DE1939056C

DE1939056C - Vintiamolester

Info

Publication number: DE1939056C
Authority: DE
Inventors: Franco Masserini Arnaldo Mailand DAIo (Italien)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morris Plajns, NJ (V St A )
Publication date: 1972-02-03

Description

ί 939 056

Das Vintiamol hat die folgende Strukturformel:

CH₃ CH₁-CH₁-OH

I /

CH₁-N-C=C

CHO

S-CH = CH-CO

und tritt infolge der Vinylgruppe in eis- und in transForm auf. Beide Isomere besitzen Vitamin B,-Wirkung, aber die trans-Form scheint wirksamer als die entsprechende cis-Form zu sein (Gazzetta Chimica Italiana, Bd. 97, 1967, S. 1770).

Es wurde gefunden, daß das mit Orthophosphorsäure, einer Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ©der mit Benzoesäure veresterte Vintiamol und dessen Salze eine erhöhte Vitamin-B_rWirkung sowohl in der eis- als auch in der trans-Form aufweisen. Im Gegenlatz zum Alkohol sind bei den Estern jedoch die eis-Formen stärker wirksam.

Zur Salzbildung sind z. B. folgende Säuren geeignet: Chlor-, Brom und Jodwasserstoff. Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Γ'ορίοη-, Milch-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Mandel-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Salicylsäure. Die Additionssalze mit Chlorwasserstoff sind bevorzugt.

Die neuen Vintiamolester werden per os leicht und praktisch im Verhältnis zur gegebenen Dosierung fesorbiert. so daß man hohe Vitamin Β,-Blutspiegel bei Tieren und Menschen erreichen kann.

Zum Nachweis wurden die Substanzen per os in tiner einzelnen Dosis von 2,5 μΜ an Ratten verabteicht. Die Konzentration an Vitamin B₁ wurde in Blutproben bestimmt, die .30 Minuten nach der Verabreichung entnommen worden sind.

Blul-Vilamin H₁ lug cm')

Tabelle I	Vintiamol	(trans-Form)	■orm)
Verbindung	Vintiamol-O-formiat	(cis-	■orm)
Vintiamol-O-acetat	(cis-	•orm)
Vintiamol-O-propionat	(cis-	•orm)
Vintiamol-O-valerianat	(cis-	■orm)
VintiamoI-O-benzoat	(cis-	Orm)
Vintiamol-O-phosphat	(ClS-	(trans-Form)
Vintiamol-()-valerianat

78.2 314 211.5 170 178 101 II? 125

3,8 7,8 9,4 7.6 7.4 3.8 17.5 4.8

CII, NH₂

Beim Menschen wurden die Vergleichssubstanzen per os in einer einzelnen Dosis von 330 μΜ gesunden Männern verabreicht, deren Vitamin Β,-Blutspiegel in 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung entnommenen Blutproben bestimmt wurde.

In der Tabelle II sind die Mittelwerte ir μΐι/αη³ des in jeder Blutprobe bestimmten Vitamins b, angegeben.

Tabelle Il

.15

cis-Form von Vintiamolphosphat

■f

2 Stunden 4 Stunden X Stunden

27.1

cis-Form von Vintiamol j 11,03
trans-Form von

Vintiamol

22.86

"T"

28.2
10.86

21.43

Die Ester des Vintiamols mit einer 1 bis 5 Kohlcnstofi'atome enthaltenden Fettsäure oder mit Benzoesäure können hergestellt werden, indem man Vintiamol mit einem aus diesen Säuren hergeleiteten Veresterungsmittel wie einem Anhydrid, z. B. Formyl-Acelanhydrid, einem Halogenid, z. B. Chlorid oder mit der freien Säure selbst, unter milden Bedingungen, z. B.

in einer pyridinartigen Base, vorzugsweise Pyridin selbst, umsetzt. Die Ameisensäureester werden vorzugsweise durch Behandeln mit 99%iger Ameisensäure bei einer Temperatur von 30 bis 80 C hergestellt. Die Phosphorsäureester werden hergestellt, inilcm

so m?" Vintiamol mit //-C'yanäthylphosphat. vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Pyridin und in Gegenwart eines Entwässerungs- und Kondcnsationsmittels. z. B. N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid. umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

OCH; CH₂ CN

CH₃ CH₂-CH₂-O-P=O

/ I

CH₂-N-C=C OH

CHO S-CH = CH-CO

in alkalischem Medium unter milden Bedingungen hydrolysiert, wobei sich die /f-Cyanüthylgruppe abspaltet und das gewünschte Vintiamulphosphat cnl-

Beispiel I

Fine Lösung von 5g Vintiamol (cis-lorm) in 15 cm¹ 99%iger Ameisensaure wird 3 Stunden bei

50"C stehengelassen, dann bis zum halben Volumen im Vakuum konzentriert und in eine gesättigte Natriumbicarhonatlösung gegossen. Der sich abtrennende pechartige Körper wird mit Chloroform jiusgezogep. und die so erhaltene Lösung zuerst mit -*> einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Äthanol-Diäthyläther-Mischung (1 :9) aufgenommen. So erhält man Vintiamol-O-formiat, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136 bis 139° C schmilzt. Ausbeute: 4 g. Durch Behandlung dieser Verbindung mit einer Chlorwasserstofflösung erhält man das entsprechende Hydrochlorid.

Beispiel 2 '⁵

Einer Lösung von 2,06 g Vintiamol (cis-Form) in 400 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 2,55 g Acetanhydrid hinzu und läßt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum zur Trockene wird der Rückstand mit Chloroform ausgezogen und die so erhaltene Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der nach Digerieren in einer Äthanol-Äther-Mischung (1:9) Vintiamol-O-acetat liefert. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 120 bis 122°C. Ausbeute: 1 g.

500 mg des erhaltenen Produktes werden in wenig Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisie^;.t, um das Hydrochlorid des cis-Vintiamol-O-acetats zu erhalten; Fp. 170 bis 173 C. Auf ähnliche Weise kä.in man das Hydrobromid. Phosphat, Tartrat, Lactat und Methylsulfonat herstellen.

Beispiel 3

Durch Behandlung von 6,18 g cis-Vintiamol mit 9.74 g Propionsäureanhydrid in 1700 cm³ Pyridin nach Beispiel 2 erhält man 2,5 g cis-Vintiamol-0 propionat; Fp. 102 bis 105"C.

Beispiel 4

Einer Lösung von 2,06 g cis-Vintiamol in 4(X) cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 1,86 g Valeriansäureanhydrid zu und arbeitet nach Beispiel 2. Das erhaltene cis-Vintiamol-O-valerianat hat einen Schmelzpunkt von 142 bis I44"C. Ausbeute: 2,3 g. Durch Behandeln mit Salzsäure nach Beispiel 2 erhält man das Hydrochlorid von cis-Vintiamol-O-valerianat.

Beispiel 5

/u einer lösung von 4,12g Vintiamol (cis-Form) ^ in 200 ein' wasserfreiem Pyridin gibt man 11,3 g Ben-/oesäurcanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 50 C stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gereinigt und erstarren gelassen. So erhält man *>o Vintiamol-O-benzoat (cis-Form), das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 170 bis 173" C schmilzt. Es kann vorkommen, daß man, obwohl man unter gleichen Bedingungen arbeitet, das Produkt in einer niedrigschmelzcnden Form (115 bis 118 C) erhält, *5 die bei längerem Erhitzen in alkoholischer Lösung in die hochschmel/cnde beständigere Form übergeführt werden kann.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5 g Vintiamol (trans-Form) in 15 cm³ 99%iger Ameisensäure wird 2 Stunden bei 50'C stehengelassen. Entsprechend Beispiel 1 erhält man Viniiamol-O-formiat (trans-Form); Fp. 126 bis 129⁰C. Ausbeute: 4,1 g.

Beispiel 7

Einer Lösung von 13,7 g Vintiamol (trans-Form) in 50 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 10 cm³ Formyl-Acetanhydrid (hergestellt nach Beilstein, Bd. 2, 165) zu und läßt das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde bei 60^cC stehen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform ausgezogen und der Auszug mit Wasser ausgewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Äthanol-Diäthyläther-Gemisch (1:9) aufgenommen, um Vintiamol-O-formiat (trans-Form) zu erhallen.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 4,58 g Vintiamol (trans-Form) in 30 cm³ wasserfreiem Pyridin gibt man 5,1 g Acetanhydrid,und läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Entsprechend Beispiel 2 erhält man Vintiamol-O-acetat (trans-Form); Fp. 124 bis 127'C. Ausbeute: 2.65 g.

5(K) mg der so erhaltenen Verbindung werden in wenig Wasser gelöst und mit Salzsäure behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. So erhält man das Hydrochlorid des Vintiamol-O-acetats (trans-Form); Fp. 123 bis 125 C.

Auf ähnliche Weise, aber durch Arbeiten mit Oxalsäure in alkoholischer Lösung, wird das O.xalsäureaddiiionssalz des Vintiamol-O-acetats (trans-Form) erhalten; Fp. 144 bis 145' C.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 2,29 g Vintiamol (trans-Form) in 10 cm³ wasserfreiem Pyridin gibt man 1.86 g VaIeriansäureanhydrid und läßt das Reaktionsgemisch Ί2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Entsprechend Beispiel 2 erhält man Vintiamol-O-valerianal (transForm): Fp. 121 bis 124 C. Ausbeute: 2.15 g.

Auf ähnliche Weise erhält man Vintiamol-O-pr v pionat (trans-Form): Fp. 106 bis 109 C und Vinliamol-O-bcnzoat (trans-Form): Fp. 151 bis 153 C.

Beispiel IO
al Vintiainol-()-/<-eyanäthylphosphat (cis-Form)

Einer Lösung von 6.18 g Vintiamol (cis-Form) in 1200 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man 30 cm' einer molaren Lösung von /f-Cyanäthylphosphat in Pyridin /u. destilliert das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 ( so weit ab. bis das Volumen der Lösung 150 cm' beträgt. Zu dieser Lösung gibt man 18.6 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und läßt das erhaltene Gemisch 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Überschuß an N.N'-Dicyclohexylcurbodiimid wird durch Wasserzugabe zersetzt, dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Nach Abfiltricrung der Nebenprodukte wird die Lösung soweit konzentriert, bis ihr Volumen etwa 20 cm¹ betriigt. So erhält man Vintiamol-Ov-cyaniithylphosphat (eis-Form): Fp. 173 bis 176 C (unter Zersetzung). Ausbeute 6.6 μ

Claims

b) Vintiamol-Ω· phosphat (cis-Form)

Eine Lösung von 1,09 g Vintiamol-^-cyanüthylphosphat (cis-Form) in 50 cm³ einer 0,1 n-Nutriumhydroxidlösung wird 3 Minuten bei 50 C erhitzt. Zu der auf 10"C gekühlten Lösung gibt man 50 cm³ einer 0,1 n-Salzsäurelösung und erhält ein kristallines Produkt, das aus Wasser bei 80'C limkristallisiert wird. So erhält man Vinliamol-O-phosphat (cis-Form); Fp. 175 bis 180"C (unter Zersetzung). Ausbeute: 0,45 g.

Beispiel Il

a) Vintiamol-O-^-cyanäthylphosphat (trans-Form)

Einer Lösung von 8,24 g Vintiamol (trans-Form) in 150 cm³ wasserfreiem Fyridin fügt man 40 cm³ einer molaren Lösung von p-Cyanäthylphosphal und 24,8 g r^N'-Dicyclohexylciirbüdiimid zu. Entsprechend Beispiel |0a) erhält man 7,6 g Viniiamol-ü-/(-cyanäihylphospha! (trans-Form); Fp. 181 bis !83 C.