W | CV | CV | CV | ||||||||||||
| W | W | O | W | W | W | 8 | ϋ | ° | W | W | {τ} | ||||||||||||||
| O | ° | O | O | O | KN | KN | O | KN | O | O | O | ||||||||||||||
| P) | KN | W | O | O | KN | O | KN | ||||||||||||||||||
| « | K | O | I | O | O | O | |||||||||||||||||||
| W | W | O | W | S | Ö | ι | S | I | |||||||||||||||||
| O | O | KN | Ö | b | |||||||||||||||||||||
| Pi | P) | M | 8 | KN | W | KN | |||||||||||||||||||
| W | W | M | ä | « | KN | W | CV | ο | O | 8 | W | ||||||||||||||
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CVJ |
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O | O | O | O | O | ||||||||||||
| O | O | O | O | « | P) |
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P. |
O | P) | O | O | O | ||||||||||||||
| Ρ< | O |
I
Pl |
P) | « | I | « | Pt |
I
Pl |
I | ||||||||||||||||
| Ά | Ά | « | a | « | ä | ||||||||||||||||||||
| « | |||||||||||||||||||||||||
| ϊ^5 | CQ | ||||||||||||||||||||||||
| Ρ4 | ^H | ||||||||||||||||||||||||
809848/1025
Wie aus den vorstehenden Ergebnissen ersichtlich,bewirken die
Mevalonolactonderivate der allgemeinen Formel I eine Verringerung des Plasmalipids aufgrund ihrer Inhibierung der Biosynthese von
Cholesterin, und sie sind daher nützlich als Arzneimittel zur Behandlung von Hyperlipidämie und Artheriosklerose.
Durch die Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereitgestellt, die mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oderVerdünnungsmittel enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in üblicher Weise formuliert werden unter Anwendung von festen oder flüssigen pharmazeutischen
Trägern oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls auch pharmazeutischen Zusätzen einer Art, die für die beabsichtigte
Verabreichungsmethode geeignet ist. Die Verbindungen können oral in der Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulaten
oder Pulvern oder parenteral durch injizierbare Präparate verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosierung hängt von der Dosierungsform
und den Symtomen, dem Alter, Körpergewicht und dgl. des Patienten ab, jedoch liegt die Dosierung für den Erwachsenen
vorzugsweise bei 200 - 2000 mg pro Tag, die in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosierungen 1- bis 4mal pro Tag gegeben
werden können.
In den nachfolgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen sind die Methoden zur Herstellung der neuen Mevalonolactonderivate I
gemäß der Erfindung genauer beschrieben.
Beispiel 1
S-Hydroxi-S-methyl-'i-brom-V-phenyl-S-heptanolid
S-Hydroxi-S-methyl-'i-brom-V-phenyl-S-heptanolid
a) Ein Gemisch von 5,91 g 6-Phenyl-3-hexen-2-on und 4,68 g Äthylbromacetat
wurde in 15 ml eines Lösungsmittelsgemischs von
Benzol-Äthyläther (4 : 1) gelöst, und die Lösung wurde zu 2,29 g Zink unter Erwärmen und Rückfluß getropft. Nach beendeter Zugabe
wurde der Rückfluß eine Stunde beibehalten, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation
von dem FiItrat entfernt, unter Bildung von 8,0 g eines Rück-
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stands, der durch Chromatographie unter Anwendung von 200 g Siliciumdioxidgel gereinigt wurde unter Bildung von 6,90 g
Äthyl-S-hydroxi-S-methyl-V-phenyl^-heptenoat.
b) Zu einer Lösung von 15,0 g Äthyl-S-hydroxx-S-methyl-V-phenyl-4-heptenoat
in 30 ml Methanol fügte man 30 ml 4-n-Natriumhydroxid unter Kühlen, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
4 Stunden gerührt. Nach beendeter Hydrolyse wurde das Reaktionsgemisch mit Äthyläther gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und anschließend mit Äthyläther extrahiert. In 200 ml Wasser, enthaltend 13,0 g Natriumhydrogencarbonat,
wurden 13,4 g der aus dem vorstehenden Extrakt erhaltenden Carbonsäure gelöst und 7 ml Brom wurden tropfenweise zu der
Lösung unter Kühlen auf 0 C gefügt, wobei eine ölige Substanz ausfiel. Nach einstündigem Rühren bei 0 C wurde das Gemisch
mitÄthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch
Destillieren entfernt, unter Bildung eines Rückstands, der durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan
(1:5) 10,8 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen von F = 156 - 158°C ergab.
IR-Spektrum Vcm-l (Nujol):
3450, 1710, 1600, 1490. NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
1.41 (3H, Singulett), 1,6 - 3,2 (6H, Multiplett), 4,01 (IH, Dublett), 4,73 (IH, Multiplett),
7,27 (5H, Singulett).
Analyse für C14H^7O3Br
ber.: C, 53.67; H, 5.41; Br, 25.56 gef.: C, 53.76; H, 5.21; Br, 25.41
Beispiel 2
3-Hydroxi-3-methyl-7-phenyl-5-heptanolid
3-Hydroxi-3-methyl-7-phenyl-5-heptanolid
a) Zu einer Lösung von 200 mg 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-phenyl-
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5-heptanolid in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 500 mg
Tri-n-butyl-zinn-hydrid gefügt, und das Gemisch wurdeüber Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung
wurde das Tetrahydrofuran verdampft und η-Hexan wurde zu dem Rückstand gefügt unter Ausfällung einer öligen Substanz, die
durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxidgel) gereinigt wurde und 82 mg der gewünschten Verbindung ergab.
IR-Spektrum ψ -1 (flüssiger Film):
3440, 1710, 1600, 1495. NMR-Spektrum f (CDCl3):
1,28 (3H, Singulett), 1,5-2,2 (4H, Multiplett) 3,3 (IH, breites Singulett), 4,6 (IH, Multiplett),
7,10 (5H, Singulett).
b) Unter Anwendung 1,48 g 4-Acetoxi-6-phenylhexan-2-on, 1 ml Äthylbromacetat und 0,62 g Zink wurden die Reaktion unddie
Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la) beschriebenen
Methode durchgeführt unter Bildung von 1,03 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-5-acetoxi-7-phenylheptanoat.
Der so erhaltene Ester (0,90 g) wurde in 5 ml Methanol gelöst und 2 ml 4-n-Natriumhydroxid
wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 4-n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, mit 5 ml Äthylacetat versetzt, worauf das Gemisch 3 Tage gerührt wurde. Die übliche Behandlung der organischen
Lösungsmittelschicht ergab 400 mg der gewünschten Verbindung.
Beispiel 3
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(p-chlor-phenyl)-5-heptanolid
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(p-chlor-phenyl)-5-heptanolid
a) Unter Verwendung von 7,17 g 6-(p-Chlorphenyl)-3-hexen-2-on,
4,2 ml Äthylbromacetat und 2,47 g Zink führte man dieReaktion . und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel 1 a) beschriebenen
Arbeitsweise durch, wobei man 6,4 g Äthyl-3-hydroxi· 3-methyl-7-(p-chlorphenyl)-4-heptenoat erhielt.
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b) Die Carbonsäure (2,88 g), die durch Hydrolyse von 3,27 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(p-chlorphenyl)-4-heptenoat mit
4—n-Natrium-hydroxid—Lösung in Methanol erhalten wurde, wurde
mit 1,3 g Brom in wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt,
und das Reaktionsgemisch wurde nach der in Beispiel 1 b) Arbeitsweise aufgearbeitet. Das Produkt wurde durch eine
Säulenchromatographie unter Anwendung von Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 1,93 g der gewünschten Verbindung vom
F = 116 - 119°C erhielt.
IR-Spektrum 9 cm-l (Nujol):
3600, 1720, 1500.
3600, 1720, 1500.
NMR-Spektrum f (CDCl3):
1,41 (3H, Singulett), 1,8-3,2 (7H, Multiplett), 4,03 (IH, Dublett), 4,70 (IH, Multiplett),
7,0-7,4 (4H, Multiplett).
Analyse für C14H17O3Br Cl
ber. C, 48,35; H, 4,60
gef. C, 48,39; H, 4,61
gef. C, 48,39; H, 4,61
3-Hydroxi-3-methyl-7~(p-chlorphenyl)-5-heptanolid
Das durch Reduktion von 200 mg 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(pchlorphenyl)-5-heptanolid
mit 680 mg Tri-n-butyl-zinn-hydrid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 2 a) beschriebenen
Methode erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von η-Hexan und Benzol (5 : 1) umkristallisiert unter Bildung von 89 mg
der gewünschten Verbindung vom F = 61 — 64 C.
IR-Spektrum V cm-l (Nujol):
3450, 1695, 1490.
3450, 1695, 1490.
NMR-Spektrum f (CDCl3):
1,37 (3H, Singulett), 1,5-2,3 (4H, Multiplett),
2,37 (IH, Singulett), 2,5-3,0 (4H, Multiplett),
4,70 (IH, Multiplett), 7,0 - 7,4 (4H, Multiplett).
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Analyse für C14H17O3Cl
ber. C, 62,57; H, 6,33; Cl, 13,22 gef. C, 63,00; H, 6,36; Cl, 13,08
Beispiel 5
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(p-benzyloxi-phenyl)-5-heptanolid
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(p-benzyloxi-phenyl)-5-heptanolid
a) Unter Anwendung von 25,83 g 6-(p-Benzyloxiphenyl)-3-hexen~2-on,
11,3 ml Äthyl-bromacetat und 6,63 g Zink wurden die Umsetzung und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la) beschriebenen
Methode durchgeführt, wobei man 29,6 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-4-heptenoat
erhielt.
b) Die Carbonsäure (22,4 g), die durch Hydrolyse von 29,6 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-4-heptenoat
mit 80 ml 4-n-Natriumhydroxid-Lösung in 500 ml Methanol hergestellt wurde, wurde mit 9,73 g Brom in einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
behandelt, unddas Reaktionsgemisch wurde nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Methode aufgearbeitet. Das
Produkt wurde aus einem Gemisch von η-Hexan und Aceton (10 : 1) umkristallisiert, wobei man 13,5 g der gewünschten Verbindung
vom F = 155 - 160°C erhielt.
IR-Spektrum 9 -1 (Nujol):
3480,1720, 1615, 1585, 1515.
NMR-Spektrum ^ (dg-Aceton):
1,43 (3H, Singulett), 1,8-3,2 (6H, Multiplett), 4,2-4,9 (3H, Multiplett), 5,11 (2H, Singulett),
7,10 (4H, Quartett), 7,4-7,8 (5H, Multiplett).
Analyse für Cp1Hp3O4Br
ber. C, 60,14; H, 5,49; Br, 19,07 gef. C, 60,01; H, 5,45; Br, 19,15
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3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid
Das durch Reduktion von 2,0 g 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(pbenzyloxiphenyl)-5-heptanolid
mit 5,59 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 2a)
beschriebenen Methode erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von η-Hexan und Äthyläther (5 : 1) umkristallisiert unter Bildung
von 1,44 g der gewünschten Verbindung vom F = 82 - 85°C.
IR-Spektrum V -1 (Nujol):
3440, 1700, 1615, 1585, 1520.
NMR-Spektrum <Γ (dg-Aceton):
1,30"(3H, Singulett), 1,6-2,1 (4H, Multiplett),
2,4-3,0 (4H, Multiplett), 4,00 (IH, Singulett), 4,6 (IH, Multiplett), 5,10 (2H, Singulett),
7,09 (4H, Quartett), 7,3-7,6 (5H1 Multiplett).
Analyse für cpiH24°4
ber.: C, 74,11; H, 7,06
gef.i C, 74,25; H, 7,18
gef.i C, 74,25; H, 7,18
3-Hydroxi-3,4-dimethyl-4-brom-7-phenyl-6-hepten-5-olid
a) Unter Verwendung von 8,60 g 3-Methyl-6-phenyl-3,5-hexadien-2-on,
8,0 ml Äthylbromacetat und 4,60 g Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la)
beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt, wobei man 12,20 g Äthyl-3-hydroxi-3,4-dimethyl-7-pheny1-4,6-heptadienoat erhielt.
b) Die Carbonsäure (1,09 g), hergestellt durch Hydrolyse von 12,20 g Äthyl-3-hydroxi-3,4-dimethyl-7-phenyl-4,6-heptadienoat
mit 4-n-Natriumhydroxidlösung in 60 ml Methanol, wurde in einer Lösung von 700 mg Natriumhydrogencarbonat in 40 ml eines
Losungsmittelgemischs von Wasser-Methanol (1:1) gelöst und
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eine Lösung von 1,06 g Brom in 1 ml Methanol wurde tropfenweise unter Kühlen auf -30/v -35°C zugefügt. Nach 30minütigem
Rühren wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gewonnen, mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch
von η-Hexan und Äthylacetat (5 : 1) umkristallisiert unter Bildung 750 mg der gewünschten Verbindung von F = 121 - 123°C.
IR-Spektrum >) -1 (Nujol):
3550, 1735, 1660.
NMR-Spektrum <T (dß-DMSO):
1,37 (3H, Singulett), 1,78 (3H, Singulett), 2,88 (2H, Quartett), 5,67 (IH, Dublett),
6,51 (IH, Quartett), 6,91 (IH, Dublett).
Analyse für C15H^7O3Br
ber.: C, 55,38; H, 5,23; Br, 24,61 gef.: C, 55,89; H, 5,19; Br, 24,57
3-Hydroxi-3,4-dimethyl-7-phenyl-6-hepten-5-olid
Das durch Reduktion von 680 mg 3-Hydroxi-3,4-dimethyl-4-brom-7-phenyl-6-hepten-5-olid
mit 6,0 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 2 a) beschriebenen
Methode erhaltene Produkt wurde durch Dünnschichtchromato-· graphie gereinigt unter Bildung von 250 mg der gewünschten Verbindung
als ölige Substanz.
IR-Spektrum "J -1 (flüssiger Film): 3480, 1700.
NMR-Spektrum <T (CDCl3):
1,02 (3H, Dublett), 1,32 (3H, Singulett), 1,5-2,1 (IH, Multiplett), 2,61 (2H, Singulett),
4,90 (IH, Quartett), 6,14 (IH, Quartett), 6,73 (IH, Dublett), 7,2-7,5 (5H, Multiplett).
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3-Hydroxi-3-msthyl-7-(p-hydroxiphenyl)-5-heptanolid
Zu einer Lösung von 5,65 g 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)·
5-heptanolid in 50 ml Äthylacetat wurden 2,0 g 5 % Palladium-Aktivkohle
gefügt, und das Gemisch wurde katalytisch hydriert. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel verdampft unter Bildung von
Kristallen, die aus einem Gemisch von η-Hexan und Aceton (5 : 1) umkristallisiert wurden unter Bildung von 2,56 g der gewünschten
Verbindung vom F = 135 - 137°C.
IR-Spektrum V -1 (Nujol):
3300, 1700, 1615, 1595, 1620
NMR-Spektrum f (dß-Aceton):
1,33 (3H, Singulett), 1,6-2,0 (4H, Multiplett),
2,5 - 2,9 (4H, Multiplett)
4,00 (IH, breites Singulett), 4,68 (IH, Multiplett),
6,80 (2H, Dublett), 7,12 (2H, Dublett),
8,00 (IH, breites Multiplett).
Analyse für C14H18O4
ber.: C, 67,20; H, 6,60 gef.: C, 67,25; H, 6,55
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(o-benzyloxi-phenyl)-5-heptanolid
a) Unter Verwendung von 2,42 g 6-(o-Benzyloxiphenyl)-3-hexen-2-on,
1,8 ml Äthylbromacetat und 1,1 g Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la)
beschriebenen Methode durchgeführt, unter Bildung von 2,9 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(o-benzyloxiphenyl)-4-heptenoat.
b) Die Carbonsäure (2,15 g), die durch Hydrolyse von Äthyl-3-hydroxi-3-methy1-7-(o-benzyloxipheny1)-4-heptenoat
herges tel11 wurde, wurde mit 1,6 g Brom in einer wässrigen Methanollösung
von Natriumhydrogencarbonat behandelt, und das Reaktionsgemisch
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wurde nach der in Beispiellb) beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Das Produkt wurde aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 2,3 g der gewünschten Verbindung vom F = 122 - 125°C.
IR-Spektrum τ/ cm""1 (Nujol):
3480, 1710, 1600, 1590, 1500.
NMR-Spektrum <Γ (CDCl3):
1,35 (3H, Singulett), 2,0-3,2 (6H, Multiplett), 3,97 (IH, Dublett), 4,74 (IH, Multiplett),
5,11 (2H, Singulett), 6,7-7,1 (9H, Multiplett).
Analyse für Cp^H23O4Br
ber.: C, 60,25; H, 5,50; Br, 19,12 gef.: C, 60,01; H, 5,49; Br, 19,09
Beispiel 11
3-Hydroxi-3-methyl-7-(o-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid
3-Hydroxi-3-methyl-7-(o-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid
Das durch Reduktion von 0,489 g 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(o-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid
mit 1,34 g Tri-n-butyl-zinnhydrid in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der Methode des
Beispiels 2a) erhaltene Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie
gereinigt, unter Bildung von 0,300 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz.
IR-Spektrum \ . -1 (flüssiger Film):
3500, 1710, 1600, 1500, 1485.
NMR-Spektrum <f (CDCl3):
1,28 (3H, Singulett), 1,5-2,2 (4H, Multiplett), 2,3-3,1 (4H, Multiplett), 4,77 (IH, Multiplett),
5,17 (2H, Singulett), 6,8 - 7,7 (9H, Multiplett). .
Beispiel 12
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-6-hepten-5-olid
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-6-hepten-5-olid
a) Unter Anwendung von 3,07 g 6-(p-Benzyloxiphenyl)-3,5-hexadien-
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2-on, 2 ml Äthylbromacetat und 1,1 g Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la) beschriebenen
Methode durchgeführt unter Bildung eines Äthylesters, der mit 20 ml 4-n-Natriumhydroxidlösung in 40 ml
Äthanol hydrolysiert wurde unter Bildung von 2,66 g 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-4,6-heptadien-carbon-säure.
b) In einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 20 ml Wasser wurden 1,00 g 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-4,6-heptadiencarbon-säure
und 0,50 g Natriumhydrogencarbonat gelöst und eine Lösung von 1,10 g Jod in 10 ml Äthanol wurde unter Eiskühlung
zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel
wurde verdampft unter Bildung von 1,20 g gelber Kristalle. Zu einer Lösung von 1,13 g der so erhaltenen gelben Kristalle in
20 ml Dimethoxiäthan wurden 2,86 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid gefügt,
und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Die durch übliche Behandlung erhaltenen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch
von Aceton und Äther (1:5) umkristallisiert unter Bildung 200 mg der gewünschten Verbindung vom F =
155 - 156 0C.
IR-Spektrum V cm-l (Nujol):
3480, 1730, 1610, 1580, 1520, 1240.
NMR-Spektrum <3 (dg-Aceton):
1,37 (3H, Singulett), 1,8-2,2 (2H, Multiplett), 2,57 (2H, Singulett), 4,42 (IH, Singulett),
5,17 (2H, Singulett), 5,30 (IH, Multiplett), 6,20 (IH, Quartett), 6,75 (IH, Dublett),
6,9 - 7,6 (9H, Multiplett).
Analyse für C2iH22°4
ber.: C, 74,56; H, 6,51 gef.: C, 74,52; H, 6,57
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Beispiel 13
3-Hydroxi-3-methyl-7-(m-benzyloxiphenyl)-6-hepten-5-olid
3-Hydroxi-3-methyl-7-(m-benzyloxiphenyl)-6-hepten-5-olid
Unter Verwendung von 5,80 g 6-(m-Benzyloxiphenyl)-3,5-hexadien-2-on,
7 ml Äthylbromacetat und 2,8 g Zink wurde die Reaktion nach der in Beispiel 12 a) beschriebenen Methode durchgeführt, unter
Bildung einer Esterverbindung, aus der man 5,34 g einer Carbonsäure durch Hydrolyse erhielt. Die so erhaltene Carbonsäure
(1,56 g) und 0,77 g Natriumhydrogencarbonat wurden in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 20 ml Wasser gelöst, und die Lösung
wurde mit 1,5 g Jod nach der in Beispiel 12 b) beschriebenen Methode behandelt, unter Bildung von Kristallen, die mit 4,4 g
Tri-n-butyl-zinn-hydrid unter Bildung von 0,501 g der gewünschten Verbindung reduziert wurden. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Aceton und Äther (1 : 10) erhielt man einen F von 122,5 - 124°C.
IR-Spektrum J -1 (Nujol):
3420, 1705, 1610, 1580, 1490.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
1,33 (3H, Singulett), 1,6-2,3 (2H, Multiplett), 2,4-2,7 (2H, Multiplett), 3,17 (IH,breites Singulett),
5,05 (2H, Singulett), 5,33 (IH, Multiplett), 6,18 (IH, Quartett), 6,72 (IH, Dublett),
6,8 - 7,6 (9H, Multiplett).
Analyse für cpiH22°4
ber.: C, 74,55; H, 6,50 gef.: C, 74,32; H, 6,42
Beispiel 14
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-5-(p-benzyloxi-phenyl)-5-pentanolid
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-5-(p-benzyloxi-phenyl)-5-pentanolid
Unter Verwendung von 8,30 g 4-(p-Benzyloxiphenyl)-3-buten-2-on,
5,5 ml Äthylbromacetat und 3,21 g Zink wurden die Reaktion und; die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel 1 a) beschriebenen
809848/1026
Methode durchgeführt, unter Bildung einer Äthylesterverbindung, aus der man 9,0'g einer Carbonsäure durch Hydrolyse erhielt. Die
so erhaltene Carbonsäure und 6,56 g Natriumhydrogencarbonat wurden
in 200 ml eines Gemischs von Methanol-Wasser (1 : 1) gelöst, und die Lösung wurde mit 1,93 ml Born behandelt unter Bildung von
7,7 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom F = 157 - 162°C.
IR-Spektrum Ί cm~l (Nujol):
3450, 1720, 1620, 1595, 1520.
NMR-Spektrum <T (dg-Aceton):
1,50, 3,53 (3H, Dublett), 2,98 (2H, Dublett),
4,57, 4,69 (IH, Quartett), 5,16 (2H, Singulett), .
5,43, 5,65 (IH, Quartett), 7,0 - 7,7 (9H, Multiplett)
Analyse für C.qH^qOgBr
ber.: C, 60,80; H, 5,07 gef.: C, 61,05; H, 5,06
Beispiel 15
3-Hydroxi-3-methyl-5-(p-benzyloxiphenyl)-5-pentanolid
3-Hydroxi-3-methyl-5-(p-benzyloxiphenyl)-5-pentanolid
Das durch Reduktion von 2,0 g 3-Hydröxi-3-methyl-4-brom-5-(pbenzyloxiphenyl)-5-pentanolid
mit 5,99 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der Methode des Beispiels
2a) erhaltene Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie
in 2 Isomere mit einer Gesamtausbeute von 1,40 g getrennt.
Isomeres 1 F = 128 - 129°C IR-Spektrum >i __-1 (Nujol):
3480, 1730, 1620, 1590, 1520.
NMR-Spektrum F (CDCl3):
1,38 (3H, Singulett), 1,8- 3,1 (4H, Multiplett), 3,37 (IH, breites Singulett), 5,17 (2H, Singulett),
5,72 (IH, Quartett), 7,17 (4H, Quartett), 7,42 (5H, Singulett).
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Analyse für C19H20O4
ber.: C, 73,08; H, 6,41 gef.: C, 73,20; H,- 6,50
Isomeres2 F = 146 - 148°C
IR-Spektrum ^l cm-l (Nujol):
3410, 1710, 1610, 1580, 1515.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
1,48 (3H, Singulett), 2,19 (IH, Dublett) 2,21 (IH, Dublett), 2,55 (2H, Singulett),
3,54 (IH, breites Singulett), 5,09 (2H, Singulett), 5,24 (IH, Quartett), 7,18 (4H, Quartett),
7,42 (5H, Singulett).
Analyse für C19H30O4
ber.: C, 73,08; H, 6,41 gef.: C, 73,05; H, 6,45
Beispiel 16
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-[p-(p-fluorbenzyloxi)-phenyl]-5-heptanolid
a) Unter Verwendung von 900 mg 6-[p-(p-Fluorbenzyloxi)-phenyl]-3-hexen-2-on,
660 mg Äthylbromacetat und 260 mg Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la) beschriebenen Methode durchgeführt, wobei man 1,10 g
Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-[p-(p-fluorbenzyloxi)-phenyl]-4-heptenoat
erhielt.
b) Die Carbonsäure (900 mg), die hergestellt wurde durch Hydrolyse
von 1,03 g Äthyl-3-hydroxi-3~methyl-7-[p-(p-fluorbenzyloxi)-phenyl]-4-heptenoat
mit 4-n-Natrium-hydroxid-lösung in Methanol, wurde mit 0,2 ml Brom in einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Methode aufgearbeitet. Das Produkt
wurde aus einem Gemisch von Aceton und Äthyläther (1 : 10)
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umkristallisxert unter Bildung von 1,2 g der gewünschten Verbindung vom F = 160 - 163°C.
IR-Spektrum ^ cm~^
3460, 1715, 1610, 1600, 1580, 1515, 1500.
NMR-Spektrum Γ (dg-Aceton):
1,39 (3H, Singulett), 2,2 - 3,0 (4H, Multiplett), 2,82 (2H, Singulett), 4,36 (IH, Dublett),
4,73 (IH, Sextett), 5,10 (2H, Singulett), 6,9 - 7,6 (8H, Multiplett).
Analyse für C21H22Br FO4
ber.: C, 57,67; H, 5,03 gef.: C, 57,00; H, 4,50
3-Hydroxi-3-methyl-7-[p-(p-fluorbenzyloxi)-phenyl]-5-heptanolid
Das durch Reduktion von 200 mg 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-[p-(pfluorbenzyloxi)-phenyl]-5-heptanolid
mit 400 mg Tri-n-butyl-zinnhydrid in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der in Beispiel
2a) beschriebenen Methode erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch
von Aceton und η-Hexan (I : 5) umkristallisxert unter Bildung
von 99 mg der gewünschten Verbindung vom F = 143,5 - 144,5°C.
IR-Spektrum ^ cm-l (Nujol):
3450, 1700, 1613, 1605, 1585, 1518.
NMR-Spektrum <T (CDCl3):
1,33 (3H, Singulett), 1,5 - 3,0 (8H, Multiplett), 4,67 (IH, Multiplett), 5,03 (2H, Singulett),
6,8 - 7,6 (8H, Multiplett).
Analyse für C2iH23F04
ber.: C, 70,39; H, 6,42 gef.: C, 71,02; H, 6,70
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Beispiel 18
3-Hydroxi-3-methyl~4-brom-5-(4-biphenylyl)-5-pentanolid
3-Hydroxi-3-methyl~4-brom-5-(4-biphenylyl)-5-pentanolid
Unter Verwendung von 3,60 g 4-(4-Biphenylyl)-3-buten-2-on, 2,7 ml
Äthylbromacetat und 1,58 g Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel la) beschriebenen Methode
durchgeführt, unter Bildung einer Äthylesterverbindung, aus der man 1,8 g Carbonsäure durch Hydrolyse erhielt. Die so erhaltene
Carbonsäure (1,60 g) und 1,29 g Natriumhydrogencarbonat wurden in 60 ml eines Lösungsmittelgemischs von Methanol und V/asser (2:1)
gelöst, und die Lösung wurde mit 0,38 ml Brom behandelt. Das so hergestellte Produkt wurde aus einem Gemisch von η-Hexan und
Aceton (10 : 1) umkristallisiert, unter Bildung von 1,3 g der gewünschten Verbindung vom F = 173 - 176°C.
IR-Spektrum ^ „m""1 (Nujol):
V-Ίιΐ
3460, 1700, 1600, 1480.
NMR-Spektrum Γ (dg-Aceton):
1,52 (3H, Singulett), 3,02 (IH, Singulett),
3,08 (2H, Dubeltt), 3,13 (IH, Dublett),
5,74 (IH, Dublett), 7,3 - 7,9 (9H, Multiplett).
Analyse für C^8H17O3Br
ber.: C, 59,83; H, 4,71; Br, 22,13 gef.: C, 59,91; H, 4,54; Br, 22,44
Beispiel 19
3-Hydroxi-3-methyl-5-(4-biphenylyl)-5-pentanolid
3-Hydroxi-3-methyl-5-(4-biphenylyl)-5-pentanolid
Das durch Reduktion von 0,5Og 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-5-(4-biphenylyl)-5-pentanolid
mit 1,62 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid in
10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der in Beispiel "* a) beschriebenen
Methode erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch η-Hexan und Aceton (10 : 1) umkristallisiert unter Bildung von
0,20 g der gewünschten Verbindung vom F = 151 - 153°C.
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IR-Spektrum ^ -1 (Nujol):
2450, 1700, 1600, 1570, 1485.
NMR-Spektrum Γ (dg-Aceton):
1,41 (3H, Singulett), 2,0 - 2,4 (2H, Multiplett), 4,22 (IH, Singulett), 4,33 (2H, Singulett),
5,79 (IH, Quartett), 7,3 - 7,9 (9H, Multiplett).
Analyse für C13H18O3
ber.: C, 76,60; H, 6,38 gef.: C, 76,72; H, 6,40
Nach den gleichen Methoden,wie in den Beispielen 1 und 2 a) beschrieben,
können die folgenden Verbindungen (Beispiele 20 - 22) hergestellt werden.
Beispiel 20
3-Hydroxi-3-methyl-7-[p-(p-chlorobenzyloxi)-phenyl]-5-heptanolid
3-Hydroxi-3-methyl-7-[p-(p-chlorobenzyloxi)-phenyl]-5-heptanolid
- 163°C
IR-Spektrum >1 -1 (Nujol):
3500, 1710, 1610, 1600, 1585, 1510.
NMR-Spektrum <T (dg-DMSO):
1,38 (3H, Singulett), 1,5 - 2,1 (4H, Multiplett), 2,4 - 2,9 (4H, Multiplett), 4,25 (IH, Multiplett),
4,93 (IH, Singulett), 5,08 (2H, Singulett), 6,93 (2H, Dublett), 7,03 (2H, Dublett),
7,47 (4H, Singulett).
Analyse für C21H23ClO4
ber.: C 67,29; H, 6,14 gef.: C 67,65; H, 5,92
3-Hydroxi-3,4-dimethyl-7-phenyl-5-heptanolid
F e 106 - 1O9°C
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IR-Spektrum ^ -1 (NujoD: 3500, 1705, 1605, 1500.
NMR-Spektrum S (CDCl3):
0,98 (3H, Dublett), 1,28 (3H, Singulett),
1,5 - 2,4 (3H, Multiplett), 2,4 - 3,1 (5H, Multiplett),
4,38 (IH, Multiplett), 7,28 (5H, Singulett).
Analyse für ci5Hpo°3
ber.: C, 72,58; H, 8,06 gef.: C, 72,30; H, 8,10
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-methoxiphenyl)-5-heptanolid
- 78°C
IR-Spektrum ^ -1 (Nujol):
3410, 1690, 1615, 1590, 1520.
NMR-Spektrum £" (CDCl3):
1,32 (3H, Singulett), 1,5 - 2,2 (4H, Multiplett), 2,4 - 3,0 (5H, Multiplett), 3,78 (3H, Singulett),
4,71 (IH, Multiplett), 6,84 (2H, Dublett), 7,15 (2H, Dublett).
Analyse für C-j^^qC^
ber.: C, 68,18; H, 7,58 gef.: C, 68,23; H, 7,59
Beispiel 23
3-Acetoxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid
3-Acetoxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid
100 mg 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxiphenyl)-5-heptanolid wurden
in 0,1 ml Methylenchlorid und 0,63 ml Essigsäureanhydrid gelöst, 0,56 ml Triäthylamin und 1,5 mg N,N-Dimethyl-4-pyridinamin
wurden zugesetzt unter Kühlen bei 0°C. Nach 4stündigem Stehen unter Eiskühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen,
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und die so ausgefällten Kristalle wurden aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan (1 : 10) umkristallisiert, wobei man
68 mg der gewünschten Verbindung vom F = 98 - 101°C erhielt.
IR-Spektrum ^ -1 (Nuiol):
cm
1730, 1720, 1610, 1580, 1510, 1240, 1220.
NMR-Spektrum S" (CDCl3):
1,60 (3H, Singulett), 1,99 (3H, Singulett),
1,2 - 2,2 (4H, Multiplett), 2,3 - 3,6 (5H, Multiplett)
4,50 (IH, Multiplett), 5,12 (2H, Singulett),
7,14 (4H, Multiplett), 7,3 - 7,6 (5H, Multiplett).
Analyse für Cp-Ηρ,-Ο,-
ber.: C, 72,25; H, 6,81 gef.: C, 72,21; H, 6,88
3-Acetoxi-3-methyl-7-(p-acetoxiphenyl)-5-heptanolid
Durch Acetylieren von 110 mg 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-hydroxiphenyl)-5-heptanolid
nach der in Beispiel 23 beschriebenen Methode erhielt man 90 mg der gewünschten Verbindung vom F= 72 - 75 C,
IR-Spektrum S -1 (Nuiol):
cm J
1740, 1720, 1500, 1220.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
1,60 (3H, Singulett), 2,00 (3H, Singulett), 2,30 (3H, Singulett), 1,7 - 2,3 (4H, Multiplett),
2,6 - 3,2 (4H, Multiplett), 4,47 (IH, Multiplett), 7,18 (4H, Multiplett).
Analyse für c-ioH2206
ber.: C 64,67; H, 6,59 gef.: C 64,81; H, 6,52
809848/102B
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(p-benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-
5-heptanolid
a) Ein Gemisch von 5,77 g 6-(p-Benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-3-hexen-2-on
und 2,5 ml Äthylbromacetat wurde in 30 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde zu 1,46 g Zink unter Erwärmen und
Rückfluß getropft. Nach beendeter Zugabe wurde weiter eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde
filtriert und das Lösungsmittel durch Destillieren von dem Piltrat entfernt, unter Bildung von 7,0 g eines Rückstands,
der durch Chromatographie unter Anwendung von 250 g Siliciumdioxidgel gereinigt wurde, wobei man 5,20 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-4-heptenoat
erhielt.
b) Zu einer Lösung von 5,10 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(pbenzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-4-heptenoat
in 45 ml Methanol wurden 7 ml 4-n-Natriumhydroxid unter Kühlen gefügt, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter
Hydrolyse wurde das Reaktionsgemisch mit Äthyläther ge- ' waschen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und anschliessend
mit Äthyläther extrahiert. Zu einer Lösung von 4,77 g der der aus dem Extrakt erhaltenen Carbonsäure in 40 ml Methanol
wurden 1,4 g Natriumhydrogencarbonat gefügt, und anschließend wurden 0,68 ml Brom zugetropft, wobei auf -70 bis -65°C gekühlt
wurde und eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Anschließend fügte man eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch unter
0 C, und die Mischung wurde mit Ähtylacetat extrahiert.. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan (1 : 10) umkristallisiert, wobei man 5,11 g
der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen vom F = 146 - 147°C erhielt.
IR-Spektrum S cm-l (Nujol):
3375, 1705, 1605, 1585, 1500.
809848/102S
NMR-Spektrum f (dg-DMSO):
1,30 (3H, Singulett), 1,8 - 3,0 (6H, Multiplett), 2,27 (6H, Singulett), 4,43 (IH, Dublett),
4,4 - 4,8 (IH, Multiplett), 5,07 (2H, Singulett), 6,72 (2H, Singulett), 7,60 (5H, Singulett).
Analyse für Cp3Hp7
ber.: C, 61,74; H, 6,04; Br, 17,90 gef.: C, 61,33; H, 5,81; Br, 18,30
S-Hydroxi-S-methyl-?-(p-benzyloxi-o,ο'-dimethylphenyl)-5-heptanolid
Zu einerLösung von 1,34 g 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-7-(p-benzyloxi-o,ο'-dimethylphenyl)-5-heptanolid
in 13 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügte man 2,52 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid und das Gemisch
wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Tetrahydrofuran verdampft, und zu dem Rückstand
wurde η-Hexan gefügt, wobei eine ölige Substanz ausfiel, die aus einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropyläther (1 : 10) kristallisiert
wurde unter Bildung von 870 mg der gewünschten Verbindung vom F = 157 - 159°C.
IR-Spektrum 4 -1 (Nujol):
3370, 1700, 1610, 1585.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
1,36 (3H, Singulett), 1,5 - 2,0 (4H, Multiplett), 2,30 (6H, Singulett), 2,4 - 3,0 (4H, Multiplett),
4,5 - 5,0 (IH, Multiplett), 5,03 (2H, Singulett), 6,70 (2H, Singulett), 7,42 (5H, Singulett).
Analyse für C23H28°4
ber.: C, 75,00; H, 7,61 gef.: C, 74,69; H, 7,71
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3-Hydroxi-3-methy1-7-(p-hydroxi-o,ο'-dimethylpheny1)-5-heptanolid
Eine Lösung von 500 mg 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-5-heptanolid
in 20 ml Äthylacetat wurde einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung von 500 mg 5 % Palladium-Aktivkohle
unterzogen. Nach beendeter Reaktion wurde Palladium-Aktivkohle durch Filtrieren entfernt, Äthylacetat wurde aus
dem FiItrat verdampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch
von Aceton und n-Hexan (1:5) kristallisiert unter Bildung von 219 mg der gewünschten Verbindung vom F = 181 - 183°C.
IR-Spektrum ^ cm"1 (Nujol):
3470, 3380, 1675, 1615, 1595.
NMR-Spektrum Γ (dg-DMSO):
1,22 (3H, Singulett), 1,5 - 1,9 (4H, Multiplett), 2,20 (6H, Singulett), 2,3 - 2,9 (4H, Multiplett),
4,65 (IH, Multiplett), 4,90 (IH, Singulett), 6,47 (2H, Multiplett), 8,80 (IH, Singulett).
Analyse für c-icH2204
ber.: C, 69,06; H, 7,93 gef.: C, 69,15; H, 7,91
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzoyloxi-o,ο'-dimethylphenyl)-
5-heptanolid
Zu einer Suspension von 100 mg 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-hydroxi-ο,ο'-dimethylphenyl)-5-heptanolid
in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,1 ml Pyridin und 0,1 ml Benzoylchlorid gefügt, und das Gemisch
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, das Gemisch
wurde mit Äthylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft unter Bildung eines Rückstands, der aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Isopropyläther (1 : 10) umkristallisiert
809848/1025
wurde unter Bildung von 112 mg der gewünschten Verbindung vom
F = 181 - 183°C.
IR-Spektrum V c„-l (Nujol):
3430, 1730, 1700, 1595.
NMR-Spektrum <T (dg-DMSO):
1,25 (3H, Singulett), 1,5 - 2,0 (4H, Multiplett),
2,35 (6H, Singulett), 2,3 - 3,0 (4H, Multiplett),
4,71 (IH, Multiplett), 4,98 (IH, Singulett),
6,98 (2H, Singulett), 7,6 - 7,9 (3H, Multiplett), 8,1 - 8,5 (2H, Multiplett).
Analyse für cp3H26°5
ber.: C, 72,25; H, 6,81 gef.: C, 72,20; H, 6,68
Nach den gleichen Methoden, wie in Beispiel 28 beschrieben, können
folgende Verbindungen (Beispiele 29 und 30) hergestellt werden.
Beispiel 29
3-Hydroxi~3-methyl-7-(p-benzoyloxiphenyl)-5-heptanolid
3-Hydroxi~3-methyl-7-(p-benzoyloxiphenyl)-5-heptanolid
F = 118,5 - 119,5°C
IR-Spektrum ^ -1 (Nujol):
3460, 1730, 1690, 1600, 1510.
NMR-Spektrum «Γ (CDCl3):
1,32 (3H, Singulett), 1,5 - 2,3 (4H, Multiplett). 2,5 - 3,0 (4H, Multiplett), 4,72 (IH, Multiplett),
7,0 - 7,4 (4H, Multiplett), 7,4 - 7,7 (3H, Multiplett), 8,1-8,3 (2H, Multiplett).
Analyse für C2iH22°5
ber.: C, 71,19; H, 6,22 gef.: C, 71,12; H, 6,23
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Beispiel 30
S-Hydroxi-S-methyl-y-Cp-Cp-chlorbenzoyloxiHihenylj-S-heptanolid
S-Hydroxi-S-methyl-y-Cp-Cp-chlorbenzoyloxiHihenylj-S-heptanolid
F = 168 - 1700C
IR-Spektrum ^ -1 (Nujol):
3350, 1730, 1700, 1600, 1520.
NMR-Spektrum $* (CDCl3):
1,35 (3H, Singulett), 1,6 - 3,1 (8H, Multiplett), 4,73 (IH, Multiplett), 7,1 - 8,3 (8H, Multiplett).
Analyse für C21H21ClO5
ber.: C, 64,87; H, 5,41; Cl, 9,13 gef.: C, 64,51; H, 5,59; Cl, 9,01
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxi-m-methoxiphenyl)-5-heptanolid
a) Unter Verwendung von ^19 g 6-(p-Benzyloxi-m-methoxiphenyl)-3-hexen-2-on,
o,64 ml Äthylbromacetat und 0,33 g Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts nach der in Beispiel
25 a) beschriebenen Methode durchgeführt, wobei man 1,28 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxi-m-methoxiphenyl)-4-heptenoat
erhielt.
b) Zu einer Lösung von 1,24 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-7-(pbenzyloxi-m-methoxiphenyl)-4-heptenoat
in 10 ml Äthanol wurden 1,5 ml 4-n-Natriumhydroxügefügt, und das Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei man eine Carbonsäure erhielt. Nach der in Beispiel 25 b) beschriebenen Methode
wurden 1,14 g der so erhaltenen Carbonsäure mit 0,34 g Natriumhydrogencarbonat
und 0,2 ml Brom in 11 ml Methanol unter Bildung einer öligen Substanz behandelt, die anschließend mit 2,68 g
Tri-n-butyl-zinh-hydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 26 beschriebenen Methode behandelt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft, und der Rückstand wurde
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durch Säulenchromatographie unter Anwendung von 30 g Siliciumdioxidgel
gereinigt, wobei man 0,54 g der gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum >J -1 (flüssiger Film):
3450, 1710, 1603, 1590, 1515.
NMR-Spektrum S~ (CDCl3):
1,33 (3H, Singulett), 1,5 - 2,2 (4H, Multiplett), 2,3 - 2,9 (4H, Multiplett), 3,88 (3H, Singulett),
4,73 (IH, Multiplett), 5,15 (3H, Singulett), 6,7 - 7,0 (2H, Multiplett), 7,3 - 7,5 (6H, Multiplett),
Analyse für C?2H26O5
ber.: C, 71,35; H, 7,03 gef.: C, 71,70; H, 7,23
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-hydroxi-m-methoxipheny1)-5-heptanolid
Unter Verwendung von 140 mg 3-Hydroxi-3-methyl-7-(p-benzyloxi-mmethoxiphenyl)-5-heptanolid,
140 mg 5 % Palladium-Aktivkohle und ml Äthylacetat wurden die Umsetzung und die Reinigung des Produkts
nach der in Beispiel 27 beschriebenen Methode durchgeführt, wobei man 75 mg der gewünschten Verbindung vom F = 162 — 164 C
erhielt.
IR-Spektrum <) -1 (Nujol):
3420, 3330, 1680, 1600, 1520.
NMR-Spektrum f (dg-DMSO):
1,20 (3H, Singulett), 1,5 - 2,1 (4H, Multiplett), 2,3 - 2,8 (4H, Multiplett), 3,78 (3H, Singulett),
4,58 (IH, Multiplett), 6,7 - 7,0 (3H, Singulett), 8,58 (IH, Singulett). ' ;X
Analyse für C15H20O5
ber.: C, 64,29; H, 7,14 gef.: C, 64,50; H, 7,33
809848/102S
282284a
Beispiel 33
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p™acetoxi-m-methoxiphenyl)-5-heptanolid
3-Hydroxi-3-methyl-7-(p™acetoxi-m-methoxiphenyl)-5-heptanolid
Zu einer Lösung von 100 mg 3-Hydroxi-3~methyl-7-(p-hydroxi-mmethoxiphenyl)-5-heptanolid
in 1 ml Pyridin wurde 1 ml Essigsäureanhydrid gefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit V/asser versetzt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhielt man die gewünschte Verbindung als farblose, ölige Substanz·
IR-Spektrum ^ -1 (flüssiger Film): 3450, 1765, 1715, 1605, 1510.
NMR-Spektrum <Γ (CDCl3):
1,35 (3H, Singulett), 1,5 - 2,2 (4H, Multiplett), 2,30 (3H, Singulett), 2,5 - 3,0 (4H, Multiplett),
3,85 (3H, Singulett), 4,76 (IH, Multiplett), 6,8 - 7,2 (3H, Multiplett).
Analyse für ci7H22O6
ber.: C, 63,35; H, 6,83 gef.: C, 63,09; H, 6,74
3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-8-(p-benzyloxiphenyl)-5-octanolid
a) Unter Verwendung vom 0,68 g 7-(p-Benzyloxiphenyl)-3-hepten-2-on,
0,37 ml Äthylbromacetat und 0,19 g Zink wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts durchgeführt nach der in
Beispiel 25 a) beschriebenen Methode unter Bildung von 0,84 g Äthyl-3-hydroxi-3-methyl-8-(p-benzyloxiphenyl)-4-octenoat.
b) Nach der in Beispiel 25 b) beschriebenen Methode wuroJ: die Umsetzung
durchgeführt unter Anwendung von 0,13 ml Brom und 0,74 g Carbonsäure, die aus 0,80 g Äthyl-S-hydroxi-S-methyl-e-(p-benzyloxiphenyl)-4-octenoat
hergestellt wurde, 8 ml Äthanol
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und 1 ml 4-n-Natriumhydroxid, und das Produkt wurde aus Äthyläther
umkristallisiert unter Bildung von 0,32 g der gewünschten Verbindung vom F = 100 - 1010C.
IR-Spektrum ^ crn~l (Nujol):
3480, 1720, 1615, 1590, 1520.
NMR-Spektrum <T(dg-DMSO):
1,28 (3H, Singulett), 1,5 - 2,1 (4H, Multiplett), 2,74 (2H, Dublett), 3,25 (2H, Singulett),
4,33 (IH, Dublett), 4,58 (IH, Multiplett), 5,10 (2H, Singulett), 5,50 (IH, Singulett),
7,08 (4H, Quartett), 7,45 (5H, Multiplett).
Analyse für co?H25Br °4
ber.i C, 60,97; H, 5,77 gef.: C, 60,66; H, 5,68
3-Hydroxi-3-methyl-8-(p-benzyloxiphenyl)~5-octanolid
Nach der in Beispiel 26 beschriebenen Methode wurden die Reaktion und die Reinigung des Produkts durchgeführt unter Anwendung von
0,26 g 3-Hydroxi-3-methyl-4-brom-8-(p-benzyloxiphenyl)-5-octanolid,
0,51 g Tri-n-butyl-zinn-hydrid und wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,18 g der gewünschten Verbindung vom F =
- 81°C.
IR-Spektrum ^ -I (flüssiger Film): 3450, 1710, 1610, 1580, 1510.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3O:
1,32 (3H, Singulett), 1,4 - 2,2 (6H, Multiplett), 2,2 - 2,8 (4H, Multiplett), 4,75 (IH, Multiplett),
5,07 (2H, Singulett), 7,03 (4H, Quartett), 7,12 (5H, Singulett).
Analyse für C 22H26°4
ber.: C, 74,58; H, 7,34 gef.: C, 74,64; H, 7,58
809848/1025
Die neuen Verbindungen unter den Ausgangsmaterialien, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden, können hergestellt wer-'
den nach den in den folgenden Herstellungsbeispielen angegebenen Methoden.
Herstellung 1
6-(p-Benzyloxiphenyl)-3-hexen-2-on
6-(p-Benzyloxiphenyl)-3-hexen-2-on
Eine Lösung von 21,2 g 3-(p-Benzyloxiphenyl)-propionaldehyd und
30,9 g Acetylmethylen-triphenylphosphoran in 120 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rückfluß 4,5 Stunden erwärmt, anschließend wurde
das Lösungsmittel verdampft, und die verbleibenden Kristalle wurden aus einem Gemisch von η-Hexan und Äther (5 : 1) umkristallisiert
unter Bildung von 26,1 g der gewünschten Verbindung vom F β 70 - 72°C.
IR-Spektrum V -1 (Nujol):
1665, 1620, 1610, 1590, 1510.
NMR-Spektrum $"*(CDCl3):
2,22 (3H, Singulett), 2,4 - 2,9 (4H, Multiplett),
5,08 (2H, Singulett), 6,10 (IH, Dublett),
6,7 - 7,9 (1OH, Multiplett).
Nach der gleichen Methode können folgende Verbindungen hergestellt
werden·
6-(p-Chlorphenyl)-3-hexen-2-on
IR-Spektrum ·) -2 (flüssiger Film): 1660, 1620, 1610, 1585.
NMR-Spektrum T(CDCl3):
2,18 (3H, Singulett), 2,4 - 3,0 (.4H, Multiplett), 6,10 (IH, Dublett), 6,85 (IH, Multiplett),
7,1 - 7,3 (4H, Multiplett).
8O98A8/1O2S
6~(o-Benzyloxiphenyl)-3-hexen-2-on
IR-Spektrum ^ cm"1 (flüssiger Film):
1665, 1620, 1605, 1590.
NMR-Spektrum T3
2,24 (3H, Singulett), 2,4 - 3,0 (4H, Multiple«:),
5,10 (2H, Singulett), 6,12 (IH, Dublett), 6,7 - 7,1 (9H, Multiple«:}.
Herstellung 2
4-(p-Benzyloxiphenyl)-3-buten-2-on
4-(p-Benzyloxiphenyl)-3-buten-2-on
Eine Lösung von 10,0 g p-Benzyloxibenzaldehyd und 15,7 g.Acetylmethylentriphenylphosphoran
in 100 ml Toluol wurden unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt, das Lösungsmittel wurde anschließend verdampft,
und die verbleibenden Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 9,5 g der gewünschten Verbindung
vom F β 106 - 1O7°C.
IR-Spektrum ΐ -1 (Nujol): cm
1660, 1620, 1605, 1575, 1510.
NMR-Spektrum /"(CDCl3):
2,32 (3H, Singulett), 5,10 (2H, Singulett), 6,61 (IH, Dublett), 6,9 - 7,7 (1OH, Multiple«:).
Herstellung 3
6-(p-Benzyloxiphenyl)-3,5-hexadien-2-on
Eine Lösung von 19,7 g p-Benzyloxizimtaldehyd und 27,6 g Acetylmethylentriphenylphosphoran
in 190 ml Xylol wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt, das Lösungsmittel wurde anschließend verdampft,
und die verbleibenden Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert unterBildung von 18,3 g der gewünschten Verbindung vom F = 132-133°C.
809848/1025
IR-Spektrum >) cm~l (Nujol):
1655, 1620, 1610, 1595, 1510, 1250.
NMR-Spektrum 1Γ (CDC13):
2,27 (3H, Singulett), 5,17 (2H, Singulett), 6,23 (IH, Dublett), 6,7 - 7,6 (12H1 Multiplett).
Nach der gleichen Methode kann folgende Verbindung hergestellt werden.
6-(m-Benzyloxiphenyl)-3,5-hexadien-2-on
F = 63 - 64°C
IR-Spektrum >l -1 (Nujol):
1670, 1630, 1595, 1580, 1495, 1490.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
2,28 (3H, Singulett), 5,10 (2H, Singulett), 6,27 (IH, Dublett), 6,8 - 7,6 (1OH, Multiplett)
Herstellung 4
6-(p-Benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-3~hexen~2-on
6-(p-Benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-3~hexen~2-on
Eine Lösung von 2,68 g 3-(p-Benzyloxi-o,o'-dimethylphenyl)-propionaldehyd
und 4,50 g Acetylmethylentriphenylphosphoran in 27 ml Toluol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, das Toluol
wurde anschließend verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt unter Verwendung von 30 g Siliciumdioxidgel,
wobei man 2,8 g der gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum "i -1 (flüssiger Film): 1675, 1630, 1610, 1565.
NMR-Spektrum <T (CDCl3):
2,22 (3H, Singulett), 2,28 (6H, Singulett),
2,2 - 3,9 (4H, Multiplett), 5,03 (2H, Singulett), 6,13 (IH, breites Dublett), 6,72 (2H, Singulett),
809848/1025
6,92 (IH, Sextett), 7,42 (IH, Singulett).
Analyse für C2iH24°2
ber.: C, 81,82; H, 7,79
gef.: C, 81,55; H, 7,60
Herstellung 5
6-(p-Benzyloxi-m-methoxiphenyl)-3-hexen-2-on
6-(p-Benzyloxi-m-methoxiphenyl)-3-hexen-2-on
Eine Lösung von 2,3 g 3-(p-Benzyloxi-m-methoxiphenyl)-propionaldehyd
und 2,97 g Acetylmethylen-triphenylphosphoran in 22 ml Toluol wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt, das Toluol wurde
anschließend verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt unter Anwendung von 30 g Siliciumdioxidgel und
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthyläther und n-Hexan (1 : 5), wobei man 1,49 g der gewünschten Verbindung vom F =
59,5 - 6O,5°C erhielt.
IR-Spektrum ] -1 (Nujol):
1685, 1640, 1635, 1590, 1515.
NMR-Spektrum 5*(CDCl3):
2,18 (3H, Singulett), 2,4 - 2,9 (4H, Multiplett), 3,87 (3H, Singulett), 5,15 (2H, Singulett),
6,12 (IH, Dublett), 6,6 - 7,1 (4H, Multiplett), 7,3 - 7,6 (5H, Multiplett).
Analyse für cpoH22°3
ber.: C, 77,42; H, 7,10 gef.: C, 77,45; H, 7,22
Nach der gleichen Methode kann folgende Verbindung hergestellt werden.
6-Cp-(p-Fluorbenzyloxi)-phenyl]-3-hexen-2-on
70,5 - 71,5°C
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IR-Spektrum ^ -1 (Nujol):
1680, 1640, 1605, 1590, 1520.
NMR-Spektrum <5~ (CDCl3):
2,18 (3H, Singulett), 2,3 - 3,0 (4H, Multiplett),
5,02 (2H, Singulett), 6,08 (IH, breites Dublett),
6,6 - 7,6 (9H, Multiplett).
Analyse für C19H19FO2
ber.: C, 76,51; H, 6,38; F, 6,38 gef.: C, 76,41; H, 6,44; F, 6,40
Herstellung 6
7-(p-Benzyloxiphenyl)-3-hepten-2-on
Eine Lgsung von 0,7 g 4-(p-Benzyloxiphenyl)-butylaldehyd und
0,96 g Acetylmethylen-triphenylphophoran in 10 ml Toluol wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt, anschließend wurde das Toluol
verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Anwendung von 10 g-Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 0,68 g
der gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum ^ -1 (flüssiger Film): 1680, 1630, 1610, 1515.
NMR-Spektrum f (CDCl3):
2,20 (3H, Singulett), 1,5 - 2,8 (6H, Multiplett),
5,07 (2H, Singulett), 6,10 (IH, Sextett),
6,6 - 7,6 (1OH, Multiplett).
Analyse für Cp0Hp2O2
ber.: C, 81,63; H, 7,48 gef.: C, 81,90; H, 7,66
Herstellung 7
4-Acetoxi-6-phenylhexan-2-on
Zu einerLösung von 850 mg 4-Hydroxi-6-phenylhexan-2-on (T.Mukaiyama
et al., Chemistry Letters, 1976, 95), in 10 ml Methylenchlorid
809848/ 1 02s
wurden 1 ml Essigsäureanhydrid und 0,8 ml Pyridin unter Eiskühlung
bei 00C gefügt, und anschließend wurde eine weitere Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft unter Bildung von 1,10 g der gewünschten Verbindung.
IR-Spektrum ^ -1 (flüssiger Film):
3460, 1735, 1720, 1615, 1500.
NMR-Spektrum Γ (CDCl3):
1,35 (3H, Singulett), 1,7 - 2,2 (4H, Multiplett),
2,01 (3H, Singulett), 2,5 - 3,0 (4H, Multiplett), .
4,55 (IH, Multiplett), 7,32 (5H, Singulett).
Analyse für C14H13O3
ber.: C, 72,41; H, 7,76 gef.: C, 72,55; H, 7,80
Zusammenfassend betrifft die Erfindung neue Mevalonolactonderivate
der Formel
(D
worin A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Äthylen-, Trimethy-
•1
len- oder Vinylengruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine
len- oder Vinylengruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine
aliphatische Acylgruppe, Benzoylgruppe oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch Hydroxi, niedrig-Alkoxi, aliphatisches Acyloxi
ρ
oder Halogen darstellt; R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
oder Halogen darstellt; R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
3 4 5 oder eine Methylgruppe bedeutet; und R , R und R , die gleich
oder verschieden sein können, jeweils ein Wässerstoffatom, ein
809848/1025
28228A8
Halogenatom, eine niedrig-Alkylgruppe, gegebenenfalls mit Halogen
als Substituent, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch Halogen, niedrig-Alkoxi, aliphatisches Acyloxi oder
niedrig-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen, oder eine Gruppe,dargestellt
durch die Formel R 0- (in der Formel bedeutet R ein Wasserstoff atom, eine aliphatische Acylgruppe, Benzoylgruppe, Phenylgruppe,
eine Phenylalkylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine der Gruppen Benzoyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Cinnamyl, in jeder von
denen der aromatische Ring substituiert ist durch Hydroxi, Halogen, niedrig-Alkoxi, aliphatisches Acyloxi oder niedrig-Alkyl, gegebenenfalls
mit Halogen als Substituent, oder eine niedrig-Alkylgruppe,
gegebenenfalls mit Halogen als Substituent) bedeuten.
Die Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Hyperlipidämie.
Sie können hergestellt werden durch Halogen-Lactonisierung der entsprechenden ^(/-ungesättigten Carbonsäurederivate und gegebenenfalls
Dehalogenierung des resultierenden Produkts oder Lactonbildung der entsprechenden d-Hydroxi-carbonsäure-derivate.
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Claims (35)
- PatentansprücheA eine direkte Verbindung, eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet;R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen, bedeutet;R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und4 5
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituenten, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder AlkylORIGINAL INSPECTED 809848/1026-2- 2822Ö48mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen, oder eine Gruppe der Formel R 0- bedeuten (wobei in dieser Formel R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, enthaltend eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cinnamylgruppe oder eine der Gruppen Benzoyl, Phenyl, Phenylalkyl, enthaltend eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cinnamyl, wobei in allen diesen der aromatische Ring substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituent, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituent bedeutet). - 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß A eine direkte Bindung, eine Äthylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet; R ein Wasserstoff atom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch Fluor, Chlor oder Brom, bedeutet;R ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Benzoyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenathyloxygruppe, eine Cinnamyloxygruppe oder eine der Gruppen Phenyl, Benzoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenäthyloxy oder Cinnamyloxy, bei all denen der aromatische Ring substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;4 5
und R und R , die gleich oder verschieden sein können,809348/1025jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenäthyloxygruppe, eine Cinnamyloxygruppe oder eine der Gruppen Benzoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenäthyloxy oder Cinnamyloxy, bei all denen der aromatische Ring substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. - 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßA eine Äthylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet;1 2R ein Wasserstoffatom bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeutet; R eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine der Gruppen Benzoyloxy oder Benzyloxy, bei denen der aromatische Ring substitu-4 5 iert ist durch Fluor oder Chlor, darstellt; und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
- 4. 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzoyloxyphenyl)-5-heptanolid.
- i»· 3-Hydroxy-3-methyl-7-[p-(p-chlorbenzoyloxy)-phenyl]-5-heptanolid.
- C>» 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzyloxyphenyl)-5-heptanolid.
- 7, 3-Hydroxy-3-methyl-7-(o-benzyloxyphenyl)-5-heptanolid.
- 8. 3-Hydroxy-3-methyl-7-[p-(p-fluorbenzyloxy)-phenyl]-5-heptanolid.
- 9» 3-Hydroxy-3-methyl-7-[p-(p-chlorbenzyloxy)-phenyl]-5-heptanolid.809GZ.8/102B
- 10. 3-Hydrcxy-3-methyl-7-(p-benzyloxyphenyl)-6-hepten-5-olid.
- 11. 3-f;ydroxy-3-raethyl-7-(o-benzyloxyphenyl )-6-hepten-5-olid.
- 12. 3-Hydroxy-3-raethyl-7-[p-(p-chlorbenzyloxy)-phenyl]-6-hiipten-5-olid.
- 13. S-Hydroxy-S-methyl-e-(p-benzoyloxyphenyl)-5-octanolid.
- 14. S-Hydroxy-S-methyl-e-Cp-benzyloxyphenyD-S-octanolid.
- 15. S-Hydroxy-S-methyl-e-(o-benzyloxyphenyl)-5-octanolid.
- 16. S-Hydroxy-S-methyl-e-fp-ip-chlorbenzyloxyJ-phenylj-S-octanolid.
- 17. 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzyloxy-o,ο'-dimethylphenyl)-5-heptanolid.
- 18. 3-Hydroxy-3-methyl-7-[p-(p-chlorbenzyloxy)-o,ο'-dimethylphenyl ]-5-heptanolid.
- 19. 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzyloxy-m-methoxyphenyl)-5-heptanolid.
- 20. 3-Hydroxy-3-methyl-7-[p-(p-chlorbenzyloxy)-m-methoxyphenyl]· 5-heptanolid.
- 21. 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzoyloxy-o,o'-dimethylphenyl)-5-heptanolid.
- 22. 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-acetoxy-m-methoxyphenyl)-5-heptanolid.
- 23. 3-Hydroxy-3-methyl-7-(p-benzyloxy-o,o·-dimethylphenyl)-6-hepten-5-olid.809848/1025282284.5
- 24. 3-Hydroxy-3-methyl-7~(p-benzyloxy-m-methoxyphenyl)-6-hepten-5-olid.
- , 25. 3-Hydroxy-3-methyl-8-(p-benzyloxy-o,o'-dimethylphenyl 5-octanolld.
- 26. S-Hydroxy-S-methyl-e-(p-benzyloxy-in-methoxyphenyl )-5-octanolid.
- 27. S-Hydroxy-S-methyl-S-Lp-Cp-chlorbenzyloxyJ-OjO '-diiifithylphenyl]-5-octanolid.
- 28. S-Hydroxy-S-methyl-S-fp-Cp-chlorbenzyloxyJ-m-methoxy-· phenyl]-5-octanolid.
- 29. 3-Hydroxy-3-methyl-4-brom-7-(p-benzyloxyphenyl)~5-heptanolid.
- 30. 3-Hydroxy-3-methy1-4-brom-7-(o-benzyloxyphenyl)-5-heptanolid.
- 31. 3-Hydroxy-3-methy1-4-brom-7-[p-(p-fluorbenzyloxy)-phenyl]-5-heptanolid.
- 32. 3-Hydroxy-3-methy1-4-brom-8-(p-benzyloxyphenyl)-5-octanolid.
- 33. 3-Hydroxy-3-methy1-4-brom-7-(p-benzyloxy-o,o'-dimethylphenyl)-5-heptanolid.
- 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel" P R^ R2 s ^8/1025 original inspectedworin A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet; R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Benzoylgruppe, substituiert durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder2
Halogen, bedeutet; R ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom3 4 5 oder eine Methylgruppe bedeutet; und R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituenten, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituenten, oder eine Gruppe der Formel R 0- (wobei in dieser Formel R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylenkette mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen, eine Cinnamylgruppe oder eine der Gruppen Benzoyl, Phenyl, Phenylalkyl mit einer Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cinnamyl, wobei in all diesen der aromatische Ring substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aliphatisches Acyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituent, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Halogen als Substituent bedeutet), darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der FormelCH2COC=CH-A-/ ' ^ (XI)809848/1025worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, A, R , R und R wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der FormelXCH2COOR8 (III)worin R eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet und X ein Halogenatom darstellt, in Anwesenheit eines Metalls oder einer MetallVerbindung unter Bedingungen der Reformatsky-Reaktion umsetzt, um eine Verbindung der FormelOH R7
I I
CH5-C - C -GH-A-C ' -^ (IV)CH2COOR8O A C Π Qzu erhalten, worin A, R , R , R , R und R wie vorstehend definiert sind, und die Verbindung der Formel (IV) in basischem Medium hydrolysiert und dann das erhaltene Produkt mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der FormelOHΛ It,(V)3 4 5 7
zu erhalten, worin A, R , R , R , R und X wie vorstehenddefiniert sind, und erforderlichenfalls die Verbindung der Formel (V) einer Reduktion und/oder Acylierung unterzieht, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden,b) wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, .eine Verbindung der
Formel809848/1025CH^COCH-CH-A-f /ψ (IX)worin R eine schützende Acylgruppe darstellt, A, R , R ,5 7R und R wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der FormelXCH2COOR8 (III)worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Metalls oder einer Metallverbindung unter den Bedingungen einer Reformatsky-Reaktion umsetzt, um eine Verbindung der FormelOH R7 OR9CH,-C - CH-CH-A-/ ' ^ (X)CH2COOR83 4 5 7 8 9zu ergeben, worin A, R , R , R , R , R und R wie vorstehend definiert sind, und die Verbindung der Formel (X) in basischem Medium hydrolysiert und dann das erhaltene Produkt unter sauren Bedingungen behandelt, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R ein Wasserstoffatom be-2
deutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt. - 35. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Säugern, enthaltend einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und eine hypolipidämisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1.809848/1025
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