DE1468201B1 - phenoxy-essigsaeure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

phenoxy-essigsaeure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
R3R4
COX
IO
in der R1 = Wasserstoff; R2 = Äthyl; R3 = Chlor, Brom, Jod, Trifiuormethyl oder Methyl und R4 = Wasserstoff bedeutet bzw. R4. auch Chlor oder Methyl ist, wenn R3 = Methyl oder Chlor bedeutet; ferner R2 = Isopropyl, 2,2,2-Trifluorisopropyl oder Isobutyl sein kann, wenn R1 und R4 = Wasserstoff und R3 = Chlor bedeutet bzw. R1 auch Methyl bedeuten kann, wenn R2 = Äthyl, R3 = Chlor und R4 = Wasserstoff ist bzw. R3 und R4 jeweils Methyl oder Chlor sind und X = Hydroxy oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz bedeutet.
Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Essigsäurederivate, bei dem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3R4
R7-CH-CO
CH2-R1
O-CH,-COOH
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, bromiert und die entstandene Bromverbindung mit einem Bromwasserstoff entziehenden Mittel, wie Silberacetat oder Silberfluorid, in Benzol oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid behandelt oder b) falls R1 Wasserstoff bedeuten soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2-CH2-CO-^ ^q-CH2-COOH
in der R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die gebildete Mannich-Verbindung mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, mit oder ohne Zuführung von Wärme, behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure in üblicher Weise in ihre Metallsalze überführt.
Als Metall, das für X = O-Metallatom verwendet werden kann, kommen beispielsweise Natrium, Kalium oder Calcium in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben diuretische, natriuretische, chloruretische und saluretische Eigenschaften und sind darum zur Behandlung von Leiden, die auf übermäßig starke Retention von Elektrolyten, insbesondere von Natrium- oder Chlor- oder Natrium- und Chlorionen zurückzuführen sind, sowie zur Behandlung von Hypertension und Ödemen geeignet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist die 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxy - essigsäure.
Die neuen Verbindungen sind bekannten, im Handel befindlichen, ähnlich aufgebauten Verbindungen überlegen, wie sich aus dem folgenden Test ergibt: Man gibt abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Stadium oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum erstenmal entleert, danach wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.
Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg. Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infusion in einer Menge von 3,0 mg/kg/Stunde. 20 Minuten nach der Gabe der Anfangsdosis entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme im Abstand von jeweils 10 Minuten. In der Mitte zwischen zwei Harnentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der Anstieg der Ausscheidung an Natrium, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, ist in den nachfolgenden Tabellen wiedergegeben.
Beispiel Geprüfte Verbindung Anfangsdosis
[mg/kg] (a)
Infusionsdosis
[mg/kg/h] (b)		 Anstieg der Na + -
Ausscheidung
[Mikroäquiv./
Min.]
Ver /\- OCH2 — COOH (a) 2,5 578
gleichs-
substanz		 I (b) 3,0
1— CO — NH — CH2 — CH — CH2 — HgOH
»Salyrgan« OCH3
1 n Cl Cl
O ι ι
π J I		 (a) 2,5 1361
C2H5 — C — C —< V- OCH2CO2H
ti \ /		 (b) 3,0
Il ^=^
CH2
2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Fortsetzung
Beispiel
Geprüfte Verbindung
Anfangsdosis
[mg/kg] (a)
Infusionsdosis
[mg/kg/h] (b)
Anstieg der Na+-
Ausscheidung
[Mikroäquiv./
Min.]
C,H, — C — C
OCH,CO,H
CH,
4-(2-Methylenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
CH3
C2H5 — C — CO
CH7
OCH2COOH
3-Methyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
CH3
C,H, — C — C
0CH2C0,H
CH,
2,3-Dimethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Cl CH3
C2H, — C — C
OCH,CO,H
CH2
2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Br
OCH2CO2H
3-Brom-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
C2H5 — C — C
Il
CH,
OCH2CO7H
3-Jod-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
CF3
C,H, — C — C
OCH2CO2H
CH2
3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Cl
CH1CH, — C — C
OCH2COOH
H3C — CH
3-Chlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
(a) 0,25
(b) 1,25
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
(a) 2,5
(b) 3,0
600
610
1409
1333
842
926
660
806
Fortsetzung
Beispiel Geprüfte Verbindung O Cl Cl O
Il 		Cl Anfangsdosis
[mg/kg] (a)
Infusionsdosis
[mg/kg/h] (b)		 Anstieg der Na+-
Ausscheidung
[Mikroäquiv./
Min.]
O
I! 		F3C-CH-C-C- ~/ V- OCH2CO2H Ii
C2H5-C-C-		 -/ ^S- OCH2CO2H
13 (CH3J2CH-C-C- Il
CH3 CH2 		CH3 — CH (a) 2,5 1263
CH2 CH3 Cl Cl
π

Y V- OCH2CO2H		 / V- OCH2CO2H
15 (a) 2,5 862
3-Methyl-4-(2-rnethylen-3-trifluormethylbutyryl)-
phenoxyessigsäure		 (b) 3,0
O
(CHj)2CHCH2C-C-
16 Il
CH2 		(a) 2,5 617
(b) 3,0
17 (a) 2,5 1025
(b) 3,0
Mit einer einzelnen Dosis einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung kann zwar die Ausschwemmung einer sehr großen Elektrolytmenge erreicht werden, insbesondere, wenn die Verbindung intravenös verabreicht wird, doch fällt die Wirksamkeit des Produkts rasch auf etwa den Schwellenwert der Ausscheidung von z. B. den Diuretica des Thiazidtyps ab. Es ist daher möglich, die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte zu verwenden, um eine sehr rasche und ausgeprägte Entfernung von Elektrolyten ohne die Gefahr einer Elektrolytentleerung zu erzielen.
Die bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen als Ausgangsstoffe verwendeten gesättigten Acylphenoxy-Derivate von Monocarbonsäuren können nach folgenden Methoden hergestellt werden: Die Umsetzung nach Friedel-Crafts kann zur Herstellung der gesättigten Acylverbindungen dienen, in denen die Acylgruppe eine gerade Kette oder wenigstens 2 Kohlenstoffatome von der Carbonylgruppe entfernt verzweigt oder am α-ständigen Kohlenstoffatom bei Vorhandensein einer Methylgruppe am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist. Diese Verbindungen können durch gemeinsame Umsetzung des jeweiligen Acylhalogenids und der jeweiligen Phenoxymonocarbonsäure in Gegenwart von Aluminiumchlorid ohne oder mit Lösungsmittel, z. B. Schwefelkohlenstoff, hergestellt werden.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise mit den Phenoxymonocarbonsäuren nicht reagierenden Acylhalogenide setzen sich gewöhnlich mit den entsprechenden Anisolen oder Phenetolen in Gegenwart von Aluminiumchlorid und eines Lösungsmittels, wie Ligroin (Petroläther), um. Bei Verwendung eines Phenetols kann ein Überschuß an Aluminiumchlorid eingesetzt werden, um gleichzeitig die Äthoxygruppe in die im Endprodukt vorhandene Hydroxylgruppe überzuführen. Bei Verwendung eines Anisols wird das als Zwischenprodukt auftretende acylsubstituierte Anisol durch anschließende Behandlung mit Aluminiumchlorid, vorteilhafterweise unter Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Heptan, in das Acylphenol übergeführt. Einige Acylphenole können auch aus den entsprechenden Phenolen und erforderlichen Carbonsäuren in Gegenwart von Bortrifiuorid hergestellt werden.
Das nach einer der vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhaltene Acylphenol kann dann mit einem a-Halogencarbonsäureester, z. B. einem a-Halogenacetat, umgesetzt und das dabei gebildete Acylphenoxyacetat mit Alkali behandelt werden, um zu der Acylphenoxyessigsäure oder dem anderen gewünschten Acylphenoxyderivat einer Monocarbonsäure zu gelangen.
Die o-Acylphenole können durch eine Fries-Umlagerung hergestellt werden, wobei das jeweilige Phenol mit einem Säurehalogenid verestert und der gebildete Ester mit Aluminiumchlorid erwärmt wird, wodurch die Acylgruppe an den Ring tritt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die in diesen Beispielen verwendete Bezeichnung »Mannich-Verbindung« bezieht sich auf die Salze der Mannich-Basen, die bei einer der in den Beispielen beschriebenen Arbeitsstufen hergestellt werden.
Beispiel 1
2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure a) 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure
In einem 1-1-Rundkolben werden die folgenden Substanzen umgesetzt:
2,3-Dichlorphenoxyessigsäure .. 22,1 g (0,1 Mol)
n-Butyrylchlorid 21,3 g (0,2 Mol)
Gepulvertes Aluminiumchlorid 53,3 g (0,4 Mol)
Die 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure und das n-Butyrylchlorid werden in ein Reaktionsgefäß gebracht und unter Rühren innerhalb von 45 Minuten mit dem Aluminiumchlorid in Anteilen versetzt. Man erhitzt dann das Gemisch 3 Stunden auf einem Dampfbad und läßt es auf Zimmertemperatur abkühlen. Das erhaltene schmierige Produkt wird zu einem Gemisch von 300 ml gestoßenem Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Wasser suspendiert und durch Zugabe einer minimalen Menge von 40%igem Natriumhydroxid gelöst. Nach Behandlung mit Entfärbungskohle und Filtrieren wird das heiße Filtrat gegen Kongorot-Papier sauer gemacht und in Eis gekühlt. Das abgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml siedendem Benzol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, mit 275 ml siedendem Cyclohexan behandelt und abgekühlt. Man erhält so 22,3 g 2,3 - Dichlor - 4 - butyrylphenoxyessigsäure. Nach mehrmaligen Umkristallisationen aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan, dann aus Methylcyclohexan, anschließend aus Methylcyclohexan schmilzt das Produkt bei 110 bis IH0C (korr.).
Analyse für C12H12Cl2O4:
Berechnet ... C 49,51, H 4,15, Cl 24,36%;
gefunden ... C 49,81, H 4,22, Cl 24,40%.
A1) 2,3-Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
In einem 100-ml-Rundkolben, der mit einem zur Anwendung zeitweiligen Saugens geeigneten Auslaßrohr ausgestattet ist, wird ein inniges Gemisch von 0,06 Mol 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure, 0,072 Mol Paraformaldehyd. 5.34 g (0,066 Mol) trokkenem Dimethylaminhydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure auf einem Dampfbad etwa 1,5 Stunden lang erhitzt, wobei während dieser Zeitspanne 5- oder 6mal etwa 1 Minute abgesaugt wird. Nach dem Kühlen wird eine Festsubstanz erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,3-Dichlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxy- essigsäure-hydrochlorid vom F. = 165 bis 167 C.
Analyse für C15H20Cl3NO4:
Berechnet ... C 46,83, H 5,24, Cl 27,65, N 3,64%: gefunden ... C 46,69, H 5,31, Cl 27,59, N 5,53%.
B1) 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
0,003 Mol der in Stufe A1) erhaltenen Mannich-Verbindung werden in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gemacht. Die so erhaltene Lösung wird 25 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Man erhält 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 118,5 bis 120,50C. Die Ausbeute beträgt 85% (roh).
Analyse für C13H12Cl2O4:
ίο Berechnet ... C 51,51, H 3,99, Cl 23,39%;
gefunden .... C 51,23, H 4,18, Cl 23,49%.
Das Natriumsalz davon stellt man wie folgt her: 5,0 g (0,0165 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure, 1,39 g (0,0165 Mol) Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser werden zusammengegeben, wobei man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,36 g (Theorie) Natrium-2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetat in Form einer weißen Festsubstanz.
Analyse für C13HnCl2NaO4:
Berechnet ... C 48,02, H 3,41, Cl 21,81%;
gefunden .... C 48,19, H 3,31, Cl 21,71%.
In den Beispielen 2 bis 6 stellt man das Ausgangsmaterial analog Beispiel 1, a), her und führt das erfindungsgemäße Verfahren wie im Beispiel 1, A1) und B1), durch.
B e i s ρ i e 1 2
4-(2-Methylenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien:
3-Chlorphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid
Man erhält: 4-Butyryl-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 89 bis 90°C; Ausbeute: 51%.
Analyse für C12H13ClO4:
Berechnet ... C 56,15, H 5,10, Cl 13,81%;
gefunden .... C 56,24, H 5,43, Cl 13,57%.
Produkt der Stufe A1)
4 - [2 - (Dimethylaminomethyl) - butyryl] - 3 - chlorphenoxyessigsäurehydrochlorid vom F. = 127 bis 129C.
Analyse für C15H20ClNO4 · HCl:
Berechnet ... C 51,44, H 6,04, Cl 20,25%;
gefunden .... C 57,32, H 5,90, Cl 20,19%.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenbutyryl) - 3 - chlorphenoxyessigsäure vom F. = 109 bis 11 TC. Ausbeute: 69% (roh).
Analyse für C13H13ClO4:
Berechnet ... C 58,11, H 4,88, Cl 13,20%;
gefunden .... C 57,87, H 5,05, Cl 13,02%.
C1) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetamid
Man bringt 5,36 g (0,02 Mol) der hergestellten 3 - Chlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure, 4,76 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und 15 ml trockenes Benzol in einen 50-ml-Rundkolben ein, der mit einem Rückflußkühler mit Trockenrohr ausgestattet ist. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei während der ersten Zeit des
109 546/493
Erhitzern eine kräftige Chlorwasserstoffentwicklung auftritt. Die flüchtigen Materialien werden durch Destillation bei 60° C entfernt, und das zurückbleibende öl wird unter Rühren zu 100 ml einer kalten 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung zugegeben. Die ausgefallene weiße Festsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,2 g (77%) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetamid vom F. = 96 bis 99° C. Nach mehreren Umkristallisationen aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan unter gleichzeitiger Behandlung mit Entfärbungskohle schmilzt das Produkt bei 103,5 bis 1050C (korn).
Analyse für C13H14ClO3N:
Berechnet ... C 58,22, H 5,27, N 5,23%;
gefunden .... C 58,16, H 5,27, N 5,23%.
C2) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäuremethylester
Man läßt eine Mischung von 15,0 g (0,056 Mol) der wie im Beispiel 2, B1), beschrieben hergestellten 3 - Chlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure, 100 ml absolutem Methanol und 10 Tropfen äthanolischer 6n-Salzsäure bei 25° C 6 Tage lang stehen. Man entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, löst die zurückbleibende viskose Flüssigkeit in Äther und entfernt die Spuren der freien Säure durch Extraktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 0,5 mm Hg bei einer Siedetemperatur von 1600C destilliert. Man erhält 13,95 g (88,4%) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäuremethylester;«D5 = 1,5389. Das Produkt verfestigt sich beim Stehen bei 25° C unter Stickstoffatmosphäre zu einer wachsartigen Festsubstanz.
Analyse für C1,
Berechnet
gefunden .
H15ClO4:
. C 59,47,
. C 59,74,
H 5,35, Cl 12,54%;
H 5,20, Cl 12,41%.
Beispiel 3
3-Methyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien:
3-Methylphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid
Man erhält: 3-Methyl-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 65 bis 66,5°C; Ausbeute: 65% (roh).
Analyse für C13H16O4:
Berechnet ... C 66,08, H 6,83%;
gefunden .... C 65,42, H 7,09%.
Produkt der Stufe A1)
3 - Methyl - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl) - butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 120 bis 1260C (korn). (Sintern bei Hl0C). Ausbeute: 70%.
Produkt der Stufe B1)
3 - Methyl - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 77,5 bis 79,5°C. Ausbeute: 60%.
Analyse für C14H16O4:
Berechnet ... C 67,73, H 6,50%;
gefunden .... C 67,48, H 6,55%.
Beispiel 4
2,3-Dimethyl-4-(2~methylenbutyryl)-phenoxy-
essigsäure
5
a) Ausgangsmaterialien:
2,3-Dimethylphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid
Man erhält: 2,3-Dimethyl-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 87 bis 88° C. Ausbeute: 67% (roh).
Analyse für C14H18O4:
Berechnet ... C 67,18, H 7,25%; gefunden .... C 67,74, H 7,27%.
Produkt der Stufe A1)
2,3 - Dimethyl - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl) - butyrylj-phenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 178,5 bis 18O0C (korn); Ausbeute: 90%.
Analyse für C17H26ClNO4:
Berechnet ... C 59,38, H 7,62, N 4,07%; gefunden .... C 59,52. H 7,35, N 3,87%.
Produkt der Stufe B1)
2,3 - Dimethyl - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 83,5 bis 84,5°C (korn); Ausbeute: 30%.
Analyse für C15H18O4:
Berechnet ... C 68,68, H 6,92%; gefunden .... C 68,64, H 7,24%.
Beispiel 5
2-Methyl-3-chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien:
2-Methyl-3-chlorphenoxyessigsäure, n-Butyrylchlorid
Man erhält: 2-Methyl-3-chlor-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 91 bis 92,5°C. Ausbeute: 94% (roh).
Analyse für C13H15ClO4:
Berechnet ... C 57,67, H 5,59%; gefunden .... C 57,96, H 5,13%.
Produkt der Stufe A1)
2 - Methyl - 3 - chlor - 4 - [2 - (dimethylaminomethyl)-butyryl] - phenoxyessigsäure - hydrochlorid vom F. =171,5 bis 172,50C; Ausbeute: 90%.
Analyse für C16H23Cl2NO4:
Berechnet ... C 52,75, H 6,36%; gefunden .... C 53,65. H 6,04%.
Produkt der Stufe B1)
2 - Methyl - 3 - chlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 113 bis 114°C; Ausbeute: 30%.
65
Analyse für C14H15ClO4:
Berechnet ... C 59,47, H 5,35%; gefunden .... C 59,80, H 5,53%.
11 1 6 1 468 20 1 Produkt 12
i s ρ i e der Stufe A1)
Be
3-Chlor-4-(2-methylenisovaleryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: Isovalerylchlorid, 3-Chlorphenoxyessigsäure
Man erhält: 4-Isovaleryl-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 107 bis 108°C. Ausbeute: 49,4%.
Analyse für C13H15ClQ4.:
Berechnet ... C 57,68, H 5,58, Cl 13,10%; gefunden .... C 57,52, H 5,71, Cl 13,13%.
Produkt der Stufe A1)
4 - (2 - Dimethylaminomethylisovaleryl) - 3 - chlorphenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 167 bis 169°C; Ausbeute: 50%.
Analyse für C16H22ClNO4 · HCl:
Berechnet ... C 57,75, H 6,36, Cl 19,46%; gefunden .... C 57,47, H 6,37, Cl 19,09%.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenisovaleryl) - 3 - chlorphenoxyessigsäure vom F. = 122,5 bis 123,5°C. Ausbeute: 33%.
Analyse für C14H15ClO4:
Berechnet ... C 59,47, H 5,35, Cl 12,36%. gefunden .... C 59,22, H 5,52, Cl 12,33%.
In den Beispielen 7 und 8 werden die Ausgangsstoffewie im Beispiel 1 gewonnen und die Stufen A1) und B1) wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 7 4-(2-Methylenbutyryl)-3-bromphenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: m-Bromphenoxyessigsäure, Butyrylchlorid Man erhält: S-Brom^-butyrylphenoxyessigsäure.
Produkt der Stufe A1)
4 - [2 - (Dimethylaminomethyl) - butyryl] - 3 - bromphenoxyessigsäure.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenbutyryl) - 3 - bromphenoxyessigsäure vom F. = 111 bis 1120C: Ausbeute: 42%.
Analyse für C13H13BrO4:
Berechnet ... C 49,86, H 4,18, Br 25,52%; gefunden .... C 49,85, H 4,23, Br 25,37%.
Beispiel 8 4-(2-Methylenbutyryl)-3-jodphenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: m-Jodphenoxyessigsäure, Butyrylchlorid
Man erhält: 3-Jod-4-butyrylphenoxyessigsäure vom F. = 86 bis 87° C.
Analyse für C12H13JO4:
Berechnet ... C 41,40, H 3,76, J 36,45%: gefunden .... C 41,27, H 3,92, J 36,23%.
4 - [2 - (Dimethylaminomethyl) - butyryl] - 3 - jodphenoxyessigsäure-hydrochlorid.
Produkt der Stufe B1)
3 - Jod - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 106,5 bis 107,5°C; Ausbeute: 60%.
Analyse für C13H13JO4:
Berechnet ... C 43,35, H 3,64%; gefunden .... C 43,53, H 3,78%.
Beispiel 9
3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
2'-Trifluormethyl-4'-hydroxybutyrophenon
In einen 300-ml-Vierhalsrundkolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Gaseinleitungsrohr und einem mit einem Calciumchloridtrockenrohr versehenen Kühler ausgestattet ist, bringt man 101 g (0,625 Mol) m-Hydroxybenzotrifluorid und 44,5 g (0,50 Mol) n-Buttersäure ein. Bortrifluorid (1,0 Mol) wird langsam bei Zimmertemperatur zugegeben, bis sich sein Vorhandensein an der öffnung des Calciumchloridrohrs bemerkbar macht. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt es dann 2 Stunden bei 45 und 3 Stunden bei 6O0C. Das viskose öl wird in 700 ml Wasser gegössen und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser, dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die unter 0,02 mm bei 143 bis 1460C siedende Fraktion wird aufgefangen und aus Methylcyclohexan und Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2'-Trifluormethyl-4'-hydroxybutyrophenon.
a) Trifluormethyl-4-butyrylphenoxyessigsäure 45
Ein 200-ml-Vierhalskolben wird mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und zwei Tropftrichtern ausgestattet und mit 23,2 g (0,1 Mol) 2'-Trifluormethyl-4'-hydroxybutyrophenon und 100 ml Wasser beschickt. In einen Tropftrichter wird eine Lösung von 9,45 g (0,1 Mol) Chloressigsäure und 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser eingebracht. In den zweiten Trichter werden 4,0 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser eingebracht. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad erhitzt und kräftig gerührt, während etwa 10 ml der Natriumhydroxidlösung zugegeben und dann die zwei Lösungen tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben werden, daß die Lösung nicht zu alkalisch wird. Nach beendeter Zugabe wird der eine Tropftrichter wieder mit 9,45 g (0,1 Mol) Chloressigsäure und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und der andere mit 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser beschickt. Die beiden Lösungen werden wie zuvor zugegeben. Man filtriert das Reaktionsgemisch und macht es mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorotpapier sauer, wobei man S-TrifluormethyM-butyrylphenoxyessigsäure erhält mit dem F. 96 bis 97° C.
A]) 3-Trifluormethyl-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
Ein 50-ml-Rundkolben wird mit 5,8 g (0,02 Mol) S-Trifluormethyl-^butyrylphenoxyessigsäure, 0,7 g (0,022 Mol) Paraformaldehyd, 1,78 g (0,02 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 5 Tropfen Eisessig beschickt. Das Gemisch wird Yj1 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, und das so gebildete 3-TrifluormethyI-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phen- oxyessigsäure-hydrochlorid wird in der folgenden Stufe verwendet, ohne es erst zu reinigen.
B,) 3-Trifluormethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
Das in Stufe A1 erhaltene Material wird in 300 ml warmem Wasser gelöst, filtriert und mit wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird auf einem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt, in Eis gekühlt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Man erhält 3 - Trifiuormethyl - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure mit dem F. 106 bis 1070C (29,6%).
Beispiel 10
4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
a) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenol
Zu einem Gemisch von 31,52 g (0,2 Mol) 3-Chlorphenetol und 26,92 g (0,2 Mol) a-Äthylbutyrylchlorid in Petroläther werden 73,34 g (0,6 Mol) Aluminiumchlorid allmählich unter Rühren bei 0,5° C innerhalb von 0,5 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 0,50C gerührt. Dann läßt man es sich auf 25° C erwärmen, wobei man weitere 3 Stunden rührt. Dann wird das Gemisch 48 Stunden bei 25 bis 30° C gehalten. Der Petroläther wird abdekantiert und der Rückstand zu 500 g Eis, das 40 ml konzentrierte Salzsäure enthält, zugegeben. Das sich abscheidende dunkle öl wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2,5%igem Natriumhydroxid extrahiert. Der Natriumhydroxidextrakt wird mit Aktivkohle behandelt, von der Kohle durch Filtrieren abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein grünes öl bildet, das seinerseits mit Äther extrahiert wird. Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat, verdampft den Äther und destilliert den Rückstand bei 148 bis 1810C unter 0,3 mm Druck. Man erhält 11,44 g (25%) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenol.
aj) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
Zu einer Suspension von 2,42 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (51%ig in Mineralöl) in trockenem Glykoldimethyläther werden langsam 11,44 g (0,050 Mol) der wie in 9 a) beschrieben hergestellten Phenolverbindung in einer zur Lösung derselben ausreichenden Menge Glykoldimethyläther zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und tropfenweise unter Rühren mit 8,45 g (0,050 Mol) Äthylbromacetat versetzt. Dann wird das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und der Glykoldimethyläther wird unter vermindertem Druck bei 80 bis 90° C verdampft. Zu dem Rückstand setzt man 4,14 g (0,101 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser zu, rührt das Gemisch und erhitzt 1,5 Stunden bei 90° C und extrahiert das zurückbleibende Mineralöl aus der kalten Lösung mit Äther. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert, und die abgeschiedene Festsubstanz wird in Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Aktivkohle (Norit) behandelt, filtriert und angesäuert. Man erhält 12,3 g (85%) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure, die nach Trocknen an der Luft bei 146 bis 147° C schmilzt. Durch Kristallisation aus Benzol erhält man ein Produkt vom F. = 147 bis 149° C.
Analyse für C14H17ClO4:
Berechnet ... C 59.05, H 6,02, Cl 12,45%;
gefunden .... C 59,29, H 6,31, Cl 12,39%.
A) 4-(2-Äthyl-2-brombutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
Zu einer Lösung von 10,64 g (0,0374MoI) 4-(2-Äthylbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure in 200 ml Essigsäure werden unter Rühren 2 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure und anschließend tropfenweise 6,0 g (0,0374 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten lang gerührt und dann in 1 1 Wasser mit einem Gehalt von 2 g Natriumbisulfit gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 55 ml Benzol kristallisiert. Man erhält 10,16 g 4-(2-Äthyl-2-brombutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 130 bis 131° C.
Analyse für C14H16BrClO4:
Berechnet... C46,23, H4,44, Br 21,98, Cl9,75%; gefunden ... C 46,56, H 4,72, Br 21,91, Cl 9,72%.
B) 4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
6 g (0,0185 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten Bromketons werden in 400 ml heißem Benzol gelöst. 7 g (0,042 Mol) gepulvertes Silberacetat werden langsam unter mechanischem Rühren zugegeben. Das Gemisch wird etwa 5,5 Stunden lang erhitzt und dann mit 6n-Salzsäure angesäuert. Die gebildeten Silbersalze werden abfiltriert, die Benzolschicht abgetrennt und mit 2 g Aktivkohle (»Darco«) versetzt, und das Gemisch wird dann 48 Stunden bei 25 bis 300C gehalten. Die Lösung wird filtriert, mit Äther verdünnt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Aktivkohle (Norit) behandelt und angesäuert. Man erhält 4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure, die nach dem Trocknen an der Luft bei 65° C und Umkristallisieren aus Benzol bei 118 bis 119° C schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 2,9 g.
Analyse für C14H15ClO4:
Berechnet ... C 59,47, H 5,35, Cl 12,54%;
gefunden .... C 59.73. H 5,12, Cl 12,50%.
Das folgende Beispiel beschreibt eine andere Methode zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 9.
Beispiel 11
4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure
B. 8,3 g (0,0228 Mol) des wie im Beispiel 9, a, beschrieben hergestellten Bromketons werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, und 2,9 g (0,0684 Mol) wasserfreies Lithiumchlorid werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und in 1 1 kaltes Wasser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert, mit 500 ml Wasser gewaschen
und dann in verdünnter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle (»Norit«) geschüttelt, von der Festsubstanz abfiltriert und angesäuert. Nach Trocknung der abgeschiedenen Festsubstanz an der Luft erhält man 5 g 4-(2-Äthylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure vom F. = 119 bis 1200C.
Beispiel 12
2,3-Dichlor-4-(2-methylenisovaleryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: 2,3-Dichloranisol, Isovalerylchlorid
Produkt der Stufe a)
2',3'-Dichlor-4'-hydroxyisovalerophenon vom F. = 110 bis 112°C. Ausbeute: 77%.
Analyse für C12H12Cl2O2:
Berechnet ... C 53,46, H 4,89, Cl 28,69%; gefunden .... C 53,57, H 4,94, Cl 28,51%.
ax) Produkt der Stufe aj
2,3-Dichlor-4-isovalerylphenoxyessigsäure vom F. t = 110,5 bis 1120C. Ausbeute: 64%. Analyse für C13H14CI2O4:
Berechnet ... C 51,17, H 4,62, Cl 23,24%; gefunden .... C 51,42, H 4,77, Cl 23,07%.
A1), B1) Bezüglich des Verfahrens vergleiche A1) und B1) von Beispiel 1.
Produkt der Stufe B1)
2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenisovaleryl) - phenoxessigsäure vom F. = 132 bis 138°C. Ausbeute: 97%.
Analyse für C14H14Cl2O4:
Berechnet ... C 53,02, H 4,45, Cl 22,36%; gefunden .... C 53,53, H 4,27, Cl 22,30%.
Beispiel 13
4-(2-Methylenbutyryl)-2-chIor-3-methylphenoxyessigsäure
Ausgangsmaterialien: 2-Chlor-3-methylphenol, Chloressigsäure
Produkt der Stufe a)
2-ChIor-3-methylphenoxyessigsäure vom F. = 184 bis 185°C. Ausbeute: 71%.
Analyse für C9H9ClO3:
Berechnet ... C 53,88, H 4,52, Cl 17,67%; gefunden .... C 54,22, H 4,39, Cl 17,15%.
a:) Verfahren vergleiche Beispiel 9, aj.
Ausgangsmaterialien: 2-Chlor-3-methylphenoxyessigsäure, Butyrylchlorid
Produkt der Stufe aj
4-Butyryl-2-chlor-3-methylphenoxyessigsäure vom F. = 95 bis 97°C. Ausbeute: 91%.
Analyse für C13H15ClO4:
Berechnet ... C 57,67, H 5,59%; gefunden .... C 57,44, H 5,77%.
Produkt der Stufe A1)
4 - (2 - Dimethylaminomethylbutyryl) - 2 - chlor-3-methylphenoxyessigsäure-hydrochlorid vom F. = 180 bis 182°C. Ausbeute: 70%.
Produkt der Stufe B1)
4 - (2 - Methylenbutyryl) - 2 - chlor - 3 - methylphen-oxyessigsäure vom F. = 89 bis 91°C. Ausbeute: 80%. Analyse für C15H15O4Cl:
Berechnet ... C 59,47, H 5,35%; gefunden .... C 59,33, H 5,48%.
B e i s ρ i e 1 14
3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) 3-Methyl-4-(3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure
38,0 g (0,28 Mol) Aluminiumchlorid werden anteilsweise innerhalb von 45 Minuten zu einem Gemisch von 15,4 g (0,093 Mol) 3-Methylphenoxyessigsäure und 16,5 g (0,095 Mol) 3-Trifluormethylbutyrylchlorid in 250 ml in einem eisbadgekühlten Schwefelkohlenstoffzugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt und dann weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Festsubstanz wird dann auf einem Filter gesammelt und anteilsweise zu 500 g Eis und 80 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Man extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft auf einem Dampfbad zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt, und Chlorwasserstoff wird 15 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Nach 4stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 0,3 mm Hg destilliert. Der destillierte Ester wird dann 1 Stunde mit 25 ml Äthanol und 40 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Festsubstanz wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3-Methyl-4-(3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 91 bis 930C.
Analyse für C14H15F3O4:
Berechnet ... C 55,26, H 4,97, F 18,73%; gefunden .... C 55,50, H 4,91, F 18,67%.
A1), B1) 3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) 3 - Methyl-4-(3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure, 0,9 g (0,011 Mol)Dimethylaminhydrochlorid,0,6g (0,03MoI) Paraformaldehyd und 5 ml Eisessig wird 27 Stunden bei 1200C erhitzt. Dann werden 150 ml Wasser zugegeben, und die gebildete Festsubstanz wird gesammelt und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3-Methyl-4-(2-methylen-3-trifluormethylbutyryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 116 bis 118°C.
Analyse für C15H15F3O4:
Berechnet ... C 56,98, H 4,78, F 18,02%; gefunden .... C 57,34, H 4,76, F 17,93%.
109546/493
Im Beispiel 15 wird die Stufe a) wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 15
3-Chlor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsmaterialien: 4-Methylvalerylchlorid, 3-Chlorphenoxyessigsäure
Produkt der Stufe a)
3-Chlor-4-(4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 89,5 bis 90° C.
Analyse für C14H17ClO4:
Berechnet ... C 59,05, H 6,02%;
gefunden .... C 58,81, H 6,08%.
A1), B1) 3-Chlor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure
Ein Gemisch von 17,5 g (0,063 Mol) 3-Chlor-4-(4-methylvaleryl) - phenoxyessigsäure, 1,91 g (0,063 Mol) Paraformaldehyd, 5,15 g (0,063 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 0,5 ml Essigsäure wird 4 Stunden bei 90 bis 1000C erhitzt. Das Gemisch wird dann in 40 ml Aceton gelöst, und Äther wird zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildet. Das Äther-Aceton-Gemisch (a) wird dekantiert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung (b) wird mit Äther extrahiert, mit 10%igem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, 15 Minuten bei 80 bis 90° C erhitzt und angesäuert. Die abgeschiedene Festsubstanz wird durch Filtrieren abgetrennt; F. = 114 bis 116° C. Der Äther-Aceton-Extrakt (a) wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung in Anteilen extrahiert, bis beim Ansäuern des wäßrigen Extrakts kein weiterer Niederschlag mehr auftritt. Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt und mit Salzsäure angesäuert, wobei eine Festsubstanz vom F. = 111 bis 114°C erhalten wird. Die zwei erhaltenen Festsubstanzen werden vereinigt, an der Luft bei 65° C getrocknet und dann aus einem 9:10-Gemisch von Cyclohexan und Benzol und anschließend aus Benzol kristallisiert. Man erhält 14,1 g 3-Chlor-4-(2-methylen-4-methylvaleryl)-phenoxyessigsäure vom F. = 115 bis 116°C.
Analyse für C15H17ClO4:
Berechnet ... C 60,70, H 5,78, Cl 11,95%; gefunden .... C 60,69, H 5,89, Cl 12,00%.
Beispiel 16 2,3-Dichlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
a) Ausgangsstoffe:
2,3-DichIoranisol, a-Äthyl-n-butyrylchlorid In Stufe a) erhaltenes Produkt
2-Äthyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxybutyrophenon vom F. = 85 bis 86°C. Ausbeute: 44% (roh).
Analyse für C12H14Cl2O2:
Berechnet ... C 55,19, H 5,40, Cl 27,15%; gefunden .... C 55,21, H 5,64, Cl 26,98%.
3j) 2,3-Dichlor-4-(2-äthylbutyryl-phenoxyessigsäure
Eine Lösung von 2,53 g (0,11 Mol) Natrium in 300 ml absolutem Äthanol wird zunächst mit 26,12 g (0,1 Mol) 2-Äthyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxybutyrophenon und dann mit 20,04 g (0,12 Mol) Äthylbromacetat behandelt, worauf die gebildete klare Lösung unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Nach Zugabe von 11,22 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in Form einer 5%igen wäßrigen Lösung wird das Sieden unter Rühren und Rückfluß noch 1 Stunde fortgesetzt. Der Alkohol wird bei Atmosphärendruck abdestilliert, und der siedende wäßrige Rückstand wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorotpapier angesäuert. Es scheidet sich ein öl ab, das sich beim Abkühlen auf Zimmertemperatur verfestigt. Es wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 31,9 g (100%) 2,3-Dichlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure in Form einer weißen festen Substanz vom F. = 128 bis 139° C. Durch einmaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan erhält man 28,7 g (90%) des Produkts in Form von Nadeln, die bei 144,5 bis 145,5° C schmelzen.
Analyse für C14H16Cl2O4:
Berechnet ... C 52,68, H 5,05, Cl 22,22%;
gefunden .... C 52,75, H 5,00, Cl 22,08%.
In Stufe A) erhaltenes Produkt
2,3 - Dichlor- 4 - (2 - brom - 2 - äthylbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 151,5 bis 152,5°C. Ausbeute: 99%.
Analyse für C14H15BrCl2O4:
Berechnet ... C 42,24, H 3,80, Cl 17,81%;
gefunden .... C 42,53, H 4,00, Cl 17,73%.
In Stufe B) erhaltenes Produkt
2,3 - Dichlor - 4 - (2 - äthylidenbutyryl) - phenoxyessigsäure vom F. = 124 bis 125,5°C. Ausbeute: 92%.
Analyse für C14H14Cl2O4:
Berechnet ... C 53,02, H 4,45, Cl 22,36%;
gefunden .... C 53,28, H 4,43, Cl 22,34%.
Beispiel 17
4-(2-Äthylidenbutyryl)-2,3-dimethylphenoxyessigsäure a^ s. Beispiel 9, ax)
Ausgangsstoffe:
2,3-Dimethylphenoxyessigsäure,
2-Äthylbutyrylchlorid
In Stufe a^ erhaltenes Produkt
4- (2 -Äthylbutyryl)- 2,3 - dimethylphenoxyessigsäure vom F. = 97 bis 980C. Ausbeute: 47% (roh).
Analyse für C16H22O4:
Berechnet ... C 69,04, H 7,97%;
to gefunden .... C 68,43, H 8,07%.
A) In Stufe A) erhaltenes Produkt
4- (2 - Brom - 2 - äthylbutyryl) - 2,3 - dimethylphenoxyessigsäure vom F. = 117 bis 118°C. Ausbeute: 100%.
Analyse für C16H21BrO4:
Berechnet ... C 53,79. H 5,93, Br 22,37%;
gefunden .... C 53,46, H 5,89, Br 22,08%.
B) In Stufe B) erhaltenes Produkt B)
4-(2-Äthylidenbutyryl)-2,3-dimethylphenoxyessigsäure vom F. = 103 bis 1040C. Ausbeute: 74% (roh).
Analyse für C16H20O4:
Berechnet ... C 69,54, H 7,30%;
gefunden .... C 69,57, H 7,36%.
Beispiel 18
2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phen oxyessigsäure
a) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure
36,0 g 2-Äthyl-2'-methyl-3'-chlor-4'-hydroxybutyrophenon (0,15 Mol) in 120 ml Wasser werden mit einer Lösung von 24 g Natriumhydroxid (0,60 Mol) in 5 ml Wasser vereinigt. Zu der erhaltenen Lösung von 45° C wird unter Rühren eine Lösung von 28,3 g Chloressigsäure (0,30 Mol) in 10 ml Wasser innerhalb einer Stunde bei einer Temperatur von 40 bis 45° C gegeben. Dann wird die Temperatur auf 1000C innerhalb von 30 Minuten gesteigert und mit dem Rühren bei 1000C 40 Minuten fortgefahren. Bei 1000C wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 5,2 g Chloressigsäure (0,055 MoI) in 10 ml Wasser innerhalb von 2 Stunden behandelt. Unter Rühren innerhalb der drei folgenden Stunden wird gleichzeitig bei 1000C eine Lösung von 4,4 g Natriumhydroxid (0,11 Mol) in 10 ml Wasser in Zwischenräumen dann zugegeben, wenn es notwendig ist, um das Reaktionsgemisch basisch zu halten. Die siedende Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich nach dem Abkühlen in einem Eisbad auf Raumtemperatur abscheidende öl wird mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther bei vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öl hinterbleibt. Das öl wird in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein wachsartiger Feststoff hinterbleibt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 300 ml Benzol und 500 ml Cyclohexan umkristallisiert, und es ergeben sich 20,0 g (45%ige Ausbeute) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. = 143 bis 144=C.
2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthyIidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
13,0 g (0,0345 Mol) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure, deren Herstellung vorstehend beschrieben ist, werden in 90 ml Dimethylformamid gelöst und 4,4 g wasserfreies Lithiumchlorid (0,104 Mol) zugefügt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln innerhalb von 2 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und in 1 1 Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit 500 ml Wasser gewaschen und dann in verdünnter Bicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle geschüttelt, der Feststoff abfiltriert und die Lösung angesäuert. Die sich nach Ansäuern abscheidenden 9,8 g Rohprodukt (96%) werden aus 100 ml Benzol und 300 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9,0 g 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. = 132,5 bis 133,5° C.
Beispiel 19
2,3-Dimethyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-
phenoxyessigsäure
a) 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure
217g (1,63 Mol) gepulvertes Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 1-1-Vierhalskolben eingebracht, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Innenthermometer ausgestattet ist. 90 g (0,50 Mol) 2,3-Dimethylphenoxyessigsäure werden in Anteilen unter Rühren zugegeben. Dann werden 84 g (0,62 Mol) 2-Äthylbutyrylchlorid tropfenweise unter Rühren innerhalb von 0,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 22 bis 26° C zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Reaktionskolben in ein Wasserbad gebracht und die Temperatur 3 Stunden bei 500C gehalten. Der Schwefelkohlenstoff wird dann abdekantiert und der zurückbleibende Aluminiumkomplex zu einem Gemisch von 500 g Eis und 125 ml konzentrierter SaIzsäure zugegeben. Es bildet sich eine weiße feste Substanz, die filtriert wird (65 g = 47%). Durch Umkristallisieren der festen Substanz aus Methylcyclohexan erhält man 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure vom F. 97 bis 98° C.
A) 2-Methyl-3-chlor-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure
Zu einer Lösung 14,8 g 2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure (0,06 Mol) in 350 ml Essigsäure werden unter Rühren 2 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure und anschließend tropfenweise 9,63 g Brom (0,06 Mol) in 50 ml Essigsäure zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann in 1 1 Wasser gegossen, das 2 g Bisulfit enthält. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und aus 55 ml Benzol umkristallisiert. Die so erhaltenen 19,2 g Rohprodukt (85%) werden aus 100 ml Benzol und 350 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 16 g 2-Methyl-3-chlor-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. = 136 bis 1370C.
A) 2,3-Dimethyl-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phen oxyessigsäure
Dieses Produkt wird praktisch nach demselben Verfahren, wie im Beispiel 10 beschrieben, unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt:
2,3-DimethyI-4-(2-äthyl-
butyryl)-phenoxyessig-
säure 10,4 g (0,0374 Mol)
Brom 6,0 g (0,0374 Mol)
Eisessig 250 ml
Es werden nach dem vorstehenden Verfahren 13,4 g (100%) des Produktes 2,3-Dimethyl-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus 160 ml Cyclohexan bei 117 bis 118° C schmelzen.
B) 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure
8,15g2,3-Dimethyl-4-(2-brom-2-äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure (0,0228 Mol), 2,9 g wasserfreies Lithiumchlorid (0,0684 Mol) und 60 ml Dimethylformamid werden vermischt und 4 Stunden bei 80 bis 90° C erhitzt. Das Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen. Man erhält 6,0 g (74%) des Produktes, das aus 180 ml Methylcyclohexan umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 5,0 g 2,3-Dimethyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure, F. = 103 bis 1040C.

Claims (4)

Patentansprüche:
1." (a-AlkylidenacylJ-phenoxyessigsäureverbindüngen der allgemeinen Formel
R4
O — CH, — COX
in der R1 = Wasserstoff; R2 = Äthyl; R3 = Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Methyl und R4 = Wasserstoff bedeutet bzw. R4 auch Chlor oder Methyl ist, wenn R3 = Methyl oder Chlor bedeutet; ferner R2 = Isopropyl, 2,2,2-Trifluorisopropyl oder Isobutyl sein kann, wenn R1 und R4 = Wasserstoff und R3 = Chlor bedeutet bzw. R1 auch Methyl bedeuten kann, wenn R2 = Äthyl, R3 = Chlor und R4 = Wasserstoff ist bzw. R3 und R4 jeweils Methyl oder Chlor sind und X = Hydroxy oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz bedeutet.
2. 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3R4
R2-CH-CO
R1-CH2
0-CH7-COOH
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, bromiert und die wasserstoff entziehenden Mittel, wie Silberacetat oder Silberfluorid, in Benzol oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid behandelt oder
(b) falls R1 Wasserstoff bedeuten soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3R4
R7-CH7-CO
0-CH2-COOH
in der R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die gebildete Mannich-Verbindung mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, mit oder ohne Zuführung von Wärme, behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure in üblicher Weise in ihre Metallsalze überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2 nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxy-essigsäure mit Dimethylaminohydrochlorid und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die gebildete Mannich-Verbindung mit Natriumbicarbonat unter Zuführung von Wärme behandelt.
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