DE1518329C - Substituierte Mono , Di und Tn hydroxybenzylalkohole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

ι oiö

Die Erfindung betrifft Verbindungen und deren Herstellung, die eine ausgeprägt choleretische Wirkung besitzen. Diese Verbindungen gehören einer neuen Klasse Phenyl-n-butyl-carbinole und Phenyl-cyclohexyl-carbinole an, die im aromatischen Ring mit wenigstens einer Hydroxylgruppe und gegebenenfalls einer oder mehreren Alkoxylgruppen substituiert sind.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand darin, eine Reihe neuer, eine ausgeprägt choleretische Wirkung aufweisender Verbindungen der angeführten Art und ein Verfahren zu deren Herstellung anzugeben, wobei die Verbindungen in ihrem Aufbau durch folgende allgemeine Strukturformel dargestellt werden:

R₁

OH

CH-R,

HO

in der , .

a) R₁ und R₂ = CH₃O-Gruppen und R₃ = eine n-QHö-Gruppe,

b) R₁ = eine C₂H₅O-GrUpPe, R₂ = ein Η-Atom und R₃ = eine n-QHg-Gruppe,

' c) R₁ und R₂ = Η-Atome und R₃ = eine Ti-C₄H₉-

Gruppe oder
d) R₁ = eine CH₃O-Gruppe, R₂ = ein Η-Atom und

R₃ = ein Cyclohexylrest ist. Die Haupteigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Tatsache, daß die biologische Wirkung an das Vorhandensein des OH-Substituenten am Benzolring gebunden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte choleretische Wirkung auf, die während der ersten 2 Stunden nach der Verabreichung stark zum Ausdruck kommt und sich in den darauffolgenden Stunden wesentlich verringert.

Dieser Verlauf der zeitlich begrenzten Wirkung ist von grundlegender Bedeutung, weil es wünschenswert ist, daß die choleretische Wirkung sich während der Verdauungsphase entwickelt und über diese nicht hinausgeht; auf diese Weise simuliert das Heilmittel ein physiologisches Verhalten.

Dank dieser Eigenschaften können die Verbindungen nützliche therapeutische Mittel bei den von kleiner und mittlerer Leberinsuffizienz herrührenden Darmfunktionsstörungen darstellen.

Die choleretische Wirkung der Präparate wurde in pharmakologischen, bei der Ratte und beim Hund angestellten Versuchen mit dem System der extemporalen Gallenfistel festgestellt, wobei die Substanzen mit einer Schlund- und Duodenalsonde verabreicht wurden; die nutzbaren Minimaldosen bei den beiden Tiergattungen waren etwa 25 mg je kg Körpergewicht.

Die an der Maus auf verschiedenen Verabreichungswegen erprobte Toxizität der beschriebenen Verbindungen ist sehr gering, insofern als 20- bis 40mal . höhere Dosen als die für die choleretische Funktion wirksamen nötig waren, um den Tod von 50% der auf oralem Wege behandelten Tiere hervorzurufen, während die Versuche subakuter Toxizität, die bei 5- bis 6mal wirksameren Dosen 3 Wochen währten, keinerlei schädliche Wirkung zeitigten.

Bezüglich der pharmako-therapeutischen Eigenschaften haben die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erheblichen Erleichterungen bei der Behandlung zahlreicher krankhafter, von den Gallenwegen und der Leber herrührender Zustände geführt. Um die effektive pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich zu den herkömmlichen Medikamenten hauptsächlich während der ersten 2 Stunden nach deren Verabreichung zu zeigen, dient die folgende Tabelle mit Angaben über die absoluten Werte des Gallenflußzuwachses und gegenübergestellte Vergleichswerte.

Verbindung

Dosis mg/kg Körpergewicht , per os Zuwachs gegenüber dem Anfangswert (ml)

1.	2.	3.	4.
		Stunde
-0,04 ■	-0,02	—0,11	-0,10

5.

-0,13

Zuwachs gegenüber dem Kontrollversuch

1 bis 2 Stunden

insgesamt 0

1 -^-Hydroxy^.S-dimethoxyphenyl)-pentanol-(l)

1 -(3-Äthoxy-4-hydroxyphenyl)-pentanol-(l)

S-Methoxy^-hydroxy-a-cyclo-

hexylbenzylalkohol

' l-(4-Hydroxyphenyl)-

pentanol-(l)

1-Phenyl-pentanof .

a-(l -Hydroxy-4-phenyl-cyclohexyl)-buttersäure

Natriumsalz des Camphergäure-mono-(5-phenylpentyl)-
esters

J-Chlor-pyridazm-o-mercaptoessigsäure-diäthylamid

Neue Verbindungen

50 50 50 50

+0,28	+0,12	-0,04	-0,08
+0,36	+0,17	0	-0,07
+0,24	+0,24.	+0,24	0
+0,40	+0,28	+0,07	0

-0,13

o;o7

-0,07 0

0,46 0,59 0,54 0,74

0,58 0,79 1,05

Herkömmliche Produkte

50 50

50 50

+0,22	+0,07	-0,06	0,10
+0,11	+0,18	-0,08	-0,01
+0,22	+0,14	+0,01	-0,06
+0,14	+0,02	-0,05	0

-0,18

-0,05

-0,11
-0,!4

0,35 0,35

0,42 0,22

0,40 0,73

0,5» 0,38

Die substituierten Mono-, Di- und Trihydroxybenzylalkohole der allgemeinen Formel

OH

HO

in welcher

a) R₁ und R₂ = CH₃O-Gruppen und R₃ ·=. eine n-QHg-Gruppe,

b) R₁ = eine C₂H₅O-GrUpPe, R₂ = ein H-Atom und R₃ = eine n-QHg-Gruppe,

c) R₁ und R₂ = Η-Atome und R₃ = eine n-QH,-Grüppe oder

d) R₁ = eine CH₃Ö-Gruppe, R₂ = ein Η-Atom und R₃ = ein Cyclohexylrest ist,

werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen aromatischen

Aldehyd der allgemeinen Formel

HO

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben,

ίο gegebenenfalls nach Umwandlung in das Acetyl- oder Benzoyjderivat, mit einem η-Butyl- bzw. Cyclo-

hexylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel

in der R₃ die vorstehende Bedeutung hat und X = ein Halogenatom ist, in Lösung umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt mit verdünnter wäßriger Säure oder Ammoniumchloridlösung zersetzt und das gebildete Carbinol gewinnt.

Zur Herstellung der substituierten Mono-', Di- und Trihydroxybenzylalkohole kann man also von den entsprechenden Aldehyden mit freien' oder auch veresterten Phenolgruppeh ausgehen, wie es im nachstehenden Schema veranschaulicht ist.

R₁

CHO

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele im einzelnen näher erläutert:

Beispiel 1

1 -(3-Äthoxy-4-hydroxyphenyl)-pentanol-(l)

C₂H₅-O _OH

H0-< ^^CH—(CH₂)J-CH₃

In einen vierhalsigen, drei Liter fassenden Behälter, der mit Rückflußkühler mit Chlorcalciumrohr, Tropftrichter und Zuleitung für, ein inertes Gas versehen ist, werden 38 g (1,56 Mol) Mg und ein Jodkristall eingeführt; hierauf wird unter fortwährendem Rühren, auf 2 bis 3 Portionen aufgeteilt, eine Lösung aus 80 cm³ Äther und 86 cm³ n-Butylbromid zugesetzt, während durch den Behälter ein Strom trockenen Stickstoffs geleitet wird; nach Beginn der Reaktion kühlt man mit Wasser und nimmt den Zusatz der ätherischen Lösung des n-Butylbromids mit einer Geschwindigkeit vor, bei der der Äther bis zur vollständigen Einführung von 213,6 g Butylbromid (1,56 Mol) in 300 cm³ Äther im Siedezustand bleibt. Schließlich wird noch 1 Stunde gerührt; hierauf beginnt man über den Trichter eine ätherische Lösung von 800 cm³, die 44 g Äthyl-vanillin (0,264 Mol) enthält, einzutropfen, was etwa 90 Minuten unter fortwährendem Rühren unter trockenem Stickstoff in Anspruch nimmt. '

Nach Beendigung des Äthyl-vanillinzusatzes rührt man noch 1 Stunde, gießt sodann die Reaktionsmischung vorsichtig in 3 kg zerstoßenen Eises und säuert schließlich kongorot mit verdünnter Schwefelsäure an. .

Man trennt die ätherische Schicht, extrahiert wiederholt die wässerige Schicht mit Äther, vereinigt die ätherischen Auszüge, spült mit einer Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Äther. Der gewonnene feste Rückstand wird aus wenig Benzol umkristallisiert: Schmelzpunkt 75° C (Kofler).

Beispiel 2
1 -(4-Hydroxyphenyl)-pentanol-(l)

HO-

OH
V-CH-(CH₂)J-CH₃

IO

; 14,2 g Mg (0,585 Mol) werden 80,16 g (0,585 Mol) n-Butylbromid, gelöst in 300 cm³ Äther, wie im Beispiel 1 angegeben, zugesetzt, und hierauf werden 22,6 g (0,1 Mol)4-Benzoyloxy-benzaldehydin400cm³ Äther in den Reaktionsbehälter eingeführt, wobei so verfahren wird, wie es im vorstehenden Beispiel angegeben ist. Schließlich wird die Reaktionsmischung vorsichtig in etwa 1 kg Eiswasser gegossen und hierauf mit' verdünnter Schwefelsäure angesäuert.

Man trennt die ätherische Schicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht wiederholt mit Äther, und schüttelt die vereinigten ätherischen Auszüge wiederholt mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd aus; die vereinigten alkalischen Lösungen werden mit Kohlendioxyd gesättigt, und hierauf wird das . abgesonderte Ol mit Äther extrahiert; der ätherische Auszug wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. ' Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man einen öligen Rückstand, der durch Behandlung mit Petroläther kristallisiert und durch Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 77° C (Kofler) erhalten wird.

Mit den allgemeinen soeben beschriebenen Methoden gemäß den vorstehenden Beispielen wurden außerdem folgende Verbindungen hergestellt:

l-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxvphenyl)-pentanol-(l)

—CH₃

CH₃O

Schmelzpunkt 102⁰C (Kofler);
S-Methoxy^-hydroxy-a-cyclohexyl-benzylalkohol

CH₃O
HO
Schmelzpunkt 139° C (Kofler).

35

40

45

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Substituierte Mono-, Di- und Trihydroxybenzylalkohole der allgemeinen Formel

OH

HO

in der

a) R₁ und R₂ = CH₃O-Gruppen und R₃ = eine n-QHg-Gruppe, ■

b) R₁ = eine C₂H₅O-GrUpPe, R₂ = ein H-Atom und R₃ = eine n-C^Hg-Gruppe,

c) R₁ und R₂ = Η-Atome und R₃ = eine n-QHg-Gruppe oder . ■

d) R₁ = eine CH₃O-<jruppe„ R₂ = ein H-Atom und R₃ ein Cyclohexylrest ist.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Mono-, Di- und Hydroxybenzylalkoholen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel

HO

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Umwandlung in das Acetyl- oder Benzoylderivat, mit einem η-Butyl- bzw. Cyclohexylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel .

R₃-Mg-X

in der R₃ die vorstehende Bedeutung hat und X = ein Halogenatom ist, in Lösung umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt mit verdünnter wäßriger Säure oder Ammoniumchloridlösung zersetzt und das gebildete Carbinol gewinnt.